CN111303453B - 一种多重敏感型水凝胶聚合物的制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于功能高分子材料技术领域，公开了一种多重敏感型水凝胶聚合物的制备方法和应用。本发明多重敏感型水凝胶聚合物的制备方法是以改性琼脂糖基作为高聚物的结构骨架，采用离子交联的方式制备；其中，所述改性琼脂糖是羧甲基琼脂糖，所述离子交联是以质量分数计，将2％～4％的羧甲基琼脂糖溶解于水溶液中，加入1％～5％的0.08～0.12M的CaCl2溶液，或1％～5％的0.08～0.12M的MgCl2溶液，或1％～5％的0.08～0.12M的ZnSO4溶液，或8％～12％的5mM～20mM的AgNO3溶液，固化交联制备得到水凝胶材料。本发明所制备的水凝胶聚合物可作为药用敷料或药物载体，有效应用于外用医药材料、药物包埋，实现创伤组织的抗菌修复以及药物成分的有效保护、缓控释放。

Description

一种多重敏感型水凝胶聚合物的制备方法和应用
技术领域
本发明涉及功能高分子材料技术领域，具体是涉及一种多重敏感型水凝胶聚合物的制备方法和应用。
背景技术
水凝胶是一类因具有亲水性功能基团而存在可逆溶胀行为的三维网络结构高分子聚合物，因其良好的生物相容性与生物可降解性、成胶性强等优势受到生物医疗、组织工程等领域的广泛关注。近年来，利用水凝胶自身的结构功能优势，将其高聚物本身引入特定的功能性基团，实现水凝胶材料在环境介质刺激下的响应(如pH、温度、离子强度、光照、压力等)，使凝胶性质因自身溶胀行为发生改变，从而实现智能性。利用此特征，可将此类高聚物材料通过合理的设计，引入敏感基团，结合自身结构，实现水凝胶材料作为药物载体在药物保护、药物控释、药物传递领域的有效应用。
琼脂糖作为一种天然的海藻多糖，因其具有来源广泛、产量丰富、生物安全性强等特征可作为生物高分子材料构建的主要来源，利用琼脂糖在温度变化下溶解可逆、成胶性强等特点，对其高分子链结构单元的改造修饰，将pH敏感基团成功引入，再经过合理的分子设计对接，可进一步满足琼脂糖作为水凝胶材料对环境刺激作出的控制性响应，大大拓宽了琼脂糖水凝胶材料的应用范围。
近年来，通过合理的结构设计，智能型水凝胶材料作为药物载体在药物控释、靶向传输方向的应用前景广阔。利用智能型水凝胶载体温度、pH等响应性特征，可满足药物在体内皮肤、胃、肠等组织器官多种环境差异下的有效控释调节，实现药物的靶向传输递送和定点释放，为生物分子医药领域拓展了技术思路。
发明内容
本发明为了进一步满足水凝胶材料在多种环境差异下的有效应用，提供了一种多重敏感型水凝胶聚合物的制备方法，本发明所制备的水凝胶聚合物可作为药用敷料或药物载体，有效应用于外用医药材料、药物包埋，实现创伤组织的抗菌修复以及药物成分的有效保护、缓控释放。
为达到本发明的目的，本发明多重敏感型水凝胶聚合物的制备方法是以改性琼脂糖基作为高聚物的结构骨架，采用离子交联的方式制备；其中，所述改性琼脂糖是羧甲基琼脂糖，所述离子交联是以质量分数计，将2％～4％的羧甲基琼脂糖溶解于水溶液中，加入1％～5％的0.08～0.12M的CaCl2溶液，或1％～5％的0.08～0.12M的MgCl2溶液，或1％～5％的0.08～0.12M的ZnSO4溶液，或8％～12％的5mM～20mM的AgNO3溶液，固化交联制备得到水凝胶材料。
进一步地，所述羧甲基琼脂糖的羧甲基取代度为0.26～0.73。
进一步地，所述固化交联的温度为2～6℃，所述固化成型时间为4～24h。
进一步地，所述改性琼脂糖的制备方法如下：将琼脂糖悬浮于异丙醇溶液中，充分搅拌后得悬浊液，向悬浮液中加入NaOH溶液，醚化反应后加入一氯乙酸，反应体系在50～70℃环境下保持反应2～6h，反应结束后加入乙醇溶液醇沉析出改性琼脂糖，洗涤并干燥即得。
进一步地，所述琼脂糖与异丙醇溶液的质量体积比为1：8～12。
进一步地，所述NaOH溶液的浓度为12.8～13.8M。
进一步地，所述NaOH溶液按12～13mL/L的量向悬浮液中加入。
进一步地，所述醚化反应后按22～28g/L的量加入一氯乙酸。
进一步地，所述乙醇溶液的加入标准为加入无水乙醇至反应体系中乙醇终浓度为78％～82％。
本发明还提供了一种所述多重敏感型水凝胶聚合物的应用，即将所述多重敏感型水凝胶应用于药物保护、药物缓控及其靶向传输给药上。
本发明多重敏感型水凝胶聚合物的制备过程中通过氯乙酸取代的方式，将琼脂糖基的β-半乳糖结构单元上羟基氢进行定向取代，从而成功引入羧甲基基团。通过控制反应条件调节取代度，从而控制材料中敏感性控制元件，进一步通过控制离子交联剂的种类及用量，调节改性琼脂糖基水凝胶成胶特征及环境刺激敏感，赋予材料兼有温度、pH、离子强度多重环境响应性。按本发明方法制备的水凝胶材料，结构本身存在临界转变温度的高分子链，在pH为2.0～7.4的环境中呈现显著的可逆pH响应；受介质离子强度的不同，成胶性能呈现可逆性改变。因其多重环境响应特征，该材料可作为药物载体，实现在药物保护、药物缓控及其靶向传输给药上的多重应用。
附图说明
图1是本发明实施例1-2中改性修饰后羧甲基琼脂糖的红外光谱图；
图2是实施例1-2中制备的多重敏感型水凝胶扫描电镜图；其中(a)表示羧甲基琼脂糖凝胶网络结构；(b)表示Ca离子交联的羧甲基琼脂糖水凝胶网络结构；(c)表示Mg离子交联的羧甲基琼脂糖水凝胶网络结构；(d)表示Ag离子交联的羧甲基琼脂糖水凝胶网络结构，附图2的目的是展现对比不同凝胶材料的网络结构，图中字符代表的参数并不影响本领域技术人员对本发明的理解；
图3是为本发明实施例3中制备的多重敏感型水凝胶pH响应性药物累积释放曲线图(其中：CA-Ag-L组Ag离子交联剂含量为0.5mM；CA-Ag-M组Ag离子交联剂含量为1.0mM；CA-Ag-H组Ag离子交联剂含量为2.0mM)；
图4是本发明实施例3中制备的多重敏感型水凝胶温度响应性药物累积释放曲线图(其中：CA-Ag-L组Ag离子交联剂含量为0.5mM；CA-Ag-M组Ag离子交联剂含量为1.0mM；CA-Ag-H组Ag离子交联剂含量为2.0mM)；
图5为本发明实施例3中制备的多重敏感型水凝胶体外抑菌作用效果扫描电镜图；其中(a)表示不同浓度的Ag离子交联制备的羧甲基琼脂糖水凝胶材料对金黄色葡萄球菌的抑制作用(A:使用0.0mM的Ag离子交联剂，B:使用0.5mM的Ag离子交联剂，C:使用1.0mM的Ag离子交联剂，D:使用2.0mM的Ag离子交联剂)；(b)表示不同浓度的Ag离子交联制备的羧甲基琼脂糖水凝胶材料对大肠杆菌的抑制作用(A:使用0.0mM的Ag离子交联剂，B:使用0.5mM的Ag离子交联剂，C:使用1.0mM的Ag离子交联剂，D:使用2.0mM的Ag离子交联剂)。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。
本发明制备得到的水凝胶聚合物具有温度、pH、离子强度多重环境刺激响应性，其环境多重敏感性控制元件来源于改性修饰的琼脂糖及其离子交联剂组合。所述温度响应性是由于高聚物结构骨架具有临界转变温度的高分子链；所述pH响应性是由于改性琼脂糖链式结构及其羧甲基基团的成功引入，制备的高聚物分子及其离子交联反应形成的键能改变；所述离子强度响应性是基于不同离子交联剂与改性琼脂糖交联产生凝胶强度的变化。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。应当理解，以下描述仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例1
将5g的琼脂糖悬浮于50mL异丙醇溶液中，充分搅拌30min制备悬浊液体系，向悬浮液中加入13.3M的NaOH溶液0.75mL，醚化反应5min后向混合体系中加入2.5g的一氯乙酸，将反应体系置于50～70℃环境下，避光加热并持续搅拌，保持反应时间为2～6h，反应结束后向其中加入无水乙醇至终浓度为80％，醇沉析出琼脂糖，用无水乙醇溶液洗涤并干燥后，获得改性后的羧甲基琼脂糖，计算得到其羧甲基取代度为0.26～0.73之间。
采用傅立叶红外光谱(FT-IR)测定经一氯乙酸取代修饰后的羧甲基琼脂糖，分析鉴定羧甲基基团的引入情况。测定结果显示，修饰后的琼脂糖在1650cm-1波段处出现C＝O振动收缩峰，代表羧甲基集团已被成功引入到结构中。
实施例2
将5g的琼脂糖悬浮于50mL异丙醇溶液中，充分搅拌30min制备悬浊液体系，向悬浮液中加入13.3M的NaOH溶液0.75mL，醚化反应5min后向混合体系中加入2.5g的一氯乙酸，将反应体系置于50～70℃环境下，避光加热并持续搅拌，保持反应时间为2～6h，反应结束后向其加入无水乙醇至终浓度为80％，醇沉析出琼脂糖，用无水乙醇溶液洗涤并干燥后，获得改性后的羧甲基琼脂糖，计算得到其羧甲基取代度为0.26～0.73。
采用上述方法中制备得到的羧甲基琼脂糖作为原料，以质量分数计：将2％～4％的羧甲基琼脂糖溶解于去离子水中，加热至55～60℃充分搅拌溶解，待溶液冷却至40℃时，向其中加入浓度为2000IU/mL的重组人表皮生长因子(EGF)药物。
进一步向溶液体系中加入1％～5％的0.1M的CaCl2溶液，或1％～5％的0.1M的MgCl2溶液，或1％～5％的0.1M的ZnSO4溶液，4℃环境下交联4～24h制备得到水凝胶材料。所得凝胶材料在扫描电镜下显示水凝胶具有多孔致密的三维网络结构，而选用不用离子做为交联剂得到的凝胶材料空隙呈现显著差异。
构建皮肤创伤小鼠模型，用于评估载药水凝胶敷料在体内药物缓释作用效果及促伤口愈合作用疗效。结果显示，对照其他组别，创口敷用载药EGF水凝胶组小鼠创伤皮肤组织愈合率最快，证明制备的水凝胶可应用于药物载体，实现有效缓控释放。
实施例3
选用改性制备的取代度为0.26～0.73的羧甲基琼脂糖原料，以质量分数计：将2％～4％的羧甲基琼脂糖溶解于蒸馏水中，加热至55～60℃充分搅拌溶解。待溶液温度降至40℃时，进一步向其中加入质量分数计：10％的5mM～20mM的AgNO3溶液，在4℃环境下交联制备得到Ag离子交联水凝胶材料。凝胶材料在扫描电镜下显示水凝胶具有多孔致密的三维网络结构。
温度敏感性测试：取上述方法制备得到的冻干水凝胶材料1g，置于4℃、20℃、37℃环境的pH为7.4的缓冲溶液30mL中，进行样品释放率的表征，计算公式为：释放率(％)＝(Ag释放量/Ag包封量*包封率)。测试结果显示：水凝胶样品在4℃、20℃、37℃环境下释放率呈现显著的缓释作用差异，在1-21天释放时间段内，随介质环境温度的增加，水凝胶载药释放效果越快。
pH敏感性测试：取上述方法制备得到的冻干水凝胶材料1g，置于20℃环境下，pH＝2.0、pH＝5.6、pH＝7.4的缓冲溶液30mL中，进行样品释放率的表征，采用ICP-MS检测法分别计算1-21天释放时段内不同pH介质环境下Ag离子的释放率，计算公式为：释放率(％)＝(Ag释放量/Ag包封量*包封率)。测试结果显示：水凝胶样品在pH＝2.0、pH＝5.6、pH＝7.4环境下释放率随pH的变化呈现显著的缓释作用差异。
采用体外模型，吸取200μL浓度为1.0*106CFU/mL的大肠杆菌、金黄色葡萄球菌菌悬液置于1cm*1cm*1cm冷冻干燥的Ag离子交联水凝胶材料中，37℃环境下共同孵育1h测定水凝胶的抑菌作用效果。
结果显示：经SEM图像可知，使用Ag离子作为交联剂制备的水凝胶材料能够显著破坏菌体的生长，裂解细菌细胞壁，当Ag离子浓度达2.0mM时，材料中菌体裂解抑制率在90％以上。
构建皮肤创伤小鼠模型，用于评估Ag离子交联的水凝胶敷料在抗耐药菌及促伤口愈合中的作用疗效。结果显示，对照其他组别，给药Ag离子交联的羧甲基琼脂糖水凝胶敷料组小鼠创伤皮肤组织感染情况明显减轻，创口愈合率最快，证明制备的水凝胶可具有显著的抑菌、抗感染及促伤口愈合作用效果。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种多重敏感型水凝胶聚合物的制备方法，其特征在于，所述多重敏感型水凝胶聚合物的制备方法是以改性琼脂糖基作为高聚物的结构骨架，采用离子交联的方式制备；其中，所述改性琼脂糖是羧甲基琼脂糖，所述离子交联是以质量分数计，将2 %～4 %的羧甲基琼脂糖溶解于水溶液中，加入1 %～5 %的0.08~0.12M的CaCl2溶液，或1 %～5 %的0.08~0.12M的MgCl2溶液，或1 %～5 %的0.08~0.12M的ZnSO4溶液，或8 %~12 %的5 mM～20 mM的AgNO3溶液，固化交联制备得到水凝胶材料；所述羧甲基琼脂糖的羧甲基取代度为0.26～0.73。
2.根据权利要求1所述的多重敏感型水凝胶聚合物的制备方法，其特征在于，所述固化交联的温度为2~6 ℃，所述固化成型时间为4～24 h。
3.根据权利要求1所述的多重敏感型水凝胶聚合物的制备方法，其特征在于，所述改性琼脂糖的制备方法如下：将琼脂糖悬浮于异丙醇溶液中，充分搅拌后得悬浊液，向悬浮液中加入NaOH溶液，醚化反应后加入一氯乙酸，反应体系在50～70 ℃环境下保持反应2～6h，反应结束后加入乙醇溶液醇沉析出改性琼脂糖，洗涤并干燥即得。
4.根据权利要求3所述的多重敏感型水凝胶聚合物的制备方法，其特征在于，所述琼脂糖与异丙醇溶液的质量体积比为1g：8~12mL。
5.根据权利要求3所述的多重敏感型水凝胶聚合物的制备方法，其特征在于，所述NaOH溶液的浓度为12.8~13.8 M。
6.根据权利要求3所述的多重敏感型水凝胶聚合物的制备方法，其特征在于，所述乙醇溶液的加入标准为加入无水乙醇至反应体系中乙醇终浓度为78%~82%。
7.权利要求1-6任一项所述方法制备的多重敏感型水凝胶聚合物的应用，其特征在于，将所述多重敏感型水凝胶应用于制备药物保护、药物缓控及其靶向传输给药材料。
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