CN111303036A - 一种安乃近杂质的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种安乃近杂质的合成方法，以吡唑酮为起始原料，依次得到安替比林，4‑氨基安替比林，4‑甲酰胺基安替比林，4‑甲氨基安替比林，最后再与甲醛，亚硫酸钠缩合制得安乃近，将4‑甲氨基安替比林溶于溶剂中，滴加氯磺酸，滴加完毕后继续保温反应到结束；加入水终止反应，分出有机相，水洗，干燥，浓缩得到目标物；有利于进一步优化工艺避免此杂质的产生，最终进一步提高产品质量。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，特别涉及一种安乃近杂质的合成方法。
背景技术
安乃近为常见处方医保药品。为氨基比林和亚硫酸钠相结合的化合物，易溶于水，解热、镇痛作用较氨基比林快而强。一般不作首选用药，仅在急性高热、病情急重，又无其他有效解热药可用的情况下用于紧急退热，亦用于治疗急性关节炎、头痛、风湿性痛、牙痛及肌肉痛等。
目前工业上生产安乃近的方法以吡唑酮为起始原料，依次得到安替比林，4-氨基安替比林，4-甲酰胺基安替比林，4-甲氨基安替比林，最后再与甲醛，亚硫酸钠缩合制得安乃近。
随着国内对原料药一致性评价的严格要求，我们必须对每一种原料药的有关物质进行研究，当我们用所有有关物质对照品对安乃近进行定位时，发现成品中有三个极性非常大的未知杂质，通过分离制备，我们得到其中一个，并进行了结构确诊，本发明目的是用一种合成方法得到此杂质，然后用相同的分析方法进行定位，确定是目标杂质。
只有对未知杂质进行定性后才嫩过去追溯其产生的原因，通过进一步优化工艺避免此杂质的产生，最终进一步提高产品质量。所以对未知杂质的定性研究对提高产品质量的稳定性是非常有必要的。
发明内容
本发明提供了一种安乃近杂质的合成方法，以吡唑酮为起始原料，依次得到安替比林，4-氨基安替比林，4-甲酰胺基安替比林，4-甲氨基安替比林，最后再与甲醛，亚硫酸钠缩合制得安乃近，其特征是将4-甲氨基安替比林溶于溶剂中，滴加氯磺酸，滴加完毕后继续保温反应到结束；加入水终止反应，分出有机相，水洗，干燥，浓缩得到目标物。反应式为：
所述的一种安乃近杂质的合成方法，溶剂为二甲基亚砜，二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺；优选的溶剂为二氯甲烷；
所述的一种安乃近杂质的合成方法，反应温度为0-20℃，优选为10℃；保温反应时间为10-20h，优选为15h；
所述的一种安乃近杂质的合成方法，氯磺酸与4-甲氨基安替比林摩尔比为3:1～5:1；优选为4:1。
将得到的目标物进行结构确证，谱图见附图1～7，其中：
1H-NMR给出6组峰，其积分比(由低场至高场)为2：2：3：3：3。
由化学位移、耦合常数和及COSY相关可知：
a.δ7.67(2H,d)为2，2’位质子信号峰,cosy谱显示δ7.67与δ7.33存在直接相关。
b.δ7.33(2H,d)为3,3’位质子信号峰,cosy谱显示δ7.33与δ7.67存在直接相关。
c.δ2.83(3H,s)为8位质子信号峰。
e.δ2.71(3H,s)为10位质子信号峰。
f.δ2.21(3H,s)为9位质子信号峰。
13C-NMR给出10组峰。由化学位移和相应氢谱可知，本品结构中含3种伯碳、2种叔碳和5种季碳。δ30～50为饱和碳信号，δ120～165为不饱和碳信号。
a.δ161.89为8位碳信号峰，季碳。
b.δ145.93为1位碳信号峰，季碳，HMBC表明δ145.93与δ7.33存在远程相关。
c.δ140.55为7位碳信号峰，季碳，HMBC表明δ140.55与δ2.83、2.21存在远程相关。
d.δ135.63为4位碳信号峰，季碳，HMBC表明δ135.63与δ7.67存在远程相关。
e.δ126.74为2,2’位碳信号峰，叔碳，HSQC表明δ126.74与δ7.67存在直接相关,HMBC表明δ126.74与δ7.67，7.33存在远程相关。
f.δ121.88为3,3’位碳信号峰，叔碳，HSQC表明δ121.88与δ7.33存在直接相关，HMBC表明δ121.88与δ7.67，7.33存在远程相关。
g.δ121.30为6位碳信号峰，季碳，HMBC表明δ121.30与δ2.71,2.21存在远程相关。
h.δ38.16为8位碳信号峰，伯碳，HSQC表明δ38.16与δ2.83存在直接相关。
i.δ34.08为10位碳信号峰，伯碳，HSQC表明δ34.08与δ2.71存在直接相关。
j.δ10.83为9位碳信号峰，伯碳，HSQC表明δ10.83与δ2.21存在直接相关。
由NMR谱可知，本品的NMR数据与结构相符。
本品电离物的[M-H]-峰的质荷比为296.08。本品游离物的分子量为297.08，与推测结构的分子量相同。
本发明目的是通过合成方法得到此杂质，然后用相同的分析方法进行定位，确定是目标杂质，追溯其产生的原因，通过进一步优化工艺避免此杂质的产生，最终进一步提高产品质量。
附图说明
附图1为：核磁氢谱谱图；
附图2为：核磁碳谱谱图；
附图3为：COSY谱图；
附图4为：Dept135谱图；
附图5为：HMBC谱图；
附图6为：HSQC谱图；
附图7为：高分辨质谱谱图。
具体实施方式
以下的实施例仅用于进一步描述本发明，而非限制本发明。
实施例1
用30ml二甲亚砜溶解1.09g(0.005mol)4-甲氨基安替比林，在0℃下滴加1.75g(0.015mol)磺酰氯，滴加完毕后继续在0℃下保温反应10h，然后，加入30ml纯化水终止反应，分出有机相，用50ml饱和氯化钠洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得到0.87g产物，收率58.5％。
实施例2
用50ml二氯甲烷溶解2.17g(0.01mol)4-甲氨基安替比林，在10℃下滴加4.66g(0.04mol)磺酰氯，滴加完毕后继续在10℃下保温反应15h，然后，加入50ml纯化水终止反应，分出有机相，用50ml饱和氯化钠洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得到2.24g产物，收率75.2％。
实施例3
用80mlN,N-二甲基甲酰胺溶解3.26g(0.015mol)4-甲氨基安替比林，在20℃下滴加8.74g(0.075mol)磺酰氯，滴加完毕后继续在20℃下保温反应20h，然后，加入80ml纯化水终止反应，分出油状物，用50ml饱和氯化钠洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得到2.49g产物，收率55.9％。
Claims (7)
1.一种安乃近杂质的合成方法，以吡唑酮为起始原料，依次得到安替比林，4-氨基安替比林，4-甲酰胺基安替比林，4-甲氨基安替比林，最后再与甲醛，亚硫酸钠缩合制得安乃近，其特征是将4-甲氨基安替比林溶于溶剂中，滴加氯磺酸，滴加完毕后继续保温反应到结束；加入水终止反应，分出有机相，水洗，干燥，浓缩得到目标物。
2.根据权利要求1所述的一种安乃近杂质的合成方法，其特征是：
所述的溶剂为二甲基亚砜，二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺。
3.根据权利要求1或2所述的一种安乃近杂质的合成方法，其特征是：
所述的溶剂为二氯甲烷。
4.根据权利要求1或2所述的一种安乃近杂质的合成方法，其特征是：
反应温度为0-20℃；保温反应时间为10-20h。
5.根据权利要求1或2所述的一种安乃近杂质的合成方法，其特征是：
反应温度为10℃；保温反应时间为15h。
6.根据权利要求1或2所述的一种安乃近杂质的合成方法，其特征是：氯磺酸与4-甲氨基安替比林摩尔比为3:1～5:1。
7.根据权利要求1或2所述的一种安乃近杂质的合成方法，其特征是：氯磺酸与4-甲氨基安替比林摩尔比为4:1。
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