CN111298135A - 一种梣桐包合物、药物制剂及其制备方法 - Google Patents

一种梣桐包合物、药物制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种梣桐包合物、药物制剂及其制备方法。本发明公开了一种梣桐包合物，包括主体分子和客体分子，主体分子为β‑环糊精衍生物，客体分子为梣桐。本发明提供一种梣桐包合物，能改善梣桐的水溶性，显著增加梣桐的溶解度，促进药物吸收，提高梣桐的生物利用度，使梣桐的药用价值得到更好的发挥，适应各类制剂的要求。本发明还提供一种梣桐包合物的制备方法，通过两步超声过程实现梣桐包合物的制备，可有效避免有机溶剂、表面活性剂和脂类的应用，包封率高，适合工业化生产。本发明还提供一种药物制剂，主要成分为上述梣桐包合物，该药物制剂可以为片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂或粉针剂等，可通过胃肠道、口腔、直肠、皮肤等给药途径应用，具有巨大的临床价值。

Description

一种梣桐包合物、药物制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种梣桐制剂领域，尤其涉及一种梣桐包合物、药物制剂及其制备方法。
背景技术
梣桐(Fraxinellone)是从芸香科白鲜属植物白鲜中提取得到的内酯化合物，是中药白鲜皮的主要成分之一。梣桐具有抗血小板聚集活性，显著的血管松弛作用，选择性钙离子通道阻滞作用，杀菌抗炎作用等广泛显著的生物学效应。梣桐可以显著改善四氯化碳诱导的大鼠急性和慢性肝损伤，显著抑制四氯化碳致小鼠原代培养肝细胞损伤中谷丙转氨酶的释放，可以作为一种潜在的新型肝病治疗药物。
但是，梣桐几乎不溶于水，属于BCS II类药物，即低溶解度高渗透性，而且根据我们的前期研究，其口服生物利用度较低，影响了梣桐本身的药效，也严重限制了它在临床中的应用。
目前，文献报道的载梣桐的给药系统非常少。对于BCS II类药物来说，此类药物溶解度较低，药物的溶出是其吸收的限速过程，一般难溶性药物的口服生物利用度较低，提高药物的溶出度是改善生物利用度的有效途径。因此，开发一种新型梣桐制剂，改善梣桐溶解度，提高梣桐的生物利用度，对广大患者、企业和社会具有巨大的临床价值和经济效益。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种梣桐包合物，改善梣桐的水溶性，促进活性成分的吸收利用，提高梣桐的生物利用度，使梣桐的药用价值得到更好的发挥。
本发明的目的之二在于提供一种梣桐包合物的制备方法。
本发明的目的之三在于提供一种药物制剂。
本发明的目的之一采用如下技术方案实现：
一种梣桐包合物，包括主体分子和客体分子，所述主体分子为β-环糊精衍生物，所述客体分子为梣桐。
本发明中用到的药物活性成分为梣桐(Fraxinellone)，其化学名为：3-(3-呋喃基)-3a,4,5,6-四氢-3a，7-二甲基苯酞，分子式为：C14H1603,其结构式如(a)所示。
Figure BDA0002419922940000021
进一步地，所述的梣桐分子与β-环糊精衍生物分子以摩尔比为1：1形成包合物。
进一步地，所述β-环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精中的一种。β-环糊精，分子式为：C42H70035,其结构式如(b)所示；羟丙基-β-环糊精，分子式为：C42H70-n035(C3H7O)n,其结构式如(c)所示；磺丁基-β-环糊精，分子式为：C42H70- n035·(C4H8SO3Na)n,其结构式如(d)所示；麦芽糖基-β-环糊精，分子式为：C54H90045,其结构式如(e)所示。
Figure BDA0002419922940000031
进一步地，所述β-环糊精衍生物为麦芽糖基-β-环糊精。麦芽糖基-β-环糊精(G2-β-CD)是β-环糊精衍生物，是利用化学法或生物酶法用麦芽糖基替换掉母体β-环糊精上6位的羟基而得到的分支环糊精，结构式如(e)所示。其包和能力与β-环糊精的包和性能不相上下，并且与β-环糊精相比具有较高的水溶性，同时具有非常低的系统毒性，是一种重要的药物载体，在水中的溶解度远远高于β-环糊精本身。
本发明的目的之二采用如下技术方案实现：
上述梣桐包合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将β-环糊精衍生物加入水中，超声混合均匀，得到β-环糊精衍生物的水溶液；
(2)取梣桐加入上述步骤(1)β-环糊精衍生物的水溶液，超声包合后继续震荡一段时间，然后将混合溶液静置、离心，分离得到上清液；
(3)将上述步骤(2)的上清液冷冻干燥，即得梣桐包合物。
进一步地，上述步骤(1)中β-环糊精衍生物和水的质量比为1:0.5-10。
进一步地，上述步骤(2)中梣桐和β-环糊精衍生物投料的摩尔比为1:1-10。
进一步地，上述步骤(2)中为在超声包合为200w持续30min；震荡温度为37℃，震荡速度为100r/min，震荡时间为24～72h。
进一步地，上述步骤(3)中冷冻干燥的过程为：所得上清液分别在-30℃～-20℃、-80℃～-40℃预冻2-6h，然后继续在-80～-40℃条件下真空干燥。
本发明的目的之三采用如下技术方案实现：
一种药物制剂，包括上述梣桐包合物，药物制剂制备所需辅料，所述药物制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂或粉针剂等其中的一种。该药物制剂可通过胃肠道、口腔、直肠、皮肤等给药途径应用。
相比现有技术，本发明的有益效果在于：本发明提供一种梣桐包合物，能改善梣桐的水溶性，显著增加梣桐的溶解度，有利于促进药物吸收，提高梣桐的生物利用度，使梣桐的药用价值得到更好的发挥，适应各类制剂的要求。本发明还提供一种梣桐包合物的制备方法，通过两步超声过程实现，可有效避免有机溶剂、表面活性剂和脂类的应用，包封率高，适合工业化生产。本发明还提供一种药物制剂，主要成分为上述梣桐包合物，该药物制剂可以为片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂或粉针剂等，可通过胃肠道、口腔、直肠、皮肤等给药途径应用，具有巨大的临床价值。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的梣桐麦芽糖基-β-环糊精包合物、梣桐、麦芽糖基-β-环糊精红外光谱图(IR)叠加图；
图2为本发明实施例1制备的梣桐麦芽糖基-β-环糊精包合物、梣桐、麦芽糖基-β-环糊精1H-NMR谱图；
图3为本发明实施例1制备的梣桐麦芽糖基-β-环糊精包合物、梣桐、麦芽糖基-β-环糊精FSEM图；
图4为本发明实施例1至3的梣桐麦芽糖基-β-环糊精包合物、梣桐羟丙基-β-环糊精包合物、梣桐磺丁基-β-环糊精包合物、以及对比例1的梣桐-β-环糊精包合物、梣桐在37℃水介质中的溶解度；
图5为实施例1的梣桐麦芽糖基-β-环糊精包合物和梣桐CMC·Na混悬液在pH1.2酸性溶液、pH6.8和pH 7.4磷酸盐缓冲液溶液中的体外释放速率图；
图6为实施例1的梣桐麦芽糖基-β-环糊精包合物、梣桐CMC·Na混悬液的体内药物动力学曲线图。
具体实施方式
下面，结合附图以及具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形成新的实施例。
实施例1
一种梣桐包合物，包括主体分子和客体分子，主体分子为麦芽糖基-β-环糊精，客体分子为梣桐，梣桐分子与β-环糊精衍生物分子以摩尔比为1：1形成包合物。
上述梣桐包合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)取0.40g麦芽糖基-β-环糊精加入1ml水中，超声混合均匀，得到麦芽糖基-β-环糊精的水溶液；
(2)取10mg梣桐加入上述步骤(1)麦芽糖基-β-环糊精的水溶液，200w超声30min包合后，在37℃，震荡速度为100r/min条件下继续震荡72h，然后将混合溶液静置、离心，分离得到上清液；
(3)将上述步骤(2)的上清液分别在-20℃、-40℃预冻2h，在-60℃条件下真空干燥，即得到梣桐麦芽糖基-β-环糊精包合物。
实施例2
一种梣桐包合物，包括主体分子和客体分子，主体分子为羟丙基-β-环糊精，客体分子为梣桐，梣桐分子与β-环糊精衍生物分子以摩尔比为1：1形成包合物。
上述梣桐包合物的制备方法，和实施例1的区别为取0.36g羟丙基-β-环糊精作为原料，其余均和实施例1相同。
实施例3
一种梣桐包合物，包括主体分子和客体分子，主体分子为磺丁基-β-环糊精，客体分子为梣桐，梣桐分子与β-环糊精衍生物分子以摩尔比为1：1形成包合物。
上述梣桐包合物的制备方法，和实施例1的区别为取0.60g磺丁基-β-环糊精作为原料，其余均和实施例1相同。
实施例4
一种梣桐包合物，包括主体分子和客体分子，主体分子为羟丙基-β-环糊精，客体分子为梣桐，梣桐分子与β-环糊精衍生物分子以摩尔比为1：1形成包合物，二者投料的摩尔比为1:10。
上述梣桐包合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)取0.57g羟丙基-β-环糊精加入1ml水中，超声混合均匀，得到羟丙基-β-环糊精的水溶液；
(2)取10mg梣桐加入上述步骤(1)羟丙基-β-环糊精的水溶液，200w超声30min包合后，在37℃，震荡速度为100r/min条件下继续震荡72h，然后将混合溶液静置、离心，分离得到上清液；
(3)将上述步骤(2)的上清液分别在-30℃、-50℃预冻4h，在-70℃条件下真空干燥，即得到梣桐羟丙基-β-环糊精包合物。
实施例5
一种梣桐包合物，包括主体分子和客体分子，主体分子为磺丁基-β-环糊精，客体分子为梣桐，梣桐分子与β-环糊精衍生物分子以摩尔比为1：1形成包合物，二者投料的摩尔比为1:1。
上述梣桐包合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)取0.93g磺丁基-β-环糊精加入1ml水中，超声混合均匀，得到磺丁基-β-环糊精的水溶液；
(2)取10mg梣桐加入上述步骤(1)磺丁基-β-环糊精的水溶液，200w超声30min包合后，在37℃，震荡速度为100r/min条件下继续震荡72h，然后将混合溶液静置、离心，分离得到上清液；
(3)将上述步骤(2)的上清液分别在-30℃、-80℃预冻4h，在-50℃条件下真空干燥，即得到梣桐磺丁基-β-环糊精包合物。
分别对梣桐、麦芽糖基-β-环糊精、梣桐麦芽糖基-β-环糊精包合物进行红外分析，红外光谱图(IR)叠加图如图1所示，图中(a)梣桐，(b)麦芽糖基-β-环糊精，(c)梣桐麦芽糖基-β-环糊精包合物。
由图1可知：梣桐麦芽糖基-β-环糊精包合物的红外光谱图与梣桐、麦芽糖基-β-环糊精的完全不同。梣桐(曲线a)在1672cm-1和871cm–1处为呋喃环上C＝C伸缩振动强峰，814cm–1为呋喃环上C-H吸收峰,1743cm–1为C＝O伸缩振动。麦芽糖基-β-环糊精(曲线b)在3420cm–1附近为-OH的伸缩振动吸收峰，在2925cm–1附近为-CH2的反对称伸缩振动吸收峰，1384cm–1附近显示-CH2的弯曲振动吸收峰，1646cm–1处为-COOH中C＝O键的吸收峰；在曲线c中，梣桐的部分特征峰(1743cm–1处的C＝O伸缩振动)较弱，而麦芽糖基-β-环糊精中的-OH吸收峰向低波数移动了几十个单位，是由于梣桐酯基的氧原子与麦芽糖基-β-环糊精的-OH形成氢键的原因，可以推断麦芽糖基-β-环糊精对梣桐有包合作用，且只有部分基团被包裹于麦芽糖基-β-环糊精空腔中。
分别对梣桐、麦芽糖基-β-环糊精、梣桐麦芽糖基-β-环糊精包合物进行核磁表征，如图2所示：分别为梣桐、麦芽糖基-β-环糊精、梣桐麦芽糖基-β-环糊精包合物的1H-NMR谱的叠加图，图中(a)梣桐，(b)麦芽糖基-β-环糊精，(c)梣桐麦芽糖基-β-环糊精包合物。
由图2可知：在梣桐麦芽糖基-β-环糊精包合物中，梣桐的2号氢向高磁场转移，表明内酯环的一部分进入了麦芽糖基-β-环糊精包合物的空腔，证明了梣桐麦芽糖基-β-环糊精包合物的形成。
在1000倍扫描电镜下，观察梣桐、麦芽糖基-β-环糊精、梣桐麦芽糖基-β-环糊精包合物的FSEM图像，如图3所示，图中(a)梣桐，(b)麦芽糖基-β-环糊精，(c)梣桐麦芽糖基-β-环糊精包合物。
由图3可知：在1000倍扫描电镜下观察，梣桐样品呈现为大小不均的板状，麦芽糖基-β-环糊精呈现为表面有凹槽的扁球状，两者的晶型有显著差异。梣桐麦芽糖基-β-环糊精包合物为凹凸的规则的块状，其物相结构明显不同于梣桐和麦芽糖基-β-环糊精，形状产生差别的主要原因是梣桐和麦芽糖基-β-环糊精形成包合物后主客体的原晶格能排列都发生变化，说明形成了新的物相，进一步说明生成了梣桐麦芽糖基-β-环糊精包合物。
综上，由红外光谱图，1H-NMR谱图和FSEM图可知实施例1中的产物为梣桐麦芽糖基-β-环糊精包合物，实施例2和实施例3的产物经过上述验证后均生成了相应的包合物，即梣桐羟丙基-β-环糊精包合物，梣桐磺丁基-β-环糊精包合物。
对比例1
对比例1提供一种梣桐包合物及其制备方法，和实施例1的区别为：将麦芽糖基-β-环糊精调整为β-环糊精，其它和实施例1相同。
对比例2
对比例2提供一种梣桐包合物及其制备方法，和实施例1的区别为制备方法不同，对比例2中将麦芽糖基-β-环糊精加入水中后，在60℃下加热搅拌溶解，得到麦芽糖基-β-环糊精的水溶液，其余均和实施例1相同。
对比例3
对比例3提供一种梣桐包合物及其制备方法，和实施例1的区别为制备方法不同，对比例3中取梣桐溶解于甲醇中，再将其缓慢滴加入麦芽糖基-β-环糊精水溶液中，开口40℃搅拌5h，加热至60℃，10min，去除有机溶剂，离心，分离上清液，其余均和实施例1相同。
对比例4
对比例4提供一种梣桐包合物及其制备方法，和对比例2的区别为制备方法不同，对比例4中取梣桐溶解于甲醇中，再将其缓慢滴加入麦芽糖基-β-环糊精水溶液中，60℃恒温回流并搅拌3h，撤去回流装置，挥去甲醇，自然降至室温后继续搅拌过夜，离心，分离上清液，其余均和对比例2相同。
对比例5
对比例5提供一种梣桐包合物及其制备方法，和实施例1的区别为制备方法不同，制备过程为：
(1)将麦芽糖基-β-环糊精加入水中，得到麦芽糖基-β-环糊精的水溶液；
(2)然后取梣桐溶解于甲醇中，再将其缓慢滴加入麦芽糖基-β-环糊精水溶液中，室温下搅拌混合均匀，离心，分离上清液；
(3)所得上清液分别在-20℃、-40℃预冻2h，在-60℃条件下真空干燥，即得到梣桐麦芽糖基-β-环糊精包合物。
对比例6
对比例6提供一种梣桐包合物及其制备方法，和对比例5的区别为将甲醇调整为乙醇，其余均和对比例5相同。
分别取实施例1至5，对比例1至6中冻干后的梣桐包合物粉末等量，用水复溶，超声30min，定容，12000r/min离心30min。精密吸取上清液适量进行稀释，使用HPLC在220nm处测其峰面积，通过C＝0.00005A+0.2945(r＝0.9997)计算浓度，继而计算包封率。羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、β-环糊精在220nm处无紫外吸收，不影响测定结果，结果如表1所示。
梣桐包封率(％)＝制剂中所包载药物的量/制备制剂时投入的药物总量×100％
表1
Figure BDA0002419922940000101
Figure BDA0002419922940000111
由表1可以看出实施例1至3中的梣桐麦芽糖基-β-环糊精包合物和梣桐磺丁基-β-环糊精包合物包封率较高，其次为梣桐羟丙基-β-环糊精包合物。对比例1中将主体分子替换为β-环糊精后包封率较低，这是因为β-环糊精自身溶解度低，因此得到的包合物包封率较低。对比例2中将超声混合调整为加热搅拌后，包封率仅为37.5％，远远低于实施例1的100％。对比例3和对比例4中先将梣桐溶解于甲醇中，再滴入麦芽糖基-β-环糊精水溶液中，不仅后续需要除去有机溶剂，而且得到的产品包封率低。对比例5至6中省去麦芽糖基-β-环糊精的水溶液制备过程的超声混合，采用将梣桐溶解于甲醇中，再将其缓慢滴加入麦芽糖基-β-环糊精水溶液中，室温下搅拌混合均匀的方式，制备得到的包合物包封率也不及实施例1的梣桐麦芽糖基-β-环糊精包合物，由此可知，本申请中采用羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精作为包合的主体分子，采用超声包合，增加梣桐的溶解度，包封率较高。
称取适量梣桐(Frax)、实施例1的梣桐麦芽糖基-β-环糊精包合物(G2-β-CD)，实施例2的梣桐羟丙基-β-环糊精包合物(HP-β-CD)、实施例3的梣桐磺丁基-β-环糊精包合物(SBE-β-CD)、对比例1的梣桐β-环糊精包合物(β-CD)样品，分别加入适量的水溶液，使其浓度为40％(g/mL)，于37±0.5℃恒温震荡12小时，达到溶解平衡后，取适量甲醇稀释，12000rpm离心10min,取样品上清液，然后通过HPLC法测定峰面积，用标准曲线法计算其对应的浓度，得到平衡溶解度，如图4所示：梣桐羟丙基-β-环糊精包合物、梣桐磺丁基-β-环糊精包合物、梣桐麦芽糖基-β-环糊精包合物在水溶液中的溶解度相比于梣桐原药有显著的提高，并且远远高于梣桐β-环糊精包合物，说明本申请将梣桐和β-环糊精衍生物制成包合物后增加梣桐的溶解度，进而可以提高梣桐的生物利用度。
以实施例1的梣桐麦芽糖基-β-环糊精包合物为例进一步说明其体外释放速率及进行体内的药物动力学实验。
测定实施例1的梣桐麦芽糖基-β-环糊精包合物(G2-β-CD-Frax)在pH1.2酸性溶液、pH6.8和pH 7.4磷酸盐缓冲液溶液中的体外释放速率图，并与梣桐CMC·Na混悬液进行对比，过程如下：精密吸取梣桐麦芽糖基-β-环糊精包合物(40％，g/mL)水溶液，分别置于透析袋(Mw 1000)中，扎紧透析袋，悬浮于50ml离心管中，分别在透析袋外加入40mL的pH1.2酸性溶液、pH6.8和pH 7.4磷酸盐缓冲液溶液，于37℃下释放。定时取样1mL，每次取样后及时补充1mL新鲜释放介质。为使测定得到的峰面积在规定范围内，取适量甲醇稀释一定的倍数，12000rpm离心10min，取样品上清液，然后通过HPLC法测定溶液相应峰面积。每个样品平行测定3次。用标准曲线法计算其浓度，绘制出对应的释放曲线，结果如图5所示：随着时间的增加，梣桐麦芽糖基-β-环糊精包合物在三种溶出介质中的释放速率比梣桐CMC·Na混悬液提高了很多。
测定梣桐麦芽糖基-β-环糊精包合物在大鼠体内的药物代谢动力学，并与梣桐CMC·Na混悬液进行对比，过程如下：选择SD大鼠(200～230克)10只进行实验，随机分为2组，给药前禁食12小时(自由饮水)。将梣桐配置成浓度为30mg/mL CMC·Na混悬液；梣桐麦芽糖基-β-环糊精包合物用水溶解，使其浓度为30mg/mL，给药量为150mg/kg。在给药后0.08h、0.17h、0.25h、0.5h、1h、1.5h、2h、4h、6h、8h、10h、12h从大鼠眼眶处取血，离心分离血清，甲醇沉淀蛋白，离心去蛋白，准确移取一定量的上清液，进行高效液相分析。高效液相色谱分析条件：检测波长：220nm，色谱柱：Zorbax SB-C18(Agilent,150×4.6mm2.5μm)，流动相：0.1％磷酸水溶液：甲醇＝35：65，流速：1mL/min，柱温：30℃。结果如图6所示：和梣桐CMC·Na混悬液相比，梣桐麦芽糖基-β-环糊精包合物的口服生物利用度成倍的提高，说明本发明以β-环糊精衍生物作为主体分子，以梣桐为客体分子制备的包合物提高了梣桐的溶解度，促进药物吸收，β-环糊精衍生物作为梣桐的载体可大大改善客体分子梣桐的水溶性，以使其适应各类制剂的要求，提高梣桐的生物利用度，使梣桐的药用价值得到更好的发挥。
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换均属于本发明所要求保护的范围。

Claims (9)

1.一种梣桐包合物，包括主体分子和客体分子，其特征在于，所述主体分子为β-环糊精衍生物，所述客体分子为梣桐，梣桐分子与β-环糊精衍生物分子以摩尔比为1：1形成包合物。
2.根据权利要求1所述梣桐包合物，其特征在于，所述β-环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精中的一种。
3.根据权利要求2所述梣桐包合物，其特征在于，所述β-环糊精衍生物为麦芽糖基-β-环糊精。
4.根据权利要求1至3任一项所述梣桐包合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将β-环糊精衍生物加入水中，超声混合均匀，得到β-环糊精衍生物的水溶液；
(2)取梣桐加入上述步骤(1)β-环糊精衍生物的水溶液，超声包合后继续震荡一段时间，然后将混合溶液静置、离心，分离得到上清液；
(3)将上述步骤(2)的上清液冷冻干燥，即得梣桐包合物。
5.根据权利要求4所述梣桐包合物的制备方法，其特征在于，上述步骤(1)中β-环糊精衍生物和水的质量比为1:0.5-10。
6.根据权利要求4所述梣桐包合物的制备方法，其特征在于，上述步骤(2)中梣桐和β-环糊精衍生物投料的摩尔比为1:1-10。
7.根据权利要求4所述梣桐包合物的制备方法，其特征在于，上述步骤(2)中为在超声包合为200w持续30min；震荡温度为37℃，震荡速度为100r/min，震荡时间为24～72h。
8.根据权利要求4所述梣桐包合物的制备方法，其特征在于，上述步骤(3)中冷冻干燥的过程为：所得上清液分别在-30℃～-20℃、-80℃～-40℃预冻2-6h，然后继续在-80℃～-40℃条件下真空干燥。
9.一种药物制剂，其特征在于，包括权利要求1至6任一项所述梣桐包合物，药物制剂制备所需辅料，所述药物制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂或粉针剂其中的一种。
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