CN111298118A - Mapk14抑制剂在制备药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供MAPK14抑制剂在制备药物中的应用，所述药物用于下列至少之一：抑制PRL的生成；抑制PRL的分泌；抑制垂体泌乳素腺瘤的生长。MAPK14促进了垂体泌乳素腺瘤的生长和PRL的分泌，而通过抑制或敲除MAPK14基因，能够显著抑制垂体泌乳素腺瘤的生长和PRL的分泌。因此，MAPK14可作为新的泌乳素腺瘤的治疗靶点，MAPK14抑制剂可用于制备预防或治疗泌乳素腺瘤的药物。垂体泌乳素腺瘤患者垂体组织中MAPK14和PRL蛋白共定位现象显著，垂体泌乳素腺瘤患者垂体组织中MAPK14和PRL蛋白表达均显著增加。因此，可将MAPK14基因作为泌乳素腺瘤诊断标志物用于诊断泌乳素腺瘤。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，尤其涉及MAPK14抑制剂在制备药物中的应用、MAPK14基因作为泌乳素腺瘤诊断标志物的用途、筛选药物的方法、试剂在制备试剂盒中的应用和调控泌乳素腺瘤细胞增殖能力的方法。
背景技术
垂体瘤是常见的颅内良性肿瘤之一，发病率在颅内肿瘤中仅次于脑胶质细胞瘤和脑膜瘤，约占颅内肿瘤的10％，且随着诊断水平的不断提高，发病率有逐年增加趋势。随着肿瘤不断生长，可压迫蝶鞍区周围结构，如视神经、海绵窦、脑底动脉、下丘脑等，甚至累及额叶、脑干，而导致严重的功能障碍。同时，肿瘤生长还可导致垂体激素分泌紊乱。按照外周血激素水平，垂体瘤分为无功能型垂体瘤(NFPA)和功能型垂体瘤，包括：泌乳素腺瘤、促肾上腺皮质激素腺瘤、生长激素腺瘤、促甲状腺激素腺瘤、促性腺激素腺瘤及混合激素分泌腺瘤等。
泌乳素腺瘤是最常见的垂体肿瘤，约占垂体瘤的80％～85％，是由垂体泌乳素细胞瘤分泌过量泌乳素(prolactin,PRL)引起的下丘脑-垂体疾病中常见的一种疾病，典型临床表现：女性为闭经、溢乳、不育、高泌乳素血症；男性为阳痿，性功能减退，乳房发育；肿瘤压迫及侵犯周围结构所引起的症状和体征。有临床症状的泌乳素微腺瘤一般不会长成大腺瘤，部分腺瘤有侵袭性生长，出现腺瘤增大。根据2014版的《中国垂体泌乳素腺瘤诊治共识》，垂体泌乳素腺瘤治疗方案首选多巴胺受体激动剂进行药物治疗。使用多巴胺受体激动剂不仅可以降低血清PRL水平，同时可以帮助恢复性腺功能并缩小肿瘤体积。目前治疗垂体催乳素腺瘤的药物主要有以下几种：溴隐亭、卡麦角林、培高利特及喹高利特，前3种为麦角碱衍生物类多巴胺受体激动剂，喹高利特为非麦角碱衍生物类，且均为多巴胺D2受体(DRD2)激动剂。甲磺酸培高利特因为增加心脏瓣膜损害的风险而自愿退市。
目前在临床治疗过程中，约有8％～25％的垂体泌乳素腺瘤患者经溴隐亭治疗后出现耐药现象。溴隐亭为多巴胺D2受体(DRD2)激动剂，治疗泌乳素腺瘤效果显著，但价格昂贵，且存在一定副作用，例如：溴隐亭对80％～90％的患者可有效降低PRL、恢复性腺功能、缩小或控制肿瘤生长，其副作用主要是胃肠道反应，剂量较大时可有眩晕、体位性低血压、头痛、瞌睡与便秘等。对溴隐亭耐药或对其不良反应不耐受的患者，没有可替代治疗的药品。
因此，为保证垂体泌乳素腺瘤患者的健康，并保障其治疗的安全性，迫切需要研究开发泌乳素腺瘤的治疗新靶点和药物。目前，泌乳素腺瘤的发病机制尚不完全清楚，临床治疗靶点很少且治疗药物缺乏，因此临床上亟待寻找泌乳素腺瘤的治疗新靶点和药物。
发明内容
本发明的目的在于提供MAPK14抑制剂在制备药物中的应用、MAPK14基因作为泌乳素腺瘤诊断标志物的用途、筛选药物的方法、试剂在制备试剂盒中的应用和调控泌乳素腺瘤细胞增殖能力的方法。
为实现以上目的，本发明提供以下技术方案。
本发明第一方面提供MAPK14抑制剂在在制备药物中的应用，所述药物用于下列至少之一：
抑制PRL的生成；
抑制PRL的分泌；
抑制垂体泌乳素腺瘤的生长。
作为上述技术方案的进一步改进，所述药物用于预防或治疗泌乳素腺瘤。
作为上述技术方案的进一步改进，所述MAPK14抑制剂包括下述至少一种：
特异性抑制MAPK14的小分子化合物；
特异性干扰MAPK14基因表达的干扰分子；
特异性敲除MAPK14基因的基因编辑试剂；
特异性与MAPK14基因编码的蛋白结合的抗体或配体。
作为上述技术方案的进一步改进，所述特异性干扰MAPK14基因表达的干扰分子为siRNA。
作为上述技术方案的进一步改进，所述siRNA具有如SEQ ID NO：1～3所示的核苷酸序列。
本发明第二方面提供MAPK14基因作为泌乳素腺瘤诊断标志物的用途。
本发明第三方面提供一种筛选药物的方法，所述药物用于预防或治疗泌乳素腺瘤，包括：
将候选药物用于泌乳素腺瘤模型；
定量检测用药前后泌乳素腺瘤模型中的MAPK14蛋白；
用药后相比于用药前，所述泌乳素腺瘤模型中MAPK14蛋白的表达水平降低，表明所述候选药物为目标药物。
本发明第四方面提供试剂在制备试剂盒中的应用，所述试剂用于定量检测MAPK14蛋白表达水平，所述试剂盒用于诊断泌乳素腺瘤或判断药物治疗泌乳素腺瘤有效性。
本发明第五方面提供一种调控泌乳素腺瘤细胞增殖能力的方法，包括：
在培养过程中调控泌乳素腺瘤细胞的MAPK14蛋白的表达水平升高或降低。
作为上述技术方案的进一步改进，所述MAPK14蛋白的表达水平降低，所述泌乳素腺瘤细胞增殖能力降低。
作为上述技术方案的进一步改进，所述MAPK14蛋白的表达水平降低是通过siRNA实现的。
作为上述技术方案的进一步改进，所述siRNA具有如SEQ ID NO：1～3所示的核苷酸序列。
作为上述技术方案的进一步改进，所述MAPK14蛋白的表达水平升高，所述泌乳素腺瘤细胞增殖能力增强。
作为上述技术方案的进一步改进，所述MAPK14蛋白的表达水平升高是通过将携带有MAPK14基因的表达载体导入所述泌乳素腺瘤细胞中实现的。
本发明的有益效果：
MAPK14促进了垂体泌乳素腺瘤的生长和PRL的分泌，而通过抑制或敲除MAPK14基因，能够显著抑制垂体泌乳素腺瘤的生长和PRL的分泌。因此，MAPK14可作为新的泌乳素腺瘤的治疗靶点，MAPK14抑制剂可用于制备预防或治疗泌乳素腺瘤的药物。
垂体泌乳素腺瘤患者垂体组织中MAPK14和PRL蛋白共定位现象显著，垂体泌乳素腺瘤患者垂体组织中MAPK14和PRL蛋白表达均显著增加。因此，可将MAPK14基因作为泌乳素腺瘤诊断标志物用于诊断泌乳素腺瘤。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对本发明范围的限定。
图1为免疫荧光检测正常小鼠和模型小鼠垂体中MAPK14和PRL的荧光图。
图2为各组小鼠垂体瘤与其体重的比值的对比图(n＝5)。
图3为ELISA测定各组小鼠血清中PRL的含量结果图(n＝3)。
图4为RT-qPCR测定各组小鼠垂体中PRL基因的表达结果图(n＝3)。
图5～6为Western blot测定各组小鼠垂体中蛋白含量结果图(n＝3)。
图7为各组小鼠垂体瘤与其体重的比值的对比图(n＝5)。
图8为ELISA测定各组小鼠血清中PRL的含量结果图(n＝3)。
图9为RT-qPCR测定各组小鼠垂体中PRL基因的表达结果图(n＝3)。
图10～11为Western blot测定各组小鼠垂体中蛋白含量结果图(n＝3)。
图12为RT-qPCR测定各组GH3细胞中MAPK14基因的表达结果图(n＝3)。
图13为RT-qPCR测定各组GH3细胞中PRL基因的表达结果图(n＝3)。
图14～16为Western blot测定各组GH3细胞中蛋白含量结果图(n＝3)。
图17为免疫荧光检测人的垂体瘤样本中MAPK14和PRL蛋白表达的荧光图。
具体实施方式
如本文所用之术语：
“由……制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
连接词“由……组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由……组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时，其仅限定在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。
当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1～5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1～4”、“1～3”、“1～2”、“1～2和4～5”、“1～3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
在这些实施例中，除非另有指明，所述的份和百分比均按质量计。
“质量份”指表示多个组分的质量比例关系的基本计量单位，1份可表示任意的单位质量，如可以表示为1g，也可表示2.689g等。假如我们说A组分的质量份为a份，B组分的质量份为b份，则表示A组分的质量和B组分的质量之比a：b。或者，表示A组分的质量为aK，B组分的质量为bK(K为任意数，表示倍数因子)。不可误解的是，与质量份数不同的是，所有组分的质量份之和并不受限于100份之限制。
“和/或”用于表示所说明的情况的一者或两者均可能发生，例如，A和/或B包括(A和B)和(A或B)。
本发明提供MAPK14抑制剂在制备药物中的应用、MAPK14基因作为泌乳素腺瘤诊断标志物的用途、筛选药物的方法、试剂在制备试剂盒中的应用和调控泌乳素腺瘤细胞增殖能力的方法。
本发明第一方面提供MAPK14抑制剂在在制备药物中的应用，所述药物用于下列至少之一：
抑制PRL的生成；
抑制PRL的分泌；
抑制垂体泌乳素腺瘤的生长。
发明人发现，MAPK14促进了垂体泌乳素腺瘤的生长和PRL的分泌，而通过抑制或敲除MAPK14基因，能够显著抑制垂体泌乳素腺瘤的生长和PRL的分泌。
可选地，所述药物用于预防或治疗泌乳素腺瘤。
基于抑制或敲除MAPK14基因，能够显著抑制垂体泌乳素腺瘤的生长和PRL的分泌，MAPK14可作为新的泌乳素腺瘤的治疗靶点，MAPK14抑制剂可用于制备预防或治疗泌乳素腺瘤的药物。
可选地，所述MAPK14抑制剂包括下述至少一种：
特异性抑制MAPK14的小分子化合物；
特异性干扰MAPK14基因表达的干扰分子；
特异性敲除MAPK14基因的基因编辑试剂；
特异性与MAPK14基因编码的蛋白结合的抗体或配体。
可选地，所述特异性干扰MAPK14基因表达的干扰分子为siRNA。
可选地，所述siRNA具有如SEQ ID NO：1～3所示的核苷酸序列。
本发明第二方面提供MAPK14基因作为泌乳素腺瘤诊断标志物的用途。
发明人还发现，垂体泌乳素腺瘤患者垂体组织中MAPK14和PRL蛋白共定位现象显著，垂体泌乳素腺瘤患者垂体组织中MAPK14和PRL蛋白表达均显著增加。因此，通过定量检测MAPK14基因表达，可以判断生物样品是否患有泌乳素腺瘤。需要说明的是，“MAPK14基因”应做广义理解，既包括编码MAPK14基因的核酸，又包括MAPK14基因所对应的蛋白质，且MAPK14基因的野生型和突变体均包括在内。
本发明第三方面提供一种筛选药物的方法，所述药物用于预防或治疗泌乳素腺瘤，所述方法包括：
将候选药物用于泌乳素腺瘤模型；
定量检测用药前后泌乳素腺瘤模型中的MAPK14蛋白；
用药后相比于用药前，所述泌乳素腺瘤模型中MAPK14蛋白的表达水平降低，表明所述候选药物为目标药物。
本发明第四方面提供试剂在制备试剂盒中的应用，所述试剂用于定量检测MAPK14蛋白表达水平，所述试剂盒用于诊断泌乳素腺瘤或判断药物治疗泌乳素腺瘤有效性。
需要说明的是，所述试剂的种类不受特别限制，只要能实现特异性检测MAPK14蛋白表达量即可，本领域技术人员可以理解，“表达量”既可以是绝对表达量也可以是指相对表达量。
本发明第五方面提供一种调控泌乳素腺瘤细胞增殖能力的方法，包括：在培养过程中调控泌乳素腺瘤细胞的MAPK14蛋白的表达水平升高或降低。需要说明的是，所述方法用于非治疗目的，如用于科学研究，通过调节泌乳素腺瘤细胞的MAPK14蛋白的表达水平，从而可以调控泌乳素腺瘤细胞的增殖能力，进而获得相应的泌乳素腺瘤细胞模型，用于后续的泌乳素腺瘤研究。
可选地，所述MAPK14蛋白的表达水平降低，所述泌乳素腺瘤细胞增殖能力降低。
可选地，所述MAPK14蛋白的表达水平降低是通过siRNA实现的。
可选地，所述siRNA具有如SEQ ID NO：1～3所示的核苷酸序列。
可选地，所述MAPK14蛋白的表达水平升高，所述泌乳素腺瘤细胞增殖能力增强。
可选地，所述MAPK14蛋白的表达水平升高是通过将携带有MAPK14基因的表达载体导入所述泌乳素腺瘤细胞中实现的。
下面将结合具体实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
MAPK14敲除抑制了雌二醇诱导的小鼠泌乳素腺瘤的生长和PRL的分泌
1.1.小鼠泌乳素腺瘤模型的建立
随机将20只C57小鼠分为正常组和模型组，每组各10只；另一组为MAPK14敲除(MAPK14(-/-))小鼠组，10只。
将模型组小鼠和MAPK14(-/-)小鼠进行腹腔注射苯甲酸雌二醇注射液，剂量为20mg/kg，每4天注射一次，注射32天；正常组不做处理。
1.2.样品的采集
小鼠经雌激素注射32天后，禁食12h，自由饮水。于次日上午对正常组、模型组和MAPK14(-/-)组小鼠眼底静脉丛采血，离心取血清供检测。处死小鼠后，取出垂体，置于-80℃下待用。
1.3.垂体组织的免疫荧光分析
小鼠垂体组织在显微镜下，经免疫荧光分析MAPK14和PRL的蛋白表达情况。结果见图1。结果显示，与正常组小鼠比较，模型组小鼠的MAPK14和PRL蛋白表达均显著增加；而且，MAPK14和PRL蛋白呈现共定位的现象。
1.4.垂体瘤重量与体重比值的分析
分别称量正常组、模型组和注射雌二醇的MAPK14(-/-)组小鼠的体重及其垂体瘤的重量，计算小鼠垂体瘤重量与体重的比值。结果见图2。结果显示，与正常组小鼠比较，模型组小鼠的垂体瘤重量/体重的比值显著升高；与模型组比较，注射雌二醇的MAPK14(-/-)组小鼠的垂体瘤重量/体重的比值显著降低。
1.5.血清ELISA分析
按照ELISA试剂盒说明书中的操作流程，分别检测各组小鼠血清中PRL的含量。ELISA测定血清中PRL的含量结果见图3。结果显示，与正常组小鼠比较，模型组小鼠血清中PRL的表达水平显著升高；与模型组比较，注射雌二醇的MAPK14(-/-)组小鼠血清中PRL的表达水平显著降低。
1.6.RT-qPCR分析
运用RT-qPCR法检测各组小鼠垂体中PRL基因的表达。结果见图4。结果显示，与正常组比较，模型组小鼠垂体中PRL基因的表达显著升高；与模型组比较，注射雌二醇的MAPK14(-/-)组小鼠垂体中PRL基因的表达显著降低。
1.7.Western blot分析
Western blot法检测各组小鼠垂体中PRL蛋白的表达。结果见图5、6。结果显示，与正常组比较，模型组小鼠垂体中PRL蛋白的表达水平显著升高；与模型组比较，注射雌二醇的MAPK14(-/-)组小鼠垂体中PRL蛋白的表达水平显著降低。
上述结果研究表明，MAPK14基因敲除抑制了雌二醇诱导的小鼠泌乳素腺瘤的生长和PRL的分泌。
实施例2
MAPK14敲除抑制了DRD2敲除小鼠泌乳素腺瘤的生长和PRL的分泌
2.1.动物分组
将小鼠分为3组：C57正常小鼠为正常组、DRD2基因敲除(DRD2(-/-))小鼠组、MAPK14(-/-)小鼠和DRD2(-/-)小鼠的杂交后代MAPK14(-/-)*DRD2(-/-)小鼠组。DRD2(-/-)小鼠为泌乳素腺瘤模型小鼠。
2.2.样品采集
小鼠禁食12h，自由饮水。于次日上午对正常组、DRD2(-/-)组和MAPK14(-/-)*DRD2(-/-)组小鼠进行眼底静脉丛采血，离心取血清供检测。处死小鼠后，取出垂体。
2.3.垂体瘤重量与体重比值的分析结果
分别称量正常组、DRD2(-/-)组和MAPK14(-/-)*DRD2(-/-)组小鼠的体重及其垂体瘤的重量，计算垂体瘤重量与体重的比值。结果见图7。结果显示，与正常组小鼠比较，DRD2(-/-)组小鼠的垂体瘤重量与体重比值显著升高；与DRD2(-/-)组小鼠比较，MAPK14(-/-)*DRD2(-/-)组小鼠的垂体瘤重量与体重比值显著降低。
2.4.血清ELISA分析
按照ELISA试剂盒说明书中的操作流程，检测各组小鼠血清中PRL的含量。
结果见图8。结果显示，与正常组比较，DRD2(-/-)组小鼠血清中PRL的表达水平显著升高；与DRD2(-/-)组比较，MAPK14(-/-)*DRD2(-/-)组小鼠血清中PRL的表达水平显著降低。
2.5.RT-qPCR分析
RT-qPCR法检测各组小鼠垂体中PRL基因的表达。结果见图9。结果显示，与正常组比较，DRD2(-/-)组小鼠垂体中PRL基因的表达显著升高；与DRD2(-/-)组比较，MAPK14(-/-)*DRD2(-/-)组小鼠垂体中PRL基因的表达显著降低。
2.6.Western blot分析
Western blot法检测各组小鼠垂体中PRL蛋白的表达。结果见图10、11。结果显示，与正常组比较，DRD2(-/-)组小鼠垂体中PRL蛋白的表达水平显著升高；与DRD2(-/-)组比较，MAPK14(-/-)*DRD2(-/-)组小鼠垂体中PRL蛋白的表达水平显著降低。
上述结果研究显示，MAPK14敲除抑制了DRD2敲除小鼠泌乳素腺瘤的生长和PRL的分泌。
实施例3
MAPK14基因沉默降低了垂体瘤GH3细胞中PRL的生成
3.1MAPK14-siRNA的设计
MAPK14-siRNA序列如下：
MAPK14-siRNA1：GGTCCCTGGAGGAATTCAA(SEQ ID NO：1)；
MAPK14-siRNA2：CCGAAGATGAACTTCGCAA(SEQ ID NO：2)；
MAPK14-siRNA3：GGACCTCCTTATAGACGAA(SEQ ID NO：3)。
3.2.细胞分组
GH3细胞分为：空白组、阴性对照(NC)组、MAPK14-siRNA1(30nM)组、MAPK14-siRNA1(50nM)组、MAPK14-siRNA1(100nM)组、MAPK14-siRNA2(30nM)组、MAPK14-siRNA2(50nM)组、MAPK14-siRNA2(100nM)组、MAPK14-siRNA3(30nM)组、MAPK14-siRNA3(50nM)组、MAPK14-siRNA3(100nM)组。
3.3.RT-qPCR分析
将GH3细胞种板24h后，按照siRNA转染说明书转染各组siRNA，转染48h后提取RNA。RT-qPCR法检测各组小鼠垂体中MAPK14和PRL基因的表达。结果见图12和图13。结果显示，与NC组比较，MAPK14-siRNA各组中MAPK14基因的表达都显著降低，同时PRL基因表达也显著降低，且呈浓度依赖性降低。
3.4.Western blot分析
将GH3细胞种板24h后，按照siRNA转染说明书转染各组siRNA，转染48h后提取蛋白。Western blot法检测各组小鼠垂体中MAPK14和PRL蛋白水平的表达。结果见图14、15、16。结果显示，与NC组比较，MAPK14-siRNA各组中MAPK14蛋白的表达水平都显著降低，同时PRL蛋白表达也显著降低，且呈浓度依赖性降低。
上述结果研究表示MAPK14基因沉默降低了GH3细胞中PRL的生成。
实施例4
人垂体泌乳素腺瘤标本的免疫荧光检测
4.1临床垂体标本的收集
从医院病理科获得人垂体瘤样本蜡块，27例为垂体泌乳素腺瘤患者，其免疫组化显示PRL阳性(+)，58例为垂体其它疾病患者，其免疫组化显示PRL阴性(－)。
4.2免疫荧光检测
将人垂体蜡块样本切片后进行免疫荧光检测。结果见图17。结果显示，垂体泌乳素腺瘤患者垂体组织中MAPK14和PRL蛋白共定位现象显著。与PRL阴性(－)的垂体组织比较，垂体泌乳素腺瘤患者垂体组织中MAPK14和PRL蛋白表达均显著增加。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
此外，本领域的技术人员能够理解，尽管在此的一些实施例包括其它实施例中所包括的某些特征而不是其它特征，但是不同实施例的特征的组合意味着处于本发明的范围之内并且形成不同的实施例。例如，在上面的权利要求书中，所要求保护的实施例的任意之一都可以以任意的组合方式来使用。公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在加深对本发明的总体背景技术的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域技术人员所公知的现有技术。
SEQUENCE LISTING
<110> 王雄
武汉市第三医院
<120> MAPK14抑制剂在制备药物中的应用
<130>
<160> 3
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工合成
<400> 1
ggtccctgga ggaattcaa 19
<210> 2
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工合成
<400> 2
ccgaagatga acttcgcaa 19
<210> 3
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工合成
<400> 3
ggacctcctt atagacgaa 19
Claims (10)
1.MAPK14抑制剂在在制备药物中的应用，其特征在于，所述药物用于下列至少之一：
抑制PRL的生成；
抑制PRL的分泌；
抑制垂体泌乳素腺瘤的生长。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物用于预防或治疗泌乳素腺瘤。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述MAPK14抑制剂包括下述至少一种：
特异性抑制MAPK14的小分子化合物；
特异性干扰MAPK14基因表达的干扰分子；
特异性敲除MAPK14基因的基因编辑试剂；
特异性与MAPK14基因编码的蛋白结合的抗体或配体。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述特异性干扰MAPK14基因表达的干扰分子为siRNA。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述siRNA具有如SEQ ID NO：1～3所示的核苷酸序列。
6.MAPK14基因作为泌乳素腺瘤诊断标志物的用途。
7.一种筛选药物的方法，所述药物用于预防或治疗泌乳素腺瘤，其特征在于，包括：
将候选药物用于泌乳素腺瘤模型；
定量检测用药前后泌乳素腺瘤模型中的MAPK14蛋白；
用药后相比于用药前，所述泌乳素腺瘤模型中MAPK14蛋白的表达水平降低，表明所述候选药物为目标药物。
8.试剂在制备试剂盒中的应用，其特征在于，所述试剂用于定量检测MAPK14蛋白表达水平，所述试剂盒用于诊断泌乳素腺瘤或判断药物治疗泌乳素腺瘤有效性。
9.一种调控泌乳素腺瘤细胞增殖能力的方法，其特征在于，包括：
在培养过程中调控泌乳素腺瘤细胞的MAPK14蛋白的表达水平升高或降低。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述MAPK14蛋白的表达水平降低，所述泌乳素腺瘤细胞增殖能力降低；
优选地，所述MAPK14蛋白的表达水平降低是通过siRNA实现的；
优选地，所述siRNA具有如SEQ ID NO：1～3所示的核苷酸序列。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115317612A (zh) * | 2022-07-29 | 2022-11-11 | 中南大学 | 高表达热休克蛋白的巨噬细胞作为靶点在制备肝细胞癌药物中的应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110151742A (zh) * | 2019-05-22 | 2019-08-23 | 王雄 | 大麦芽碱在制备治疗垂体瘤药物中的用途 |
| CN110275010A (zh) * | 2019-06-21 | 2019-09-24 | 中山大学孙逸仙纪念医院 | 一种用于治疗前列腺癌药物的P38a MAPK信号通路抑制剂的筛选方法 |
-
2020
- 2020-02-11 CN CN202010085986.2A patent/CN111298118B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Cited By (1)
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| CN115317612A (zh) * | 2022-07-29 | 2022-11-11 | 中南大学 | 高表达热休克蛋白的巨噬细胞作为靶点在制备肝细胞癌药物中的应用 |
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| Publication number | Publication date |
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