CN111285872A - 吲哚-2-酮衍生物及其制备方法与用途 - Google Patents

吲哚-2-酮衍生物及其制备方法与用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种吲哚‑2‑酮衍生物及其制备方法与用途。本发明提供下式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、多晶型物、前药或其药学上可接受的盐。本发明的化合物可较好作用于对STK25靶点具有抑制作用，因此可以对与STK25相关的疾病或病症进行抑制治疗。而且，本发明化合物的制备方法简单，反应条件温和，产品收率高，适于工业化生产。

Description

吲哚-2-酮衍生物及其制备方法与用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及吲哚-2-酮衍生物及其制备方法与用途。
背景技术
丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Ste20家族涉及多种信号通路，包括与控制细胞迁移和极性相关的通路(Dan et al.Trends Cell Biol.11:220-230)。在哺乳动物中，存在超过30种的Ste20激酶，可分为两大类，一类为p21活化蛋白激酶(p21-activated kinases，PAK)和生发中心激酶(germinal center kinases，GCK)。GCK拥有氨基末端激酶域和羧基端的调节域，根据序列同源性GCK可进一步分为八个亚群(GCKI～GCKVIII，共22个激酶)。其中GCKIII亚群含有三个激酶分别为：STK25(也叫SOK1或YSK1)，MST3和MST4。研究表明STK25是异位脂质沉积、全身葡萄糖和胰岛素稳定的一个关键调节因子(Nerstedt et al.,Diabetologia,2012,55,1797-1807；Cansby et al.,FASEB Journal,27,3660-3671；Amrutkar et al.,Diabetes,2015,64,2791-2804；Amrutkar et al.,FASEB Journal,29,1564-1576；Amrutkar et al.,FASEB Journal,30,3628-3643；Chursa et al.,Diabetologia,2017,60,553-567)。在HepG2和IHHs肝细胞中过表达STK25导致细胞对胰岛素敏感性降低，而通过si-RNA敲低STK25表达能够加强肝细胞对胰岛素的敏感性，并改善胰岛素刺激的葡萄糖摄取(Amrutkar et al.,Diabetologia,2016,59,341-353)。
STK25也称为YSK1(Ste20氧化应激反应蛋白激酶1)，可被氧化应激和化学缺氧激活，但不能由任何其他环境压力或生长因子激活，同时过表达的STK25由高尔基体转移到细胞核过程与诱导细胞凋亡有密切关系(Emilio et al.,Journal of BiologicalChemistry,2008,16248-16258)。
研究表明STK25是异位脂质沉积、全身葡萄糖和胰岛素稳定的一个关键调节因子。部分降低STK25的表达可增加啮齿动物成肌细胞脂肪氧化和葡萄糖摄入。STK25过表达的转基因小鼠在高脂饮食诱导下比相应野生型小鼠的葡萄糖耐受及胰岛素敏感性均降低。通过反义寡核苷酸抑制高脂饮食诱导的II型糖尿病小鼠模型STK25表达，可显著降低模型小鼠血浆胰岛素水平和血糖值，逆转模型小鼠高血糖及高胰岛素血症状。STK25反义寡核苷酸治疗还可缓解高脂饮食诱导的肝脏脂肪变性，对肝纤维化、代谢性炎症和肝细胞损伤具有保护作用，可缓解高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝病模型小鼠症状。有研究表明高胆固醇及动脉粥样硬化模型小鼠中过表达STK25会增加动脉粥样硬化易感性，而降低STK25表达对高脂饮食诱导的动脉粥样硬化具有保护作用。STK25不但广泛表达于小鼠，大鼠，人体各种组织包括肝、肌肉和脂肪组织，而且STK25蛋白在主动脉各层中均匀表达。在人的主动脉内皮细胞和人主动脉平滑肌细胞中均有高水平的内源性STK25蛋白表达。这些科学发现充分说明STK25抑制剂的开发将打开治疗以下疾病患者的新的途径：肥胖、高血脂、血胆脂醇过多、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、脂肪肝、动脉粥样硬化、心血管障碍、肝纤维化、代谢性炎症等病症。
但是，迄今为止尚未有关于良好的STK25抑制剂，特别是化合物分子STK25抑制剂的报道。
发明内容
为改善上述技术问题，本发明提供下式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、多晶型物、前药或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001895235820000021
其中，
A、B、D相同或不同，彼此独立地选自N或CR，所述R选自氢、卤素、NH2、OH、CN、NO2、无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基；
R1选自氢、卤素、NH2、OH、CN、NO2、无取代或任选被一个、两个或更多个Rd取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；
R2选自氢、无取代或任选被一个、两个或更多个Re取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、C1-40烷基-羰基-、C6-20芳基-羰基-；
Figure BDA0001895235820000022
不存在或选自无取代或任选被一个、两个或更多个R3取代的如下基团：C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基或C3-20环烷基；
当
Figure BDA0001895235820000023
不存在时，X选自NRaRb或CRaRb，所述Ra、Rb相同或不同，彼此独立地选自氢、无取代或任选被一个、两个或更多个Rf取代的C1-40烷基，C1-40烷氧基，或者所述Ra、Rb与其连接的N或C原子形成无取代或任选被一个、两个或更多个Rf取代的如下基团：C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；
当
Figure BDA0001895235820000024
选自无取代或任选被一个、两个或更多个R3取代的C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基或C3-20环烷基时，X选自NRa或CRaRb，所述Ra、Rb相同或不同，彼此独立地选自氢、无取代或任选被一个、两个或更多个Rf取代的C1-40烷基，C1-40烷氧基；
每一个R3相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、OH、CN、NO2、无取代或任选被一个、两个或更多个Rh取代的下列基团：C1-40烷氧基、C1-40烷基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、-(CH2)mNR5R6、-NR7(CH2)mNR5R6、-NR7CO(CH2)mNR5R6、-CO(CH2)mNR5R6、-NR7SO2-(CH2)mCH3；
R5、R6、R7相同或不同，彼此独立地选自氢或无取代或任选被一个、两个或更多个Rg取代的C1-40烷基，或者所述R5、R6与其相连的N原子一起形成无取代或任选被一个、两个或更多个Rg取代的3-20元杂环基、5-20元杂芳基；
每一个m相同或不同，彼此独立地选自0-40的整数；
R4选自氢、卤素、NH2、CN、NO2、OH、
Figure BDA0001895235820000031
Figure BDA0001895235820000032
Figure BDA0001895235820000033
-COOR8、-NHCO(CH2)nNHCOOR8、-NHCO(CH2)nNHCOR8，无取代或任选被一个、两个或更多个Rj取代的下列基团：C1-40烷氧基、C1-40烷基、C2-40烯基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、-NH-(CH2)nC6-20芳基、-NH(CH2)nNHCOOR8；
每一个n、p相同或不同，彼此独立地选自0-40的整数；
R8、R9、R10相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、CN、NO2、OH、无取代或任选被一个、两个或更多个Rk取代的如下基团：NH2、C1-40烷氧基、C1-40烷基、C2-40烯基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基，-NH(CH2)nNHCOOR11，或者所述R9、R10与其所连接的C原子形成C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基或5-20元杂芳基；
R11选自H、无取代或任选被一个、两个或更多个Rs取代的下列基团：C1-40烷基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基。
每一个Rc、Rd、Re、Rf、Rh、Rg、Rj、Rk相同或不同，彼此独立地选自H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-CN、-NO2、＝O、-COOH、-NH2，无取代或任选被一个、两个或更多个Rs取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、C2-40烯基、C3-20环烷基、C3-20环烷基氧基、3-20元杂环基、3-20元杂环基氧基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基；
每一个Rs相同或不同，彼此独立地选自下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、C2-40烯基、C3-20环烷基、C3-20环烷基氧基、3-20元杂环基、3-20元杂环基氧基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基。
根据本发明示例性的实施方案，
A、B、D相同或不同，彼此独立地选自N、CH或C(C1-6烷基)；
R1选自氢、无取代或任选被一个、两个或更多个F、Cl、Br取代的下列基团：C1-6烷基、C6-14芳基；
R2选自氢或-COC1-6烷基；
Figure BDA0001895235820000041
不存在或选自无取代或任选被一个、两个或更多个R3取代的如下基团：C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基或C3-14环烷基；
当
Figure BDA0001895235820000042
不存在时，X选自NRaRb或CRaRb，所述Ra、Rb相同或不同，彼此独立地选自氢、无取代或任选被一个、两个或更多个Rf取代的C1-6烷基，或者所述Ra、Rb与其连接C原子形成如下基团：3-14元杂环基或5-14元杂芳基；
当
Figure BDA0001895235820000043
选自任选被一个、两个或更多个R3取代的C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基或C3-14环烷基时，X选自NRa，所述Ra选自氢、无取代或任选被一个、两个或更多个Rf取代的C1-6烷基；
每一个R3相同或不同，彼此独立地选自氢、C1-6烷基、-(CH2)mNR5R6、-NR7(CH2)mNR5R6、-NR7CO(CH2)mNR5R6、-CO(CH2)mNR5R6、-NR7SO2(CH2)mCH3；
R5、R6、R7相同或不同，彼此独立地选自氢或C1-6烷基，或者所述R5、R6与其相连的N原子一起形成无取代或任选被一个、两个或更多个C1-6烷基取代的3-14元杂环基或5-14元杂芳基；
每一个m相同或不同，彼此独立地选自0-6的整数；
R4选自氢、卤素、NH2、CN、NO2、OH、
Figure BDA0001895235820000044
Figure BDA0001895235820000045
Figure BDA0001895235820000046
-COOR8、-NHCO(CH2)nNHCOOR8、-NHCO(CH2)nNHCOR8，-NH-(CH2)nC6-20芳基、5-14元杂芳基、-NH(CH2)nNHCOOR8；
R8、R9、R10相同或不同，彼此独立地选自氢、CN、NO2、OH、无取代或任选被一个、两个或更多个Rk取代的如下基团：NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、C6-12芳基氧基、5-12元杂芳基、5-12元杂芳基氧基，-NH(CH2)nNHCOOR11，或者所述R9、R10与其所连接的C原子形成C3-12环烷基、3-12元杂环基；
R11选自H、无取代或任选被一个、两个或更多个Rs取代的下列基团：C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基；
每一个n、p相同或不同，彼此独立地选自0-6的整数；
所述Rk相同或不同，彼此独立地选自-NO2、-NH2、F、Br、OH、＝O、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
根据本发明示例性的实施方案，A、B、D选自N或CH；
R1选自H、苯基、对氯苯基、异丙基；
R2选自H或-C(O)CH3；
X选自NH、N(CH3)、
Figure BDA0001895235820000051
Figure BDA0001895235820000052
不存在或选自甲基、
Figure BDA0001895235820000053
R3选自H、甲基、
Figure BDA0001895235820000054
Figure BDA0001895235820000055
R4选自Br、NH2、CN、NO2、
Figure BDA0001895235820000056
Figure BDA0001895235820000057
Figure BDA0001895235820000061
Figure BDA0001895235820000071
根据示例性的实施方案，本发明化合物可以选自如下化合物：
Figure BDA0001895235820000072
Figure BDA0001895235820000081
Figure BDA0001895235820000091
Figure BDA0001895235820000101
Figure BDA0001895235820000111
Figure BDA0001895235820000121
Figure BDA0001895235820000131
Figure BDA0001895235820000141
Figure BDA0001895235820000151
本发明还提供式(I)化合物的制备方法，包括如下方案中的任意一种：
方案1-1：式(II-1)化合物与式(a)化合物进行反应，生成式(I)化合物；
Figure BDA0001895235820000152
或者，方案1-2：式(II-2)化合物与式(b)化合物进行反应，生成式(I-1)化合物；
Figure BDA0001895235820000161
或者，方案1-3：式(II-2)化合物与式(c)化合物进行反应，生成式(I-2)化合物；
Figure BDA0001895235820000162
或者，方案1-4：式(II-3)化合物与酰氯试剂(RM-COCl)进行反应，生成式(I-3)化合物；
Figure BDA0001895235820000163
或者，方案1-5：式(II-3)化合物与羧酸试剂(RM-COOH)进行反应，生成式(I-3)化合物；
Figure BDA0001895235820000164
其中，式(I)化合物包括式(I-1)化合物、式(I-2)化合物、式(I-3)化合物，式(II)化合物包括式(II-1)化合物、式(II-2)化合物、式(II-3)化合物，各方案中的A、B、D、R1、R2、R4、X、
Figure BDA0001895235820000165
相同或不同，彼此独立地具有上述定义；
每一个RL相同或不同，彼此独立地选自离去基团，例如C1-40烷氧基，例如为C1-6烷氧基；
每一个RM相同或不同，彼此独立地选自
Figure BDA0001895235820000171
-(CH2)nNHCOOR8、-(CH2)nNHCOR8，所述p、n、R8相同或不同，彼此独立地具有上述定义。
根据本发明，方案1-1中，
所述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂选自有机溶剂，优选为芳烃类溶剂、酰胺类溶剂中的一种、两种或更多种，例如甲苯、N,N-二甲基甲酰胺；
所述反应的温度可以为50-135℃，优选为75-110℃，例如75℃、80℃、110℃；
所述反应的时间可以为1-25小时，优选为2-24小时，例如2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、16小时、24小时；
根据本发明，方案1-2中，
所述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂选自有机溶剂，优选为醇类溶剂，例如乙醇；
所述反应可以加入碱，例如吗啉；
所述反应的温度可以为50-130℃，例如90℃；
所述反应的时间可以为1-9小时，优选为4-6小时，例如4小时、6小时；
根据本发明，方案1-3中，
所述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂选自有机溶剂，优选为芳烃类溶剂，例如甲苯；
所述反应的温度可以为50-150℃，例如100℃；
所述反应的时间可以为1-9小时，例如4小时。
根据本发明，方案1-4中，
所述反应可以加入溶剂，所述溶剂选自卤代烃类溶剂、酰胺类溶剂、醚类溶剂、芳烃类溶剂中的一种、两种或更多种；例如二氯甲烷、DMF、DMA(N,N-二甲基乙酰胺)、四氢呋喃、甲苯；
所述反应可以加入碱，所述碱可以选自三乙醇胺、二异丙基乙基胺、三乙胺、N-甲基吗啉、DMAP中的一种、两种或更多种；
所述反应可以在室温下进行；
所述反应的时间可以为1-48小时，例如2小时、3小时、4小时、16小时、24小时。
根据本发明，方案1-5中，
所述反应可以在20℃至100℃温度下进行；
所述反应的时间可以为1-48小时，例如2小时、3小时、5小时、6小时、7小时、24小时；
所述反应为缩合反应；
所述反应可以加入缩合剂；所述缩合剂可以选自EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐)、HATU(2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)、BOP-Cl(双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯)、DCC(N,N'-二环己基碳二亚胺)中的一种、两种或更多种；
所述反应可以加入碱，所述碱可以选自三乙胺、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)、N-甲基吗啉、DMAP中的一种、两种或更多种；
所述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂选自卤代烃类溶剂、酰胺类溶剂、醚类溶剂、芳烃类溶剂中的一种、两种或更多种；例如二氯甲烷、DMF、DMA(N,N-二甲基乙酰胺)、四氢呋喃、甲苯。
根据本发明，所述制备方法还包括式(II)化合物的制备，包括如下方案中的任意一种：
方案2-1：式(II-2)化合物与式(d)化合物进行反应，生成式(II-1)化合物；
Figure BDA0001895235820000181
方案2-2：
(1)式(e)化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行反应，生成式(f)化合物；
(2)式(f)化合物与钯碳在氢气氛围下进行反应，生成式(g)化合物；
(3)式(g)化合物与叔丁醇、水、NBS进行反应，生成式(h)化合物；
(4)式(h)化合物与钯碳在氢气氛围下进行反应，生成式(II-4)化合物；
Figure BDA0001895235820000182
方案2-3：
1)式(II-2)化合物与式(i)化合物进行反应，生成式(j)化合物；
2)式(j)化合物与三甲基氧鎓四氟硼酸盐进行反应，生成式(II-5)化合物；
Figure BDA0001895235820000183
其中，式(II)化合物包括式(II-1)化合物、式(II-2)化合物、式(II-3)化合物、式(II-4)化合物、式(II-5)化合物，各方案中的A、B、D、R1、R2、R4相同或不同，彼此独立地具有上述定义；
每一个RL相同或不同，彼此独立地选自C1-40烷氧基，优选为C1-6烷氧基。
根据本发明，方案2-1中，
所述反应可以任选地加入或不加入乙酸酐；
所述反应的温度可以为30-150℃，优选为50-120℃，例如50℃、90℃、100℃、110℃、120℃；
所述反应的时间可以为1-20小时，例如1小时、2小时、3.5小时、5小时、12小时、16小时；
根据本发明，方案2-2中，
步骤(1)中，
所述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂可以为有机溶剂，优选酰胺类溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺；
所述反应的温度可以为50-130℃，例如90℃；
所述反应的时间可以为1-5小时，例如2小时；
步骤(2)中，
所述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂可以为有机溶剂，优选醇类溶剂、卤代烃类溶剂中的一种、两种或更多种，例如甲醇与二氯甲烷的混合溶剂；
所述反应可以加入醋酸；
所述反应可以在室温下进行；
所述反应的时间可以为1-7小时，例如4小时；
步骤(3)中，
所述反应可以在氮气保护下进行；
所述反应可以在室温下进行；
所述反应的时间可以为1-7小时，例如4小时；
步骤(4)中，
所述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂可以为有机溶剂，优选醇类溶剂、醚类溶剂中的一种、两种或更多种，例如甲醇与四氢呋喃的混合溶剂；
所述反应可以在室温下进行；
所述反应的时间可以为3-9小时，例如6小时；
根据本发明，方案2-3中，
步骤1)中，
所述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂可以为有机溶剂，优选酰胺类溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺；
所述反应可以加入TBTU(O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯)和三乙胺；
所述反应可以在室温下进行；
步骤2)中，
所述反应可以在溶剂中进行，所述溶剂可以为有机溶剂，优选卤代烃类溶剂，例如二氯甲烷；
所述反应可以加入碱，例如DIEA(N,N-二异丙基乙胺)；
所述反应可以在室温下进行；
所述反应的时间可以为0.5-5小时，例如1小时。
如果有必要可以使用保护基对化合物(I)、化合物(II)、化合物(a)、化合物(b)、化合物(c)、化合物(d)、化合物(e)、化合物(f)、化合物(g)、化合物(h)、化合物(i)、化合物(j)中的任意基团进行保护。待反应完成后，再选择合适的方法脱去保护基。
合成式(I)化合物的原料(如式(II-2)化合物、式(d)化合物)可通过文献报道的方法进行合成，或通过购买获得。
本发明的制备方法可根据各情况选择适合的反应条件和原料，可以例如在一步反应中用根据本发明的另一取代基仅替换一个取代基，或可在相同反应步骤中用根据本发明的其他取代基替换多个取代基。
如果各化合物不可经由上述路线得到，则它们可通过衍生其他式(I)所示化合物或通过将所述合成路线常规变化而制备。
本发明还提供上述式(I)化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、多晶型物、前药、其药学上可接受的盐中的一种、两种或更多种在制备药物中的用途。
根据本发明，所述药物为STK25抑制剂；
根据本发明，所述药物用于预防和/或治疗、延迟或阻止肥胖、高血脂、血胆脂醇过多、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、脂肪肝、动脉粥样硬化、心血管障碍、肝纤维化、代谢性炎症等疾病或病症；
优选地，所述药物用于预防和/或治疗、延迟或阻止非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、脂肪肝。
本发明还提供如下表所示化合物、它们的立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、多晶型物、前药、其药学上可接受的盐中的一种、两种或更多种在制备药物中的用途，
Figure BDA0001895235820000201
Figure BDA0001895235820000211
根据本发明，所述药物为STK25抑制剂；
根据本发明，所述药物用于预防和/或治疗、延迟或阻止肥胖、高血脂、血胆脂醇过多、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、脂肪肝、动脉粥样硬化、心血管障碍、肝纤维化、代谢性炎症等疾病或病症；
优选地，所述药物用于预防和/或治疗、延迟或阻止非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、脂肪肝。
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效剂量的式(I)化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、多晶型物、前药、其药学上可接受的盐中的一种、两种或更多种。
根据本发明，所述药物组合物为STK25抑制剂；
根据本发明，所述药物组合物用于预防和/或治疗、延迟或阻止肥胖、高血脂、血胆脂醇过多、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、脂肪肝、动脉粥样硬化、心血管障碍、肝纤维化、代谢性炎症等疾病或病症的发生与进展；
优选地，所述药物组合物用于预防和/或治疗、延迟或阻止非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、脂肪肝的发生与进展；
根据本发明，所述药物组合物还可以任选地包含至少一种药学上可接受的辅料；优选地，所述化合物与所述辅料的重量比为1:(0.0001～10)；
根据本发明，可以通过本领域已知的方法将本发明的药物组合物制成包括但不限于以下形式：片剂、胶囊剂、水性或油性溶液剂。
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效剂量的上表中所示化合物中的一种、两种或更多种。
根据本发明，所述药物组合物为STK25抑制剂；
根据本发明，所述药物组合物用于预防和/或治疗、延迟或阻止肥胖、高血脂、血胆脂醇过多、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、脂肪肝、动脉粥样硬化、心血管障碍、肝纤维化、代谢性炎症等疾病或病症的发生与进展；
优选地，所述药物组合物用于预防和/或治疗、延迟或阻止非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、脂肪肝的发生与进展；
根据本发明，所述药物组合物还可以任选地包含至少一种药学上可接受的辅料；优选地，所述化合物与所述辅料的重量比为1:(0.0001～10)；
根据本发明，可以通过本领域已知的方法将本发明的药物组合物制成包括但不限于以下形式：片剂、胶囊剂、水性或油性溶液剂。
本发明还提供一种治疗和/或预防STK25介导的病症或疾病的方法，所述方法包括向治疗对象施用治疗有效量的式(I)化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、前药、其药学上可接受的盐、上表所示化合物中的一种、两种或更多种。
根据本发明，所述病症或疾病为肥胖、高血脂、血胆脂醇过多、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、脂肪肝、动脉粥样硬化、心血管障碍、肝纤维化、代谢性炎症等疾病或病症，优选为非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、脂肪肝。
根据本发明，所述的治疗对象可以为哺乳动物，如人类。
有益效果
申请人意外地发现，本发明的式(I)化合物具有优异的STK-25抑制活性，可以用于预防或治疗与STK25相关的疾病或病症，例如式(I)化合物可用于预防和/或治疗、延迟或阻止肥胖、高血脂、血胆脂醇过多、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、脂肪肝、动脉粥样硬化、心血管障碍、肝纤维化、代谢性炎症等疾病或病症的发生与进展，特别是用于预防和/或治疗、延迟或阻止非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、脂肪肝的发生与进展。
申请人还惊讶地发现，APS-024、APS-025、APS-027、APS-029、APS-035、APS-036、APS-037、APS-046、APS-050、Hesperadin、C16对STK25也可具有一定的抑制作用，为此可以用于预防或治疗与STK25相关的上述疾病或病症。
而且，本发明化合物的制备方法简单，反应条件温和，产品收率高，适于工业化生产。
术语定义和说明
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的含义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的含义相同。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被定义为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“0～10的整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数。当该数值范围被定义为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点、该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“0～10的数”应当理解为不仅记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
应当理解，可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANICCHEMISTRY 4TH ED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/Vis光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本申请的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。
术语“卤素”包括F、Cl、Br或I。
术语“C1-40烷基”应理解为优选表示具有1～40个碳原子的直链或支链饱和一价烃基，优选为C1-10烷基。“C1-10烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2、3、4、5、6、个碳原子(“C1-6烷基”)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C2-40烯基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个、两个或更多个双键并且具有2～40个碳原子，优选“C2-10烯基”。“C2-10烯基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个、两个或更多个双键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-3烯基”)，应理解，在所述烯基包含多于一个双键的情况下，所述双键可相互分离或者共轭。所述烯基是例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。
术语“C2-40炔基”应理解为表示直链或支链的一价烃基，其包含一个、两个或更多个三键并且具有2～40个碳原子，优选“C2-C10炔基”。术语“C2-C10炔基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个、两个或更多个三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-炔基”)。所述炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“C3-20环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3～20个碳原子，优选“C3-10环烷基”。术语“C3-10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环或双环烃环，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述C3-10环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。
术语“3-20元杂环基”意指饱和的一价单环或双环烃环，其包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，优选“3-10元杂环基”。术语“3-10元杂环基”意指饱和的一价单环或双环烃环，其包含1-5个，优选1-3个选自N、O和S的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个、两个或更多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基、1,3-苯并噁唑基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基。根据本发明，所述杂环基是无芳香性的。
术语“C6-20芳基”应理解为优选表示具有6～20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，优选“C6-14芳基”。术语“C6-14芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“C6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。
术语“5-20元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5～20个环原子且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，例如“5-14元杂芳基”。术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
除非另有说明，杂环基、杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。
上述对术语“烷基”，如“C1-40烷基”的定义同样适用于含有“C1-40烷基”的其他术语，例如术语“C1-40烷基氧基”、“C1-40烷氧基”、“C1-40烷基硅基”和“C1-40烷基硅基氧基”等。同样地，上述对术语“C2-40烯基”、“C2-40炔基”、“C3-20环烷基”、“C5-20环烯基”、“3-20元杂环基”、“C6-20芳基”和“5-20元杂芳基”的定义相应地同样适用于含有其的其他术语，如术语“C2-40烯基氧基”、C2-40炔基氧基”、“C3-20环烷基氧基”、“3-20元杂环基”、“3-20元杂环基氧基”、“C6-20芳基氧基”、“C6-20芳基烷基”和“5-20元杂芳基烷基”等。
“芳烃类溶剂”表示具有芳香性的溶剂，包括苯、甲苯、乙苯等。
“酰胺类溶剂”表示具有酰胺基团的溶剂，包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等。
“醇类溶剂”表示具有羟基基团的溶剂，包括甲醇、乙醇、异丙醇等。
“卤代烃类溶剂”表示具有卤代烃基基团的溶剂，包括二氯甲烷、二氯乙烷等。
“醚类溶剂”表示具有醚基基团的溶剂，包括乙醚、环氧丙烷、四氢呋喃等。
本发明使用的术语“保护基”指临时的取代基，其保护具有潜在反应性的官能团而使之不会发生不期望的化学转化。在任何用于制备本发明化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子上的敏感或反应性基团。这可通过已知的保护基来实现，如本领域教科书或工具书描述的保护基。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段移除保护基团。本领域技术人员将认识到，取决于具体的保护基团，可将其他试剂用于该去保护步骤，包括但不限于Pd/C、Pd(OH)2、PdCl2、Pd(OAc)2/Et3SiH、兰尼镍、适当选择的酸、适当选择的碱、氟化物等等。
本文所用的有关术语“受试者”、“患者”或“个体”是指患有疾病、病症或病况等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实施例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，例如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实施例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方式中，所述哺乳动物为人。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括缓解、减轻或改善疾病或病症症状，预防其它症状，改善或预防导致症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症，例如阻止疾病或病症的发展，缓解疾病或病症，使疾病或病症好转，缓解由疾病或病症导致的症状，或者中止疾病或病症的症状，此外，该术语包含预防的目的。该术语还包括获得治疗效果和/或预防效果。所述治疗效果是指治愈或改善所治疗的潜在疾病。此外，对与潜在疾病相关的一种或多种生理症状的治愈或改善也是治疗效果，例如尽管患者可能仍然受到潜在疾病的影响，但观察到患者情况改善。就预防效果而言，可向具有患特定疾病风险的患者施用所述组合物，或者即便尚未做出疾病诊断，但向出现该疾病的一个、两个或更多个生理症状的患者施用所述组合物。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个、两个或更多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“施用”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、外用和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,The PharmacologicalBasis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；and Remington's,PharmaceuticalSciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方式中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文针对制剂、组合物或成分所用术语“可接受的”是指对接受治疗的受试者的一般健康情况没有长期的有害影响。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本申请化合物的生物活性或性质的物质(如辅料，例如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
所述药学上可接受的辅料包括但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。
本文所用术语“载体”是指相对无毒的化学化合物或试剂，其有助于将化合物引入到细胞或组织中。
本文所用术语“药学上可接受的盐”是指保留了指定化合物的游离酸和游离碱的生物效力，并且在生物学或其它方面上没有不良作用的盐。本申请化合物还包括药学上可以接受的盐，例如硝酸盐、盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐等。药学上可接受的盐是指把母体化合物中的碱基基团转换成盐的形式。药学上可接受的盐包括，但不仅限于，碱基基团例如胺(氨)基的无机或有机酸盐类。本申请药学上可接受的盐可以由母体化合物合成，即母体化合物中的碱性基团与1-4当量的酸在一个溶剂系统中反应。合适的盐列举在Remingtong’sPharmaceutical Scicences,17thed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418和Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中，例如盐酸盐。
除特别指示外，本申请中的盐指用有机酸/无机酸形成的酸式盐，以及用有机碱/无机碱形成的碱式盐。另外，当式I化合物的碱性官能团是吡啶或咪唑(但不限制于吡啶或咪唑)，酸性官能团是羧酸(但不限制于羧酸)时就会形成两性离子(内盐)，内盐也包括在本申请中的盐内。
本文所用术语“多晶型物”或“多晶形”是指以不同的晶格形式存在的本申请化合物。
本文所使用的术语“同位素标记物”是指有同位素标记的本申请化合物。
本文使用的“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。式I化合物含有不对称或手性中心，因此，存在不同的立体异构形式。式I的所有立体结构和混合物一样，包括外消旋混合物，作为目前申请的一部分。非对映体混合物能够分离成单独的非对映体，基于它们不同的物理化学性质，采用众所周知的手段，例如，对映异构体的拆分可通过与适当的光学活性物质(例如手性醇或Mosher`s莫氏酰氯)反应转换为非对映异构体，将其分离并转化(如水解)为相对应的单一的异构体。式I中的一些化合物可能是阻转异构体(如取代芳基)也是本申请中的一部分。对映异构体也可利用手性色谱柱分离。式I中的化合物可能存在着不同的互变异构形式，这些形式都包含在本申请范围内。例如，酮-烯醇和亚胺-烯胺形式的化合物。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。此外，应理解，在阅读了本发明所公开的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本发明所限定的保护范围之内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1反应中间体的合成
Figure BDA0001895235820000281
4-硝基苄基哌啶的合成：
向反应瓶中依次加入乙腈(50mL)和对硝基溴苄(5.0g，23.0mmol)。搅拌溶清后加入哌啶(2.0g，23.0mmol)，室温反应7小时。抽滤，固体分散于40mL乙酸乙酯中，加入30mL饱和碳酸氢钠溶液，分出有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩得4-硝基苄基哌啶(2.6g，收率51％)，直接用于下一步反应。
Figure BDA0001895235820000282
4-哌啶甲基苯胺盐酸盐的合成：
向反应瓶中依次加入30mL乙醇和4-硝基苄基哌啶(1.8g，8.2mmol)。搅拌溶清后加入雷尼镍(0.3g)，氢气氛围室温反应过夜。硅藻土过滤，滤液浓缩得4-哌啶甲基苯胺盐酸盐(1.2g，收率77％)，白色固体。MS(ESI,[M+H]+)m/z：191.3。
Figure BDA0001895235820000283
N-二乙胺基乙基对硝基苯胺的合成：
向反应瓶中依次加入DMF(80mL)，对氟硝基苯(5.0g，35.5mmol)和N,N-二乙基乙二胺(4.1g，35.5mmol)。搅拌溶清后加入DIEA(14.3g，142.0mmol)，室温反应6小时。加入150mL乙酸乙酯，100mL水洗，50mL饱和食盐水洗涤后浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50/1)得N-二乙胺基乙基对硝基苯胺(3.0g，收率37％)，无色油状物。MS(ESI,[M+H]+)m/z：238.3。
Figure BDA0001895235820000284
2-二乙氨基乙基-4-硝基苯基碳酸叔丁酯的合成：
向反应瓶中依次加入DCM(30mL)，三乙胺(3.9g，33.0mmol)，DMAP(150mg，33.0mmol)，N-二乙胺基乙基对硝基苯胺(3.0g，12.6mmol)和Boc酸酐(3.0g，13.8mmol)，升温回流反应4小时。反应液浓缩后经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3/1)得2-二乙氨基乙基-4-硝基苯基碳酸叔丁酯(3.5g，收率82％)。MS(ESI,[M+H]+)m/z：338.3。
Figure BDA0001895235820000291
2-二乙氨基乙基-4-氨基苯基碳酸叔丁酯的合成：
向反应瓶中依次加入乙醇(80mL)和2-二乙氨基乙基-4-硝基苯基碳酸叔丁酯(3.5g，10.3mmol)，搅拌溶清后加入Pd/C(0.4g)。氢气氛围下室温搅拌反应3小时。反应液硅藻土过滤，滤液浓缩得2-二乙氨基乙基-4-氨基苯基碳酸叔丁酯(3.1g，收率100％)。MS(ESI,[M+H]+)m/z：308.4。
Figure BDA0001895235820000292
N-甲基-3-(4-甲基哌嗪)-N-(4-硝基苯基)丙酰胺的合成：
向反应瓶中依次加入THF(30mL)，三乙胺(4mL，30mmol)和N-甲基硝基苯胺和(1.5g，10mmol)，冰水浴冷却至0℃滴加烯丙酰氯(900mg，10mmol)。室温反应1小时，加入N-甲基哌嗪(1.0g，10mmol)，室温搅拌过夜。反应液浓缩硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝50/1)得N-甲基-3-(4-甲基哌嗪)-N-(4-硝基苯基)丙酰胺(950mg，收率32％)。MS(ESI,[M+H]+)m/z：307.2。
Figure BDA0001895235820000293
N-(4-氨基苯基)-N-甲基-3-(4-甲基哌嗪)丙酰胺的合成：
向反应瓶中依次加入乙醇(20mL)和N-甲基-3-(4-甲基哌嗪)-N-(4-硝基苯基)丙酰胺(900mg，3.0mmol)，搅拌溶清后加入Pd/C(0.1g)。氢气氛围下室温搅拌反应3小时。反应液硅藻土过滤，滤液浓缩后乙醚(3mL)洗涤得N-(4-氨基苯基)-N-甲基-3-(4-甲基哌嗪)丙酰胺(3.1g，收率100％)。MS(ESI,[M+H]+)m/z：277.3。
Figure BDA0001895235820000294
4-哌啶甲基环己基氨基甲酸叔丁酯的合成：
向反应瓶中加入4-甲酰基环己基氨基甲酸叔丁酯(300mg,1.3mmol)，哌啶(125mg,1.4mmol)和6mL 1,2-二氯乙烷，搅拌溶清后加入三乙酰氧基硼氢化钠(500mg,2.3mmol)，室温反应3小时。加入50mL水和20mL饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，有机层用无水硫酸钠干燥后旋干得4-哌啶甲基环己基氨基甲酸叔丁酯(356mg，收率91％)，为白色固体。MS(ESI,[M+H]+)m/z：297.3。
Figure BDA0001895235820000301
4-哌啶甲基环己基-1-氨盐酸盐的合成：
向反应瓶中加入1,4-二氧六环(2mL)和4-哌啶甲基环己基氨基甲酸叔丁酯(356mg，1.2mmol)，搅拌溶清加入HCl的1,4-二氧六环溶液(6mL，24mmol)，室温反应3小时。减压浓缩后用乙醚(5mL)洗涤得4-哌啶甲基环己基-1-氨盐酸盐(434mg，收率68％)，为白色固体。MS(ESI,[M+H]+)m/z：197.2。
实施例2APS-002～APS-134的合成
APS-002的合成：
Figure BDA0001895235820000302
N-(2-氧-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基)-乙酰胺的合成：
以5-硝基-7-氮杂吲哚为起始原料，根据专利文献US2005256125中公开的合成方法可以方便的制得到5-氨基-1,3-二氢-2H-吡咯[2,3-并]吡啶-2-酮原料。将5-氨基-1,3-二氢-2H-吡咯[2,3-并]吡啶-2-酮加入反应瓶中(1.63g,12.26mmol)，加入50mL吡啶中，慢慢滴入乙酰氯(1.05g，13.49mmol)，反应液变浑浊，慢慢升到室温反应2小时。向反应液中加入水(30mL)淬灭，用DCM(20mLx3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得固体N-(2-氧-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基)-乙酰胺(1.4g,收率65％)。MS(ESI，[M+H]+)m/z：192.2。
顺-N-[3-(甲氧基-苯基-甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基]-乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入N-(2-氧-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基)-乙酰胺(500mg，2.6mmol)，醋酸酐(37.5mL)，原苯甲酸三甲酯(1.42g，7.8mmol)，氮气保护，120℃回流12小时，将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，浓缩。粗品经硅胶柱层析纯化得顺-N-[3-(甲氧基-苯基-甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基]-乙酰胺(200mg，收率23％)。MS(ESI，[M+H]+)m/z：310.2。
APS-002的合成：
向20mL反应瓶中加入顺-N-[3-(甲氧基-苯基-甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基]-乙酰胺(200mg，0.65mmol)，4-(哌啶)-1-甲基)苯胺(184mg，0.97mmol)，甲苯(5mL)，100℃反应2小时。加入30mL乙酸乙酯稀释，用水(20mL×3)洗涤，合并有机层，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品用Pre-HPLC制备得N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)甲基]-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基}-乙酰胺(11mg，收率3.6％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.00(s,1H),11.16(s,1H),9.55(s,1H),7.96(s,1H),7.96-7.50(m,3H),7.45-7.43(m,2H),7.05-7.03(m,2H),6.75-6.73(m,2H),6.55-6.54(m,1H),3.32-3.30(m,2H),2.50-2.49(m,4H),1.89(s,3H),1.45-1.34(m,6H).LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：468.3。
APS-003的合成：
Figure BDA0001895235820000311
1-乙酰基-5-溴-3-(甲氧基苯基甲烯基)-1,3-二氢-吡咯[2,3-并]吡啶-2-酮的合成：
以1H-吡咯[2,3-并]吡啶为原料，参考文献Bioorganic and MedicinalChemistry Letters,2004,14,953-957报道的方法，可以方便的制备得到5-溴-1,3-二氢-吡咯[2,3-并]吡啶-2-酮原料。向反应瓶中依次加入25mL乙酸酐和原苯甲酸三甲酯(4.6g，24.5mmol)，5-溴-1,3-二氢-吡咯[2,3-并]吡啶-2-酮(1.8g，8.5mmol)，110℃下反应1小时，减压浓缩干，硅胶柱层析纯化得1-乙酰基-5-溴-3-(甲氧基苯基甲烯基)-1,3-二氢-吡咯[2,3-并]吡啶-2-酮(1.3g，收率41％)。MS(ESI,[M+H]+)m/z：373.1,375.1。
5-溴-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-1,3-二氢吡咯[2,3-并]吡啶-2-酮的合成：
向反应瓶中依次加入1mL甲苯，1-乙酰基-5-溴-3-(甲氧基苯基甲烯基)-1,3-二氢-吡咯[2,3-并]吡啶-2-酮(220mg，0.6mmol)和4-哌啶甲基苯胺(220mg，1.2mmol)，升温至110℃反应5小时。减压浓缩干，硅胶柱层析纯化得5-溴-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-1,3-二氢吡咯[2,3-并]吡啶-2-酮(100mg，收率35.0％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):11.92(s,1H),11.45(s,1H),7.90(s,1H),7.56-7.63(m,5H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),5.88(s,1H),3.28-3.33(s,2H),2.22-2.39(m,4H),1.34-1.49(m,6H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：489.2,491.2。
APS-004的合成：
Figure BDA0001895235820000312
5-溴-3-(苯基对甲苯胺甲烯基)-1,3-吡咯[2,3-并]吡啶-2-酮的合成：
向反应瓶中依次加入甲苯1mL，1-乙酰基-5-溴-3-(甲氧基苯基甲烯基)-1,3-二氢-吡咯[2,3-并]吡啶-2-酮(200mg，0.5mmol)和对甲苯胺(150mg，1.5mmol)，升温至110℃反应5小时。降至室温，加入0.5mL哌啶搅拌0.5小时，减压浓缩干，硅胶柱层析纯化得5-溴-3-(苯基对甲苯胺甲烯基)-1,3-吡咯[2,3-并]吡啶-2-酮(12mg，收率9.0％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):11.86(s,1H),11.44(s,1H),7.89(s,1H),7.55-7.62(m,5H),6.99(d,J＝8.0HZ,2H),6.82(d,J＝8.4HZ,2H),5.87(s,1H),2.18(s,3H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：406.1,408.1。
APS-005的合成：
Figure BDA0001895235820000321
N-(2-氧-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基)乙基磺酰胺的合成：
向反应瓶中依次加入2mL吡啶和5-氨基-1,3-二氢-2H-吡咯[2,3-并]吡啶-2-酮(594mg，1mmol)，0℃下滴加乙基磺酰氯，加毕室温反应1小时，加入15mL乙酸乙酯，抽滤，滤液浓缩得N-(2-氧-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基)乙基磺酰胺(500mg，收率77％)，为淡黄色固体。
顺-N-(3-(甲氧基(苯基)甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基)乙基磺酰胺的合成：
向反应瓶中依次加入醋酐(3mL)，N-(2-氧-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基)乙基磺酰胺(241mg，1.0mmol)和原苯甲酸三甲酯(546mg，3.0mmol)，升温至100℃反应16小时。反应液减压浓缩后，所得粗品经硅胶柱层析纯化得顺-N-(3-(甲氧基(苯基)甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基)乙基磺酰胺(190mg，收率53.0％)，为褐色固体。MS(ESI,[M+H]+)m/z：360.2。
顺-N-(2-氧-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)甲烷)-2,3-氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基)乙基磺酰胺的合成：
向反应瓶中依次加入甲苯(1mL)，顺-N-(3-(甲氧基(苯基)甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基)乙基磺酰胺(80mg,0.2mmol)和4-(哌啶-1-甲基)苯胺(57mg，0.3mmol)加入中，升温至110℃反应6小时。反应完全后加入哌啶(0.3mL)搅拌2小时。反应液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化得顺-N-(2-氧-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)甲烷)-2,3-氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基)乙基磺酰胺(56mg，收率54％)，为淡黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):11.94(s,1H),11.28(s,1H),9.25(s,1H),7.68(s,1H),7.45-7.61(m,5H),7.06(d,J＝8.4HZ,2H),6.79(d,J＝8.4HZ,2H),6.01(s,1H),3.28-3.44(m,2H),2.73-2.89(m,2H),2.21-2.30(m,4H),1.34-1.51(m,6H),1.05-1.11(m,3H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：518.2。APS-006的合成：
Figure BDA0001895235820000322
顺-(4-{[(5-乙酰氨基-2-氧-1,2-二氢-吡咯[2,3-并]吡啶-3-亚甲基)-苯基甲基]-氨基}-苯基)-(2-二乙基氨基-乙基)-甲酸叔丁酯的合成：
向20mL封管中加入顺-N-[3-(甲氧基-苯基-甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基]-乙酰胺(110mg，0.31mmol)，(4-氨基-苯基)-(2-二乙基氨基-乙基)-甲酸叔丁脂(144mg，0.47mmol)和甲苯(5mL)。氮气保护，100℃油浴加热搅拌6小时。加乙酸乙酯(30mL)稀释，水(20mL×3)洗涤，有机层合并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得顺-(4-{[(5-乙酰氨基-2-氧-1,2-二氢-吡咯[2,3-并]吡啶-3-亚甲基)-苯基甲基]-氨基}-苯基)-(2-二乙基氨基-乙基)-甲酸叔丁酯(70mg，收率38.4％)粗品。MS(ESI,[M+H]+)m/z：585.4。
N-(3-{[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-苯基氨基]-苯基-亚甲基}-2-氧-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基)-乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入(4-{[(5-乙酰氨基-2-氧-1,2-二氢-吡咯[2,3-并]吡啶-3-亚甲基)-苯基甲基]-氨基}-苯基)-(2-二乙基氨基-乙基)-甲酸叔丁脂(70mg,0.119mmol)，HCl的1,4-二氧六环溶液(1mL，4mmol)，室温搅拌两个小时。浓缩反应液，加乙酸乙酯(15mL)稀释，用碳酸氢钠水溶液调节pH至8，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品经重结晶(无水乙醇)得N-(3-{[4-(2-二乙基氨基-乙基氨基)-苯基氨基]-苯基-亚甲基}-2-氧-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基)-乙酰胺(11.2mg，13.6％)。LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：485.2。
APS-007的合成：
Figure BDA0001895235820000331
(2-氧-2,3-二氢吡咯[2,3-并]吡啶)-甲酸叔丁酯的合成：
向反应瓶中加入5-氨基-1,3-二氢吡咯[2,3-并]吡啶-2-酮(1.5g,10.0mmol)，15mL吡啶，降温至0℃，搅拌下滴加Boc酸酐(2.6g,12.0mmol)，室温搅拌16小时。减压浓缩干，加入30mL水，30mL乙酸乙酯，搅拌2小时，抽滤，得(2-氧-2,3-二氢吡咯[2,3-并]吡啶)-甲酸叔丁酯(1.6g，收率63％)。MS(ESI,[M+H]+)m/z：250.1。
[1-乙酰基-3-(甲氧基苯基甲烯基)-2-氧-2,3-二氢吡咯[2,3-并]吡啶]-甲酸叔丁酯的合成：
向反应瓶中依次加入醋酐(5mL)，(2-氧-2,3-二氢吡咯[2,3-并]吡啶)-甲酸叔丁酯(450mg，1.8mmol)和原苯甲酸三甲酯(980mg，5.4mmol)，升温至100℃反应2小时。反应液减压浓缩后，所得粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷-甲醇＝50:1)得[1-乙酰基-3-(甲氧基苯基甲烯基)-2-氧-2,3-二氢吡咯[2,3-并]吡啶]-甲酸叔丁酯(140mg，收率19.0％)。LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：410.1。
{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢吡咯[2,3-并]吡啶}-甲酸叔丁酯的合成：
向反应瓶中依次加入甲苯(1mL)，[1-乙酰基-3-(甲氧基苯基甲烯基)-2-氧-2,3-二氢吡咯[2,3-并]吡啶]-甲酸叔丁酯(115mg,0.3mmol)和4-(哌啶-1-甲基)苯胺(80mg，0.5mmol)，升温至110℃反应4小时。反应完全后加入哌啶(0.3mL)搅拌2小时。反应液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷-甲醇＝20:1)得{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢吡咯[2,3-并]吡啶}-甲酸叔丁酯(110mg，收率63％)，为淡黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):11.96(s,1H),11.11(s,1H),8.97(brs,1H),7.43-7.54(m,5H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),6.75(d,J＝8.0Hz,2H),6.29(s,1H),3.28-3.44(m,2H),2.73-2.89(m,2H),2.16-2.30(m,4H),1.34-1.51(m,15H).LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：526.3。APS-008的合成：
Figure BDA0001895235820000341
5-氨基-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢吡咯[2,3-并]吡啶}-2-酮三盐酸盐的合成：
反应瓶中加入HCl的1,4-二氧六环溶液(4mL，16mmol)，加入{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢吡咯[2,3-并]吡啶}-甲酸叔丁酯(88mg，0.15mmol)，室温下反应1小时，反应完全。减压浓缩干，加入2mL无水乙醇，回流2小时，降至室温后，过滤，得5-氨基-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢吡咯[2,3-并]吡啶}-2-酮三盐酸盐(28mg，收率37％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.05(s,1H),11.53(s,1H),10.29(brs,1H),9.64(brs,2H),7.84(s,1H),7.56-7.65(m,5H),7.38(d,J＝8.04Hz,2H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H),6.05(s,1H),3.12(s,2H),2.63-2.85(m,4H),1.65-1.73(m,4H),1.26-1.28(m,2H).LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：426.3。
参考化合物APS-006的制备方法使用碳酸氢钠溶液处理APS-008，得到其游离碱化合物APS-008B。
APS-009的合成：
Figure BDA0001895235820000342
(2-二乙基胺乙基)-(4-{[(5-乙基磺酰胺-2-氧-1,2-二氢-吡咯[2,3-并]吡啶-3-亚烯基)-苯基-甲基]-氨基}-苯基)-甲酸叔丁酯的合成：
向反应瓶中依次加入甲苯(1mL)，顺-N-(3-(甲氧基(苯基)甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基)乙基磺酰胺(50mg，0.1mmol)和(4-氨基-苯基)-(2-二乙胺基乙基)-甲酸叔丁酯(57mg，0.15mmol)，升温至110℃反应6小时。反应液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷-甲醇＝20:1)得(2-二乙基胺乙基)-(4-{[(5-乙基磺酰胺-2-氧-1,2-二氢-吡咯[2,3-并]吡啶-3-亚烯基)-苯基-甲基]-氨基}-苯基)-甲酸叔丁酯(60mg，收率68％)，为淡黄色固体。LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：635.4。
顺-N-(3-{[4-(2-二乙氨基乙基胺)-苯胺]-苯基甲烯基}-2-氧-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶乙基磺酰胺三盐酸盐的合成：
反应瓶中加入4mL HCl的1,4-二氧六环溶液，加入(2-二乙氨基乙基)-(4-{[(5-乙基磺酰胺-2-氧-1,2-二氢-吡咯[2,3-并]吡啶-3-亚烯基)-苯基-甲基]-氨基}-苯基)-甲酸叔丁酯(60mg)，室温下反应1小时，反应完全。减压浓缩干，加入2mL无水乙醇，回流2小时，降至室温后，过滤，得顺-N-(3-{[4-(2-二乙氨基乙基胺)-苯胺]-苯基甲烯基}-2-氧-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶乙基磺酰胺三盐酸盐(45mg，收率74％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):11.80(s,1H),11.39(s,1H),10.48(brs,1H),9.31(s,1H),7.66(s,1H),7.33-7.54(m,5H),7.09(brs,4H),6.77(d,J＝8.8HZ,2H),6.52(d,J＝8.4HZ,2H),5.99(s,1H),3.38-3.43(m,2H),3.10-3.13(m,2H),2.77-2.82(m,2H),1.08-1.23(m,9H).LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：535.3。
参考化合物APS-006的制备方法使用碳酸氢钠溶液处理APS-009，得到其游离碱化合物APS-009B。
APS-012的合成：
Figure BDA0001895235820000351
(Z)-2-氧-3-(苯基((4-(哌啶甲基苯基氨基甲烯基-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]-5-吡啶氨基苯氧磷酰-L-丙氨酸异丙酯的合成：
反应瓶中加入2-氨基丙酸异丙酯(16.7mg，0.1mmol)，二氯磷酸苯酯(21.1mg，0.1mmol)，3.0mL二氯甲烷，氮气保护，降温至-10℃下，滴加三乙胺(40.0mg，0.4mmol)，加完后反应0.5小时，加入5-氨基-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-1,3-二氢吡咯[2,3-并]吡啶-2-酮(42.5mg，0.1mmol)，室温下反应5小时，反应完全。减压蒸干，pre-HPLC纯化，得(Z)-2-氧-3-(苯基((4-(哌啶甲基苯基氨基甲烯基-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]-5-吡啶氨基苯氧磷酰-L-丙氨酸异丙酯(2.5mg，收率4.5％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.01(s,1H),11.13(s,1H),7.68(s,1H),7.03-7.61(m,12H),6.19(s,1H),6.01(s,1H),5.29-5.39(m,2H),4.72-4.92(m,1H),3.57-3.68(m,1H),3.30(s,2H),2.21-2.30(m,4H),1.12-1.51(m,15H).LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：695.3。
APS-015的合成：
Figure BDA0001895235820000361
1-乙基-3-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-1,3-二氢吡咯[2,3-并]吡啶脲的合成：
反应瓶中加入异氰酸乙酯(420mg，60mmol)，吡啶1mL，加入5-氨基-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-1,3-二氢吡咯[2,3-并]吡啶-2-酮(60.0mg，0.15mmol)，室温下反应5小时，反应完全。减压蒸干，过硅胶柱纯化，得1-乙基-3-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-1,3-二氢吡咯[2,3-并]吡啶脲(14.4mg，收率24.0％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.01(s,1H),11.06(s,1H),7.93(s,1H),7.82(s,1H),7.51-7.57(m,5H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),6.10(s,1H),5.91(s,1H),3.28(s,2H),2.98-3.00(m,2H),2.23-2.30(m,4H),1.34-1.46(m,6H),0.96-0.99(m,3H).LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：497.4。
APS-016的合成：
Figure BDA0001895235820000362
顺-N-(4-{[(5-乙基磺酰胺-2-氧-1,2-二氢-吡咯[2,3-并]吡啶亚烯基)-苯基甲基]-胺}-苯基)-N-甲基-3-(4-甲基哌啶)-丙酰胺的合成：
向反应瓶中依次加入甲苯(1mL)，顺-N-(3-(甲氧基(苯基)甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基)乙基磺酰胺(50mg，0.1mmol)和N-(4-氨基-苯基)-N-甲基-3-(4-甲基哌啶)-丙酰胺(51mg，0.15mmol)，升温至110℃反应6小时。反应液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化得顺-N-(4-{[(5-乙基磺酰胺-2-氧-1,2-二氢-吡咯[2,3-并]吡啶亚烯基)-苯基甲基]-胺}-苯基)-N-甲基-3-(4-甲基哌啶)-丙酰胺(10mg，收率8％)，为淡黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):11.93(s,1H),11.31(s,1H),9.27(s,1H),7.70(s,1H),7.48-7.70(m,5H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),6.05(s,1H),3.29-3.32(m,2H),3.06(s,3H),2.77-2.83(m,2H),2.06-2.52(m,13H),1.09-1.13(m,3H).LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：604.3。APS-019的合成：
Figure BDA0001895235820000371
N-(4-甲基-5硝基吡啶-2-基)乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入4-甲基-5-硝基吡啶-2-胺(5.0g，32.7mmol)和30mL醋酐，升温90℃搅拌4小时。将反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取并浓缩得N-(4-甲基-5硝基吡啶-2-基)乙酰胺(5.7g，收率90％)，为黄色固体。
(反式)-N-(4-(2-(二间氨基)乙烯基)-5-硝基吡啶-2-基)乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入DMF(50mL)和N-(4-甲基-5硝基吡啶-2-基)乙酰胺(5.7g，29.0mmol)，再加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，升温90℃搅拌2小时。直接减压浓缩得(反式)-N-(4-(2-(二间氨基)乙烯基)-5-硝基吡啶-2-基)乙酰胺(5g，收率68％)，为黄色固体。
N-(1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基)乙酰胺的合成：
反应瓶中依次加入甲醇(500mL)，二氯甲烷(100mL)，醋酸(50mL)和(反式)-N-(4-(2-(二间氨基)乙烯基)-5-硝基吡啶-2-基)乙酰胺(5g，20.0mmol)，搅拌溶清后加入10％钯碳4.5g，氢气氛围下室温搅拌4小时。硅藻土过滤后浓缩柱层析纯化得N-(1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基)乙酰胺(2.5g，收率72％)。
N-(3,3-二溴-2-氧-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基)乙酰胺的合成：
向反应瓶中依次加入叔丁醇(3mL)，水(3mL)和N-(1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基)乙酰胺(175mg，1.0mmol)，氮气保护下加入NBS(712mg，4.0mmol)，室温搅拌反应4小时，加水(5mL)稀释，乙酸乙酯萃取(25mL x 2)有机层浓缩柱层析纯化得N-(3,3-二溴-2-氧-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基)乙酰胺(340mg，收率99％)，为黄色固体。MS(ESI,[M+H]+)m/z：349.9。
N-(2-氧-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基)乙酰胺的合成：
向反应瓶中依次加入甲醇(10mL)，THF(10mL)，N-(3,3-二溴-2-氧-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基)乙酰胺(300mg，0.86mmol)和钯碳(50mg)。氢气氛围下室温反应6小时。硅藻土过滤，滤液浓缩得N-(2-氧-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基)乙酰胺粗品(200mg，收率99％)，直接用于下一步反应。
(反式)-N-(3-((1H-咪唑-2-基)甲烯基)-2-氧-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基)乙酰胺的合成：
向反应瓶中依次加入乙醇(8mL)，N-(2-氧-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基)乙酰胺(100mg，0.5mmol)，2-咪唑甲醛(75mg，0.75mmol)和吗啉(10mg，0.10mmol)，升温至回流反应4小时。浓缩，制备HPLC纯化得(反式)-N-(3-((1H-咪唑-2-基)甲烯基)-2-氧-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基)乙酰胺(10mg，收率6％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):13.63(s,0.3H),12.75(s,0.7H),11.04(s,0.3H),10.43(s,0.7H),10.28(s,0.3H),10.05(s,0.7H),9.65(s,0.7H),8.23(s,0.3H),8.09(s,0.3H),7.96-8.03(m,2H),7.81(s,0.7H),7.75(s,0.3H),7.62(s,0.7H),1.99-2.02(m,3H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：270.2。
APS-020的合成：
Figure BDA0001895235820000381
{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-1,3-二氢吡咯[2,3-并]吡啶}-磷酰胺酸二甲酯的合成：
反应瓶中加入氯磷酸二甲酯(50mg,0.3mmol)，二氯甲烷1mL，三乙胺50mg，加入5-氨基-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-1,3-二氢吡咯[2,3-并]吡啶-2-酮(50mg，0.1mmol)，室温下反应5小时，反应完全。减压蒸干，过硅胶柱纯化，得{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-1,3-二氢吡咯[2,3-并]吡啶}-磷酰胺酸二甲酯(7.5mg，收率14.0％)。LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：534.3。
APS-021的合成：
Figure BDA0001895235820000382
N-[3-(2,3-二氢-1H-咪唑-2-甲烯基)-2-氧-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶乙酰胺的合成：
向反应瓶中依次加入乙醇(5mL)，N-(2-氧-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶乙酰胺(100mg,0.5mmol)，吗啉(10mg，0.1mmol)，2,3-二氢-1H-咪唑-2-醛(75mg，0.8mmol)，升温至90℃反应6小时。反应液减压浓缩，所得粗品经pre-HPLC纯化，得N-[3-(2,3-二氢-1H-咪唑-2-甲烯基)-2-氧-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶乙酰胺(35.8mg，收率25％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):13.36(s,1H),11.34(s,1H),9.94(s,1H),8.21(s,1H),7.91-8.06(m,3H),7.78(s,1H),1.99(s,3H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：270.2。
APS-023的合成：
Figure BDA0001895235820000391
(Z)-5-氰基-2-氧-3-(苯基((4-(1-哌啶甲基)苯基)氨基)甲烯基)-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶的合成：
向反应瓶中依次加入DMA(2mL)，(Z)-5-溴-2-氧-3-(苯基((4-(1-哌啶甲基)苯基)氨基)甲烯基)-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶(60mg,0.13mmol)，氰化锌(8mg,0.07mmol)，Pd2(dba)3(7.3mg,0.008mmol)和dppf(5.5mg,0.01mmol)。升温180℃搅拌反应4小时。加水淬灭后用乙酸乙酯萃取。浓缩后柱层析纯化得(Z)-5-氰基-2-氧-3-(苯基((4-(1-哌啶甲基)苯基)氨基)甲烯基)-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶(13.4mg，收率22％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):11.95(s,1H),11.91(s,1H),8.32(s,1H),7.52-7.81(m,6H),7.37(d,2H),7.06(d,2H),5.95(d,2H),4.13(d,2H),2.67-2.77(m,2H),1.65-1.83(m,5H),1.48-1.49(m,1H)。MS(ESI,[M+H]+)m/z：436.2。
APS-026的合成：
Figure BDA0001895235820000392
3-(甲氧基-苯基-亚甲基)-5-硝基-1,3-二氢-吲哚-2-酮的合成：
向反应瓶中加入5-硝基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(10g，0.056mol)，醋酸酐(100mL)和原苯甲酸三甲酯(30.68g,0.168mol)，氮气保护，90℃油浴搅拌3.5小时。减压浓缩，用乙酸乙酯(50mL)稀释，水(30mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品经硅胶柱层析分离得3-(甲氧基-苯基-亚甲基)-5-硝基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(3.8g，收率22％)。MS(ESI,[M+H]+)m/z：297.2。
5-硝基-3-[苯基-(4-哌啶-1-甲基-苯胺)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮)(APS-024)的合成：
向反应瓶中加入3-(甲氧基-苯基-亚甲基)-5-硝基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(2.9g,10mmol)，4-哌啶-1-甲基-苯胺(2.8g，15mmol)和DMF(15mL)，100℃油浴搅拌5小时。加乙酸乙酯(50mL)稀释，水(30mL×3)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品经硅胶柱层析分离(DCM:CH3OH＝100:1-10:1)得5-硝基-3-[苯基-(4-哌啶-1-甲基-苯胺)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮)(1.5g，收率34％)。MS(ESI,[M+H]+)m/z：455.2。
5-氨基-3-[苯基-(4-哌啶-1-甲基-苯胺)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮)(APS-029)的合成：
向反应瓶中加入5-硝基-3-[苯基-(4-哌啶-1-甲基-苯胺)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮)(1.5g，3.3mmol)，乙醇(20mL)，氯化铵饱和水溶液(10mL)，锌粉(2.14g，33mmol)，室温搅拌3小时。减压过滤，浓缩滤液的粗品经硅胶柱层析分离(EA：PE＝3:1)得5-氨基-3-[苯基-(4-哌啶-1-甲基-苯胺)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮)(1.3g,收率92.8％)，为棕色固体。MS(ESI,[M+H]+)m/z：425.3。
5-苯甲酰胺基-3-[苯基-(4-哌啶-1-甲基-苯胺)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮)的合成：
向反应瓶中加入5-氨基-3-[苯基-(4-哌啶-1-甲基-苯胺)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮)(50mg，0.117mmol)，DCM(2mL)，TEA(35.45mg,0.351mmol)，氮气保护，冷却至0℃后，慢慢滴入苯甲酰氯(20mg，0.141mmol)，升至室温反应1.5小时。加甲醇淬灭，减压浓缩，加DCM(30mL)稀释，水洗(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品经Pre-TLC(DCM:CH3OH＝10:1)分离得5-苯甲酰胺基-3-[苯基-(4-哌啶-1-甲基-苯胺)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮)(5.0mg，收率8％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):12.00(s,1H),8.00(s,1H),7.74-7.72(m,2H),7.61-7.44(m,7H),7.34-7.31(m,2H),7.26-7.13(m,2H),6.99-6.88(m,1H),6.72-6.70(m,2H),6.06(s,1H),3.64-3.56(m,2H),2.71-2.49(m,2H),1.83-1.67(m,4H),1.46-1.11(m,4H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：529.3。
APS-028的合成：
Figure BDA0001895235820000401
5-(3-硝基苯甲酰胺基)-3-[苯基-(4-哌啶-1-甲基-苯胺)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮)的合成：
向反应瓶中加入向反应瓶中加入5-氨基-3-[苯基-(4-哌啶-1-甲基-苯胺)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮)(50mg，0.118mmol)，吡啶(2mL)，降温至0℃后，慢慢加入3-硝基苯甲酰氯(21mg，0.118mmol)，升至室温反应1.5小时。减压浓缩得粗品经柱层析分离得5-(3-硝基苯甲酰胺基)-3-[苯基-(4-哌啶-1-甲基-苯胺)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮)(6.1mg，收率9％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):11.98(s,1H),8.63-8.56(m,1H),8.49-8.42(s,1H),8.35-8.00(m,2H),7.74-7.35(m,7H),7.33-7.26(m,1H),7.06-7.04(m,2H),6.88-6.79(m,1H),6.70-6.62(m,2H),6.16(s,1H),3.45-3.38(m,2H),2.53-2.21(m,4H),1.77-1.56(m,4H),1.41-1.31(m,2H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：574.3。
APS-030的合成：
Figure BDA0001895235820000411
N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基苯基氨基)-亚甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚5-基}-2-苯乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入1-乙酰基-5-氨基-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯氨基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮(15mg，0.032mmol)，DCM(5mL)，TEA(10mg，0.1mmol)，苯乙酰氯(4.9mg，0.032mmol)，室温反应4小时。减压浓缩得粗品，经硅胶柱层析分离得N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基苯基氨基)-亚甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚5-基}-2-苯乙酰胺(8mg，收率49％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.11(s,1H),10.65(s,1H),9.54(s,1H),7.59-7.52(m,3H),7.44-7.42(m,2H),7.32-7.22(m,5H),7.20-7.00(m,3H),6.84-6.70(m,3H),6.23(s,1H),3.45(s,2H),3.30-3.11(m,2H),2.39-2.11(m,4H),1.62-1.38(m,6H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：543.3。
APS-031的合成：
Figure BDA0001895235820000412
N-(2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)环己基酰胺的合成：
向反应瓶中加入二氯甲烷2mL，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(42mg，0.10mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)，环己基酰氯(17mg，0.12mmol)。加毕于室温搅拌3小时，反应完全直接减压浓缩，所得固体经柱层析纯化得N-(2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)环己基酰胺(4.1mg，收率8％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3-d6):11.97(s,1H),7.77(s,1H),7.57-7.53(m,3H),7.43-7.41(m,2H),7.26-7.09(m,2H),6.83-6.81(m,1H),6.76-6.70(m,2H),6.63(s,1H),5.83(s,1H),3.83-3.64(m,2H),2.66-2.20(m,3H),2.17-2.07(m,2H),1.95-1.68(m,4H),1.45-1.39(m,5H),1.31-1.05(m,9H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：535.3。
APS-032的合成：
Figure BDA0001895235820000421
1-乙基-3-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶-1-甲基-苯氨基)-亚甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-尿素的合成：
向反应瓶中加入5-氨基-3-[苯基-(4-哌啶-1-甲基-苯胺)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮)(40mg，0.094mmol)，DCM(5mL)，TEA(28mg，0.283mmol)，异氰酸乙酯(6.68mg，0.094mmol)，室温搅拌1.5小时。直接减压浓缩得粗品，经柱层析纯化得1-乙基-3-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶-1-甲基-苯氨基)-亚甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-尿素(8.2mg,收率17.8％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.12(s,1H),10.55(s,1H),10.12(brs,1H),7.60-7.55(m,4H),7.47-7.45(m,2H),7.18-7.10(m,3H),6.72-6.70(m,2H),5.86-5.79(m,2H),3.30-2.95(m,2H),2.60-2.40(m,3H),1.90-1.23(m,6H),1.23-1.11(m,3H),1.01-0.90(m,3H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：496.4。
APS-033的合成：
Figure BDA0001895235820000422
5-丙烯酰胺基-3-[苯基-(4-哌啶-1-甲基-苯胺)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮)的合成：
向反应瓶中加入5-氨基-3-[苯基-(4-哌啶-1-甲基-苯胺)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮)(40mg,0.094mmol)，DCM(2mL)，TEA(28mg,0.283mmol)，丙烯酰氯(8.5mg,0.094mmol)，室温搅拌2.5小时。直接减压浓缩得粗品，经柱层析纯化制得5-丙烯酰胺基-3-[苯基-(4-哌啶-1-甲基-苯胺)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮)(10.1mg,收率22％)，为棕黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.16(s,1H),10.69(s,1H),9.56(s,1H),7.53-7.59(m,3H),7.45-7.47(m,2H),7.17-7.19(m,3H),6.79-6.81(m,1H),6.72-6.74(m,1H),6.40(s,1H),6.27-6.33(m,1H),6.07-6.11(m,1H),5.59-5.62(m,1H),3.23-3.33(m,2H),2.35-2.71(m,4H),1.30-1.80(m,6H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：479.2。
APS-034的合成：
Figure BDA0001895235820000423
N-{2-氧代-3-[苯基-(4-哌啶甲基-苯基胺)-甲烯基]-2,3-二氢-吲哚烟酰胺的合成：
反应瓶中加入5-氨基-3-[苯基-(4-哌啶甲基-苯基胺)-甲烯基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮(42.0mg,0.1mmol)，二氯甲烷1.0mL，三乙胺(50.0mg,0.5mmol)，3-乙酰基吡啶(20.0mg，0.1mmol)，室温下反应16小时。直接减压浓缩，粗品经柱层析纯化得N-{2-氧代-3-[苯基-(4-哌啶甲基-苯基胺)-甲烯基]-2,3-二氢-吲哚烟酰胺(3.5mg,收率6.7％)，1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.17(s,1H),10.76(s,1H),9.98(s,1H),8.94(s,1H),8.94(s,1H),8.94(s,1H),8.12-8.14(m,2H),7.49-7.57(m,5H),7.12-7.18(m,2H),6.77-6.86(m,3H),6.50(s,1H),3.30(s,2H),2.33-2.50(m,4H),1.41-1.60(m,6H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：530.3。
APS-039的合成：
Figure BDA0001895235820000431
1-乙酰基-5-硝基吲哚-2-酮的合成：
向反应瓶中依次加入5-硝基吲哚-2-酮(8.0g,45mmol)和20mL醋酐，升温100℃搅拌过夜。减压浓缩得1-乙酰基-5-硝基吲哚-2-酮直接用于下步反应(6.4g，收率65％)，为黄色固体。
1-乙酰基-3-((4-氯苯基)(羟基)甲烯基)-5-硝基吲哚-2-酮的合成：
向反应瓶中加入DMF(8mL)，1-乙酰基-5-硝基吲哚-2-酮(220mg，1.0mmol)，4-氯苯甲酸(156mg,1.0mmol)和TBTU(417mg,1.3mmol)。搅拌溶清后滴加三乙胺(240mg,2.3mmol)，室温搅拌过夜。直接减压浓缩，粗品经柱层析纯化得1-乙酰基-3-((4-氯苯基)(羟基)甲烯基)-5-硝基吲哚-2-酮(200mg，收率68％)，为黄色固体。
1-乙酰基-3-((4-氯苯基)(甲氧基)甲烯基)-5-硝基吲哚-2-酮的合成：
向反应瓶中依次加入二氯甲烷(8mL)，1-乙酰基-3-((4-氯苯基)(羟基)甲烯基)-5-硝基吲哚-2-酮(200mg，0.56mmol)和二异丙基乙基胺(870mg，6.7mmol)，三甲基氧鎓四氟硼酸盐(662mg，4.48mmol)，室温反应1小时。直接减压浓缩，粗品经柱层析纯化得1-乙酰基-3-((4-氯苯基)(甲氧基)甲烯基)-5-硝基吲哚-2-酮(30mg，收率14％)。
3-((4-氯苯基)((1-哌啶基甲基)苯基)氨基)甲烯基)-5-硝基吲哚-2-酮的合成：
向反应瓶中依次加入甲苯(1mL)，1-乙酰基-3-((4-氯苯基)(甲氧基)甲烯基)-5-硝基吲哚-2-酮(30mg,0.08mmol)和4-(哌啶-1-甲基)苯胺(30mg，0.16mmol)，于100℃反应过夜。直接减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化得3-((4-氯苯基)((1-哌啶基甲基)苯基)氨基)甲烯基)-5-硝基吲哚-2-酮(25mg，收率63.5％)，为淡黄色固体。
5-氨基-3-((4-氯苯基)((1-哌啶基甲基)苯基)氨基)甲烯基)-吲哚-2-酮的合成：
向反应瓶中依次加入乙醇(14mL)，THF(3mL)，3-((4-氯苯基)((1-哌啶基甲基)苯基)氨基)甲烯基)-5-硝基吲哚-2-酮(25mg，0.05mmol)，饱和氯化铵溶液(1mL)和锌粉(50mg)，室温搅拌反应过夜。反应液浓缩后经柱层析纯化得5-氨基-3-((4-氯苯基)((1-哌啶基甲基)苯基)氨基)甲烯基)-吲哚-2-酮(20mg)，为黄色固体粉末。MS(ESI,[M+H]+)m/z：459。
N-(3-((4-氯苯基)((4-(哌啶基甲基)苯基)氨基)甲烯基)-2-氧吲哚-5-基)乙基磺酰胺的合成：
向反应瓶中依次加入5-氨基-3-((4-氯苯基)((1-哌啶基甲基)苯基)氨基)甲烯基)-吲哚-2-酮(20mg，0.04mmol)和吡啶(2mL)，乙基磺酰氯(6.4mg,0.05mmol)，室温反应1小时。反应液浓缩后经柱层析纯化得N-(3-((4-氯苯基)-((4-(哌啶基甲基)苯基)氨基)甲烯基)-2-氧吲哚-5-基)乙基磺酰胺(3.4mg，收率12％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):11.98(s,1H),10.71(s,1H),9.13(s,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.08-7.12(m,2H),6.76-6.79(m,4H),5.87(s,1H),3.29(s,2H),2.73-2.76(m,2H),2.19-2.30(m,4H),1.31-1.49(m,6H),1.09(t,3H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：551.2。
APS-040的合成：
Figure BDA0001895235820000441
5-氨基-1,3-二氢-2-吲哚酮的合成：
向反应瓶中加入5-硝基-1,3-二氢-2-吲哚酮(10.0g,56.1mmol)，100mL甲醇，Pd/C(5％)(1.0g)，通氢气还原反应4小时，反应完全。抽滤，甲醇10mL洗滤饼，滤液减压浓缩干，得5-氨基-1,3-二氢-2-吲哚酮(8.3g，收率100％)。
(2-氧-2,3-二氢-1H-吲哚)乙基磺酰胺的合成：
向反应瓶中依次加入60mL吡啶和5-氨基-1,3-二氢-2-吲哚酮(3.0g，20.0mmol)，0℃下滴加乙基磺酰氯(2.9g，22.0mmol)，加毕室温反应10小时，反应完全。减压浓缩干，加入10mL乙酸乙酯，10mL水，搅拌1小时，抽滤，得(2-氧-2,3-二氢-1H-吲哚)乙基磺酰胺(4.2g，收率87％)。MS(ESI,[M+H]+)m/z：241.2。
(3-二甲胺甲烯基-2-氧-2,3-二氢-1H-吲哚)乙基磺酰胺的合成：
向反应瓶中依次加入1mL甲苯和(2-氧-2,3-二氢-1H-吲哚)乙基磺酰胺(120mg，0.5mmol)，DMF-DMA(119mg，1.0mmol)，100℃下反应4小时，反应完全。减压浓缩干，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得(3-二甲胺甲烯基-2-氧-2,3-二氢-1H-吲哚)乙基磺酰胺(80.0g，收率68％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):9.99(s,1H),9.20(s,1H),7.49(s,1H),7.11(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),6.01(s,1H),3.29(s,6H),2.91-2.97(m,2H),1.16-1.22(m,3H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：296.1。
APS-041的合成：
Figure BDA0001895235820000451
(3-甲氨基甲烯基-2-氧-2,3-二氢-1H-吲哚)-乙基磺酰胺的合成：
反应瓶中加入(3-二甲氨基甲烯基-2-氧-2,3-二氢-1H-吲哚)-乙基磺酰胺(40.0mg,0.13mmol)，DMF 1.0mL，甲氨水溶液0.5mL，50℃下反应2小时，反应完全。减压浓缩，所得粗品经柱层析纯化得(3-甲氨基甲烯基-2-氧-2,3-二氢-1H-吲哚)-乙基磺酰胺(34.0mg,收率89.5％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):10.10(s,1H),9.24(s,1H),8.66-8.71(m,2H),7.86(d,J＝4.8Hz,1H),7.14(s,1H),6.68-6.77(m,2H),3.17(s,J＝4.8Hz,3H),2.92-2.99(m,2H),1.18-1.26(m,3H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：282.1。
APS-042的合成：
Figure BDA0001895235820000452
N-(2-氧-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)甲烷)-2,3-氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基)苯基磺酰胺的合成：
向反应瓶中依次加入5mL吡啶和5-氨基-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢吡咯[2,3-并]吡啶}-2-酮(500mg,2.3mmol)，苯磺酰氯(320mg，3.7mmol)，加毕室温反应1小时，加入15mL乙酸乙酯，抽滤，滤液浓缩得N-(2-氧-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)甲烷)-2,3-氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶-5-基)苯基磺酰胺(300mg，收率54％)，为淡黄色固体。MS(ESI,[M+H]+)m/z：566.2。
APS-043的合成：
Figure BDA0001895235820000453
N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-1,3-二氢吡咯[2,3-并]吡啶}-2-苯乙酰胺的合成：
反应瓶中加入5-氨基-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-1,3-二氢吡咯[2,3-并]吡啶-2-酮(21.0mg,0.04mmol)，二氯甲烷1.0mL，三乙胺20.0mg，苯乙酰氯(6.0mg，0.04mmol)，室温反应5小时。直接减压浓缩，粗品经柱层析纯化，得N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-1,3-二氢吡咯[2,3-并]吡啶}-2-苯乙酰胺(5.9mg，收率54％)。MS(ESI,[M+H]+)m/z：544.3。
APS-044的合成：
Figure BDA0001895235820000461
3-(甲氨基-苯基-亚甲基)-5-硝基-1,3-二氢-吲哚2-酮的合成：
向反应瓶中加入3-(甲氧基-苯基-亚甲基)-5-硝基-1,3-二氢-吲哚2-酮(300mg，1.01mmol)，DMF(20mL)，甲胺水溶液(5mL)，75℃油浴搅拌3.5小时。加乙酸乙酯(20mL)稀释，水洗(20mL×3)，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得3-(甲氨基-苯基-亚甲基)-5-硝基-1,3-二氢-吲哚2-酮(320mg，收率100％)，为黄色固体。MS(ESI,[M+H]+)m/z：296.2。
3-(甲氨基-苯基-亚甲基)-5-氨基-1,3-二氢-吲哚2-酮的合成：
向反应瓶中加入3-(甲氨基-苯基-亚甲基)-5-硝基-1,3-二氢-吲哚2-酮(320mg，1.08mmol)，乙醇(20mL)，氯化铵水溶液(2mL)，锌粉(50mg)，室温搅拌一小时。加甲醇(30mL)稀释，硅藻土过滤，减压浓缩，用乙酸乙酯(30mL)稀释，水洗(20mL×3)，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得3-(甲氨基-苯基-亚甲基)-5-氨基-1,3-二氢-吲哚2-酮(230mg，收率80％)，为黄色固体。
N-[3-(甲氨基-苯基-亚甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-苯磺酰胺的合成：
向反应瓶中加入3-(甲氨基-苯基-亚甲基)-5-氨基-1,3-二氢-吲哚2-酮(50mg，0.188mmol)，吡啶(5mL)，降温至0℃搅拌，然后慢慢加入苯磺酰氯(33.2mg，0.188mmol)，升至室温搅拌5小时。用甲醇淬灭，减压浓缩，乙酸乙酯稀释(30mL)，水洗(15mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品。经Pre-TLC(DCM:CH3OH＝10:1)制备得N-[3-(甲氨基-苯基-亚甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-苯磺酰胺(11.1mg,收率14.6％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):10.30(s,1H),10.18-10.14(m,1H),9.41(s,1H),7.65-7.58(m,4H),7.57-7.42(m,4H),7.30-7.28(m,2H),6.58-6.57(m,1H),6.45-6.42(m,1H),5.55-5.54(m,1H),2.71(s,3H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：406.1。
APS-045的合成：
Figure BDA0001895235820000462
N-[3-(甲氨基-苯基-亚甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-苄磺酰胺的合成：
向反应瓶中加入3-(甲氨基-苯基-亚甲基)-5-氨基-1,3-二氢-吲哚2-酮(50mg，0.188mmol)，吡啶(5mL)，苄磺酰氯(36mg，0.188mmol)，室温搅拌1小时。减压浓缩得粗品经柱层析纯化得N-[3-(甲氨基-苯基-亚甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-苄磺酰胺(29mg，收率14.6％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):10.38(s,1H),10.20-10.19(m,1H),9.06(s,1H),7.64-7.58(m,3H),7.45-7.43(m,2H),7.36-7.33(m,3H),7.17-7.14(m,2H),6.74-6.57(m,2H),5.70(s,1H),4.00(s,2H),2.74(s,3H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：420.1。
APS-049的合成：
Figure BDA0001895235820000471
3-乙氧甲烯基-5-硝基-1,3-二氢-2-吲哚酮的合成：
向反应瓶中加入5-硝基-1,3-二氢-2-吲哚酮(1.1g，6.0mmol)，原甲酸三乙酯(8.8g，120mmol)，90℃反应5小时。减压浓缩干，加水5mL，搅拌1小时，抽滤，水洗得3-乙氧甲烯基-5-硝基-1,3-二氢-2-吲哚酮(1.0g，收率60％)。MS(ESI,[M+H]+)m/z：277.1。5-硝基-3-[(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-1,3-二氢-2-吲哚酮的合成：
向反应瓶中依次加入甲苯(15mL)，3-乙氧甲烯基-5-硝基-1,3-二氢-2-吲哚酮(600mg，2.1mmol)，4-哌啶甲基苯胺(500.0mg，2.5mmol)，100℃反应3小时。减压浓缩得固体经柱层析纯化得5-硝基-3-[(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-1,3-二氢-2-吲哚酮(700mg，收率85％)。MS(ESI,[M+H]+)m/z：379.3。
5-氨基-3-[(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-1,3-二氢-2-吲哚酮的合成：
向反应瓶中依次加入6mL DMF和5-硝基-3-[(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-1,3-二氢-2-吲哚酮(380.0mg,1mmol)，Pd/C(5％)(100mg)，通氢气反应10小时，反应完全。抽滤，滤液浓缩得5-氨基-3-[(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-1,3-二氢-2-吲哚酮(340.0mg，收率100％)。MS(ESI,[M+H]+)m/z：349.2。
N-{2-氧-3-[(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶}-2-苯乙酰胺的合成：
向反应瓶中依次加入二氯甲烷(3mL)，5-氨基-3-[(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-1,3-二氢-2-吲哚酮(340mg，1.0mmol)和三乙胺(500mg，5.0mmol)，降温至0℃加入苯乙酰氯(154mg，1.0mmol)，室温反应16小时。反应液减压浓缩得粗品，经硅胶柱层析纯化得N-{2-氧-3-[(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢-1H-吡咯[2,3-并]吡啶}-2-苯乙酰胺(110mg，收率33.0％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):10.9(d,1H),10.5(s,1H),9.97(s,1H),9.22(brs,1H),8.59(d,1H),7.93(s,1H),7.46-7.53(dd,3H),7.32-7.37(m,3H),7.24-7.28(m,1H),7.02(d,1H),6.80(d,1H),4.24(d,2H),3.62(s,3H),3.32(s,1H),2.82-2.90(m,2H),1.85(d,2H),1.56-1.71(m,3H),1.34-1.41(m,1H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：467.2。
APS-051的合成：
Figure BDA0001895235820000481
N-(2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)-2-苯基丙酰胺的合成：
向反应瓶中加入DMF(2mL)，1-乙酰基-5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(47mg,0.10mmol)，2-苯丙酸(15mg，0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40mg，0.30mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)。室温搅拌3小时。减压浓缩得固体柱层析纯化得N-(2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)-2-苯基丙酰胺(16.6mg，收率33％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.08(s,1H),10.62(s,1H),9.40(s,1H),7.21-7.60(m,10H),6.96-7.04(m,3H),6.69-6.76(m,3H),6.13(s,1H),3.62-3.68(m,1H),3.30(s,2H),2.16-2.19(m,4H),1.28-1.45(m,9H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：557.5。
APS-052的合成：
Figure BDA0001895235820000482
N-(2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)-3-吡啶乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入DMF(2mL)，1-乙酰基-5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(42mg，0.10mmol)，3-吡啶乙酸(17mg，0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40mg，0.30mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(57mg，0.15mmol)。室温搅拌3小时，减压浓缩得固体经柱层析纯化N-(2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基-3-吡啶乙酰胺(3.2mg，收率6％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.13(s,1H),10.68(s,1H),9.65(s,1H),8.45-8.46(m,2H),7.44-7.65(m,6H),7.07-7.36(m,4H),6.74-6.79(m,3H),6.24(s,1H),3.52(s,2H),3.30(s,2H),2.23-2.50(m,4H),1.38-1.60(m,6H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：544.5。APS-053的合成：
Figure BDA0001895235820000491
N-(2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)-2-甲基苯乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，1-乙酰基-5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(47mg，0.10mmol)，2-甲基苯乙酸(15mg，0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40mg，0.30mmol)，HATU(57mg,0.15mmol)。室温搅拌3小时，减压浓缩得固体，经柱层析纯化得N-(2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)-2-甲基苯乙酰胺(26.8mg，收率48％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.10(s,1H),10.65(s,1H),9.47(s,1H),7.43-7.56(m,5H),7.02-7.16(m,7H),6.70-6.78(m,3H),6.16(s,1H),3.48(s,2H),3.30(s,2H),2.16-2.23(m,7H),1.36-1.64(m,6H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：557.4。
APS-054的合成：
Figure BDA0001895235820000492
2-(2-甲氧苯基)-N-2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，1-乙酰基-5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(47mg，0.10mmol)，2-甲氧基苯乙酸(17mg，0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40mg，0.30mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(57mg，0.15mmol)。室温搅拌3小时。减压浓缩得固体，柱层析纯化得2-(2-甲氧苯基)-N-2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)乙酰胺(20.4mg，收率35％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.11(s,1H),10.63(s,1H),9.34(s,1H),7.52-7.57(m,5H),7.20-7.24(m,1H),7.10-7.13(m,2H),7.01-7.03(m,2H),6.90-6.94(m,1H),6.87-6.88(m,1H),6.75-6.77(m,1H),6.67-6.69(m,2H),6.16(s,1H),3.73(s,3H),3.43(s,2H),3.27(s,2H),2.30-2.34(m,4H),1.35-1.47(m,6H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：573.3。
APS-055的合成：
Figure BDA0001895235820000501
2-(2萘基)-N-(2-氧-3-(苯基((4-(1哌啶甲基)苯基)氨基)甲烯基)5-吲哚)乙酰胺的合成：
向反应瓶中依次加入DMF(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(47mg,0.1mmol)，2-萘乙酸(24mg，0.1mmol)和二异丙基乙基胺(40mg，0.3mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)室温搅拌过夜。减压浓缩得固体，经柱层析纯化得2-(2萘基)-N-(2-氧-3-(苯基((4-(1哌啶甲基)苯基)氨基)甲烯基)5-吲哚)乙酰胺(14.9mg，收率25.1％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.10(s,1H),10.64(s,1H),9.60(s,1H),7.85-7.90(m,3H),7.73(s,1H),7.40-7.53(m,8H),7.01-7.08(m,3H),6.67-6.77(m,3H),6.23(s,1H),3.63(s,2H),3.26(s,2H),2.22-2.31(m,4H),1.35-1.46(m,6H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：593.4。
APS-056的合成：
Figure BDA0001895235820000502
2-(1-萘基)-N-(2-氧-3-(苯基((4-(1哌啶甲基)苯基)氨基)甲烯基)5-吲哚)乙酰胺的合成：
向反应瓶中依次加入DMF(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(47mg，0.1mmol)，1-萘乙酸(24mg，0.1mmol)和二异丙基乙基胺(40mg，0.3mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)室温搅拌过夜。减压浓缩得固体经柱层析纯化得2-(1-萘基)-N-(2-氧-3-(苯基((4-(1哌啶甲基)苯基)氨基)甲烯基)5-吲哚)乙酰胺(14.2mg，收率23.9％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.1(s,1H),10.6(s,1H),8.05(m,1H),7.93(m,1H),7.84(d,1H),7.53-7.57(m,2H),7.47-7.51(m,4H),7.38-7.45(m,3H),7.10(dd,1H),7.04(d,1H),6.78(d,1H),6.70(d,2H),6.17(s,1H),3.96(s,2H),3.28(s,2H),2.23(brs,4H),1.43-1.49(m,4H),1.35(d,2H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：593.4。
APS-057的合成：
Figure BDA0001895235820000503
2-环己基-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯胺)-亚甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入环己基乙酸(6.7mg，0.047mmol)，DMF(5mL)，HATU(26mg，0.071mmol)，DIEA(27mg，0.21mmol)，5-氨基-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯氨基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮(20mg，0.047mmol)，室温搅拌5小时。减压浓缩得粗品经柱层析纯化得2-环己基-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯胺)-亚甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-乙酰胺(15.2mg，收率60％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.09(s,1H),10.63(s,1H),9.21(s,1H),7.42-7.54(m,5H),7.07(s,2H),6.96-6.99(m,1H),6.70-6.76(m,3H),6.17(s,1H),2.33-2.49(m,4H),1.97-1.99(m,2H),1.12-1.67(m,19H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：549.4。APS-058的合成：
Figure BDA0001895235820000511
2-(3-氟-苯基)-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入3-氟苯乙酸(7.2mg，0.0471mmol)，DMF(5mL)，HATU(26mg，0.0706mmol)，DIEA(18.2mg，0.1413mmol)搅拌5分钟，加入5-氨基-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯氨基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮(20mg，0.0471mmol)，室温搅拌5小时。减压浓缩得粗品，经柱层析纯化得2-(3-氟-苯基)-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-乙酰胺(3.5mg,收率13％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.11(s,1H),10.65(s,1H),9.57(s,1H),7.54-7.51(m,3H),7.44-7.42(m,2H),7.39-7.30(m,1H),7.09-7.02(m,6H),6.78-6.69(m,3H),6.20(s,1H),3.49(s,2H),3.19-3.28(m,2H),2.39-2.15(m,4H),1.55-1.29(m,6H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：561.3。
APS-059的合成：
Figure BDA0001895235820000512
2-(3-甲氧基-苯基)-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入3-甲氧基苯乙酸(10.6mg，0.064mmol)，甲苯(2mL)，HATU(36.4mg，0.096mmol)，DIEA(24.7mg，0.192mmol)，1-乙酰基-5-氨基-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯氨基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮(30mg，0.064mmol)，室温搅拌6小时。减压浓缩得粗品经柱层析得2-(3-甲氧基-苯基)-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-乙酰胺(13mg，收率36％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.13(s,1H),10.68(s,1H),9.56(s,1H),7.59-7.52(m,3H),7.46-7.44(m,2H)，7.23-7.19(m,3H),7.06-7.03(m,1H),6.82-6.73(m,6H),6.27(s,1H),3.74(s,3H),3.42-3.35(m,4H),2.39-2.15(m,4H),1.67-1.24(m,6H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：573.5。APS-061的合成：
Figure BDA0001895235820000521
2-(3-甲氧-苯基)-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入3-甲基苯乙酸(9.66mg，0.064mmol)，HATU(36.48mg，0.096mmol)，DMF(3mL)，DIEA(24.7mg，0.192mmol)，5-氨基-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯氨基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮(30mg，0.064mmol)，室温搅拌2小时。减压浓缩得粗品经柱层析纯化得2-(3-甲氧-苯基)-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-乙酰胺(15mg，收率43％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.12(s,1H),10.68(s,1H),9.56(s,1H),7.59-7.51(m,3H),7.46-7.44(m,2H)7.20-7.17(m,3H),7.07-7.01(m,4H),6.78-6.72(m,3H),6.26(s,1H),3.41-3.30(s,4H),2.50-2.60m,4H),2.28(s,3H),1.80-1.30(m,6H).MS(ESI,[M+H]+])m/z：557.4。
APS-062的合成：
Figure BDA0001895235820000522
2-(2-氟苯基)-N-2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(47mg，0.10mmol)，2-氟苯乙酸(15mg，0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40mg，0.30mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)。室温搅拌3小时，减压浓缩得固体经柱层析纯化得2-(2-氟苯基)-N-2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)乙酰胺(12.3mg，收率22％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.1(s,1H),10.7(s,1H),9.58(s,1H),7.51-7.57(m,3H),7.43(d,2H),7.27-7.32(m,2H),7.10-7.18(m,3H),7.05(brs,2H),6.79(d,1H),6.71(d,2H),6.20(s,1H),3.54(s,2H),3.27(brs,1H),2.23(brs,4H),1.46(s,4H),1.36(s,3H),1.23(s,1H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：561.4。
APS-063的合成：
Figure BDA0001895235820000531
2-(2-氰苯基)-N-2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(47mg，0.10mmol)，2-氰基苯乙酸(16mg，0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40mg，0.30mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)。室温搅拌3小时，减压浓缩得固体经柱层析纯化得2-(2-氰苯基)-N-2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)乙酰胺(5.4mg，收率9％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.1(s,1H),10.7(s,1H),9.68(s,1H),7.82(d,1H),7.68(t,1H),7.50-7.56(m,2H),7.43-7.48(m,3H),7.14(dd,1H),7.04(d,2H),6.79(d,1H),6.71(d,2H),6.16(s,1H),3.76(s,2H),3.28(s,2H),2.23(brs,4H),1.44-1.46(m,4H),1.35(d,3H),1.24(s,1H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：568.3。
APS-064的合成：
Figure BDA0001895235820000532
2-(2-硝基苯基)-N-2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(47mg，0.10mmol)，2-硝基苯乙酸(18mg，0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40mg，0.30mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)。室温搅拌3小时，减压浓缩得固体，经柱层析纯化得2-(2-硝基苯基)-N-2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)乙酰胺(11.8mg，收率20％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.1(s,1H),10.6(s,1H),9.59(s,1H),8.02(d,1H),7.69(m,1H),7.47-7.56(m,6H),7.42-7.44(m,2H),7.11(m,1H),7.04(d,2H),6.78(s,1H),6.70(d,2H),6.15(s,1H),3.95(s,2H),3.29(s,2H),2.23(s,4H),1.44-1.46(m,4H),1.35(d,2H),1.24(s,1H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：588.3。
APS-065的合成：
Figure BDA0001895235820000541
2-(2-溴苯基)-N-(2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(47mg，0.10mmol)，2-溴苯乙酸(22mg，0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40mg，0.30mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)。室温搅拌3小时，减压浓缩得固体柱层析纯化纯化得2-(2-溴苯基)-N-(2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)乙酰胺(14mg，收率23％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.1(s,1H),10.7(s,1H),9.56(s,1H),7.60(d,1H),7.50-7.55(m,3H),7.43-7.45(m,2H),7.29-7.36(m,2H),7.18-7.22(m,1H),7.10-7.12(m,1H),7.03-7.05(m,2H),6.77(d,1H),6.69(d,2H),6.15(s,1H),3.65(s,2H),3.30(brs,2H),2.24(brs,3H),1.44-1.45(m,4H),1.35(brs,3H),1.24(s,1H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：621.2,623.2。
APS-066的合成：
Figure BDA0001895235820000542
N-(2-氧-3-(苯基((4-(1哌啶甲基)苯基)氨基)甲烯基)5-吲哚)-2-(2哌啶基)乙酰胺三盐酸盐的合成：
向反应瓶中依次加入DMA(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(47mg，0.1mmol)，2-(1-(叔丁氧羰基)2-哌啶基)乙酸(24mg，0.1mmol)和二异丙基乙基胺(40mg，0.3mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)室温搅拌过夜。再加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2mL,14mmol)，室温搅拌2小时，减压浓缩得固体，经柱层析纯化得2-氨基-N-(2-氧-3-(苯基((4-(1-哌啶甲基)苯基)氨基)甲烯基)-5-吲哚)-2-苯乙酰胺三盐酸盐(11mg，收率42％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.1(s,1H),10.7(s,1H),9.67(s,1H),8.45(brs,2H),7.54-7.61(m,3H),7.47-7.49(m,2H),7.25(d,2H),7.13(dd,1H),6.77-6.82(m,3H),6.20(s,1H),4.14(d,3H),3.81(brs,4H),3.15-3.35(m,3H),2.91-2.93(m,1H),2.74-2.82(m,2H),1.73-1.80(m,5H),1.46-1.59(m,5H),1.31(m,1H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：550.4。
参考化合物APS-006的制备方法使用碳酸氢钠溶液处理APS-066，得到其游离碱化合物APS-066B。
APS-067的合成：
Figure BDA0001895235820000551
N-(2-氧-3-(苯基((4-(1-哌啶甲基)苯基)氨基)甲烯基)5-吲哚)-2-(3-哌啶基)乙酰胺三盐酸盐的合成：
向反应瓶中依次加入DMA(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(47mg，0.1mmol)，2-(1-(叔丁氧羰基)3-哌啶基)乙酸(24mg，0.1mmol)和二异丙基乙基胺(40mg，0.3mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)室温搅拌过夜。再加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2mL,14mmol),室温搅拌2小时，减压浓缩得固体经柱层析纯化得(2-氧-3-(苯基((4-(1-哌啶甲基)苯基)氨基)甲烯基)5-吲哚)-2-(3-哌啶基)乙酰胺三盐酸盐(13mg，收率42％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.2(s,1H),10.7(s,1H),9.43(s,1H),8.72(s,2H),7.54-7.61(m,3H),7.42-7.49(m,2H),7.25(d,2H),7.05(d,1H),6.80(d,3H),6.26(s,1H),4.14(d,3H),3.36(brs,4H),3.25(d,4H),2.77(m,3H),2.08-2.13(m,2H),1.80(d,3H),1.57-1.67(m,3H),1.31-1.37(m,1H).LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：550.4。
参考化合物APS-006的制备方法使用碳酸氢钠溶液处理APS-067，得到其游离碱化合物APS-067B。
APS-068的合成：
Figure BDA0001895235820000552
N-(2-氧-3-(苯基((4-(1-哌啶甲基)苯基)氨基)甲烯基)5-吲哚)-2-(4-哌啶基)乙酰胺三盐酸盐的合成
向反应瓶中依次加入DMA(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(47mg，0.1mmol)，2-(1-(叔丁氧羰基)4-哌啶基)乙酸(24mg，0.1mmol)和二异丙基乙基胺(40mg，0.3mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)室温搅拌过夜。减压浓缩得固体经柱层析纯化得N-(2-氧-3-(苯基((4-(1-哌啶甲基)苯基)氨基)甲烯基)5-吲哚)-2-(4-哌啶基)乙酰胺三盐酸盐(8.8mg，收率39％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.2(s,1H),10.7(s,1H),9.37(s,1H),8.52(s,2H),7.54-7.60(m,3H),7.47-7.49(m,2H),7.23(d,2H),7.05(dd,1H),6.79(d,3H),6.27(s,1H),4.14(d,3H),3.40(brs,4H),3.24(s,4H),2.86(m,3H),2.11(d,2H),1.56-1.80(m,6H),1.31(m,1H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：550.4。
参考化合物APS-006的制备方法使用碳酸氢钠溶液处理APS-068，得到其游离碱化合物APS-068B。
APS-069的合成：
Figure BDA0001895235820000561
2-环戊基-N-(2-氧-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)甲烯基)-5-吲哚基)乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入DMA(2mL)，(Z)-1-乙酰基-5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(50mg，0.1mmol)和二异丙基乙基胺(40mg，0.3mmol)，2-环戊基乙酰氯(15mg，0.1mmol)。室温搅拌3小时。减压浓缩得固体经柱层析纯化2-环戊基-N-(2-氧-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)甲烯基)-5-吲哚基)乙酰胺(2.2mg，收率4％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.2(s,1H),10.7(s,1H),9.24(m,2H),7.55-7.57(m,3H),7.47-7.48(m,2H),7.25(d,2H),7.02(d,1H),6.76-6.80(m,3H),6.26(s,1H),4.13(s,2H),3.24(d,3H),2.77-2.80(m,3H),2.11(s,2H),1.80(d,3H),1.24(m,4H).LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：535.4。
APS-073的合成：
Figure BDA0001895235820000562
N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢-1H-吲哚}-2-对甲苯乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，顺-5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(42mg，0.10mmol)，对甲基苯乙酸(15mg，0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40mg，0.30mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)。室温搅拌3小时，减压浓缩得固体经柱层析纯化得N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢-1H-吲哚}-2-对甲苯乙酰胺(11.9mg，收率21％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.11(s,1H),10.64(s,1H),9.48(s,1H),7.50-7.58(m,3H),7.42-7.44(m,2H),7.02-7.11(m,7H),6.68-6.77(m,3H),6.16(s,1H),3.40(s,2H),3.27(s,2H),2.34(s,3H),2.16-2.30(m,4H),1.36-1.50(m,6H).LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：557.3。
APS-074的合成：
Figure BDA0001895235820000571
2-(4-甲氧基苯基)-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢-1H-吲哚}乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(42mg，0.10mmol)，对甲氧基苯乙酸(17mg，0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40mg，0.30mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)。室温搅拌3小时，减压浓缩得固体，经柱层析纯化得2-(4-甲氧基苯基)-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢-1H-吲哚}乙酰胺(14.4mg，收率25％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.04(s,1H),10.57(s,1H),9.39(s,1H),7.43-7.50(m,3H),7.34-7.37(m,2H),7.06-7.09(m,2H),6.95-6.98(m,3H),6.67-6.81(m,2H),6.62-6.78(m,3H),6.16(s,1H),3.66(s,3H),3.30(s,2H),3.22(s,2H),2.16-2.26(m,4H),1.28-1.39(m,6H).LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：573.3。
APS-075的合成：
Figure BDA0001895235820000572
2-(4-氰基苯基)-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢-1H-吲哚}乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入DMF(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(42mg，0.10mmol)，对腈氧基苯乙酸(16mg，0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40mg，0.30mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(0.5mL)。室温搅拌3小时，减压浓缩得固体，经柱层析纯化得2-(4-氰基苯基)-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢-1H-吲哚}乙酰胺(14.1mg，收率24％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.10(s,1H),10.65(s,1H),9.62(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.50-7.58(m,3H),7.42-7.45(m,4H),7.03-7.06(m,3H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,2H),6.19(s,1H),3.59(s,2H),3.27(s,2H),2.20-2.24(m,4H),1.40-1.47(m,6H).LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：568.3。
APS-076的合成：
Figure BDA0001895235820000581
2-(4-硝基苯基)-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢-1H-吲哚}乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入DMF(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(42mg，0.10mmol)，对硝基苯乙酸(18mg，0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40mg，0.30mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)。室温搅拌3小时，减压浓缩得固体经柱层析纯化得2-(4-硝基苯基)-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢-1H-吲哚}乙酰胺(12.1mg，收率20％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.11(s,1H),10.65(s,1H),9.66(s,1H),8.18-8.21(m,2H),7.49-7.56(m,5H),7.42-7.44(m,2H),7.02-7.07(m,3H),6.68-6.78(m,3H),6.21(s,1H),3.65(s,2H),3.27(s,2H),2.20-2.24(m,4H),1.34-1.47(m,6H).LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：588.3。
APS-077的合成：
Figure BDA0001895235820000582
N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢-1H-吲哚}乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入DMF(2mL)，顺-5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(42mg，0.10mmol)，对溴苯乙酸(21mg，0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40mg，0.30mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(0.5mL)。室温搅拌3小时，减压浓缩得固体经柱层析纯化得2-(4-溴苯基)-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢-1H-吲哚}乙酰胺(32.1mg，收率51％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.11(s,1H),10.64(s,1H),9.55(s,1H),7.49-7.58(m,5H),7.42-7.44(m,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),7.02-7.06(m,3H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,2H),6.20(s,1H),3.48(s,2H),3.27(s,2H),2.20-2.24(m,4H),1.34-1.47(m,6H).LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：621.2,623.2。
APS-079的合成：
Figure BDA0001895235820000591
1-苯基-N-(2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)脲的合成：
向反应瓶中加入二氯甲烷(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(47mg，0.10mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)，搅拌下冰水浴降温至5℃滴加异氰酸苄酯(16mg，0.12mmol)。室温搅拌3小时，减压浓缩得固体，经柱层析纯化得2-(2-甲氧苯基)-N-(2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)(13mg，收率21％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.15(s,1H),10.61(s,1H),9.20(brs,1H),7.76(s,1H),7.55-7.62(m,3H),7.48-7.50(m,2H),7.31-7.35(m,2H),7.22-7.26(m,5H),7.13-7.15(m,1H),6.73-6.79(m,3H),6.37(s,1H),5.86(s,1H),4.19(d,J＝5.2Hz,2H),4.12(d,J＝5.2Hz,2H),3.22-3.36(m,2H),2.80-2.83(m,2H),1.77-1.80(m,2H),1.52-1.56(m,2H),1.52-1.56(m,3H),1.33-1.37(m,1H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：558.5。
APS-083的合成：
Figure BDA0001895235820000592
N-(2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)-2-苯乙酰胺-2-(苯基氨基)乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入DMF(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基))二氢吲哚-2-酮(100mg，0.21mmol)，2-(苯基氨基)乙酸(55mg，0.21mmol)和N,N-二异丙基乙胺(84mg，0.64mmol)，HATU(123mg，0.32mmol)。室温搅拌3小时，减压浓缩得固体经柱层析纯化得N-(2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)-2-苯乙酰胺-2-(苯基氨基)乙酰胺(33.8mg，收率66％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.15(s,1H),10.71(s,1H),9.31(brs,2H),7.59-7.46(m,5H),7.26-7.24(m,2H),7.12-7.07(m,3H),6.80-6.78(m,3H),6.61-6.52(m,3H),6.26-5.88(m,1H),4.12(s,2H),3.66(s,2H),3.16-3.25(m,2H),1.41-1.49(m,4H),1.31-1.38(m,3H),1.29(d,1H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：558.4。
APS-084的合成：
Figure BDA0001895235820000601
N-(1-乙酰基-2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)-2-苯乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入二氯甲烷(2mL)，1-乙酰基-5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(42mg，0.10mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)，苯乙酰氯(15mg，0.10mmol)。室温搅拌3小时，减压浓缩得固体经柱层析纯化得N-(1-乙酰基-2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)-2-苯乙酰胺(6mg，收率11％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):11.84(s,1H),9.68(s,1H),8.07-8.05(m,1H),7.53-7.57(m,3H),7.50-7.48(m,2H),7.42-7.31(m,5H),7.20-7.06(m,3H),6.84-6.53(m,2H),6.30(s,1H),3.50-3.42(m,2H),2.72(s,3H),2.21(s,4H),1.45-1.36(m,4H),1.29-1.24(m,2H),1.20-1.18(m,2H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：585.4。
APS-085的合成：
Figure BDA0001895235820000602
2-(4-氟苯基)-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢-1H-吲哚}乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入二氯甲烷(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(42mg，0.10mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)，对氟苯乙酰氯(17mg，0.10mmol)。室温搅拌3小时，减压浓缩得固体，经柱层析纯化得2-(4-氟苯基)-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢-1H-吲哚}乙酰胺(10.4mg，收率18％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.11(s,1H),10.64(s,1H),9.53(brs,1H),7.50-7.56(m,3H),7.42-7.49(m,2H),7.25-7.28(m,2H),7.11-7.16(m,2H),7.02-7.06(m,3H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,2H),6.20(s,1H),3.45(s,2H),3.28(s,2H),2.10-2.25(m,4H),1.33-1.47(m,6H).LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：561.3。
APS-086的合成：
Figure BDA0001895235820000611
2-(2,5-二氟苯基)-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢-1H-吲哚}乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入DMF(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(42mg，0.10mmol)，(2,5-二氟-苯基)-乙酸(17mg，0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40mg，0.30mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)。室温搅拌3小时，减压浓缩得固体，经柱层析纯化得2-(2,5-二氟苯基)-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢-1H-吲哚}乙酰胺(13.1mg，收率22％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.12(s,1H),10.66(s,1H),9.60(s,1H),7.52-7.53(m,3H),7.43-7.44(m,2H),7.08-7.17(m,6H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H),6.17(s,1H),3.56(s,2H),3.27(s,2H),2.10-2.25(m,4H),1.33-1.47(m,6H).LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：579.3。
APS-087的合成：
Figure BDA0001895235820000612
2-(2,6-二氟苯基)-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢-1H-吲哚}乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入DMF(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(42mg，0.10mmol)，(2,6-二氟基-苯基)-乙酸(17mg，0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40mg，0.30mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)。室温搅拌3小时，减压浓缩得固体经柱层析纯化得2-(2,6-二氟苯基)-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢-1H-吲哚}乙酰胺(15.8mg，收率27％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.12(s,1H),10.66(s,1H),9.62(s,1H),7.49-7.53(m,3H),7.42-7.45(m,2H),7.34-7.38(m,1H),7.14-7.16(m,1H),7.02-7.08(m,4H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,2H),6.13(s,1H),3.59(s,2H),3.27(s,2H),2.10-2.25(m,4H),1.33-1.47(m,6H).LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：579.3。
APS-088的合成：
Figure BDA0001895235820000621
N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢-1H-吲哚}-2-噻吩-3-乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入DMF(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(42mg，0.10mmol)，噻吩-3-乙酸(14mg，0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40mg，0.30mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)。毕室温搅拌3小时，减压浓缩得固体，经柱层析纯化得N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢-1H-吲哚}-2-噻吩-3-乙酰胺(20.1mg，收率36％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.11(s,1H),10.64(s,1H),9.49(s,1H),7.50-7.59(m,3H),7.42-7.48(m,2H),7.21(s,1H),6.98-7.07(m,3H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H),6.22(s,1H),3.48(s,2H),3.27(s,2H),2.10-2.25(m,4H),1.33-1.47(m,6H).LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：549.3。
APS-089的合成：
Figure BDA0001895235820000622
N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢-1H-吲哚}-2-吡啶-4-乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入DMF(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(42mg，0.10mmol)，4-吡啶乙酸(14mg，0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40mg，0.30mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)。室温搅拌3小时，减压浓缩得固体经柱层析纯化得N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢-1H-吲哚}-2-吡啶-4-乙酰胺(8.3mg，收率15％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.11(s,1H),10.66(s,1H),9.64(s,1H),8.50(d,J＝6.0Hz,2H),7.52-7.56(m,3H),7.43-7.45(m,2H),7.24(d,J＝6Hz,2H),7.03-7.05(m,3H),6.70-6.79(m,3H),6.20s,1H),3.52(s,2H),3.31(s,2H),2.21-2.24(m,4H),1.26-1.45(m,6H).LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：544.3。
APS-090的合成：
Figure BDA0001895235820000623
2-(4-甲磺酰苯基)-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢-1H-吲哚}乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入DMF(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(42mg，0.10mmol)，4-甲磺酰基苯乙酸(21mg，0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40mg，0.30mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)。室温搅拌3小时，减压浓缩得固体，经柱层析纯化得2-(4-甲磺酰苯基)-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢-1H-吲哚}乙酰胺(25.2mg，收率40％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.11(s,1H),10.65(s,1H),9.64(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.42-7.58(m,7H),7.02-7.07(m,3H),6.76-6.78(m,1H),6.70-6.78(m,2H),6.21(s,1H),3.61(s,2H),3.27(s,2H),3.21(s,3H),2.21-2.24(m,4H),1.34-1.47(m,6H).LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：621.3。
APS-091的合成：
Figure BDA0001895235820000631
2-(2-甲氧苯基)-N-(2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(47mg，0.10mmol)，2,3-二氟苯乙酸(20mg，0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40mg，0.30mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)。室温搅拌3小时，减压浓缩得固体，经柱层析纯化得2-(2,3-二氟苯基)-N-(2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)乙酰胺(12.9mg，收率22％)，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.11(s,1H),10.66(s,1H),9.62(s,1H),7.56-7.54(m,3H),7.49-7.44(m,3H),7.30-7.09(m,5H),6.69-6.78(m,3H),6.16(s,1H),3.61(s,2H),3.27(s,2H),2.26-2.15(m,4H),1.41-1.49(m,4H),1.31-1.38(m,2H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：579.4。
APS-092的合成：
Figure BDA0001895235820000632
2-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入DMF(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(47mg，0.10mmol)，2,3-二氟苯乙酸(20mg，0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40mg，0.30mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)。室温搅拌3小时，减压浓缩得固体经柱层析纯化得2-(2,4-二氟苯基)-N-(2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)乙酰胺(32.1mg，收率55％)，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.11(s,1H),10.65(s,1H),9.57(s,1H),7.55-7.57(m,3H),7.54-7.53(m,2H),7.49-7.40(m,1H),7.22-7.07(m,5H),6.78-6.68(m,3H),6.17(s,1H),3.52(m,2H),3.27(s,2H),2.22(s,4H),1.46-1.43(m,4H),1.31-1.38(m,2H),1.29(d,1H).LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：579.4。
APS-093的合成：
Figure BDA0001895235820000641
N-(2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)-1-苯基环丙酰胺的合成：
向反应瓶中加入DMF(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(42mg,0.10mmol)，1-苯基环丙烷甲酸(20mg，0.12mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40mg，0.30mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)。室温搅拌3小时，减压浓缩得固体经柱层析纯化得N-(2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)-1-苯基环丙酰胺(11.1mg，收率19％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.00(s,1H),10.63(s,1H),7.72(s,1H),7.57-7.54(m,1H),7.53-7.46(m,2H),7.42-7.37(m,5H),7.32-7.30(m,2H),7.09-7.03(m,3H),6.71-6.75(m,3H),5.53(s,1H),3.27(s,2H),2.18-2.30(m,4H),1.41-1.49(m,4H),1.31-1.32(m,4H),1.03-1.02(d,2H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：569.4。
APS-094的合成：
Figure BDA0001895235820000642
N-(2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)-2-苯氧乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入DMF(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(47mg，0.10mmol)，2-苯氧乙酸(18mg，0.12mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40mg，0.30mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)。室温搅拌3小时，减压浓缩得固体经柱层析纯化得N-(2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)-2-苯氧乙酰胺(14mg，收率25％)，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.12(s,1H),10.68(s,1H),9.47(s,1H),7.57-7.53(m,3H),7.52-7.44(m,2H),7.33-7.29(m,2H),7.09-7.07(m,3H),6.91-7.02(m,3H),6.80-6.78(s,1H),6.71-6.69(m,2H),6.27(s,1H),4.51(s,2H),3.27(s,2H),2.21-2.30(m,4H),1.46-1.42(m,4H),1.36-1.35(m,2H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：559.4。
APS-095的合成：
Figure BDA0001895235820000651
N-(2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)-2-吡啶乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入DMF(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(47mg，0.10mmol)，2-吡啶乙酸(18mg，0.12mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40mg，0.30mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)。室温搅拌3小时，减压浓缩得固体经柱层析纯化得N-(2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)-2-吡啶乙酰胺(20mg，收率37％)，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.12(s,1H),10.65(s,1H),9.67(s,1H),8.48-8.47(m,1H),7.77-7.75(m,1H),7.75-7.50(m,3H),7.45-7.44(m,2H),7.43-7.42(m,2H),7.35-7.28(m,1H),7.25-7.02(m,2H),6.78-6.68(m,3H),6.20(s,1H),3.62-3.68(m,2H),3.27(s,2H),2.21-2.30(m,4H),1.41-1.49(m,4H),1.31-1.38(m,2H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：544.3。
APS-096的合成：
Figure BDA0001895235820000652
茚-1-甲酸{2-酮-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯胺)-亚甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-胺的合成：
向反应瓶中加入3-氟苯乙酸(20mg，0.118mmol)，HATU(67mg，0.177mmol)，DMF(2mL)，DIEA(45mg，0.354mmol)，5-氨基-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯氨基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮(50mg，0.118mmol)，茚-1-甲酸(20mg，0.118mmol)，室温搅拌6小时。减压浓缩得粗品经柱层析纯化得茚-1-甲酸{2-酮-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯胺)-亚甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-胺(14.6mg，收率21％)，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.12(s,1H),10.69(s,1H),9.69(s,1H),7.73-7.71(m,1H),7.68-7.51(m,6H),7.45-7.44(m,2H),7.40-7.11(m,2H),7.06-7.04(m,1H),6.79-6.72(m,3H),6.22(s,1H),4.37-3.75(m,2H),3.56(s,2H),3.37-3.55(m,2H),2.37-2.65(m,4H),1.85-1.25(m,6H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：568.4。
APS-097的合成：
Figure BDA0001895235820000661
2-羟基-N-{2-酮-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯氨基)-亚甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚5-基}-2-苯基-乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入羟基苯乙酸(18.0mg，0.118mmol)，DMF(4mL)，HATU(67mg，0.177mmol)，DIEA(45.6mg，0.354mmol)搅拌5分钟，加入5-氨基-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯氨基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮(50mg，0.118mmol)，室温搅拌7小时。减压浓缩得粗品，经柱层析纯化得2-羟基-N-{2-酮-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯氨基)-亚甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚5-基}-2-苯基-乙酰胺(16.1mg,收率24.6％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.13(s,1H),10.71(s,1H),9.80(brs,1H),9.29(s,1H),7.28-7.59(m,12H),7.03-7.06(m,1H),6.77-6.80(m,3H),6.25(s,1H),6.19(d,J＝4.8Hz,1H),4.94(d,J＝4.8Hz,1H),4.11(d,J＝4.8Hz,2H),3.18-3.21(m,2H),2.74-2.77(m,2H),1.66-1.78(m,5H),1.11-1.29(m,1H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：559.4。
APS-098的合成：
Figure BDA0001895235820000662
2-(3-溴-苯基)-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入3-溴苯乙酸(13.7mg，0.064mmol)，DMF(3mL)，HATU(36.48mg，0.096mmol)，DIEA(24.76mg，0.096mmol)，1-乙酰基-5-氨基-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯氨基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮(30mg，0.064mmol)，室温搅拌3小时。减压浓缩得粗品经柱层析纯化得2-(3-溴-苯基)-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-乙酰胺(3.5mg,收率56％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.15(s,1H),10.71(s,1H),9.61(s,1H),9.11(brs,1H),7.53-7.57(m,3H),7.45-7.48(m,4H),7.21-7.29(m,4H),7.01-7.06(m,1H),6.78-6.80(m,3H),6.25(s,1H),4.13(s,2H),3.48(s,2H),3.21-3.25(m,2H),2.80-2.83(m,2H),1.77-1.81(m,2H),1.52-1.68(m,3H),1.30-1.34(m,1H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：623.3。
APS-099的合成：
Figure BDA0001895235820000671
2-苯基[1,3]二氧基-5-基-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯氨基)-亚甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚5-基}-乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入苯[1,3]二氧基-5-基-乙酸(19.0mg，0.118mmol)，DMF(2mL)，HATU(67mg，0.177mmol)，DIEA(45.0mg，0.354mmol)，5-氨基-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯氨基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮(50mg，0.118mmol)，室温搅拌6小时。减压浓缩得粗品经柱层析纯化得2-苯基[1,3]二氧基-5-基-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯氨基)-亚甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚5-基}-乙酰胺(18.2mg，收率26％)，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.13(s,1H),10.63(s,1H),9.48(s,1H),7.59-7.45(m,5H),7.22(s,2H),7.04-7.01(m,1H),6.85-6.76(m,6H),6.25(s,1H),5.99(s,2H),4.35-3.85(m,2H),3.35-3.17(m,2H),2.78-2.70(m,2H),2.32-2.05(m,1H),1.91-1.75(m,1H),1.74-1.42(m,4H),1.42-1.24(m,2H)。MS(ESI,[M+H]+)m/z：587.5。
APS-100的合成：
Figure BDA0001895235820000672
2-(3-氰基-苯基)-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入3-氰基苯乙酸(10.3mg，0.064mmol)，HATU(36.48mg，0.096mmol)，DMF(2mL)，DIEA(24.7mg，0.192mmol)，1-乙酰基-5-氨基-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯氨基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮(30mg，0.064mmol)，室温搅拌5小时。减压浓缩得粗品经柱层析纯化得2-(3-氰基-苯基)-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-乙酰胺(13.8mg，收率56％)，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.10(s,1H),10.68(s,1H),9.65(s,1H),7.55-7.54(m,3H),7.46-7.45(m,2H),7.22-7.08(m,7H),6.80-6.73(m,3H),6.18(s,1H),3.05-2.95(m,2H),2.90-2.75(m,2H),2.30-2.11(m,4H),1.60-1.23(m,6H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：569.4。
APS-101的合成：
Figure BDA0001895235820000681
1-乙酰基-3-(1-甲氧基-2-甲基丙烯基)-5-硝基吲哚-2-酮的合成：
向反应瓶中依次加入1-乙酰基-5-硝基吲哚-2-酮(220mg，1.0mmol)和原异丁酸三甲酯(4.5g，30mmol)，升温100℃反应16小时。反应液浓缩后柱层析纯化得1-乙酰基-3-(1-甲氧基-2-甲基丙烯基)-5-硝基吲哚-2-酮(400mg，收率66％)。MS(ESI,[M+H]+)m/z：365.3。
3-(2-甲基-1-((4-哌啶基甲基)苯基)氨基)丙烯基)-5-硝基吲哚-2-酮的合成：
向反应瓶中依次加入甲苯(10mL)，1-乙酰基-3-(1-甲氧基-2-甲基丙烯基)-5-硝基吲哚-2-酮(400mg，1.3mmol)和4-(哌啶-1-甲基)苯胺(300mg，1.6mmol)，升温至80℃反应5小时。反应液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化得3-(2-甲基-1-((4-哌啶基甲基)苯基)氨基)丙烯基)-5-硝基吲哚-2-酮(440mg，收率81.4％)，为淡黄色固体。MS(ESI,[M+H]+)m/z：463.3。
5-氨基-3-(2-甲基-1-((4-哌啶基甲基)苯基)氨基)丙烯基)-吲哚-2-酮的合成：
向反应瓶中依次加入乙醇(20mL)，3-((4-氯苯基)((1-哌啶基甲基)苯基)氨基)甲烯基)-5-硝基吲哚-2-酮(250mg，0.05mmol)，饱和氯化铵溶液(2mL)和锌粉(350mg)，室温搅拌反应4小时。反应液浓缩后经柱层析纯化得5-氨基-3-(2-甲基-1-((4-哌啶基甲基)苯基)氨基)丙烯基)-吲哚-2-酮(160mg)，为油状物。MS(ESI,[M+H]+)m/z：433.3。
N-(3-(2-甲基-1-((4-(1-哌啶甲基)苯基)氨基)丙烯基)-2-氧代5-吲哚-2-苯乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入二氯甲烷(2mL)，5-氨基-3-(2-甲基-1-((4-哌啶基甲基)苯基)氨基)丙烯基)-吲哚-2-酮(80mg，0.1mmol)和二异丙基乙基胺(80mg，0.3mmol)，苯乙酰氯(17mg，0.1mmol)。室温搅拌过夜，减压浓缩得粗品经柱层析纯化得N-(3-(2-甲基-1-((4-(1-哌啶甲基)苯基)氨基)丙烯基)-2-氧代5-吲哚-2-苯乙酰胺(5.4mg，收率5.1％)，为黄色固体。LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：509.3。
APS-102的合成：
Figure BDA0001895235820000691
2-氨基-N-(2-氧-3-(苯基((4-(1-哌啶甲基)苯基)氨基)甲烯基)5-吲哚)-2-苯乙酰胺盐酸盐的合成：
向反应瓶中依次加入DMA(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(47mg，0.1mmol)，2-氨基-苯乙酸(15mg，0.1mmol)，和二异丙基乙基胺(40mg，0.3mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)，室温搅拌过夜。减压浓缩得固体经柱层析纯化得2-氨基-N-(2-氧-3-(苯基((4-(1-哌啶甲基)苯基)氨基)甲烯基)5-吲哚)-2-苯乙酰胺(46.5mg，收率66.5％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.13(s,1H),10.78(s,1H),10.42(brs,1H),10.24(s,1H),8.71(s,3H),7.40-7.64(m,11H),7.34-7.37(m,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.77-6.83(m,3H),6.19(s,1H),5.01-5.03(m,1H),4.10(d,J＝4.8Hz,2H),3.15-3.23(m,2H),2.68-2.79(m,2H),1.65-1.74(m,6H).LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：558.5。
APS-103的合成：
Figure BDA0001895235820000692
3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)甲烯基)-5-((3-苯丙氨)吲哚-2-酮的合成：
向反应瓶中加入二氯甲烷(10mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(47mg,0.1mmol)和二异丙基乙基胺(40mg，0.3mmol)，3-苯基丙酰氯(17mg，0.1mmol)。室温搅拌过夜，减压浓缩经柱层析纯化得3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)甲烯基)-5-((3-苯丙氨)吲哚-2-酮(21.8mg，收率36.2％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.16(s,1H),10.68(brs,1H),9.33(s,1H),7.55-7.62(m,3H),7.41-7.48(m,2H),7.23-7.40(m,4H),7.13-7.22(m,3H),6.92-7.11(m,1H),6.70-6.82(m,3H),6.34(s,1H),4.11(s,2H),3.18-3.21(m,2H),2.71-2.82(m,4H),2.42-2.45(m,2H),1.65-1.85(m,5H),1.35-1.40(m,1H).LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：557.4。
APS-104的合成：
Figure BDA0001895235820000701
2-(2-((1-乙酰基-2-氧-3-(((4-哌啶甲基)环己基)氨基)甲烯基)-5-吲哚)氨基)-2-氧乙基)-1哌啶碳酸叔丁酯的合成：
向反应瓶中依次加入DMA(8mL)，1-乙酰基-5-氨基-3-(((4-(哌啶甲基)环己基)氨基)甲烯基)吲哚-2-酮(270mg，0.7mmol)，苯乙酸(191mg，1.4mmol)和二异丙基乙基胺(1mL，5.6mmol)，HATU(230mg，0.6mmol)，室温搅拌3小时，加入哌啶(3mL)室温搅拌9小时。减压浓缩后经柱层析纯化得N-(2-氧-3-(((4-哌啶甲基)环己基)氨基)甲烯基)-5-吲哚)-2-苯乙酰胺(25mg，收率7.5％)，黄褐色固体。MS(ESI,[M+H]+)m/z：473.3。
APS-105的合成：
Figure BDA0001895235820000702
2-甲氧基-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢-1H-吲哚}乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入DMF(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(42mg，0.10mmol)，甲氧乙酸(9mg，0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40mg，0.30mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)。室温搅拌3小时，减压浓缩得固体经柱层析纯化得2-甲氧基-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢-1H-吲哚}乙酰胺(13.8mg，收率27％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.12(s,1H),10.65(s,1H),9.12(s,1H),7.50-7.57(m,3H),7.38-7.49(m,2H),7.04-7.06(m,3H),6.71-6.78(m,1H),6.65-6.70(m,2H),6.32(s,1H),3.81(s,2H),3.33(s,2H),3.31(s,3H),2.23(s,4H),1.23-1.51(m,6H).LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：497.3。
APS-106的合成：
Figure BDA0001895235820000703
3,3-二甲基-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢-1H-吲哚}丁酰胺的合成：
向反应瓶中加入DMF(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(42mg，0.10mmol)，3,3-二甲基丁酸(12mg，0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40mg，0.30mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)。室温搅拌3小时，减压浓缩得固体经柱层析纯化得3,3-二甲基-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢-1H-吲哚}丁酰胺(19.1mg，收率36％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.06(s,1H),10.62(s,1H),9.12(s,1H),7.49-7.61(m,3H),7.32-7.48(m,2H),7.02-7.12(m,2H),6.90-6.93(m,1H),6.70-6.76(m,3H),6.10(s,1H),3.27(s,2H),2.15-2.33(m,4H),1.98(s,2H),1.40-1.50(m,4H),1.30-1.39(m,2H),0.99(s,9H).LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：523.4。
APS-107的合成：
Figure BDA0001895235820000711
N-(2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)-2-噻吩乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入二氯甲烷(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(42mg，0.10mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)，2-噻吩乙酰氯(19mg，0.12mmol)。室温搅拌3小时，减压浓缩得固体，经柱层析纯化得N-(2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)-2-噻吩乙酰胺(15mg，收率28％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.11(s,1H),10.65(s,1H),9.56(s,1H),7.50-7.61(m,3H),7.41-7.48(m,2H),7.35-7.40(m,1H),7.00-7.10(m,3H),6.96-6.98(m,1H),6.88-6.89(m,1H),6.77-6.79(m,1H),6.69-6.71(m,2H),3.68(s,2H),6.22(s,1H),3.31(s,2H),2.21-2.26(m,4H),1.40-1.55(m,4H),1.30-1.39(m,2H).LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：549.3。
APS-108的合成：
Figure BDA0001895235820000712
2-乙酰氨基-N-(2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入DMF(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(47mg，0.10mmol)，N-乙酰甘氨酸(14mg，0.12mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40mg，0.30mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)。室温搅拌3小时，减压浓缩得固体经柱层析纯化得2-乙酰氨基-N-(2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)乙酰胺(8mg，收率16％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.14(s,1H),10.65(s,1H),9.34(s,1H),8.06-8.09(m,1H),7.51-7.57(m,3H),7.43-7.45(m,2H),7.12-7.15(m,1H),7.02-7.04(m,2H),6.77-6.79(m,1H),6.67-6.69(m,2H),6.26(s,1H),3.70(d,J＝5.6Hz,2H),3.31(s,2H),2.21-2.25(m,4H),1.84(s,3H),1.30-1.60(m,6H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：524.4。
APS-109的合成：
Figure BDA0001895235820000721
4-(硝基苯基)-哌啶甲酮的合成：
向反应瓶中加入对硝基苯甲酰氯(500mg，2.7mmol)，5mL二氯甲烷，搅拌，降温至0℃，滴加哌啶(460mg，5.4mmol)，反应1小时，反应完全。减压浓缩干，硅胶柱纯化得4-硝基苯基)-哌啶甲酮(590mg，收率93％)。
4-氨基苯基-哌啶甲酮的合成：
向反应瓶中依次加入甲醇(15mL)和4-硝基苯基-哌啶甲酮(590mg，2.1mmol)，Pd/C(5％，60mg)，通氢气反应16小时，反应完全。过滤，浓缩干得4-氨基苯基-哌啶甲酮(550mg，收率100％)。LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：205.2。
5-硝基-3-{苯基-[4-哌啶甲酰苯胺甲烯基}-1,3-二氢-2-吲哚酮的合成：
向反应瓶中依次加入2mL甲苯和4-氨基苯基-哌啶甲酮(244mg，1.2mmol)，1-乙酰基-3-(甲氧基-苯基-甲烯基)-5-硝基-1,3-二氢-2-吲哚酮(338mg，1.0mmol)，100℃下反应5小时，加入哌啶搅拌1小时。减压浓缩干，硅胶柱层析纯化得5-硝基-3-{苯基-[4-哌啶甲酰苯胺甲烯基}-1,3-二氢-2-吲哚酮(450mg，收率96％)，为淡黄色固体。LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：469.2。
5-氨基-3-{苯基-[4-哌啶甲酰苯胺甲烯基}-1,3-二氢-2-吲哚酮的合成：
向反应瓶中依次加入甲醇(5mL)和5-硝基-3-{苯基-[4-哌啶甲酰苯胺甲烯基}-1,3-二氢-2-吲哚酮(230mg，0.5mmol)，Pd/C(5％，23mg)，通氢气反应16小时，反应完全。过滤，浓缩干得5-氨基-3-{苯基-[4-哌啶甲酰苯胺甲烯基}-1,3-二氢-2-吲哚酮(210mg，收率100％)。LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：439.2。
N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲酰基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢-1H-吲哚}-2-苯乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入DMF(2mL)，5-氨基-3-{苯基-[4-哌啶甲酰苯胺甲烯基}-1,3-二氢-2-吲哚酮(88mg，0.20mmol)，苯乙酸(27mg，0.20mmol)和N,N-二异丙基乙胺(80mg，0.6mmol)，HATU(114mg，0.3mmol)。室温搅拌3小时，减压浓缩得固体，经柱层析纯化得N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶甲酰基苯胺)-甲烯基]-2,3-二氢-1H-吲哚}-2-苯乙酰胺(38.8mg，收率35％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.14(s,1H),10.69(s,1H),9.56(s,1H),7.46-7.62(m,5H),7.29-7.33(m,2H),7.21-7.25(m,2H),7.12-7.14(m,2H),7.06-7.08(m,1H),6.74-6.79(m,3H),6.28(s,1H),3.41-3.48(m,4H),3.30(s,2H),2.16-2.19(m,4H),1.42-1.59(m,6H).LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：557.3。
APS-110的合成：
Figure BDA0001895235820000731
5-苄胺-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-1,3-二氢-1H-吲哚-2-酮的合成：
向反应瓶中加入无水甲醇(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(42mg，0.10mmol)，苯甲醛(11mg，0.10mmol)和钛酸四异丙酯(28mg，0.10mmol)，回流反应2小时，降至室温，加氰基硼氢化钠(6mg，0.1mmol)反应2小时。减压浓缩得固体，经柱层析纯化得5-苄胺-3-[苯基-(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-1,3-二氢-1H-吲哚-2-酮(22.8mg，收率44％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.05(s,1H),10.25(s,1H),7.37-7.53(m,5H),7.23-7.27(m,2H),7.15-7.19(m,1H),7.07-7.09(m,2H),7.00-7.02(m,2H),6.67(d,J＝8.4Hz,2H),6.56(d,J＝8.4Hz,1H),6.25-6.27(m,1H),5.41-5.44(m,1H),5.20(s,1H),3.78(s,2H),3.26(s,2H),2.22-2.40(m,4H),1.35-1.45(m,6H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：515.4。
APS-111的合成：
Figure BDA0001895235820000732
2-乙酰氨基-N-(2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)丙酰胺的合成：
向反应瓶中加入DMF(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(47mg，0.10mmol)，3-乙酰氨基丙酸(16mg，0.12mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40mg，0.30mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)。室温搅拌3小时，减压浓缩得固体，经柱层析纯化得2-乙酰氨基-N-(2-氧代-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-5-基)丙酰胺(26mg，收率50％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.13(s,1H),10.63(s,1H),9.35(s,1H),7.84-7.86(m,1H),7.51-7.59(m,3H),7.42-7.44(m,2H),7.12-7.15(m,1H),7.02-7.05(m,2H),6.75-6.78(m,1H),6.67-6.70(m,2H),6.28(s,1H),3.43-3.45(m,2H),3.17-3.23(m,2H),2.25-2.35(m,6H),1.81(s,3H),1.36-1.46(m,6H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：538.4。
APS-112的合成：
Figure BDA0001895235820000741
2-(3,4-二氟-苯基)-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯氨基)-亚甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚5-基}-乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入3,4-二氟苯基-乙酸(20.0mg，0.118mmol)，DMF(2mL)，HATU(67mg,0.177mmol)，DIEA(45.0mg，0.354mmol)，5-氨基-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯氨基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮(50mg，0.118mmol)，室温搅拌3小时。减压浓缩得粗品经柱层析纯化得2-(3,4-二氟-苯基)-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯氨基)-亚甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚5-基}-乙酰胺(6.6mg，收率10％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.09(s,1H),10.66(s,1H),9.56(s,1H),7.26-7.60(m,8H),7.01-7.09(m,4H),6.78-6.83(m,3H),3.48(s,2H),3.30(s,2H),2.22-2.38(m,4H),1.35-1.45(m,6H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：579.2。APS-113的合成：
Figure BDA0001895235820000742
5-硝基-3-(甲氧基-苯氨基-亚甲基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮的合成：
向反应瓶中加入3-(甲氧基-苯基-亚甲基)-5-硝基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(150mg，0.426mmol)，苯胺(39mg，0.426mmol)，甲苯(2mL)，100℃油浴搅拌4小时。减压浓缩得固体，经柱层析纯化得5-硝基-3-(甲氧基-苯氨基-亚甲基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮(200mg，收率100％)，为棕色固体。MS(ESI,[M+H]+)m/z：358.1。
5-氨基-3-(苯基-苯氨基-亚甲基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮的合成：
向反应瓶中加入5-硝基-3-(苯基-苯氨基-亚甲基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮(200mg，0.56mmol)，乙醇(10mL)，氯化铵水溶液(5mL)，锌粉(50mg)，室温搅拌3小时。减压浓缩后直接柱层析纯化得5-氨基-3-(苯基-苯氨基-亚甲基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮(100mg，54.6％)，为黄色固体。MS(ESI,[M+H]+)m/z：328.2。
N-[2-氧-3-(苯基-苯氨基-亚甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-苯基-乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入5-氨基-3-(苯基-苯氨基-亚甲基)-1,3-二氢-吲哚-2-酮(50mg，0.153mmol)，DCM(5mL)，TEA(46.35mg，0.459mmol)，苯乙酰氯(23mg，0.153mmol)，室温反应4小时。减压浓缩得粗品经柱层析纯化得N-[2-氧-3-(苯基-苯氨基-亚甲基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2-苯基-乙酰胺(19mg，收率28.3％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.10(s,1H),10.65(s,1H),9.53(s,1H),7.60-7.50(m,3H),7.48-7.42(m,2H),7.33-7.28(m,2H),7.27-7.20(m,3H),7.19-7.10(m,2H),7.07-7.03(m,1H),7.01-6.98(m,1H),6.80-6.72(m,3H),6.23(s,1H),3.46(s,2H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：446.2。
APS-114的合成：
Figure BDA0001895235820000751
2-(3-硝基-苯基)-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入3-硝基苯乙酸(11.6mg，0.064mmol)，DMF(2mL)，HATU(36.48mg，0.096mmol)，DIEA(24.76mg，0.096mmol)，5-氨基-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯氨基)-亚甲基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮(30mg，0.064mmol)，室温搅拌7小时。减压浓缩得粗品经柱层析纯化得2-(3-硝基-苯基)-N-{2-氧-3-[苯基-(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-亚甲基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-乙酰胺(21mg，收率56％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.10(s,1H),10.65(s,1H),9.66(s,1H),8.15-8.11(m,2H),7.80-7.69(m,1H),7.64-7.59(m,1H),7.58-7.45(m,3H),7.43-7.29(m,2H),7.07-7.02(m,3H),6.78-6.72(m,1H),6.71-6.52(m,2H),6.20(s,1H),3.65(s,2H),2.22(s,4H),1.44-1.35(m,6H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：588.3。
APS-115的合成：
Figure BDA0001895235820000752
N-(2-氧-3-(苯基((4-哌啶甲基)苯基)氨基)甲烯基)5-吲哚)-2-氧代-2H-吡啶乙酰胺的合成：
向反应瓶中依次加入DMF(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(47mg，0.1mmol)，2-氧代-2H-吡啶乙酸(18mg，0.12mmol)和二异丙基乙基胺(40mg，0.3mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)室温搅拌过夜。减压浓缩得粗品，经柱层析纯化得N-(2-氧-3-(苯基((4-哌啶甲基)苯基)氨基)甲烯基)5-吲哚)-2-氧代-2H-吡啶乙酰胺(16.8mg，收率27.1％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.16(s,1H),10.67(s,1H),9.70(s,1H),7.52-7.59(m,4H),7.41-7.45(m,3H),7.27-7.30(m,1H),7.04(s,2H),6.77-6.79(m,1H),6.67-6.69(m,2H),6.35-6.37(m,1H),6.20-6.23(m,1H),6.15(s,1H),4.58(s,2H),3.28(s,2H),2.23(s,4H),1.36-1.45(m,6H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：560.5。APS-116的合成：
Figure BDA0001895235820000761
N-(2-氧-3-(苯基((4-哌啶甲基)苯基)氨基)甲烯基)5-吲哚)-2-哌啶乙酰胺的合成：
向反应瓶中依次加入DMF(2mL)，5-氨基-3-(苯基((4-(哌啶-1-基甲基)苯基)氨基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮(47mg，0.1mmol)，2-哌啶乙酸(16mg，0.1mmol)和二异丙基乙基胺(40mg，0.3mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)，室温搅拌过夜。减压浓缩得固体经柱层析纯化N-(2-氧-3-(苯基((4-哌啶甲基)苯基)氨基)甲烯基)5-吲哚)-2-哌啶乙酰胺(19.8mg，收率36％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):12.04(s,1H),10.65(s,1H),8.99(s,1H),7.55-7.56(m,3H),7.45-7.54(m,2H),7.27-7.30(m,1H),7.04-7.06(m,2H),6.74-6.79(m,3H),5.77-5.78(m,1H),3.28(m,2H),2.87(s,2H),2.23-2.37(m,8H),1.36-1.53(m,12H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：550.4。
APS-118的合成：
Figure BDA0001895235820000762
3-[(4-二甲基氨基甲基-苯胺)-苯基-亚甲基]-5-硝基-1,3-二氢-吲哚-2-酮的合成：
向反应瓶中加入3-(甲氧基-苯基-亚甲基)-5-硝基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(150mg，0.426mmol)，4-二甲基氨基甲基-苯胺(63.9mg，0.426mmol)，甲苯(10mL)，100℃油浴搅拌5小时。减压浓缩后经柱层析纯化得3-[(4-二甲基氨基甲基-苯胺)-苯基-亚甲基]-5-硝基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(220mg，收率100％)，为棕黄色固体。MS(ESI,[M+H]+)m/z：415.2。
3-[(4-二甲基氨基甲基-苯胺)-苯基-亚甲基]-5-氨基-1,3-二氢-吲哚-2-酮的合成：
向反应瓶中加入3-[(4-二甲基氨基甲基-苯胺)-苯基-亚甲基]-5-硝基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(220mg，0.53mmol)，乙醇(10mL)，氯化铵水溶液(5mL)，锌粉(50mg)，室温搅拌3小时。减压浓缩后经柱层析纯化得3-[(4-二甲基氨基甲基-苯胺)-苯基-亚甲基]-5-氨基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(100mg,49％)，为黄色固体。MS(ESI,[M+H]+)m/z：328.2。
N-{3-[(4-二甲基氨基甲基-苯氨基)-苯基-亚甲基]-2-酮-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-2-苯基-乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入3-[(4-二甲基氨基甲基-苯胺)-苯基-亚甲基]-5-氨基-1,3-二氢-吲哚-2-酮(8mg，0.05mmol)，DCM(10mL)，TEA(15.75mg，0.156mmol)，苯乙酰氯(23mg，0.153mmol)，室温反应2小时。减压浓缩得粗品经柱层析纯化得N-{3-[(4-二甲基氨基甲基-苯氨基)-苯基-亚甲基]-2-酮-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基}-2-苯基-乙酰胺(5.9mg，收率22.7％)，为黄色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.12(s,1H),10.68(s,1H),9.57(s,1H),7.62-7.50(m,3H),7.49-7.40(m,2H),7.39-7.28(m,2H),7.27-7.23(m,5H),7.10-7.01(m,1H),6.88-6.62(m,3H),6.28(s,1H),3.84-3.82(m,2H),3.46(s,2H),2.48-2.35(m,6H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：503.4。
APS-119的合成：
Figure BDA0001895235820000771
N-{2-氧-3-[(4-哌啶甲基苯胺甲烯基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-吡啶乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入DMF(3mL)，5-氨基-3-[(4-哌啶甲基苯胺)-甲烯基]-1,3-二氢-吲哚-2-酮(104mg，0.30mmol)，2-哌啶乙酸(73mg，0.30mmol)和N,N-二异丙基乙胺(120mg，0.90mmol)，HATU(170mg，0.45mmol)。室温搅拌3小时，减压浓缩得固体经柱层析纯化得N-{2-氧-3-[(4-哌啶甲基苯胺甲烯基]-2,3-二氢-1H-吲哚-5-吡啶乙酰胺(41.7mg，收率29％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):10.85(s,0.5H),10.82(s,0.5H),10.47(s,1H),10.12(s,0.5H),10.09(s,0.5H),8.51-8.53(s,1H),8.19-8.45(brs,3H),7.83(s,1H),7.35-7.37(m,2H),7.28-7.30(m,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),3.44(s,2H),3.37-3.40(m,1H),3.21-3.24(m,1H),2.83-2.86(m,1H),2.67-2.69(m,1H),2.59-2.62(m,1H),2.22-2.37(m,4H),1.68-1.85(m,2H),1.39-1.51(m,10H).LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：474.4。
APS-120的合成：
Figure BDA0001895235820000772
N-(4-(((1-乙酰基-5硝基-2-氧代吲哚-3-基苯亚甲基)(苯基)甲基)氨基)苯基)-N-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺的合成：
向反应瓶中依次加入甲苯(1mL)，1-乙酰基-3-(乙氧基(苯基)亚甲基)-5-硝基吲哚-2-酮(100mg，0.28mmol)和N-(4-氨基苯基)-N-甲基-3-(4-甲基哌嗪)丙酰胺(86mg，0.31mmol)，升温至100℃反应12小时。减压浓缩得粗品，经硅胶柱层析纯化得N-(4-(((1-乙酰基-5硝基-2-氧代吲哚-3-基苯亚甲基)(苯基)甲基)氨基)苯基)-N-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(73mg，收率45％)，为淡黄色固体。MS(ESI,[M+H]+)m/z：583.4。N-(4-(((1-乙酰基-5氨基-2-氧代吲哚-3-基苯亚甲基)(苯基)甲基)氨基)苯基)-N-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺的合成：
向反应瓶中依次加入N-(4-(((1-乙酰基-5硝基-2-氧代吲哚-3-基苯亚甲基)(苯基)甲基)氨基)苯基)-N-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(92mg，0.15mmol)和甲醇(5mL)，搅拌溶清后加入锌粉(200mg，3mmol)、饱和氯化铵溶液(0.5mL)室温搅拌4小时。硅藻土过滤，浓缩后经柱层析纯化得(N-(4-(((1-乙酰基-5氨基-2-氧代吲哚-3-基苯亚甲基)(苯基)甲基)氨基)苯基)-N-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(53mg，收率61％)。MS(ESI,[M+H]+)m/z：553.4。
N-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(((2-氧代-5-(2-苯乙酰胺)吲哚-3-基苯亚甲基)(苯基)甲基)氨基)苯基)丙酰胺的合成：
向反应瓶中加入DMF(2mL)，N-(4-(((1-乙酰基-5氨基-2-氧代吲哚-3-基苯亚甲基)(苯基)甲基)氨基)苯基)-N-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酰胺(53mg，0.10mmol)，苯乙酸(17mg，0.12mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40mg，0.30mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)。室温搅拌3小时，再加入哌啶(0.3mL)搅拌2小时，减压浓缩得固体经柱层析纯化得N-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(((2-氧代-5-(2-苯乙酰胺)吲哚-3-基苯亚甲基)(苯基)甲基)氨基)苯基)丙酰胺(29mg，收率48％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):12.11(s,1H),10.68(s,1H),9.60(s,1H),7.46-7.60(m,5H),7.29-7.33(m,2H),7.21-7.25(m,3H),7.03-7.08(m,3H),6.77-6.81(m,3H),6.30(s,1H),3.46(s,2H),3.21-3.25(m,2H),3.06(s,3H),2.06-2.68(m,13H).MS(ESI,[M+H]+)m/z：629.3。
APS-125的合成：
Figure BDA0001895235820000781
(2-氧代二氢吲哚-5-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
向反应瓶中加入5-氨基二氢吲哚-2-酮(1.0g，6.8mmol)，三乙胺(2.1g，21mmol)，二氯甲烷(15mL)和THF(15mL)，冰水浴降温至10℃后滴加Boc酸酐(1.8g，8.1mmol)，加毕升至室温搅拌16小时。反应液减压浓缩后，所得粗品经硅胶柱层析纯化得(2-氧代二氢吲哚-5-基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g，收率83.5％)。MS(ESI,[M+H]+)m/z：290.1。
(1-乙酰基-3-(乙氧甲烯基)-(2-氧代二氢吲哚-5-基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
向反应瓶中依次加入(2-氧代二氢吲哚-5-基)氨基甲酸叔丁酯(750mg，3.0mmol)和原甲酸三乙酯(9.0g，132mmol)，升温至50℃反应16小时。减压浓缩后，所得粗品经硅胶柱层析纯化得(1-乙酰基-3-(乙氧甲烯基)-(2-氧代二氢吲哚-5-基)氨基甲酸叔丁酯(560mg，收率53.4％)，为褐色固体。
(1-乙酰基-3-(((4-(N-甲基-3-(4-甲基哌嗪)丙酰胺)苯基)氨基)甲烯基)-2-氧代-5-吲哚碳酸叔丁酯的合成：
向反应瓶中依次加入8mL甲苯，(1-乙酰基-3-(乙氧甲烯基)-(2-氧代二氢吲哚-5-基)氨基甲酸叔丁酯(340mg，1.4mmol)和N-(4-氨基苯基)-N-甲基-3-(4-甲基哌嗪)丙酰胺(386mg，1.4mmol)加入中，升温至100℃反应16小时。反应液减压浓缩，所得粗品经硅胶柱层析纯化的(1-乙酰基-3-(((4-(N-甲基-3-(4-甲基哌嗪)丙酰胺)苯基)氨基)甲烯基)-2-氧代-5-吲哚碳酸叔丁酯(360mg，收率56.9％)，为褐色油状物。MS(ESI,[M+H]+)m/z：577.1。
N-(4-(((1-乙酰基-5-氨基-2-氧代吲哚-3-甲烯基)甲基)氨基)苯基)-N-甲基-3-(4-甲基哌嗪)丙酰胺盐酸盐的合成：
向反应瓶中加入(1-乙酰基-3-(((4-(N-甲基-3-(4-甲基哌嗪)丙酰胺)苯基)氨基)甲烯基)-2-氧代-5-吲哚碳酸叔丁酯(360mg，0.63mmol)和1，4-二氧六环(8mL)，搅拌溶清。冰浴冷却至5℃，向反应液中滴加氯化氢的二氧六环溶液(16mmol,4mL)。室温搅拌4小时，抽滤并用甲基叔丁基醚(3mL)洗涤得(Z)-N-(4-(((1-乙酰基-5-氨基-2-氧代吲哚-3-甲烯基)甲基)氨基)苯基)-N-甲基-3-(4-甲基哌嗪)丙酰胺盐酸盐(210mg，收率61.6％)，为褐色固体。LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：477.1。
N-甲基-3-(4-甲基哌嗪)-N-(4-(((2-氧-5-(2-苯乙酰胺)吲哚-3-甲烯基)甲基)氨基)苯基)丙酰胺的合成：
向反应瓶中依次加入DMA(3mL)，N-(4-(((1-乙酰基-5-氨基-2-氧代吲哚-3-甲烯基)甲基)氨基)苯基)-N-甲基-3-(4-甲基哌嗪)丙酰胺盐酸盐(77mg，0.14mmol)，苯乙酸(29mg，0.21mmol)和二异丙基乙基胺(91mg，0.7mmol)，HATU(80mg，0.21mmol)，室温搅拌过夜。减压浓缩再经柱层析纯化得N-甲基-3-(4-甲基哌嗪)-N-(4-(((2-氧-5-(2-苯乙酰胺)吲哚-3-甲烯基)甲基)氨基)苯基)丙酰胺(1.9mg，收率2.2％)。MS(ESI,[M+H]+)m/z：553.3。
APS-126的合成：
Figure BDA0001895235820000791
1-乙酰基-5-硝基-3-(((4-(哌啶甲基)环己基)氨基)甲烯基)吲哚-2-酮的合成：
向反应瓶中依次加入8mL甲苯，1-乙酰基-3-(乙氧甲烯基)-5-硝基吲哚-2-酮(258mg，0.94mmol)和4-哌啶甲基环己基-1-氨盐酸盐(210mg，0.78mmol)，加入碳酸钾(216mg，1.56mmol)，室温搅拌反应5小时。减压浓缩后经柱层析纯化得1-乙酰基-5-硝基-3-(((4-(哌啶甲基)环己基)氨基)甲烯基)吲哚-2-酮(300mg，收率90.2％)，为褐色油状物。MS(ESI,[M+H]+)m/z：427.1。
1-乙酰基-5-氨基-3-(((4-(哌啶甲基)环己基)氨基)甲烯基)吲哚-2-酮的合成：
向装有5-氨基二氢吲哚-2-酮(150mg，0.35mmol)和DMF(8mL)的反应瓶中加入钯碳(50mg)，氢气氛围下室温反应4小时。反应液硅藻土过滤后减压浓缩得1-乙酰基-5-氨基-3-(((4-(哌啶甲基)环己基)氨基)甲烯基)吲哚-2-酮(150mg，收率98％)粗品，直接用于下一步反应。
2-(2-((1-乙酰基-2-氧-3-(((4-哌啶甲基)环己基)氨基)甲烯基)-5-吲哚)氨基)-2-氧乙基)-1哌啶碳酸叔丁酯的合成：
向反应瓶中依次加入DMA(3mL)，1-乙酰基-5-氨基-3-(((4-(哌啶甲基)环己基)氨基)甲烯基)吲哚-2-酮(150mg，0.4mmol)，(1-叔丁氧羰基)-2-哌啶乙酸(130mg，0.5mmol)和二异丙基乙基胺(160mg，1.2mmol)，HATU(230mg，0.6mmol)，室温搅拌过夜。减压浓缩后经柱层析纯化得2-(2-((1-乙酰基-2-氧-3-(((4-哌啶甲基)环己基)氨基)甲烯基)-5-吲哚)氨基)-2-氧乙基)-1哌啶氨基甲酸叔丁酯(180mg，收率82％)，褐色油状物。MS(ESI,[M+H]+)m/z：622.5。
N-(2-氧-3-(((4-哌啶甲基)环己基)氨基)甲烯基)-5-吲哚)-2-哌啶乙酰胺盐酸盐的合成：
向反应瓶中加入1,4-二氧六环(4mL)，2-(2-((1-乙酰基-2-氧-3-(((4-哌啶甲基)环己基)氨基)甲烯基)-5-吲哚)氨基)-2-氧乙基)-1-哌啶氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.1mmol)和哌啶(0.3mL)，室温搅拌16小时。反应液减压浓缩干后加入1,4-二氧六环(6mL)加入向反应液中滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(16mmol，4mL)。室温搅拌2小时，减压浓缩经柱层析纯化得N-(2-氧-3-(((4-哌啶甲基)环己基)氨基)甲烯基)-5-吲哚)-2-哌啶乙酰胺盐酸盐(1.0mg，收率61.6％)，为褐色固体。LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：480.4。
APS-127的合成：
Figure BDA0001895235820000801
4-哌啶甲基苯氨基甲酸叔丁酯的合成：
向反应瓶中加入4-哌啶甲基苯胺(500mg，2.6mmol)，10mL二氯甲烷，DIEA(0.2mL)，BOC酸酐(1150mg，5.2mmol)，反应1小时。减压浓缩经硅胶柱纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得4-哌啶甲基苯氨基甲酸叔丁酯(560mg，收率73％)。
N-甲基-4-哌啶甲基苯胺的合成：
向反应瓶中依次加入四氢呋喃(8mL)和4-哌啶甲基苯氨基甲酸叔丁酯(560mg，1.9mmol)，降温至0℃，加入氢化铝锂(120mg，3.1mmol)，50℃反应16小时。减压浓缩后经柱层析纯化得N-甲基-4-哌啶甲基苯胺(380mg，收率96％)。LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：205.2。1-乙酰基-3-{[甲基-(4-哌啶甲基苯胺]-甲烯基}-2-氧-2,3-二氢-5-吲哚氨基甲酸叔丁酯的合成：
向反应瓶中依次加入2mL甲苯和N-甲基-(4-哌啶甲基苯胺(245mg，1.2mmol)，(1-乙酰基-3-乙氧甲烯基-2-氧-2,3-二氢-5-吲哚氨基甲酸叔丁酯(347mg，1.0mmol)，100℃下反应5小时。减压浓缩经硅胶柱纯化得(1-乙酰基-3-{[甲基-(4-哌啶甲基苯胺]-甲烯基}-2-氧-2,3-二氢-5-吲哚氨基甲酸叔丁酯(320mg，收率60％)，为淡黄色固体。LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：505.3。
3-{[甲基-(4-哌啶甲基苯胺]-甲烯基}-2-氧-2,3-二氢-5-吲哚氨基甲酸叔丁酯的合成：
向反应瓶中依次加入甲醇(5mL)和(1-乙酰基-3-{[甲基-(4-哌啶甲基苯胺]-甲烯基}-2-氧-2,3-二氢-5-吲哚氨基甲酸叔丁酯(320mg，0.6mmol)，DIEA(780mg，6mmol)，反应16小时。减压浓缩经硅胶柱纯化得3-{[甲基-(4-哌啶甲基苯胺]-甲烯基}-2-氧-2,3-二氢-5-吲哚氨基甲酸叔丁酯(220mg，收率75％)。LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：463.2。
5-氨基-3-{[甲基-(4-哌啶甲基苯胺]-甲烯基}-1,3-二氢-吲哚-2-酮的合成：
反应瓶中加入HCl的1,4-二氧六环溶液(4mL，16mmol)，加入3-{[甲基-(4-哌啶甲基苯胺]-甲烯基}-2-氧-2,3-二氢-5-吲哚氨基甲酸叔丁酯(46mg,0.1mmol)，室温下反应10小时。减压浓缩干得5-氨基-3-{[甲基-(4-哌啶甲基苯胺]-甲烯基}-1,3-二氢-吲哚-2-酮(40mg，收率100％)。LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：363.3。
N-(3-{[甲基-(4-哌啶甲基苯胺]-甲烯基}-2-氧-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-p苯乙酰胺的合成：
向反应瓶中加入DMF(2mL)，5-氨基-3-{[甲基-(4-哌啶甲基苯胺]-甲烯基}-1,3-二氢-吲哚-2-酮(40mg，0.10mmol)，苯乙酸(13mg，0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(40mg，0.30mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)。室温搅拌3小时，减压浓缩得固体经柱层析纯化得N-(3-{[甲基-(4-哌啶甲基苯胺]-甲烯基}-2-氧-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-p苯乙酰胺(2.8mg，收率6％)，为黄色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):10.17(s,0.4H),10.16(s,0.6H),9.90(s,0.4H),9.87(s,0.6H),7.60(s,0.6H),7.52(s,0.4H),7.23-7.36(m,10H),7.06-7.11(m,1H),6.68-6.72(m,1H),3.98(s,2H),3.67(s,2H),3.54(s,0.8H),3.30(s,3H),2.25-2.33(m,4H),1.31-1.57(m,4H).LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：481.2。
参考上述化合物的制备方法，制备化合物APS-128、APS-130、APS-131、APS-132、APS-133、APS-134。各化合物的表征数据为：
APS-128LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：579.3。
APS-130 LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：477.2。
APS-131 LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：544.3。
APS-132 LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：533.3。
APS-133 LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：562.3。
APS-134 LCMS(ESI,[M+H]+)m/z：536.2。
化合物APS-024和APS-029为制备化合物APS-026的中间体。APS-037可参考专利文献WO 2001027080中记载的方法合成。APS-025可参考文献Journal of MedicinalChemistry,2010,53(20),7287-7295中记载的方法合成。化合物APS-048可参考US6794395的方法合成。化合物APS-035可参考化合物APS-049的方法合成。化合物APS-036可参考文献MedChemComm,2014,5(5),655-658；2014中记载的方法合成。化合物APS-027、APS-046、APS-050、Hesperadin、C16可参考上述上述方法制备，也可商购获得。
实施例3 STK25抑制活性测试
带有GST标签的STK25购自ThermoFisher(PV3657)，检测酶活性的HTRF，KinEASE-STK S1kit购自Cisbio。
通过监测在ATP存在下生物素标记的STK Subtrate 1-biotin肽底物的磷酸化，测定STK25的活性。通过Eu3+-Crytate标记的STK防冻剂(Antiboby-Crytate)抗体识别磷酸化的氨酸酸残基。这使所述生物素和Eu3+-Crytate紧密接近，从而一旦通过VICTORTMX5(PerkinElmer)在320nm激发时，能量能够从供体Eu3+-Crytate转移至受体生物素。这引起在665nm发射光，并能够被VICTORTMX5捕获。因此，所述信号的强度与STK25活性成正比。
为了测定STK25抑制剂的抑制活性，首先制备含1.0mM的示例性的实施例化合物的100％DMSO作为储备液，并在96孔板(Axygen，321-63-051)内作5倍系列稀释以获得12个不同浓度的100X储备液。将20μL各浓度的100X储备液加入到含80μL 1X激酶缓冲液的孔中，从而得到5X储备液。然后将2μL各个浓度的5X储备液加入到384孔奥普提板(OptiPlate)(PerkinElmer，6007290)中。
STK25的实验：将在上述反应缓冲液中配制的4μL10nM STK25和2μL1μM STKSubtrate1-biotin肽底物加入到每个孔中。通过加入2μL60μM ATP引发反应。使反应进行120分钟，然后加入5μL50nM链酶亲和素(Streptavidin-XL665)和5μL STK防冻剂(Antiboby-Crytate)。避光37℃孵育60分钟。根据上述原理利用VICTORTMX5(PerkinElmer)检测平板。检测结果见下表。
Figure BDA0001895235820000821
Figure BDA0001895235820000831
结果显示，上述化合物可具有良好的STK25抑制活性。其中，部分化合物的IC50值为500nM以下、200nM以下、100nM以下、50nM以下，甚至20nM以下，这样优异的抑制活性对于它们作为STK25抑制剂应用于上述疾病或病症而言是令人非常期待的。此外，现已发现化合物APS-008B、APS-009B、APS-066B、APS-067B、APS-068B、APS-004、APS-007、APS-012、APS-019、APS-020、APS-021、APS-040、APS-041、APS-083、APS-113、APS-048及其盐也可具有一定的STK25抑制活性，上述化合物的IC50值可以是500nM以下，优选为300nM以下，更优选为200nM以下，进一步优选为100nM以下。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.下式(I)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、多晶型物、前药或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0001895235810000011
其中：
每个A、B、D相同或不同，彼此独立地选自N或CR，所述R选自氢、卤素、NH2、OH、CN、NO2、无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基；
R1选自氢、卤素、NH2、OH、CN、NO2、无取代或任选被一个、两个或更多个Rd取代的下列基团：C1-40烷基、C2-40烯基、C2-40炔基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；
R2选自氢、无取代或任选被一个、两个或更多个Re取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、C3-20环烷基、C1-40烷基-羰基-、C6-20芳基-羰基-；
Figure FDA0001895235810000012
不存在或选自无取代或任选被一个、两个或更多个R3取代的如下基团：C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基或C3-20环烷基；
当
Figure FDA0001895235810000013
不存在时，X选自NRaRb或CRaRb，所述Ra、Rb相同或不同，彼此独立地选自氢、无取代或任选被一个、两个或更多个Rf取代的C1-40烷基，C1-40烷氧基，或者所述Ra、Rb与其连接的N或C原子形成无取代或任选被一个、两个或更多个Rf取代的如下基团：C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；
当
Figure FDA0001895235810000014
选自无取代或任选被一个、两个或更多个R3取代的C6-20芳基、5-20元杂芳基、3-20元杂环基或C3-20环烷基时，X选自NRa或CRaRb，所述Ra、Rb相同或不同，彼此独立地选自氢、无取代或任选被一个、两个或更多个Rf取代的C1-40烷基，C1-40烷氧基；
每一个R3相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、OH、CN、NO2、无取代或任选被一个、两个或更多个Rh取代的下列基团：C1-40烷氧基、C1-40烷基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、-(CH2)mNR5R6、-NR7(CH2)mNR5R6、-NR7CO(CH2)mNR5R6、-CO(CH2)mNR5R6、-NR7SO2-(CH2)mCH3；
R5、R6、R7相同或不同，彼此独立地选自氢或无取代或任选被一个、两个或更多个Rg取代的C1-40烷基，或者所述R5、R6与其相连的N原子一起形成无取代或任选被一个、两个或更多个Rg取代的3-20元杂环基、5-20元杂芳基；
每一个m相同或不同，彼此独立地选自0-40的整数；
R4选自氢、卤素、NH2、CN、NO2、OH、
Figure FDA0001895235810000021
Figure FDA0001895235810000022
Figure FDA0001895235810000023
-COOR8、-NHCO(CH2)nNHCOOR8、-NHCO(CH2)nNHCOR8，无取代或任选被一个、两个或更多个Rj取代的下列基团：C1-40烷氧基、C1-40烷基、C2-40烯基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基、-NH-(CH2)nC6-20芳基、-NH(CH2)nNHCOOR8；
每一个n、p相同或不同，彼此独立地选自0-40的整数；
R8、R9、R10相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、CN、NO2、OH、无取代、或任选被一个、两个或更多个Rk取代的如下基团：NH2、C1-40烷氧基、C1-40烷基、C2-40烯基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基，-NH(CH2)nNHCOOR11，或者所述R9、R10与其所连接的C原子形成C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基或5-20元杂芳基；
R11选自H、无取代或任选被一个、两个或更多个Rs取代的下列基团：C1-40烷基、C3-20环烷基、3-20元杂环基、C6-20芳基、5-20元杂芳基；
每一个Rc、Rd、Re、Rf、Rh、Rj、Rk相同或不同，彼此独立地选自H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-SH、-CN、-NO2、＝O、-COOH、-NH2，无取代或任选被一个、两个或更多个Rs取代的下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、C2-40烯基、C3-20环烷基、C3-20环烷基氧基、3-20元杂环基、3-20元杂环基氧基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基；
每一个Rs相同或不同，彼此独立地选自下列基团：C1-40烷基、C1-40烷氧基、C2-40烯基、C3-20环烷基、C3-20环烷基氧基、3-20元杂环基、3-20元杂环基氧基、C6-20芳基、C6-20芳基氧基、5-20元杂芳基、5-20元杂芳基氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，A、B、D相同或不同，彼此独立地选自N、CH或C(C1-6烷基)；
R1选自氢、无取代或任选被一个、两个或更多个F、Cl、Br取代的下列基团：C1-6烷基、C6-14芳基；
R2选自氢或-COC1-6烷基；
Figure FDA0001895235810000031
不存在或选自无取代或任选被一个、两个或更多个R3取代的如下基团：C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基或C3-14环烷基；
当
Figure FDA0001895235810000032
不存在时，X选自NRaRb或CRaRb，所述Ra、Rb相同或不同，彼此独立地选自氢、无取代或任选被一个、两个或更多个Rf取代的C1-6烷基，或者所述Ra、Rb与其连接C原子形成如下基团：3-14元杂环基或5-14元杂芳基；
当
Figure FDA0001895235810000033
选自任选被一个、两个或更多个R3取代的C6-14芳基、5-14元杂芳基、3-14元杂环基或C3-14环烷基时，X选自NRa，所述Ra选自氢、无取代或任选被一个、两个或更多个Rf取代的C1-6烷基；所述Rf具有权利要求1所述定义；
每一个R3相同或不同，彼此独立地选自氢、C1-6烷基、-(CH2)mNR5R6、-NR7(CH2)mNR5R6、-NR7CO(CH2)mNR5R6、-CO(CH2)mNR5R6、-NR7SO2(CH2)mCH3；
R5、R6、R7相同或不同，彼此独立地选自氢或C1-6烷基，或者所述R5、R6与其相连的N原子一起形成无取代或任选被一个、两个或更多个C1-6烷基取代的3-14元杂环基或5-14元杂芳基；
每一个m相同或不同，彼此独立地选自0-6的整数；
R4选自氢、卤素、NH2、CN、NO2、OH、
Figure FDA0001895235810000034
Figure FDA0001895235810000035
Figure FDA0001895235810000036
-COOR8、-NHCO(CH2)nNHCOOR8、-NHCO(CH2)nNHCOR8，-NH-(CH2)nC6-20芳基、5-20元杂芳基、-NH(CH2)nNHCOOR8；
R8、R9、R10相同或不同，彼此独立地选自氢、CN、NO2、OH、无取代或任选被一个、两个或更多个Rk取代的如下基团：NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、C6-12芳基氧基、5-12元杂芳基、5-12元杂芳基氧基，-NH(CH2)nNHCOOR11，或者所述R9、R10与其所连接的C原子形成C3-12环烷基、3-12元杂环基；
R11选自H、无取代或任选被一个、两个或更多个Rs取代的下列基团：C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基；
每一个n、p相同或不同，彼此独立地选自0-6的整数；
所述Rk相同或不同，彼此独立地选自-NO2、-NH2、F、Br、OH、＝O、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，A、B、D选自N或CH；
R1选自H、苯基、对氯苯基、异丙基；
R2选自H或-C(O)CH3；
X选自NH、N(CH3)、
Figure FDA0001895235810000041
Figure FDA0001895235810000042
不存在或选自甲基、
Figure FDA0001895235810000043
R3选自H、甲基、
Figure FDA0001895235810000044
Figure FDA0001895235810000045
R4选自Br、NH2、CN、NO2、
Figure FDA0001895235810000046
Figure FDA0001895235810000047
Figure FDA0001895235810000051
Figure FDA0001895235810000061
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下化合物：
Figure FDA0001895235810000062
Figure FDA0001895235810000071
Figure FDA0001895235810000081
Figure FDA0001895235810000091
Figure FDA0001895235810000101
Figure FDA0001895235810000111
Figure FDA0001895235810000121
Figure FDA0001895235810000131
Figure FDA0001895235810000141
5.权利要求1-4任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，包括如下方案中的任意一种：
方案1-1：式(II-1)化合物与式(a)化合物进行反应，生成式(I)化合物；
Figure FDA0001895235810000142
或者，方案1-2：式(II-2)化合物与式(b)化合物进行反应，生成式(I-1)化合物；
Figure FDA0001895235810000143
或者，方案1-3：式(II-2)化合物与式(c)化合物进行反应，生成式(I-2)化合物；
Figure FDA0001895235810000151
或者，方案1-4：式(II-3)化合物与酰氯试剂(RM-COCl)进行反应，生成式(I-3)化合物；
Figure FDA0001895235810000152
或者，方案1-5：式(II-3)化合物与羧酸试剂(RM-COOH)进行反应，生成式(I-3)化合物；
Figure FDA0001895235810000153
其中，式(I)化合物包括式(I-1)化合物、式(I-2)化合物、式(I-3)化合物，式(II)化合物包括式(II-1)化合物、式(II-2)化合物、式(II-3)化合物，各方案中的A、B、D、R1、R2、R4、X、
Figure FDA0001895235810000154
相同或不同，彼此独立地具有权利要求1-4任一项所述的定义；
每一个RL相同或不同，彼此独立地选自离去基团，例如C1-40烷氧基；
每一个RM相同或不同，彼此独立地选自
Figure FDA0001895235810000155
-(CH2)nNHCOOR8、-(CH2)nNHCOR8，所述p、n、R8相同或不同，彼此独立地具有权利要求1-4任一项所述的定义。
6.权利要求1-4任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、多晶型物、前药、其药学上可接受的盐中的一种、两种或更多种在制备药物中的用途。
7.如下所示化合物、它们的立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、多晶型物、前药、其药学上可接受的盐中的一种、两种或更多种在制备药物中的用途：
Figure FDA0001895235810000161
8.权利要求6或7所述的用途，其特征在于，所述药物为STK25抑制剂；
优选地，所述药物用于预防和/或治疗、延迟或阻止肥胖、高血脂、血胆脂醇过多、糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、脂肪肝、动脉粥样硬化、心血管障碍、肝纤维化、代谢性炎症等疾病或病症；
优选地，所述药物用于预防和/或治疗、延迟或阻止非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝疾病、脂肪肝。
9.一种药物组合物，包含治疗有效剂量的权利要求1-4任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、多晶型物、前药、其药学上可接受的盐中的一种、两种或更多种。
10.权利要求9所述的药物组合物，其中所述药物组合物为STK25抑制剂。
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