CN111253400A - 一类具有杀虫活性的卤代吡唑苦参碱衍生物及制备方法和应用 - Google Patents

一类具有杀虫活性的卤代吡唑苦参碱衍生物及制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类具有杀虫活性的卤代吡唑苦参碱衍生物及制备方法和应用。本发明提供了一类卤代吡唑苦参碱衍生物，其为式(I)所示的化合物，其中R为卤素；所述R的取代位点为吡唑环上3、4或5位取代或它们的组合。本发明通过将槐果碱类化合物与卤代吡唑在水相和弱碱催化体系中进行化学反应与转换，得到一类具有杀虫活性高、制法简便、成本低廉的卤代吡唑苦参碱衍生物。其中，使用0.5g/mL的4‑碘吡唑苦参碱72h后小菜蛾的死亡率达100％，本发明所述的卤代吡唑苦参碱衍生物在农业领域有广泛的应用前景，尤其是在防治鳞翅目害虫方面有较好的应用前景。
Figure DDA0002392566370000011

Description

一类具有杀虫活性的卤代吡唑苦参碱衍生物及制备方法和 应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域。更具体地，涉及一类具有杀虫活性的卤代吡唑苦参碱衍生物及制备方法和应用。
背景技术
对天然产物结构进行修饰，提高药物活性，改善药物缺陷，是研发新型药物的可行办法。苦参碱是兼有消炎，镇痛，抗肿瘤作用的临床药物，也是具有广谱抗虫活性的植物源农药。
苦参是我国历史悠久的传统药物之一，在山西、湖北等都有种植。苦参碱主要应用在医学临床上，在农业方面应用较少。苦参碱分子结构相对简单，具有较好的可改造性，期望合成筛选出高毒性的目标化合物，为最终创制高效环保的苦参碱类农药提供候选化合物。
苦参碱也是一种植物源农药，具有广谱抗虫活性，对小菜蛾、蚜虫、螨虫等具有良好的防治效果。其杀虫机理是使害虫神经中枢麻痹，从而使虫体蛋白质凝固、气孔堵塞，最后窒息死亡。冯成玉等于2013年在五(3)代稻纵卷叶螟发生期间进行了田间试验，结果表明苦参碱对稻纵卷叶螟的幼虫有理想的杀虫效果，在稻纵卷叶螟孵卵高峰期使用可控制危害。姜双林等应用0.3％苦参碱300倍液防治麦蚜虫，校正死亡率均在90％以上，且可以保护60.9％的天敌，防治效果理想，完全可以替代生产上常规使用的氧化乐果。成晓松等的试验结果表明，0.36％苦参碱对菜青虫具有良好防治效果，与对照药剂氰戊菊酯的防治效果相当，而且对小白菜安全，无明显不良影响。
吡唑化合物具有良好的生物活性，因为其生物选择性较高、毒性较低，在农药和医药方面都得到了较好的推广，吡唑结构上有4个取代位点，可赋予吡唑类化合物不同的生物活性，在农药方面吡唑化合物主要作为杀虫剂、除草剂、杀菌剂等，比较典型的农药有唑螨酯和氟虫氰等。
苦参碱具有药物来源广，使用过程安全等优点，但都只表现出了中等的活性，其对中枢神经也有一定毒性，限制了苦参碱的临床应用以及进一步推广。苦参碱及其衍生物的生物活性与结构之间存在紧密联系，对苦参碱的原始结构进行改造，可以改善缺点，提高活性，弥补原有结构存在的影响药效活性的问题，对新药研发具有重要的意义。
发明内容
本发明的首要目的是克服上述现有技术的缺陷和不足，通过将槐果碱类化合物与卤代吡唑在水相和弱碱催化体系中进行化学反应与转换，得到一类具有杀虫活性高、制法简便、成本低廉的卤代吡唑苦参碱衍生物。
本发明的另一目的是提供上述卤代吡唑苦参碱衍生物的制备方法。
本发明的再一目的是提供一种含上述卤代吡唑苦参碱衍生物的杀虫组合物。
本发明的又一目的是提供上述卤代吡唑苦参碱衍生物在作为或制备杀虫剂中的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一类卤代吡唑苦参碱衍生物，其为式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐及前药、水合物、溶剂化物或代谢产物，
Figure BDA0002392566350000021
其中，R为卤素；所述R的取代位点为吡唑环上3、4或5位取代或它们的组合。
优选地，所述卤素为氟、氯、溴或碘中的一种或几种。
本发明还提供了所述卤代吡唑苦参碱衍生物的制备方法，所述卤代吡唑苦参碱衍生物是由卤代吡唑与槐果碱反应制成；其中，所述卤代吡唑为3、4或5位取代或它们的组合。
优选地，是将槐果碱、所述卤代吡唑、催化剂和溶剂，在通N2条件下于85～95℃条件下反应2.5～7h形成式(I)所示的化合物。
优选地，所述催化剂选自磷酸三钾和/或碳酸铯；所述溶剂选自1,4-二氧六环、DMSO或乙腈中的一种或几种。
优选地，所述槐果碱与所述卤代吡唑的摩尔比为1～4：1～4。
本发明还提供了一种杀虫组合物，含有0.0005wt％～99wt％所述卤代吡唑苦参碱衍生物，以及农业上可接受的稀释剂或载体或它们的组合。
上述的卤代吡唑苦参碱衍生物，或上述的杀虫组合物在作为或制备防治害虫的杀虫剂中的应用。
优选地，所述害虫为鳞翅目害虫。
本发明的化合物能用作控制和消灭广泛的害虫。优选地，所述鳞翅目害虫小菜蛾、粘虫、斜纹夜蛾、草地贪夜蛾、甜菜夜蛾、甜菜蛾、麦蛾、棉红铃虫、马铃薯块茎蛾、甘薯麦蛾、棉褐带卷蛾、大豆食心虫、梨大食心虫、亚洲玉米螟、大造桥虫、菜粉蝶、棉铃虫、舞毒蛾、玉带风蝶、金凤蝶、舟形毛虫、黄腹灯蛾、红腹灯蛾、美国白蛾、葡萄天蛾和稻苞虫。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明公开的卤代吡唑苦参碱衍生物是由卤代吡唑和槐果碱类化合物在水相和弱碱催化体系中反应制得的，该卤代吡唑苦参碱衍生物具有更高的杀虫活性，其中，使用0.5g/mL的4-碘吡唑苦参碱72小时后小菜蛾的死亡率达100％，本发明所述的卤代吡唑苦参碱衍生物在农业领域有广泛的应用前景，能够更好地杀灭害虫。
(2)本发明提供的卤代吡唑苦参碱的制备方法简单便捷，条件温和，适合大规模生产。
附图说明
图1为4-氟吡唑苦参碱的红外IR光谱图。
图2为4-氟吡唑苦参碱的单晶衍生图。
图3为4-氯吡唑苦参碱的红外IR光谱图。
图4为4-氯吡唑苦参碱的质谱MS分析谱图。
图5为4-氯吡唑苦参碱的核磁NMR-H谱分析谱图。
图6为4-氯吡唑苦参碱的核磁NMR-C谱分析谱图。
图7为4-氯吡唑苦参碱的单晶衍射图。
图8为4-溴吡唑苦参碱的红外IR光谱图。
图9为4-溴吡唑苦参碱的质谱MS分析谱图。
图10为4-溴吡唑苦参碱的核磁NMR-H谱分析谱图。
图11为4-溴吡唑苦参碱的核磁NMR-C谱分析谱图。
图12为4-溴吡唑苦参碱的单晶衍射图。
图13为4-碘吡唑苦参碱的红外IR光谱图。
图14为4-碘吡唑苦参碱的质谱MS分析谱图。
图15为4-碘吡唑苦参碱的核磁NMR-H谱分析谱图。
图16为4-碘吡唑苦参碱的核磁NMR-C谱分析谱图。
图17为4-碘吡唑苦参碱的单晶衍射图。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的简单修改或替换，均属于本发明的范围；若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
本发明涉及的卤代吡唑苦参碱衍生物对小菜蛾、粘虫、草地贪夜蛾、斜纹夜蛾、甜菜夜蛾、甜菜蛾、麦蛾、棉红铃虫、马铃薯块茎蛾、甘薯麦蛾、棉褐带卷蛾、大豆食心虫、梨大食心虫、亚洲玉米螟、大造桥虫、菜粉蝶、棉铃虫、舞毒蛾、玉带风蝶、金凤蝶、舟形毛虫、黄腹灯蛾、红腹灯蛾、美国白蛾、葡萄天蛾和稻苞虫等各种鳞翅目害虫表现出很高的抑制活性，在防治农业害虫方面有良好的应用前景。
本发明涉及的卤代吡唑苦参碱衍生物可做成常规的制剂，用常规的方法来使用。剂型包括溶液剂、乳剂、混悬剂、粉剂、颗粒剂、泡沫剂、糊剂、颗粒剂、气雾剂，特别是环境相容性好的可溶性固体和液体制剂，如水分散粒剂、水溶剂、水乳剂、超低容量制剂等，用活性物质浸渍的天然的和合成的材料，在多聚物中的微胶囊，用于种子的包衣复方，和与燃烧装置-块使用的制剂，例如烟熏药筒、烟熏罐和烟熏盘，以及ULV冷雾(Cold mist)和热雾(Warmmist)制剂。这些制剂可用已知的方法生产，例如，将活性化合物与扩充剂混合，这些扩充剂就是液体的或液化气的或固体的稀释剂或载体，并可任意选用表面活性剂即乳化剂和/或分散剂和/或泡沫形成剂。例如在用水作扩充剂时，有机溶剂也可用作助剂。
可以用液体溶剂作稀释剂或载体，液体溶剂包括：芳香烃类，例如二甲苯、甲苯或烷基萘；氯化的芳香或氯化的脂肪烃类，例如氯苯、氯乙烯或二氯甲烷；脂肪烃类，例如环己烷或石蜡，例如矿物油馏分；醇类，例如乙醇或乙二醇以及它们的醚和脂类；酮类，例如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮或环己酮；或不常用的极性溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水。也可以用矿物质作为固体载体，例如高岭土、粘土、滑石、石英、活性白土、蒙脱土、硅藻土、高度分散的硅酸、氧化铝和硅酸盐等。
在制剂中可以用非离子的和阴离子的乳化剂，例如聚氧乙烯-脂肪酸酯类、聚氧乙烯-脂肪醇醚类、烷芳基聚乙二醇醚类、烷基磺酸酯类、芳基磺酸酯类或者白蛋白水解产物等；可以用如木质素亚硫酸盐废液、甲基纤维素等分散剂；也可以用如羧甲基纤维素、阿拉伯胶、聚乙烯基醇和聚乙烯醋酸酯等粘合剂；还可以用着色剂例如氧化铁、氧化钻等无机染料或如偶氯染料和金属钛菁染料等有机染料。
此外，本发明的这些卤代吡唑苦参碱衍生物可单独作为唯一活性杀虫成分，也以与其他活性杀虫成分联合使用一起制成商品制剂。从商品制剂制成使用剂型中的活性化合物的浓度可在广阔的范围内变动。使用剂型中的活性化合物的浓度可从0.0000001％到99％(按活性化合物重量计)，最好在0.0001％与1％之间。实施例1制备4-氟吡唑苦参碱
1、合成步骤
组装实验合成装置后，在50mL三口烧瓶中加入0.175g槐果碱、0.5g 4-氟吡唑、0.06g磷酸三钾、5mL的1,4-二氧六环，冷凝回流，将油浴锅温度设为90℃并调适搅拌子的速率，反应过程中体系颜色逐渐加深，反应每隔1h取样进行TLC检测，发现反应基本完成后停止反应，最终反应时间为4.5h。用分配比为乙醇：乙腈＝1:5(体积比)的洗脱剂进行分离提纯，收集含有目标产物的馏分段，旋蒸浓缩，得到4-氟吡唑苦参碱。
2、结构表征
(1)红外IR分析
如图1所示，4-氟吡唑苦参碱产物是在槐果碱13、14位碳碳双键上发生反应，根据对目标物的红外光谱图分析，在2942cm-1为吡唑的C＝C伸缩振动，在1631cm-1为C＝O伸缩振动，在1578cm-1为C＝C中C-H的弯曲振动，在1128cm-1为C-F伸缩振动。综上所述，初步判断该物质为目标物4-氟吡唑苦参碱。
(2)单晶XRD分析
表1 4-氟吡唑苦参碱晶体学数据及结构分析参数
Figure BDA0002392566350000061
Figure BDA0002392566350000071
4-氟吡唑苦参碱的单晶衍射图如图2所示。
实施例2制备4-氯吡唑苦参碱
1、合成步骤
组装实验合成装置后，在50mL三口烧瓶中加入1.23g槐果碱、0.5g 4-氟吡唑、0.5g磷酸三钾、5mL的DMSO，冷凝回流，将油浴锅温度设为90℃并调适搅拌子的速率，反应过程中体系颜色逐渐加深，反应每隔1h取样进行TLC检测，发现反应基本完成后停止反应，最终反应时间为4.5h。用分配比为乙酸乙酯：乙醇＝10：1(体积比)的洗脱剂进行分离提纯，收集含有目标产物的馏分段，旋蒸浓缩，得到4-氯吡唑苦参碱。
2、结构表征
(1)红外IR分析
如图3所示，4-氯吡唑苦参碱产物是在槐果碱13、14位碳碳双键上发生反应，根据对目标物的红外光谱图分析，在2931cm-1为吡唑的C＝C伸缩振动，在1644cm-1为C＝O伸缩振动，在1624cm-1为C＝C中C-H的弯曲振动，在839cm-1为C-Cl伸缩振动。综上所述，初步判断该物质为目标物4-氯吡唑苦参碱。
(2)质谱MS分析
如图4所示，4-氯吡唑苦参碱的理论相对分子质量为348.17，其[M+1]与质谱图中的m/z＝349.8相吻合，因此推断为产物是4-碘吡唑苦参碱。
(3)核磁NMR分析
如图5所示，其氢谱结果为：δH(500MHz,Chloroform-d)1.37–1.60(4H,m),1.64–1.75(4H,m),1.86–1.97(2H,m),2.01–2.17(2H,m),2.52–2.59(2H,m),2.78(2H,d,J 11.2),2.85–2.92(2H,m),3.06(1H,t,J 12.7),3.82(2H,d,J 5.3),4.36(1H,dq,J 4.3,12.7),4.63(1H,dt,J 2.8,8.3),7.41(1H,s),7.44(1H,s)。
如图6所示，其碳谱结果为：δC(126MHz,Chloroform-d)19.90,20.41,25.88,26.99,30.70,34.88,36.48,41.19,41.74,49.51,52.86,56.41,56.45,62.93,109.44,124.60,137.35,164.98。
(4)单晶XRD分析
表2 4-氯吡唑苦参碱晶体学数据及结构分析参数
Figure BDA0002392566350000081
4-氯吡唑苦参碱的单晶衍射图如图7所示。
实施例3制备4-溴吡唑苦参碱
1、合成步骤
组装实验合成装置后，在50mL三口烧瓶中加入0.5g槐果碱、0.3g 4-溴吡唑、0.06g碳酸铯、5mL的1,4-二氧六环，冷凝回流，将油浴锅温度设为90℃并调适搅拌子的速率，反应过程中体系颜色逐渐加深，反应每隔1h取样进行TLC检测，发现反应基本完成后停止反应，最终反应时间为7h。稍冷却后，加入10mL二氯甲烷溶解，过滤后进行旋蒸浓缩，得到粗产品。用分配比为乙酸乙酯：乙醇＝10:1(体积比)的洗脱剂进行分离提纯，收集含有目标产物的馏分段，旋蒸浓缩，得到4-溴吡唑苦参碱。
2、结构表征
(1)红外IR分析
如图8所示，4-溴吡唑苦参碱产物是在槐果碱13、14位碳碳双键上发生反应，根据对目标物的红外光谱图分析，在2934cm-1为吡唑的C＝C伸缩振动，在1644cm-1为C＝O伸缩振动，在615cm-1为C-Br伸缩振动。综上所述，初步判断该物质为目标物4-氯吡唑苦参碱。
(2)质谱MS分析
如图9所示，4-溴吡唑苦参碱相对分子质量为392.12，其[M+1]与质谱图中的m/z＝393.6相吻合；同时苦参碱基团的理论相对分子质量247.18，与图中M/z＝247.6一致，m/z＝393.6与m/z＝247.6的相差146，与4-溴吡唑的相对分子质量145.94一致，因此推断该物质为目标产物4-溴吡唑苦参碱。
(3)核磁NMR分析
如图10所示，其氢谱分析结果为：δH(700MHz,Chloroform-d)1.39–1.59(4H,m),1.64–1.74(4H,m),1.87–1.98(2H,m),2.03–2.16(2H,m),2.53–2.59(2H,m),2.77(2H,d,J12.2),2.84–2.97(2H,m),3.05(1H,t,J 12.9),3.84(2H,d,J4.7),4.36(1H,dq,J 3.2,13.0),4.65(1H,dt,J 2.8,8.4),7.44(1H,s),7.47(1H,s)。
如图11所示，其碳谱分析结果为：δC(176MHz,Chloroform-d)20.22,20.73,26.22,27.34,29.43,31.05,35.26,36.96,41.59,42.00,49.95,53.20,56.81,63.37,93.01,127.23,139.83,165.44。(4)单晶XRD分析
表3 4-溴吡唑苦参碱晶体学数据及结构分析参数
Figure BDA0002392566350000101
4-溴吡唑苦参碱的单晶衍射图如图12所示。
实施例4制备4-碘吡唑苦参碱
1、合成步骤
先把50mL三口烧瓶、球形冷凝管等实验仪器洗净烘干，把油浴锅开启预热到90℃，预热电子天平，准备好需要称量的药物；称量0.1849g槐果碱、0.1503g 4-碘吡唑和0.0311gCs2CO3，把它们加入到三口烧瓶中，加入搅拌子，然后加入5mL乙腈，再用橡胶塞塞上两端烧瓶口；把三口烧瓶用铁架台固定在油浴锅上方，装上并固定球形冷凝管，接上橡胶管后自下而上进水冷凝，然后把烧瓶浸入油浴锅并开启搅拌，此刻反应开始进行。每隔1h进行TLC检测，发现有两种副产物，相比于目标产物的量较少，反应液由开始的淡黄色变成浅黄褐色，反应时间为2.5h。反应结束后，关闭油浴锅与冷凝，自上而下拆除装置，取出三口烧瓶，冷却后发现有大量白色结晶析出，加入10mL无水乙醇于烧瓶中可溶解晶体，然后过滤，收集滤液于50mL梨形瓶中。用分配比为乙酸乙酯：乙醇为4:1(体积比)的洗脱剂进行分离提纯，收集含有目标产物的馏分段，旋蒸浓缩，得到4-碘吡唑苦参碱。
2、结构表征
(1)红外IR分析
如图13所示，4-碘吡唑苦参碱产物是在槐果碱13、14位碳碳双键上发生反应，根据对目标物的红外光谱图分析，在2926cm-1为吡唑的C＝C伸缩振动，在1643cm-1为C＝O伸缩振动，在1623cm-1为C＝C中C-H的弯曲振动，在622cm-1为C-I伸缩振动。综上所述，初步判断该物质为目标物4-碘吡唑苦参碱。
(2)质谱MS分析
如图14所示，4-碘吡唑苦参碱的理论相对分子质量为440.11，其[M+1]与质谱图中的m/z＝441.4相吻合，因此推断为产物是4-碘吡唑苦参碱。
(3)核磁NMR分析
如图15所示，其氢谱结果为：δH(700MHz,Chloroform-d)1.19–1.45(4H,m),1.47–1.76(4H,m),1.85–1.97(2H,m),2.00–2.18(2H,m),2.53–2.60(2H,m),2.79(2H,d,J 15.6),2.83–2.94(2H,m),3.05(1H,t),3.83(2H,d,J 5.6),4.36(1H,dq,J 4.3,12.7),4.67(1H,dt,J 4.1,4.7),7.45(1H,s),7.52(1H,s)。
如图16所示，其碳谱结果为：δC(176MHz,Chloroform-d)20.43,20.94,26.42,27.53,29.60,31.29,35.44,37.16,41.77,42.25,50.10,53.24,56.97,57.00,63.54,131.48,144.55,165.52。
(4)单晶XRD分析
表4 4-碘吡唑苦参碱晶体学数据及结构分析参数
Figure BDA0002392566350000121
Figure BDA0002392566350000131
4-碘吡唑苦参碱的单晶衍射图如图17所示。
实施例5制备3-氯吡唑苦参碱
50mL三口烧瓶，加入槐果碱、磷酸三钾、3-氯吡唑与1,4-二氧六环，组装冷凝装置及通入N2，油浴锅90℃反应3h。反应结束后，关闭油浴锅与冷凝，自上而下拆除装置，取出三口烧瓶，冷却后发现有大量白色结晶析出，加入10mL无水乙醇于烧瓶中可溶解晶体，然后过滤，收集滤液于50mL梨形瓶中。用分配比为乙酸乙酯：乙醇为4:1(体积比)的洗脱剂进行分离提纯，收集含有目标产物的馏分段，旋蒸浓缩，得到3-氯吡唑苦参碱。
实施例6制备3-溴吡唑苦参碱
50mL三口烧瓶，加入槐果碱、磷酸三钾、3-溴吡唑与1,4-二氧六环，组装冷凝装置及通入N2，油浴锅90℃反应4h。反应结束后，关闭油浴锅与冷凝，自上而下拆除装置，取出三口烧瓶，冷却后发现有大量白色结晶析出，加入10mL无水乙醇于烧瓶中可溶解晶体，然后过滤，收集滤液于50mL梨形瓶中。用分配比为乙酸乙酯：乙醇为4:1(体积比)的洗脱剂进行分离提纯，收集含有目标产物的馏分段，旋蒸浓缩，得到3-溴吡唑苦参碱。
实施例7制备5-氯吡唑苦参碱
50mL三口烧瓶，加入槐果碱、磷酸三钾、5-氯吡唑与1,4-二氧六环，组装冷凝装置及通入N2，油浴锅90℃反应6h。反应结束后，关闭油浴锅与冷凝，自上而下拆除装置，取出三口烧瓶，冷却后发现有大量白色结晶析出，加入10mL无水乙醇于烧瓶中可溶解晶体，然后过滤，收集滤液于50mL梨形瓶中。用分配比为乙酸乙酯：乙醇为4:1(体积比)的洗脱剂进行分离提纯，收集含有目标产物的馏分段，旋蒸浓缩，得到5-氯吡唑苦参碱。
实施例8制备5-溴吡唑苦参碱
50mL三口烧瓶，加入槐果碱、磷酸三钾、5-溴吡唑与1,4-二氧六环，组装冷凝装置及通入N2，油浴锅90℃反应6h。反应结束后，关闭油浴锅与冷凝，自上而下拆除装置，取出三口烧瓶，冷却后发现有大量白色结晶析出，加入10mL无水乙醇于烧瓶中可溶解晶体，然后过滤，收集滤液于50mL梨形瓶中。用分配比为乙酸乙酯：乙醇为4:1(体积比)的洗脱剂进行分离提纯，收集含有目标产物的馏分段，旋蒸浓缩，得到5-溴吡唑苦参碱。
实施例9虫体毒力实验
鳞翅目害虫是一种常见的农作物害虫。以鳞翅目的斜纹夜蛾、甜菜夜蛾、甜菜蛾害虫为测试对象，采用浸液饲喂法测试。
1、实验方法
实验选取购自科云生物的虫卵，在培养箱中孵化3～6天的健康一龄幼虫作为实验材料，设置对照组和实验组。
用清水(加入0.1％吐温80和0.1％DMSO)溶解供试药物为0.01、0.05、0.1、0.5、1.0mg/mL 5个处理。将新鲜未使用过农药的上海青(小白菜、玉米、菜心)叶片用打孔器处理成直径2cm左右的叶饼，并用干净的注射器在叶饼上戳出10～20个小孔。在药液中浸渍5～10s后放在滤纸上自然风干，试虫处理前饥饿5～6h。每个处理3次重复，每重复10头试虫，以清水(加入0.1％吐温80和0.1％DMSO)为对照，处理后试虫放入垫有滤纸的保湿培养皿内，并置于养虫室内恒温饲养，将培养皿放入人工智能气候培养箱(28±l℃、RH＝80％)中饲养，检查24h、48h、72h时死亡虫数，死亡判断标准为：轻触虫体，不能正常爬行个体视为死亡。并按Abbott公式计算校正死亡率(当对照组死亡率大于20％时，为无效对照)。
2、实验结果
表5卤代吡唑苦参碱衍生物对鳞翅目害虫的活性测定
Figure BDA0002392566350000141
Figure BDA0002392566350000151
表6卤代吡唑苦参碱衍生物对鳞翅目害虫的毒力测定
Figure BDA0002392566350000152
Figure BDA0002392566350000161
其中，4-Cl-Pyr-Mat代表4-氯吡唑苦参碱，4-Br-Pyr-Mat代表4-溴吡唑苦参碱，4-I-Pyr-Mat代表4-碘吡唑苦参碱。
实验结果如表5和表6所示，卤代吡唑的引入明显地提高了苦参碱对小菜蛾的毒杀作用，4-氯吡唑苦参碱、4-溴吡唑苦参碱和4-碘吡唑苦参碱的LC50分别为0.03、0.01、0.01mg/mL，与苦参碱对小菜蛾的LC50(0.05mg/mL)数值相比明显下降。其中，使用0.5mg/mL的4-碘吡唑苦参碱72h后小菜蛾的死亡率达100％。此外，4-氯吡唑苦参碱对斜纹夜蛾的毒杀效果也有明显的效果，在0.5mg/mL时其校正死亡率为73.08％，与1.0mg/mL的苦参碱的校正死亡率76.92％相近。本发明所述的卤代吡唑苦参碱衍生物在农业领域有广泛的应用前景，能够更好地杀灭害虫。
实施例10杀虫组合物
(1)油状悬浮液
4-碘吡唑苦参碱25wt％；
聚氧乙烯山梨醇六油酸酯5wt％；
高级脂肪族烃油70wt％。
将各组分在沙磨中一起研磨，直到固体颗粒降至约5μm以下为止。所得的粘稠悬浮液可直接使用，但也在水中乳化后使用。
(2)水悬浮液
4-碘吡唑苦参碱25wt％；
水合硅镁土(hydrate attapulagit)3wt％；
木质素磺酸钙10wt％；
磷酸二氢钠0.5wt％；
水61.5wt％。
将各组分在球磨机中一起研磨，直到固体颗粒降至约10μm以下为止。该水悬浮液可直接使用。
(3)饵剂
按以下组成制备可食用的饵剂：
4-碘吡唑苦参碱0.1～10wt％；
小麦面粉80wt％；
糖蜜19.9～10wt％。
将这些组分完全混合，按需要形成饵剂形状。可食用饵剂可以分散到卫生害虫所侵染的场所，例如家居或工业场所，诸如厨房、医院或商店或户外区域，以通过口服摄入来防治害虫。
(4)可润湿性粉剂
按以下组成制备可润湿性粉剂：
4-碘吡唑苦参碱30wt％；
十二烷基苯磺酸钠2wt％；
木质磺酸钠5wt％；
合成的硅酸镁载体63wt％。
将这些组分混合，并在锤磨机中研磨成粒径小于50μm的粉末。通过浸渍或喷洒的方式施用于植物种子或植物叶子和/或植物果实或植物正在生长或预期要生长的地方，以防治害虫。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，故凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明权利要求书所限定技术方案的范围内。

Claims (10)

1.一类卤代吡唑苦参碱衍生物，其为式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、药学上可接受的盐及前药、水合物、溶剂化物或代谢产物，
Figure FDA0002392566340000011
其中，R为卤素；所述R的取代位点为吡唑环上3、4或5位取代或它们的组合。
2.根据权利要求1所述的卤代吡唑苦参碱衍生物，其特征在于，所述卤素为氟、氯、溴或碘中的一种或几种。
3.权利要求1或2所述卤代吡唑苦参碱衍生物的制备方法，其特征在于，所述卤代吡唑苦参碱衍生物是由卤代吡唑与槐果碱反应制成；其中，所述卤代吡唑为3、4或5位取代或它们的组合。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，是将槐果碱、所述卤代吡唑、催化剂和溶剂，在通N2条件下于85～95℃条件下反应2.5～7h形成式(I)所示的化合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自磷酸三钾和/或碳酸铯；所述溶剂选自1,4-二氧六环、DMSO或乙腈中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述槐果碱与所述卤代吡唑的摩尔比为1～4：1～4。
7.一种杀虫组合物，其特征在于，含有0.0005wt％～99wt％的权利要求1或2所述的卤代吡唑苦参碱衍生物、或权利要求3～6任一所述制备方法制得的卤代吡唑苦参碱衍生物，以及农业上可接受的稀释剂或载体或它们的组合。
8.权利要求1或2所述的卤代吡唑苦参碱衍生物，或权利要求3～6任一所述制备方法制得的卤代吡唑苦参碱衍生物，或权利要求7所述的杀虫组合物在作为或制备防治害虫的杀虫剂中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述害虫为鳞翅目害虫。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述鳞翅目害虫包括小菜蛾、粘虫、斜纹夜蛾、草地贪夜蛾、甜菜夜蛾、甜菜蛾、麦蛾、棉红铃虫、马铃薯块茎蛾、甘薯麦蛾、棉褐带卷蛾、大豆食心虫、梨大食心虫、亚洲玉米螟、大造桥虫、菜粉蝶、棉铃虫、舞毒蛾、玉带风蝶、金凤蝶、舟形毛虫、黄腹灯蛾、红腹灯蛾、美国白蛾、葡萄天蛾和稻苞虫。
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