CN111246943A - 用于集成复用模块化测光的方法和系统 - Google Patents

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Abstract

可重复使用的空间复用微流体通道的网络，每个通道包括入口、出口和其间的反应皿。各个通道可在操作上共享一个主输出通道或公共输出通道，其限定了网络输出并可选地通向废弃物存储容积。替代地，多个通道被造成单独地通向存储容积。单个反应皿的尺寸确定成在流体样品流过反应皿时基本上防止气泡的形成，因此要完全充满和完全清空。整个通道网络被配置成通过利用第二流体将流体样品压靠关闭的阀而在空间上锁定流体样品，以基本上使流体样品不动，从而防止由于测量期间环境条件的变化而引起的漂移。此后，以连续施加的第二流体压力将流体样品冲洗通过现在打开的阀。使用这样的通道网络对多个流体样品进行光度测量的系统和方法。

Description

用于集成复用模块化测光的方法和系统
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年8月15日提交的在审美国专利申请第15/677,459号的优先权，并且是该申请的继续申请，该申请的公开内容以参见的方式纳入本文。
技术领域
本发明总体涉及用于对样品进行化学、生化和/或生物测定的系统和方法，并且更具体地涉及在微流体室中对样品执行的复用光学分光法。
背景技术
利用这种装置的微流体装置和系统采用与固体基板相关联或甚至与固体基板结合的小毛细管和/或微通道和/或反应皿，从而以非常小的规模进行分析化学和生化应用中的各种操作。这些系统的小尺寸有助于样品处理(比如样品运输、分析物富集、反应速率等)，这种样品处理使用的试剂量更少，占用的实验室或工业空间也少得多。因此，微流体系统提供了在操作效率方面吸引人的收益的潜力，并因此提供了巨大的经济优势。
各种光谱技术可以与微流体装置结合使用，例如包括利用红外(IR)辐射、可见光和/或紫外(UV)辐射的那些，比如光散射光谱。在研究或工业环境中，微流体装置典型地用于生物化学或基于细胞的测定中，这些测定使用光谱检测系统来定量标记的或未标记的目标分子。微流体装置通常采用集成的微尺度通道和储存器的网络(利用其来运输、混合、分离和检测流体样品材料)以及嵌入此类网络或与此类网络一起在外部布置/协配的各种光学系统，以用于对流体样品进行光学识别、检测、定量以及其它处理。
对微流体测光系统的测定菜单容量的这种扩张存在以下未满足的需求，这将表现为(光度测量所需的)液体样品体积的减少以及改进光度测量本身的准确性和精度。即时集成式血液分析仪器和环境监测仪器仅仅是将从这种扩张中受益的装置的两个示例。
未满足的需求还存在于，能够在护理点处即时从单个样品进行多种生化测定(复用)的每次测试成本低(可重复使用且小体积)的测光系统。仍未解决的需求在于，将该系统与其它互补分析系统、比如流式细胞术系统可操作集成以进一步简化测试(例如，通过消除多个仪器/样品)，实现规模经济和范围经济(以降低总体成本)，以及使得能够作出决策(例如，从单个样品中获取全面的测试数据)。
发明内容
本发明的实施例提供了一种用于执行光度测量的方法。该方法包括以下步骤：(i)通过对应的第一反应皿将光从第一光源投射至第一光电检测器，该第一反应皿包含第一流体样品，该第一流体样品从对应的第一入口递送至第一反应皿；以及(ii)通过对应的第二反应皿将光从第二光源投射至第二光电检测器，该第二反应皿包含第二流体样品，该第二流体样品从对应的第二入口递送至第二反应皿。该方法还包括获取代表第一流体样品和第二流体样品的数据的步骤，同时通过：(a)关闭在分别对应的反应皿的第一侧上与第一流体样品中和第二流体样品中的至少一个流体接触的分别对应的阀，以及(b)在分别对应的反应皿的第二侧上使第一流体样品和第二流体样品中的至少一个处于压力下，来防止第一流体样品和第二流体样品中的至少一个相对于分别对应的反应皿移位，其中该压力由与第一样品和第二样品中的至少一个接触的第二流体形成。阀的关闭可在对应的流体样品处于上述压力下的同时实现。该方法还包括以下步骤：在保持压力的同时，通过打开第一出口和第二出口处的分别对应阀，来从第一反应皿和第二反应皿中通过分别对应的第一出口和第二出口移除第一流体样品和第二流体样品。第一反应皿和第二反应皿的尺寸设计成基本上防止在第一流体样品和第二流体样品流过其中时形成气穴。替代地或附加地，第一反应皿和第二反应皿的尺寸确定为使由于所述的移除并随后填充第一反应皿和第二反应皿中的任何一个而导致的流体样品至流体样品的残留最小化，从而不实质影响随后的数据采集步骤的结果，这些数据代表在同一反应皿中测量的另一个样品。
本发明的实施例还提供一种用于执行光度测量的相关方法。该方法包括在足以进行第一流体样品中的分析物的第一光度测量的第一持续时间内暂时停止第一流体样品通过微流体基片的第一微流体通道的第一反应皿的流动，以使第一流体样品不动并防止第一样品相对于第一反应皿的第一位移。此处，微流体基片构造为包含多个基板，这些基板沿着其对应的表面彼此成一体，以形成界面。该方法还包括通过以下方式进行光度测量：
(i)通过包含所述第一流体样品的第一反应皿将光从第一光源投射至第一光电检测器，所述第一流体样品已从第一入口通过第一入口通道递送至第一反应皿，该第一入口通道延伸至界面；以及
(ii)在防止第一位移的同时，从第一光电检测器获取第一数据，所述第一数据代表所述第一流体样品。此外，该方法包括通过第一出口通道和与第一出口通道可操作地协配的第一流体阀从第一反应皿完全移除第一流体样品的步骤。
本发明的实施例还提供一种微流体装置，该微流体装置包含：第一基板和第二基板，这两块基板沿着微流体装置的表面彼此成一体以形成基板堆；第一微流体通道，该第一微流体通道包括第一入口部分、第一反应皿部分和第一出口部分(此处，所述第一入口部分和第一出口部分中的至少一个穿过所述第一基板和第二基板)；第一流体阀，该第一流体阀流体连通地流体连接至出口部分；流体井，该流体井相对于第一反应皿部分设置在上游，其与第一入口部分流体连通。此处，井具有内部容积和连接内部容积和围绕井的环境介质的孔或孔口。该井配备有瓣片元件，该瓣片元件的尺寸确定成当处于静止位置时从井内可逆地关闭该孔，并响应于从环境介质朝内向内部容积施加至瓣片元件的力而可逆地打开所述孔。
附图说明
通过参考下面的详细说明并结合附图，可以更全面地理解本发明，附图中：
图1A和1B是采用单个反应皿的简化的测光微流体系统的立体和平面示意图。
图2是根据本发明的集成测光模块的一个实施例的分解立体图。
图3A和3B是一个实施例的视图，该实施例的构造有助于在微流体反应皿内部形成气泡。
.图4A和4B是一个实施例的视图，该实施例配置成最小化和/或消除微流体反应皿中气泡的形成。
图5是示意性地示出了包含多个反应皿(每个反应皿具有对应的入口、高阻力出口)和低阻力主出口通道的复用流体网络的一个实施例的图。
图6A和6B是示出表示图5的微流体网络实施例的流体模型的图。
图7是示出对于几个稀释比D的值，集成测光模块(IPM)的体积和未稀释样品的所需体积VS如何取决于反应皿的厚度的图。
图8提供了经验性获得的数据，用以证明随微流体测光系统进行的测量而获得的数据的持续信号漂移和相关不确定度，在该微流体光度测定系统中，流体样品相对于包含该样品的壳体容积不在空间上被锁定和不动，并提供了其与通过使用不同微流体光度测定系统的实施例类似地获得的数据的比较，该微流体测光系统配置成防止在测量期间流体样品运动的可能性。
图9示意性地示出了一种构思，本发明实施例的流体回路根据这种构思配置。
图10A、10B是示出根据本发明的思想制备用于光度测量的流体样品的步骤的示意图。
图11是表示本发明方法的一个实施例的流程图。
图12提供了采用外部阀门的复用光度计系统的实施例的示意图。
图13A和13B示意性地示出了具有内部阀门的复用光度计系统的实施例，该系统的流体歧管部分中只有一个出口。图13A：系统剖视图；图13B：系统流体歧管部分的俯视图。
图14A、14B和14C提供了描述具有内部阀门的复用光度计系统的实施例的示意图，该系统在光度计中只有一个出口。图14A：系统剖视图；图14B：系统的复用光度计模块的俯视图；图14C：系统的流体歧管部分的俯视图。
图15A、15B、15C、15D、15E、15F、15G和15H提供了说明本发明实施例的结构和工作原理的附加图。
图16A、16B和16C包含表示本发明实施例的系统的操作的经验验证的结果的图，并且示出了通过本发明实施例获得的测量结果与由常规使用的诊断设备提供的测量结果之间的比较。
附图中元件的尺寸和相对比例可以设定成不同于实际尺寸和比例，以适当地有助于附图的简洁、清晰和对其的理解。出于同样的原因，并非一个附图中的所有元件都必须在另一个附图中示出和/或标记。
具体实施方式
根据本发明的思想，本发明的测光模块中使用的微流体通道网络的微流体反应皿部件构造成使得在操作中基本上完全填充和冲洗，而不留下会对在同一流体网络中进行的后续测量产生实质性影响的流体体积。这种反应皿的实施方式有很多，例如包括样品计量和/或调理。在这种情况下，使用反应皿(还可互换地称为腔室)隔离可重复的井，该井限定样品体积，以便例如通过相对于腔室适当地纳入上下游的流体阀以在处理之前隔离样品来进一步进行下游处理。在本文称为“体积感测”的另一种应用场合中，使用单个反应皿或腔室(其适于基本上完全填充和排空)来确定何时将特定体积的流体引入系统。这种体积传感器可以放置在反应皿或腔室的出口处，使得当腔室充满时，传感器被触发，从而产生已达到目标体积的指示。在任何这样的应用场合中使用，本发明的一个实施例配置成确保所隔离的是流体样品的反应皿体积在光度测量期间相对于对应的通道/反应皿在空间上静止/固定/不动。该方案部分地设置成，适当地操作反应皿一侧的流体阀，以将样品与反应皿下游的流体压力隔离。替代地，该方案设置成，适当地操作反应皿一侧的流体阀，同时，使用(通过使用不同的流体)施加至流体样品前端和/或后端的压力将关注的流体样品锁定在位。
虽然所提出的反应皿元件本身是可操作和可使用的，但也实施了包含这种完全可填充和清空的反应皿的通道的流体网络。该网络适于在操作上隔离包含在网络的不同分支中的单个反应皿，还实施成用于不同的应用场合，例如药物筛选、便利多试剂化学反应和光度测量。例如，在药物筛选的情况下，所提出的流体网络适于在复用细胞培养样品中的各个细胞培养物之间进行区分。流体网络的一个示例采用一系列细胞培养腔室，这些细胞培养腔室可以用不同的化学物质单独刺激，但享有公共出口。这样设计的网络配置成防止腔室之间的串扰，使每个腔室保持隔离。在另一种实施方式中，所提出的流体网络通过将化学反应的不同组分彼此隔离来便于多试剂化学反应过程。当流体网络的不同分支被冲洗时，反应将只在公共的废料流中开始。以这种方式，控制向反应溶液中添加试剂的顺序，从而有助于对反应产物的控制。
相关实施例公开了根据本发明的思想配置以在操作中利用单个反应皿和/或所提出的流体网络的微流体测光设备的示例。测光设备的一种实施方式具有复用反应皿单元，该反应皿单元构造成用于进行可重复且体积均匀的填充－固定在位－测量－冲洗和重复使用操作中，而基本上不在反应皿中形成气泡，同时提供具有几何约束的样品等分，该几何约束限定成确保横穿安装在测光设备中的反应皿的光路长度基本上不变。
在本申请文件中，对“一个实施例”或“一实施例”、“相关实施例”或类似语言的引用意味着结合所述“实施例”描述的特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施例中。因此，在本申请文件中，短语“在一个实施例中”、“在一实施例中”和类似语言的出现可以但不一定都指同一实施例。应当理解的是，本发明的任何部分，仅以其自身和/或参照附图的方式，并不旨在提供对本发明所有特征的完整描述。
此外，以下公开可参照附图描述本发明的特征，在附图中，在可能的情况下，相同的标记表示相同或相似的元件。在附图中，所描绘的结构元件通常不按比例缩放，并且某些部件出于强调和理解的目的而相对于其它部件放大。应当理解的是，没有单个附图旨在支持对本发明的所有特征的完整描述。换言之，给定的附图通常仅描述本发明的一些特征，而不是全部特征。给定的附图和本公开的包含参考该附图的描述的相关联的部分通常不包含具体视图的所有元件或可以在该视图中呈现的所有特征，以便以简化给定的附图和讨论，并将讨论引向本附图中主要的特定元件。
本领域技术人员将认识到，本发明可以在没有一个或多个特定特征、元件、部件、结构、细节或特性的情况下或通过使用其它方法、部件、材料等来实施。因此，尽管不一定在描述实施例的每个附图中都示出了本发明的这种实施例的具体细节，但是除非说明书的内容在其它方面要求，否则可以暗示该细节在附图中的存在。在其它情况下，熟知的结构、细节、材料或操作在给定的附图中可能未示出或没有详细描述，以避免使正在讨论的本发明的实施例的各方面不清楚。此外，本发明的所描述的特征、结构或特性可在一个或多个实施例中以任何合适的方式组合。
此外，如果包括示意性流程图，则通常将其表示为逻辑流程图。由此，所描绘的逻辑流的顺序和标记的步骤指示所呈现的方法的一个实施例。可设想其它步骤和方法，其等效于所示方法的一个或多个步骤或其部分的功能、逻辑或效果。此外，提供所采用的格式和符号来解释该方法的逻辑步骤，并且这些格式和符号应理解为不限制该方法的范围。尽管在流程图中可采用各种箭头类型和线类型，但是它们被理解为不限制对应方法的范围。实际上，一些箭头或其它连线可以用于仅指示该方法的逻辑流程。例如，箭头可以指示所描绘的方法的列举步骤之间的未指定持续时间的等待或监测周期。不失一般性地，处理步骤或具体方法进行的顺序可以或可不严格地遵守所示出的对应步骤的顺序。
所附权利要求书中所述的本发明旨在考虑本公开的情况下作为整体进行评估。
测光和放射方法学(为本公开的目的，统称为“测光”和“测光的”之类的术语，其包括荧光测量，比如使用微粒进行的免疫测定、即化学发光微粒免疫测定或CMIA来作为抗体/分析物结合底物)已被广泛用作确定人类和动物生物学样品(例如血液、尿液和唾液等等)中分析物浓度的工具。(测光法也可以用于环境测试。例如，可以测试地下水是否由于各种化学物种而受到污染。)已经针对大量的临床生物标志物开发了使用测光检测技术的体外诊断装置。通常，存在使用测光法评价的临床测定的三类反应方案。
化学终点反应涉及使用合成化学物质将分析物完全转化。该转化导致样品的吸光度变化，该变化在反应完成后进行测量。样品的最终吸光度与分析物浓度成比例。利用化学终点测定确定浓度的一些分析物包括血红蛋白、钙和总蛋白。
酶促终点反应还涉及诸如葡萄糖等之类的分析物的完全转化。然而，在这种情况下，转化是通过酶的存在来催化的。在反应完成后再次测量样品的吸光度，并该吸光度与分析物浓度成比例。利用酶促终点反应确定浓度的分析物包括肌酐、葡萄糖和胆红素。
酶速率反应涉及酶催化的分析物的连续转化。在该情况下样品的吸光度随时间被监测，吸光度变化率与分析物的浓度成比例。酶速率反应通常需要严格控制温度，以确保在测量过程中反应速率保持恒定。利用酶促反应确定浓度的分析物包括碱性磷酸酶(ALP)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和氯化物。
基于比尔定律(Beer’s law)，根据该定律，样品中光的吸收与分析物的浓度成比例，由沿通过样品的路径L上浓度为[X]的物种X的存在引起的波长λ处的光吸收
Figure BDA0002451588710000081
可以表示为
Figure BDA0002451588710000082
其中
Figure BDA0002451588710000083
是物种X在指定波长下的毫摩尔吸收率。因此，所关注物种的浓度可以表示为：
Figure BDA0002451588710000084
通过将样品在关注的波长范围内投射的光强度积分并与检测器在那些波长处的灵敏度相乘来确定通过样品辐射功率的投射率。这可以通过若干种方式来完成。宽光谱光源可用分光光度计作为检测器，该检测器将投射的光分成单独检测的分量波长并且可以在关注的波长处被读取这些分量波长。替代地，窄带波长光源可与单点检测器一起使用以吸收所有投射光。
通常，本文所使用的术语“样品”、“生物样品”、“化学样品”等是指假定为包含关注的分析物的流体材料的样品。例如，样品包括各种流体，比如各种溶液、体液(例如全血、血清、血浆、脑脊髓液、尿液、淋巴液)和其它流体(例如细胞培养悬浮液、细胞提取物、细胞培养上清液)。样品可悬浮或溶解在例如缓冲液、萃取剂、溶剂等中。样品的附加示例是为研究生物学过程或发现或筛选候选药物而有意创造的流体。上述后一种流体包括但不限于已掺杂有细菌、病毒、DNA、多肽、天然或重组蛋白、金属离子或候选药物及其混合物的含水样品。
通常，为了进行光学分光和/或测光分析，样品应置于反应皿中，该反应皿被使用并在测量完成之后替换。目前使用的微流体反应皿具有实质上限制其在复用测光系统中的应用的缺点。
实际上，常规的大型系统使用"开口的"反应皿，其中溶液被直接移液到反应皿中(而不是通过永久连接的通道流入)。在每次使用之后，经由自动移液器用清洗溶液将这些反应皿清洗干净并重复使用。替代地，在单次使用耗材中容纳反应皿的常规即时系统在每次使用时丢弃反应皿。以下讨论的本发明的实施例提供了采用“流入和通过”可重复使用的反应皿的方案，从而导致相对于传统的POCT测光系统具有较低的消耗成本的优点。关于较大的常规系统的开放式反应皿设计，以下提出的“通流(流过式)”系统消除了将样品自动传送至反应皿的需要，并且所需的占用面积小得多。
此外，在适于对多种通常不同的分析物进行平行光度测量的复用微流体测光系统中，反应皿体积是重要的品质因数。反应皿的体积越小，对于给定的装置的“占用面积”，系统和测量复用的程度就越高，所需的样品体积也就越小。除非另外明确地定义，否则本公开中使用的术语占用面积将容易地理解为系统的给定部件或元件在所选平面上的法向投影的面积。为了使样品的测量结果具有可重复性，反应皿必须具有非常明确限定的厚度或长度(这将转化为通过反应皿的明确限定的样品路径长度)。反应皿的路径长度决定了仪器中分析物的可测量浓度。因此，需要一种反应皿，其配置成确保对应的样品路径长度适应整个所关注的浓度范围。
此外，微流体反应皿必须配置成在操作中完全被手头的样品充满，而不引入遮蔽用于光度测量的光的光路的气泡。光路上的空气会导致光衍射，从而导致光吸收率测量中的误差。
此外，期望一种反应皿，与相关领域装置的可替换反应皿相反，该反应皿自身能够重复使用，并且因此能“冲洗”以充分移除刚刚使用过的/测量过的流体样品，以确保没有从一次测量至另一次测量的大量样品残留。后一个要求是由于需要确保从一次测量到下一次测量不会发生样品残留污染。
本发明源于以下认识：上述产业需求是通过微流体装置来解决的，该微流体装置被配置成包括共享公共流体出口的多个单向通量反应皿，这些反应皿没有阀，反应皿的尺寸设计成基本上消除了通过每个反应皿的流体流中的气泡形成，反应皿经受正压，从而有助于基本上完全移除样品残余物，因此有助于使用和重复使用同一微流体基片。
图1A和1B提供了采用单个反应皿110的简化的测光微流体系统100的立体图和平面图，该反应皿提供用于流体样品(未示出)的传送件或容器，该流体样品由从光源120发出的光审检。来自源120的光穿过具有孔130A的空间遮罩130。参照图1A，沿着路径1在光源120与反应皿110之间传播的光在其途中直接通过孔130A投射至检测器140，同时沿着路径2的光示出为与反应皿110的侧部相互作用(从该侧部反射)。在一种实施方式中，光源120包括5毫米直径的LED，约0.3毫米厚的遮罩130的开口130A的直径约为1.5毫米，反应皿110的腔室的直径约为2毫米，厚度约为1毫米，而检测器140的面积约为1平方毫米。
作为另一个主要事项，图2提供了根据本发明的实施例200的测光模块(IPM)的简化实施例的分解立体图，该测光模块采用了多个可单独处理的反应皿210(至少其中一些可以类似于图1A、1B的反应皿110)。配置成用于复用光度测量的反应皿210与聚合物基片212关联设置并共享公共废料出口，而单独的反应皿210中的每一个都包括一个圆形腔室，如下文详细讨论的。IPM反应皿基片212相关联地容纳于铝壳体220A、220B中，该铝壳体220A、220B用作散热器以维持系统的恒定温度。用珀耳帖(Peltier)加热器224加热系统222(包括基片212和散热元件220A、220B)，该珀耳帖加热器224如图所示位于铝散热器壳体220A、220B的外部周围。用位于散热器220A、220B的与聚合物基片212接触的边界内的电阻温度检测器226(RTD)来监测系统的温度。反馈控制回路(未示出)用于将系统维持在恒定温度。
散热器220A、220B(及其所有封壳)设置在塑料壳体230A、230B内，这些塑料壳体配置成使系统与环境隔离。包含光电二极管阵列244(例如，呈T1-3/4封装的单独的单点光电二极管阵列)的电路板240安装在塑料壳体的一侧上。在一种实施方式中，光电二极管的数量N等于反应皿210的数量。光电二极管可具有例如正方形检测器，该正方形探测器具有大约1毫米x 1毫米的活动区域，并由平坦光学窗口保护。互补的电路板250被安装在塑料壳体230A的另一侧，该互补电路板250包含呈T1-3/4封装的对应数量N个窄带(或基本上单波长)LED 254，其具有带透镜的顶部。
作为选择，可以使用空间遮罩(例如，诸如图1A、1B的遮罩130)来限制从光源254通过反应皿210入射在检测器244上的光的面积。在一个实施例中，可以将关注的遮罩层的(一个或多个)波长处的基本上不透明物夹在反应皿基片112与铝散热器部分220A之间，以使孔在空间上与单独的反应皿210对准。
单反应皿和通道几何形状的优化
应当理解的是，微流体系统的操作的优化至少部分地取决于使用者利用有限体积的样品的能力。为了实现这种优化操作，反应皿的体积不应包含充满样品物质但不参与光度测量的“死区”。反应皿的有助于消除这种“死区”的所需的操作占用面积涉及用于光度测量的光电检测器的面积。换言之，反应皿的尺寸应确定成使得由光电检测器收集的光的每个部分都已经穿过反应皿，并且这种光穿过反应皿的光路长度对于所收集的光的任何部分基本上是相同的。如果遵守该条件，则与测量相关的背景干扰增加，并且测量系统将会具有在样品浓度范围的下限处降低的灵敏度。
限制测光系统配置的另一个因素是从光源通过被测样品传播至检测器的光的路径长度。典型的微流体测光系统的结构可确保这种路径长度约为1厘米的量级。但是，某些即时血液分析仪器可配置成利用小至几百微米的路径长度。
进一步参照图2，复用测光系统的整个操作量Vsys计算为
VSYS＝NAL+VC 等式(3)，
其中N是反应皿210的数量，A是单个反应皿的所需面积(占用面积)，L是单个反应皿的厚度，VC是通道网络的容积，该通道网络适于将样品提供到反应皿210并从反应皿中移除废料(为简单起见，称为进料-废料通道网络)。
稀释的样品的浓度由下式给出
[X]＝[X]S(l+D) 等式(4)，
其中未稀释的样品的浓度为[X]S，样品测定的稀释比率限定为D。基于等式(1)和(4)，
Figure BDA0002451588710000121
[X]2＝[X]1(L1/L2) 等式(5B)
并且，为了维持随着反应皿厚度变化而保持不变的样品吸光度的值，稀释比D也必须根据反应皿的厚度而变化
D2＝(A2/L1)(1+D1)-1 等式(6)
如果系统的总操作体积等于稀释样品的体积，则将与整个操作体积Vsys相对应的未稀释样品的体积VS确定为：
Vsys＝VS(1+D) 等式(7)
假设对应于所选参考测量方法的光的路径长度和样品稀释率分别为LR和DR，则根据等式(3)、(5A、5B)、(6)和(7)确定未稀释样品的所需体积VS与反应皿的厚度L成反比：
VS＝LR(NAL+VC)/(L+LDR) 等式(8)
总而言之，反应皿厚度的最小操作值既取决于(以测定的稀释比)测量最低浓度分析物的必要性，也取决于待测样品的可用性。随着反应皿厚度的减小，测定所需的样品稀释率降低。如果样品的稀释率太低，则可能没有足够的样品量来填充复用反应皿系统。
微流体网络入口部分(例如，通向反应皿的进料通道)的几何形状和网络的离开部分(设在反应皿之后的废料通道)的几何形状是限定微流体系统操作效率的附加因素。
参照图3A、3B、4A和4B，为确保在填充有样品物质的反应皿中没有气泡被被捕获和/或存在，并且确保流过反应皿的流体沿着壁保持连续的流线形，限定反应皿的壁的表面必须足够平滑，并限定由连续函数描述的切线。在特定实施例中，反应皿的壁由在沿着壁的任何点处可微分(即具有导数)的表面限定。
图3A和3B分别未按比例地示出微流体网络部分的实施例300的俯视图和侧视图，该微流体网络部分包括进料通道302，具有壁306的反应皿304和废料通道308。为了减少“死”体积，馈送和清空反应皿的流体通道应尽可能小。反应皿304具有大致矩形的轮廓，该轮廓在反应皿304的腔室与进料/废料通道302、308之间由平行于流体样品流动的主方向310和光的传播方向(在图3B中示为z轴)两者的横截面中的大致阶梯状的过渡部限定。具体地，反应皿302的壁306与底部312之间的过渡角AT基本上为90°。与图3A、3B的实施例相反，图4A和4B示出了实施例400，其由进料通道302与反应皿底部312之间的非零长度T1的过渡部限定的对应过渡角AT是钝角以限定相对于底部表面312倾斜的斜表面或壁416。因此，进料或入口通道302与反应皿404之间的过渡部包括入口斜面区域406A。在一种实施方式中，在过渡区域中的壁与反应皿的底部之间的最小过渡角AT约为144°，以确保气泡和停滞的流体都不滞留在反应皿404的角和/或边缘中(可以理解的是，此过渡角的上限为180度。)类似地，实施例400可以适于包含可选的离开斜面区域406B，其过渡长度标记为T2并且具有对应的过渡角(图4B中未示出)。
应当理解的是，装置的微流体通道越小，则越多的此类通道容易被所测量的样品物质堵塞，还应当理解的是，如果选择最佳的通道大小和/或尺寸，则这样的大小/尺寸将实质上使系统的总体积最小化。
在图3A和图4A中的任一附图中，圆形虚线350标识了为确保所有离开源到达检测器的光都已穿过反应皿(以及因此穿过样品)所需的对应反应皿304、404的面积或占用面积。虚线352限定了对应于流体反应皿壁的切线的平行四边形。
根据本发明的一个实施例，在反应皿的入口处、在入口部分与反应皿之间的过渡区域处，微流体网络的空间加宽速率足够低，以确保靠近反应皿的壁的流体样品不与壁分离以及在反应皿的边缘附近形成气泡。例如，可使用边界层或表面张力效应来控制流体样品。过渡部分的该空间加宽速率例如由相对于入口部分和出口部分中的至少一个的轴线的过渡区域中的壁形成的加宽角AW来限定；AW的值小于阈值角度值θ。如图3A所示，如果壁306与流的方向310之间的这种角度AW超过操作上对应的阈值θ，则分离区316中的流体流与壁306之间的相互作用的本质很可能促进反应皿304B中气泡320(图3A中的区域B)的形成。与图3a和3B的实施例相反，图4A和4B的具有以AW<θ为特征的反应皿404的实施例不促进气泡的形成。在一个实施例中，阈值角θ的值约为36度，因此，0≤AW≤36°。在另一个实施例中，阈值角的值是大约30度并且0≤AW≤30°，并且在替代实施例中，阈值角的值是大约25度并且0≤AW≤25°。在特定情况下，当AW～0°且进料通道302的深度大约等于反应皿304、404(未示出)的深度时，基本上不存在捕获气泡或将停滞的流体留在反应皿底部的可能性。
此外，本发明的IPM的实施例(例如，图2的IPM 200)可选地配备有提供通过包括反应皿210的微流体网络的正空气流的单元，并且每个反应皿210适于确保反应皿中没有在反应皿用空气冲洗后流体样品的残余物保留在其中的“停滞”区域。因此，并且进一步参照图4A、4B，由反应皿壁410在包含流体流动的轴线310并且基本上垂直于光轴线(局部限定为z轴)的横截面中限定的曲率半径408应为最大化的。在一个示例中，约为2毫米的反应皿的占用面积(由虚线圆350限定)表明在反应皿区域的中间(大约在反应皿的入口302与出口308之间的中点处)的通道壁的最大曲率半径约为1毫米。
多反应皿和通道复用几何形状的优化
本发明的实施例采用可重复使用的微流体基片或元件，这些微流体基片或元件以空间复用的方式组合多个单独的反应皿，每个反应皿适合于指定的独特类型的测量。例如，同一基片上的多个单独反应皿可用于同一类型样品的同时测量，其浓度在不同反应皿中不同。在相关示例中，同一基片上的多个单独反应皿可用于不同类型或本质的样品(例如，含有不同分析物的样品)的同时测量。在任何一种情况下，为了使用单独的反应皿中样品的最小可能体积，如上文所述，将该反应皿的“死”体积最小化。本领域技术人员将理解，单独的但结构上复用的反应皿所要求的彼此操作的独立性要求关注以下问题：如何排除不同单独的反应皿中的不同样品等分相互混合，并且通过这种混合，在测量中引入误差。除了一种流体与另一种流体混合外，还应理解的是，由于在复用系统中每个测定在样品加工物流方面的时间限制(反应/潜伏时间)不同，需要独立地克服单个反应皿的填充和清洗(的问题)。
如果考虑另一项要求：即在依次紧接的测量之间不从测光设备中移除可重复使用的微流体基片，则该要求将变得更加严格。
换言之，这些问题的复杂性可以表述为在同一块(可选地不可从测光设备上将其移除的)基片上实现可清洗反应皿的操作复用，同时(i)使基片上必要的流体连接的数量最小化，以减少基片的总占用面积和反应皿的“死”体积，以及(ii)确保各个反应皿中的样品基本相互隔离。根据本发明的实施例，通过将各个反应皿的各个出口通道合并到整个反应皿复用系统中的公共出口中，提供了针对该复杂问题的解决方案。参照图5提供以下讨论，图5提供了与本发明的测光设备的实施例一起使用的复用微流体基片的实施例500的图。
样品隔离。实施例500示出了单独的微流体元件的复用的示例，每个微流体元件包括对应的输入通道或入口502(a、b、c、d、e、f、g、h、i、j)、反应皿504(a、b、c、d、e、f、g、h、i、j)和对应的单独的输出或出口508(a、b、c、d、e、f、g、h、i、j)。为了简化图示，图5中仅标出了上述元件中的一些。单独的入口502a至502j用于将各个反应皿504a至504j操作隔离的目的，以使这些反应皿中的不同样品不会相互污染。为了简化分配和返回样品的流体歧管，将单独的出口508a至508j合并到并共享公共的基片出口516。为了在操作上隔离反应皿504a至504j中的样品，单独的反应皿出口508a至508j的流体阻力必须足够，以确保主出口通道516中的加压流体通过公共出口(沿着箭头518)而不是逆流而上通过另一个反应皿(例如，通过出口508a朝向反应皿504a)流出装置。对应于单个出口通道508a至508j的流体路径长度必须足够长，以防止样品在各个反应皿504a至504j中扩散混合。
参照示出描述图5的实施例500的流体模型的两个方案的示例的图6A和6B，在一个实施方式中，单独的出口508a至508j的流体阻力R1比主出口通道516的部段524ab、524cd、524ef、524gh和524ij的阻力值R2高大约2至3个数量级，这些部段分别位于反应皿对(504a、504b)、(504c、504d)、(504e、504f)、(504g、504h)和(504i、504j)之间。在一个实施方式中，阻力值的比率R1/R2约为实施例中的单个反应皿的数量或更高。在不同的实施方式中，阻力值R1和R2的比率可在约200到约10000之间。此外，包括实施例500的整个测量系统优选为在任何管线中没有空气的封闭系统，以防止残余物流动。如果系统中有任何空气，则空气将在系统加压期间压缩，然后当系统减压时，空气将扩张，引起残余物流动，从而导致样品污染。图6B系统内的节点Ni表示流体压力大致相同的位置。
示例。
在一个实施方式中，并且进一步参照图2、4A、4B和5，IPM 200中使用的复用基片212、500中的单个反应皿具有由直径约为2毫米的圆限定的占用面积。图7是示出根据等式(8)的所需未稀释样品的体积与反应皿厚度和参考稀释率的函数关系的图。根据图7，厚度约为1毫米的反应皿在保持未稀释样品体积低于约0.02毫升的同时，优化对整个微流体部件系统的“死”体积的减小。因此，图7提供了一个实施例的说明，其中针对厚度约为1毫米的反应皿优化复用微流体基片212、500的操作。在图7的示例中，反应皿(404、504a至504j)的入口通道(302、502a至502j)各自具有约1毫米的深度和约0.5毫米的宽度。如参照图4B所讨论的，对应于单独入口过渡区域406A的过渡角AT被选择为约180°。如参照图4A所讨论的，每个单独的入口(302、502a至502j)以大约32°的角度AW扩张到对应的反应皿(404、504a至504j)中。单独的反应皿的壁具有约1毫米的曲率半径408。单独的离开通道(308、508a至508j)的宽度约为0.25毫米，深度约为0.05毫米，长度约为26毫米。从单独的反应皿区域到对应的离开通道(308、508a到508j)的过渡区域406B具有约1.9毫米的长度T2。出口过渡区域406B对应的过渡角AT选择成约为153°。主出口通道516的深度约为0.25毫米，宽度约为0.5毫米。沿主出口通道长度的成对单独出口通道之间的距离约为5.4毫米。
在一个实施方式中，并且再次参照图2，IPM 200如下操作。将整个系统加热到大约37℃(例如，大约5分钟)，直到达到稳定状态。一旦系统的温度稳定，当分别关闭对应的LED254时，通过确定与每个检测器相对应的电压，为每个检测器244测量暗参考电压。在进行任何测量之前，IPM 200最初是空的(包含空气)。将空白溶液预加载到样品歧管中(图2中未示出)。歧管用3英分-6英分长的刚性管件(如PEEK管，外径1/32英分，内径0.015英分)和3英分-6英分长的挠性管件(如Tygon管，外径0.06英分，内径0.02英分)与塑料反应皿连接。歧管被加压至大约1巴，空白溶液流入它们各自的反应皿。当液体开始从出口管流出时(在一个示例中，大约5到15秒内)，通过将歧管通气至大气压力来停止流动。然后，通过夹紧挠性管件来关闭系统，以确保系统中没有气穴(例如歧管中的顶部空间)。
通过打开对应于单个反应皿的LED 254、等待很短的一段时间(例如5毫秒)、记录光电检测器244的电压、关闭LED 254，并等待另一段时间(例如，200毫秒)来测量在该反应皿中通过空白溶液的光的投射。该过程重复三次，并确定该反应皿的平均检测器电压。从平均电压中减去检测器的暗参考电压，并记录结果。对于一系列反应皿的每十个重复这一过程。
一旦空白溶液被测量，样品瓶就从歧管中移除，并且管件不受阻尼。将歧管再次加压至1巴，并用空气冲洗系统，直到移除所有液体(约5至15秒)。然后将样品以与空白溶液相同的方式装入歧管。
通过与空白溶液相同的方式测量光通过样品的投射。通过计算与空白溶液相对应的投射率值与样品的投射率值之比的对数(利用如已描述的暗参考值校正)来确定样品的吸光度。
对于终点反应，对每个样品进行三次测量，并使用平均吸光度值计算样品浓度。对于速率反应，连续监测样品的吸光度(系统循环通过所有反应皿直到停止)，并使用吸光度变化率确定样品浓度。
图2的构建成如上文参照图7所述的IPM实施例200需要至少0.02毫升的流体样品(例如，用试剂和/或缓冲剂稀释的血液、血清、唾液)来操作。为了准确测量样品吸光度，任何给定反应皿中的液体样品不得被其它样品污染。这意味着系统中不能有残余物流动。上一节中介绍的管夹紧满足此要求。
对于酶速反应，为了抑制酶速反应，将样品和试剂在系统外部显著低于所选的稳态操作温度(在所提供的示例中约为37℃)的温度下混合。当样品流进反应皿时，尽快将其加热到37℃，以便进行准确的恒定速率测量。该系统的测定化学试剂应当优选地与该工艺流程兼容。
为了进行准确的样品测量，LED 254和对应的电子电路配置成确保输出的LED强度不会随时间漂移。具体地，将LED 254的操作的占空比(接通时间/周期时间)选择为足够低以确保LED强度不会漂移。在一个示例中，对于当前在IPM系统200中使用的所有LED，所报告的“5毫秒开/200毫秒关”的操作满足了这一要求。
如上所述，在测量期间，微流体测光模块的操作始终伴有的问题中的一个是流体样品的漂移(或空间移位或重新定位)，该流体样品被容纳在一定体积内，用于测量的光在光源与光学检测器之间通过该体积(例如微流体通道的反应皿部分)。虽然人们可能期望在某些情况下(并根据测定化学方法)，毛细力将会有助于将流体样品的体积牢固地维持在位，但是通道中流体样品的界面或前端或后端中的至少一个常规地保留其自然状态(或自由或无人看管)的事实允许在测量过程中由样品周围环境介质中发生的任何干扰引起的样品微小运动。替代地或者附加地，填充反应皿的样品的微小运动还可能由样品相对侧(相对于反应皿的上下游)的压力水平差异引起。这种运动或漂移发生的幅度实际上足以干扰测量，并导致结果的不确定性，这通常使测量的准确性和/或重复性产生疑问。
从进一步的公开中将会理解的是，本发明实施例的实施提高了样品的测光、荧光透视(例如化学发光)和比浊分析的质量和可靠性，以确定(一个或多个)分析物的浓度(在非限制性示例中，用于体外诊断以确定血液样品中特定分析物的浓度)。具体地，本发明的实施例有利地改善了必须在通道网络的相同选定通道的同一反应皿中执行的多个光度和/或浊度和/或荧光透视(例如化学发光)测量的质量，从而要求系统同时具有通道的入口部分和出口部分，使得多个样品能被允许流动通过。这样的要求的两个示例是：1)反应皿重新用于测试多个样品的情况；2)当在测量目标样品之前在同一反应皿中测量校准物时。在实践中，已经观察到，通过(一个或多个)反应皿的流动易受反应皿上游和/或下游压力差和/或毛细力产生的残余物流动的影响，并且该残余物流动不利地影响对样品的分析。在必须在反应皿内的特定温度(和/或特定温度范围内)维持测定的情况下，例如在酶催化反应的情况下，所观察到的效果特别重要。此外，在采用微流体通道的复用配置且其在下游连接至公共的废料收集储存器(存储容积)的情况下，则可能需要将整个系统的一部分与另一部分暂时隔离，以防止其中一个通道中的流体压力影响其它通道中的流体流动。值得注意的是，在一些情况下，在相同的通道网络中，重要的是要确保可以同时执行分析(测光、浊度、化学发光)的任何组合。
图8提供了这种看似无关紧要的问题的凭经验获得的证据，其中代表了样品(“吸光单元”)的吸光度的通过测光获取的光学数据被绘制为时间的函数。该附图中显示的绘图说明了两种情况：一种通常在常规配置的光度测量过程中(即，在没有将样品“锁定”在位的预防措施的情况下)发生，另一种对应于根据本发明的思想执行的实施方式(即，将流体样品“锁定”在其位置中以避免由外部干扰和/或环境变化引起的漂移，这将在下文详细讨论)。第一种情况由实验曲线的组810表示，每条实验曲线均呈现出诸如曲线820的过渡部820A之类的急剧过渡部，在此急剧过渡期间，被测量的流体样品经历微小的空间漂移，从而干扰并改变光学检测器处的读数。第二种情况由曲线组830表示，每条曲线都呈现出明显的单调可微特性。从以下讨论中，本领域技术人员将容易理解，测量可靠性的急剧变化是由实施本发明的思想引起的。
考虑到本发明的上述实施例能够测量的流体样品的微小量/体积，这种漂移或移位(参见曲线820的过渡部820A)提出了要求可靠的方案的问题。根据本发明的思想，一旦有意将流体样品以适合光度测量的方式放置在反应皿中，就通过有意地防止流体样品的前界面或后界面运动的可能性来在空间上锁定或固定在其位置中或使其在其位置中不动。这通过在样品的一侧上的识别点处使用流体阀以防止样品运动通过该识别点并在测量期间将样品中的下游压缩流体(气体、液体)与样品隔离开来实现。在相关的实施例中，这是通过在样品一侧的识别点处使用流体阀来防止样品运动通过该识别点同时将流体压力施加至样品的另一剩余端/界面上来实现的。后者可以例如在相关实施例中通过沿通过系统测量的流体样品的传播方向的微流体通道网络的给定通道的气体流来执行。然而，在相关的实施例中，该系统可适当地配置成采用液体流。
本领域技术人员将容易地理解，系统的部件和/或元件以及整个系统本身通常可以并且旨在不必对于系统的所有部件/元件结构层而言以单一的方式实施。在一个示例中，整个通道网络中的多个微流体通道可设置在单个基板中(甚至在该基板的单个平面中)，例如在已经参照图5讨论的情况下。然而，在相关情况下，如下所述，整个系统的可操作性和效率以及成本通过以下方式增加：有目的的和有意地将系统的不同元件(比如微流体网络的不同部分)延伸到和/或穿过多个基板和/或平面以使得给定的微流体基片的占用面积基本最小，这些基板和/或平面通常彼此横切并通常由不同的材料制成。
系统的微流体通道网络的各个组成通道的出口(比如通道的出口部分，已测量的流体样品通过该出口部分从反应皿中传播)可以构建成通向主出口通道(类似于图5、6A所示的结构，包含在承载通道网络的同一基片内，并由多个单独的组成通道共享)。该系统还可配置成例如将主出口通道引导至收集用过的/已测量的流体样品的存储容积。替代地或附加地，可以与包含通道网络的基片直接接触(永久地成一体)来形成这种存储容积(例如，形成在已经承载了通道网络的至少一部分的基板上)。然而，在相关的实施例中，如果存在存储容积，则存储容积是在独立的材料上形成的，该材料不是与微流体网络的一部分密不可分地集成在一起，而是相反地设置在硬件部件上，该硬件部件可以自己从系统中移除(例如，丢弃)。
暂且不谈对微流体通道网络的各个部件如何相对定向的具体描述，可以通过图9的示意图说明将流体样品锁定在位以避免样品在测量期间发生漂移的构思。此处，示出了多个组成通道910、920、930，每个组成通道具有对应的入口部分910A、920A、930A和对应的出口部分910B、920B、930B，在它们之间具有对应的反应皿部分910C、920C、930C。在该示例中，反应皿部分910C、920C、930C示出为形成在专用基板940上(专用基板940可以或者可以不是承载入口和出口部分中的至少一个的同一基板)。出口部分910B、920B、930B示出为通向区域950(根据具体实施方式，该区域950可以是继而通向存储容积的主出口通道或存储容积本身)。图9中的箭头指示在本发明的测光系统的操作期间(一个或多个)流体样品通过对应的(一个或多个)通道的流动方向。如示意性所示，流体阀960、970、980被用在(一个或多个)通道的一侧上、即如图8所示在反应皿910C、920C、930C的下游，以可逆地阻塞用于使(一个或多个)通道样品沿着(一个或多个)通道运动的(一个或多个)路径。一旦通过关闭对应的阀来停止给定的流体样品沿给定通道的运动，则通过相对于对应的反应皿在另一侧对该通道施压来进一步实现样品的锁定在位。
参照图10A和10B进一步说明了根据本发明的实施例布置的用于对其中包含的流体样品进行光度测量的给定微流体通道的制备原理。此处，为了简化图示，仅考虑图9中的一个通道并以侧视图示出。在下游阀960打开的情况下，将流体(例如，气体)压力1010施加至入口910A中的流体样品1020的后尾界面，以迫使样品1020通过反应皿910C和阀960。可以使用例如泵来形成流体压力，该泵相对于反应皿910C在上游适当地连接至入口910A。在进行分析测量之前，测光系统(其主要部件在此处示出为光源1030、光学孔1040和光学检测器1050)用于检测流体样品1020的前界面朝向阀960的进程。现在参照图10B，一旦流体样品1020的利用压力前部1010从后部被推动的前端1020A经过阀960，则关闭阀以防止样品1020的任何进一步的向前漂移/重新定位，同时在样品时间，维持施加至样品1020的后端1020B的流体压力1010，以防止样品1020的末端/尾部界面在反应皿910C的另一侧上重新定位。在这样的条件下，界面1020A、1020B之间包含的样品的体积限定了用于光度测量的样品的体积；优选地，以使该体积最小化的方式来确定施加至样品的尾部界面的通道和/或阀和/或压力的大小。使样品体积最小化的一个准则是使阀与通道的反应皿部分之间的距离最小。
再次参照图10B，根据本发明的实施例，若干种模态可用于实时确定样品1020的流体前界面1020A在阀960下游的位置。例如，前部1020A可以利用光学检测来定位(基于光的吸收、折射或散射并利用外部光学检测单元，光指向阀的下游点)。替代地或附加地，例如通过测量阻抗值，可以利用电检测来确定通过阀960的前部1020A的传播和/或位置。替代地或附加地，还可以使用机械方法，例如在包含换能器的模块与微流体通道的一部分可操作地连通和/或采用限位开关的情况下确定压力，这在本领域中是已知的。在光度测定系统的适当子系统检测到反馈信号之后，进一步使用过程变量的预定参数(例如流体压力1010和时间)来将样品1020驱动超出阀。
图11包含表示本发明方法的一些步骤的示意图。本领域技术人员将理解，该方法的实施例包含以下处理要素中的至少一些。在步骤1110中，向通道中的流体样品的尾端施加流体压力以使样品朝向反应皿运动。在1120中(并且进一步参照图10A)，测光模块的光学系统用于观察反应皿中是否充满了流体样品和/或确认反应皿已充满，而不在反应皿中形成气泡。然后，使用连续施加至样品的尾部界面的压力使空间连续样品的一部分运动通过下游阀1130而经过反应皿。在1140中，一旦观察到样品的前界面已经运动通过阀，就关闭阀以确保样品不再能够向前运动，同时，样品的尾部界面维持在朝向下游的流体压力下，以防止样品向后运动，并避免由于环境条件的变化而导致样品的空间漂移或重新定位。(然而，在相关的实施方式中，可能的是，一旦下游阀关闭，就移除系统的上游压力，同时防止流体倒流。为了整个系统的操作效率，可能优选的是保持上游压力的存储能量)。
然后在1150中，对如此固定在位的流体样品进行光度测量，以确定如上所述的关注的(一个或多个)参数。在完成分析测量后，在1160中打开阀，以允许样品向前运动出反应皿，并在施加至样品尾端的流体压力下经过阀。在流体样品的通道部分(例如反应皿)的清除1170期间，可以谨慎地修改施加至样品尾端的流体压力的参数，以确保完全清空该通道部分。
可以通过使用承载这种网络的微流体基片的若干个实施例来实现流体样品在其通过微流体通道的网络传播时的操纵以及对样品中包含的(一个或多个)分析物进行光度测量的过程。实施例的(一个或多个)阀可以大致布置为(一个或多个)外部阀(即，布置在整个完整通道网络的外部，以便控制通过主出口通道的流体流量，该主出口通道是网络的组成通道的各个出口部分所共有或共享的)。替代地，(一个或多个)阀可以布置为(一个或多个)内部阀(即，管理通过网络的各个组成通道的出口部分的流体流的阀)。在下面的进一步描述中，参考图12；13A和13B；以及图14A、14B、14C讨论如此配置的实施例的三个相关的非限制性示例，这些附图提供了其中网络的通道配置成穿透多个结构层并且不必属于单个承载层或基板的实施方式。
图12以侧剖视图示意性地示出了微流体基片的实施例1200，其中单独的通道1210(包括入口部分1210A、反应皿部分1210B和出口部分1210C)构造成穿过至少三个结构层1220、1230和1240，它们在操作上一个集成在另一个上方以用于适当的光度测量。(实施例1200的侧视图示出了两个通道：如图所示配置在基片的右侧上的通道1210，以及相对于通道1210基本上对称地布置的另一个通道)。具体地，反应皿部分1210B形成在上层(如图所示)1220中，其限定了流体测光模块，在光度测量期间光投射通过该测光模块并且该测光模块承载在基板1230的安装表面上。另一方面，通向反应皿1210B的入口部分1210A被引导穿过流体歧管层1240(沿平行于和/或横向于层1240的安装表面的方向)、连接于层1220、1230的安装表面的基板1230，并且至少部分地穿过层1220，在该处入口部分与反应皿1210B合并。类似地，通道1210的出口部分1210C从反应皿1210B出来，并在到达主出口通道(主出口)1250的途中穿过测光模块层1220、安装基板1230和流体歧管层1240，在该实施例中，主出口通道对于多个组成流体通道而言是公共的并且由多个组成流体通道共享。如上所述，在合并到主出口1250之前，出口部分1210C与外部阀1260流体接合，该外部阀1260配置成当关闭时阻止通过出口部分1210C的流体流动。(如图所示，在一种情况下，可使用克里帕德(Clippard)阀。)在层1220、1230、1240的可操作集成期间，诸如(一个或多个)垫圈和/或O形环之类的表面密封层可以安装在这些层的彼此面对的表面之间，以提供适当的流体密封。
图13A和13B提供了相关实施例1300的示意图。如图所示，组成通道1310包括入口部分1310A、反应皿部分1310B和出口部分1310C，通道1310的这些部分中的每一个都形成在结构层1320、1330和1340中的至少一个中，这些结构层是(可选地、可逆地)通过密封层1344A、1344B(例如，垫圈)彼此成一体。此处，每个组成通道与分别对应的阀互补(如图所示，通道1310与阀1360协配)，该阀配置在流体测光模块或层1320中。图13B示意性地示出了基片1300的流体歧管结构层1340的俯视图，其主要部分由组成通道出口1350共享(可选地通向未示出的流体存储容积)。
图14A、14B和14C示出了类似于图12、13A的实施例构造的实施例1400，但是呈现出由构成通道的各个出口部分共享的单个主出口(出口端口)1450，其至少部分地位于测光模块层1420中。此处，单个通道1410与之前一样包括横跨结构层1420、1430(其为安装基板)和1440(其为流体歧管)设置的入口部分1410A。以类似于实施例1200、1300的方式，结构层1420和1440示出为安装在具有优选地交叉设置的表面密封层1444A、1444B的基板1430上，这些表面密封层确保流过基片1400的网络的组成通道的流体样品不泄漏。单个通道1410还包括反应皿1410B(承载在测光模块层1420中)，以及至少穿过层1420的出口部分1410C。通道网络的每个单独通道的出口部分与分别对应的阀(示为1460)可操作地协配，该阀装配到配置在层1420中的尺寸被谨慎确定的阀端口(示为1460A)中。图14A示意性地示出了实施例1400的结构层1420的俯视图，而图14C勾勒出流体歧管层1440的俯视图。
实施例1200、1300和1400中的每一个示出为包含共享主出口的多个单独通道(可选地与一次性外部存储容积流体连接；未示出)。然而，应当理解的是，可以构造相关的实施方式(未示出)以确保微流体网络基片的至少一些组成通道的各个出口部分将对应的(一个或多个)流体样品的流直接引导至外部存储容积而不是引导至共享的主出口通道部分。
根据结合图11概述的一般原理，图12、13A，14A的任何实施例的操作产生已经在图8中总结的经验结果。图8中呈现的数据证明了通过暂时和可逆地使(一个或多个)流体样品静置(即，停止和/或限制和/或在空间上稳定(一个或多个)样品)，(一个或多个)流体样品的空间漂移减少和/或消除，其中在光度测量期间，由于通过分别对应的(一个或多个)流体阀和诸如气体之类的(一个或多个)辅助流体使(一个或多个)流体通道中的(一个或多个)样品与同时施加至(一个或多个)样品两端的压力相互作用，导致(一个或多个)样品边界内不存在空气。作为实施方案的结果，解决了在相关领域的实施例中由于光度测量而引起的持续存在的问题、即在测量限值以下和/或之上的测量强度值的大调制的存在，其导致了如何以及在何处平均获取的数据以获得物理正确结果的不确定性。如图8所证明的，作为实施本发明的实施例的结果，不仅基本消除了流体样品的突然变化(参见曲线部分820A)，而且还基本消除了流体样品的连续时间漂移(参见曲线部分840)，从而提高了现在可靠的(一个或多个)分析测量的准确性和精确度。本领域技术人员将容易理解，当本发明的特定实施例在每个通道的输出部分处结合专用阀时，这种结合附加地解决了通道网络的第一组成通道和第二组成通道的内容物之间的交叉污染的问题，而无论每个通道与(一个或多个)其它通道相比具有何种流体阻力水平。
通过考虑以下原理，将进一步增强对图12、13A、14A的任何实施例(或相关实施例)的理解，关注的流体样品根据该原理输入/递送至微流体基片，比如基片1200、1300、1400。为此，参照图15A、15B、15C和15D并且进一步参照图9、10A、10B进行的以下讨论提供了对本发明的系统及其操作原理的附加见解。图15A、15B、15C和15D示出了系统的实施例相对于微流体基片的单独的组成通道的反应皿(例如，反应皿910C)位于上游的一部分以及该部分的定时操作，其导致用关注的流体样品填充单独反应皿，并将这种样品锁定在位，以消除光度测量期间样品的空间漂移。
具体地，图15A、15B、15C和15D示意性地示出了“存储并向前”的井或单独的容积1510，其相对于微流体基片的单独通道的入口部分910A位于上游并与入口部分流体连接。还示出了在井1510之前的多通流体阀1520，通过该多通流体阀可操作地建立从泵(如箭头所示；例如，气动泵或存储的加压气缸，配置成在系统操作时朝向井1510然后朝向反应皿910C递送辅助流体以形成压力前部1010)到井1510并进一步通过单独的通道到阀960的流体连接。井1510的尺寸确定成将本发明的实施例的适当操作所需的样品体积保持/封闭在其中(如图10B所示)，并且井1510的入口或孔1510A被瓣片部分1510B覆盖。
在一个实施方式中，当瓣片1510B处于静止位置时，瓣片部分配置成从井内部基本上不可渗透地密封井1510的孔，参见图15A。换言之，瓣片1510B配置成基本上防止流体通过孔1510A使井1510的容积流入/流出，孔1510A将该容积与周围介质连接。(如从进一步的描述中将理解的，井的该实施例优选地与阀1520的2通形式一起使用，如下所述)。在相关的实施例中，瓣片1510B配置成沿从井1510的外部到井1510的内部的方向在瓣片与孔1510A的边沿之间提供残余流体的渗漏或泄漏。(如下所述，当阀1520配置为3通阀时，优选地使用该实施例。)然而，在任何一种情况下，瓣片1510B与孔1510A之间的协配都被机械地构造成足以限制流体从井1510流出，并使井内的压力累积。瓣片1510B和孔1510A机械地协配，以确保当瓣片处于静止位置覆盖孔的开口以关闭孔时通过孔进入井的流体的残余物流量大于通过孔流出井的流体的残余物流量。通常，瓣片1510B可以构造为弹性体元件(可在瓣片的材料的弹性变形的极限内变形，其可以是例如硅橡胶)或基于刚性材料的弹簧加载的瓣片(可选地，与在刚性瓣片与孔的边缘之间设置O形圈垫圈互补，以改善瓣片与井1510A之间的密封性；未示出)。在后一种情况下，加载瓣片的弹簧配置成在其弹性变形的极限内工作。
在操作中，使用移液管1524(自动移液器系统；未示出)将关注的样品1020通过孔1510A递送至井1510，如图15B所示，通过在移液管1524的末端之间形成接触以向瓣片1520B施加压力并使之适当地偏转，该移液管1524被谨慎地通过孔插入到井1510中。在插入之前，多通阀1520保持关闭状态，以确保没有流体压力从泵递送至井1510的内部容积。一旦移液管1524的末端在孔1510的内部容积中，则规定量的样品1020就添加到孔1510中，同时，多通阀1520保持关闭以阻止辅助流体1528通过阀1520并朝向孔1510的容积的传播。在将样品1020分配到孔1510中之后，将移液管1524从孔1510中移除，以允许瓣片1510B呈现其静止位置并基本上密封孔1510A。
现在，参照图15C，打开多通阀1520以允许加压的辅助流体1528(例如，比如气体)通过阀1524，填充孔1510，同时将样品1020朝向各个微流体通道的入口部分910A推动，并进一步将样品1020驱动到反应皿910C中。标记1530指示流体1528与样品1020之间的界面，该界面形成在通道的中间部分中；其通向反应皿910C。流体1020、1528向下游(即，沿从井1510朝向反应皿910C的方向)的传播与在反应皿下游的系统中存在且通过打开的阀960的另一种流体1534重合并且由其平衡。
参照图15D，一旦样品1020已经填充了反应皿910C并且已经递送通过阀960，同时将流体1534朝向下游推动(如已经参照图10B所讨论的)，下游阀960就关闭以在系统中隔离样品1020。阀960对流体路径的“夹捏”防止样品1020相对于反应皿910C运动。同时，如图15D所示，上游多通阀1520部分关闭/部分打开，并且由于缺乏流体1528连续进入系统，样品上游的压力基本上下降至大气压水平。替代地，如上所述，多通阀可继续操作成将压力1010连续地施加至样品1020，以在完成测量后，确保将样品相对于反应皿不动，并存储/保持从反应皿中取出样品所需的压力水平。在这种情况下，在移除反应皿910C的样品的光度测量步骤之后，需要减少流体1528的量。在又一个相关的实施例中，瓣片1510B可以配置成不完全密封孔1510A，使得在阀960关闭之后，瓣片渗漏或渗出一点以允许从反应皿上游施加至样品1020的流体压力基本上处于大气压水平。通常，并且根据本发明的思想，a)在大气压足以“将流体样品锁定在反应皿中”的情况下，可以减少在上游产生的使反应皿中的流体运动的压力，而b)当大气压不足以“将流体样品锁定在反应皿中”或要使用存储的气体压力从反应皿中移除流体样品时，应当保持在上游产生的相对于反应皿的压力。
通过图15E、15F、15G和15H的示意图提供了对本发明的构思的实施方式的附加图示，其中，单独的微流体通道的入口/出口部分(例如示出为1560、1564的那些)以实线示出，反应皿部分(例如为1568)以圆圈示出，阀(例如为1572)标有“领结”标记，并且主出口通道部分(如果存在，例如为1576，其将已测量的流体样品从各个反应皿递送至公共废料存储部)以宽条形矩形示出。通道的第i部分的流体阻力用Ri表示。在图15E和15F的示意图中，以R1为特征的通道部分设计成用作(一个或多个)反应皿的(一个或多个)毛细阀，而在实践中，R2和R3值之间的差旨在为并且被选择为足够大以确保消除进入带有R1的任何通道部分的回流(阻力最小的路径)。在根据图15G、15H的示意图构造的实施例中，在任何给定的输入压力下，具有R1的通道部分都降低流速(例如，由于压降的增加，该压降与通道直径和长度有关)，此外还使用于测量的样品体积最小化。这提高了系统相对于利用关闭阀的动作控制通过阀的流体以最小化所使用的流体样品量的能力。
本发明的(一个或多个)实施例的操作已通过对包含在通道的(一个或多个)已识别反应皿部分中并与系统其余部分流体隔离的(一个或多个)流体(血液)样品光度测量而得到验证，以对于每个反应皿同时独立地控制时变过程(测定化学方法)以确定血红蛋白、葡萄糖和碱性磷酸酶(ALP)的浓度。(值得注意的是，通过微流体基片的一个通道或通道的部分的、独立于通过另一通道的转移过程的控制和管理和实现(一个或多个)流体的转移的能力允许本发明的实施例的使用者在不同的反应皿中同时或根据时间重叠的方案进行不同的测量，而与测量的本质无关。不同类型的化学反应可能花费不同的时间，并且可能需要不同的开始和/或处理条件，比如温度。这种反应的非限制性示例是速率反应和酶促反应，如果本发明的实施方案不能独立地控制样品通过各个通道的递送/保持/冲洗的时间，则这两种类型的测量之一在另一种已经达到其终止点时将无法完成。)
先前已经使用常规的临床实验室诊断设备、具体地是Abbott Architect c4000测量了相同的样品。这两个测量之间的比较结果在图16A、16B和16C中给出，其中使用常规设备执行的测量结果参考图线的x轴，而使用本发明的实施例的测量结果参考图线的y轴。本发明的系统的优异性能不仅通过比较下与浓度值(毫克/分升)无关的基本上线性而得到证明，而且还通过这种线性相关性由(相对于x轴或y轴)倾斜约45度的直线表示的事实而得到证明。本领域技术人员将立即认识到，两种仪器之间的变异系数(或使用两种方法进行的测量结果)基本上相等，并且完全在实验误差的范围内。经第三方验证，使用本发明方法获得的结果在统计学上等同于使用常规设备获得的结果。
为了实现上述IPM系统的实施例的操作(包括根据上述方法设计的复用微流体基片的设计)，以及执行获取和处理代表通过IPM系统的单个反应皿的(一个或多个)流体样品的测量结果的测光数据所需的步骤可能需要由存储在有形存储元件中的专用指令控制的处理器的操作。本领域技术人员应该容易理解，可以将所需的算法功能、操作和决策实施为计算机程序指令、软件、硬件、固件或其组合。本领域技术人员还应当容易理解，能够以许多形式将限定本发明的功能和元件的指令或程序递送至处理器，包括但不限于永久存储在不可写存储介质(例如，计算机内的诸如ROM之类的只读存储设备或诸如CD-ROM或DVD磁盘之类的可由计算机I/O附件读取的装置)上的信息、可更改地存储在可写存储介质(例如软盘、可移动闪存和硬盘驱动器)上的信息或通过通信介质(包括有线或无线计算机网络)传送至计算机的信息。此外，尽管本发明能够以软件来实现，但是也能够可选地或替代地使用固件和/或硬件组件(例如组合逻辑、专用集成电路(ASIC)、现场可编程门阵列(FPGA)或其它硬件，或者硬件、软件和/或固件组件的某种组合来部分或整体地实现实施本发明所必需的功能。
在本说明书中，以能够写下清楚且精确的说明的方式来描述了实施例，但其意在、且会被理解为可对这些实施例进行各种结合或拆分而不脱离本发明的范围。具体地，将理解的是，本文描述的每个特征如果不适用于本发明的全部方面，也均适用于本发明的大部分方面。
本公开所附的权利要求书中所述的本发明旨在根据本公开整体进行评估，包括参考现有技术公开的特征。
应当理解的是，本发明的实施例提供了一种用于执行光度测量的方法。该方法包括以下步骤：(i)将光从第一光源通过对应的第一反应皿投射至第一光电检测器，该第一反应皿包含从对应的第一入口递送至第一反应皿的第一流体样品；(ii)将光从第二光源通过对应的第二反应皿投射至第二光电检测器，该第二反应皿包含从对应的第二入口递送至第二反应皿的第二流体样品；(iii)获取代表所述第一流体样品和第二流体样品的数据，同时通过关闭在分别对应的反应皿的第一侧上与所述第一流体样品和第二流体样品中的至少一个流体接触的分别对应的阀，并且使所述第一流体样品和第二流体样品中的所述至少一个在分别对应的反应皿的第二侧上处于压力下，来防止第一流体样品和第二流体样品中的至少一个相对于分别对应的反应皿移位；(iv)通过在保持压力的同时打开第一出口和第二出口处的分别对应的阀来通过分别对应的第一出口和第二出口从第一反应皿和第二反应皿中移除第一流体样品和第二流体样品。此处，第一反应皿和第二反应皿的尺寸设计成基本上防止在第一流体样品和第二流体样品流过其中时形成气穴。在一个实施方式中，第一反应皿和第二反应皿的尺寸确定为使由于所述的移除并随后填充第一反应皿和第二反应皿中的任何一个的过程而导致的流体样品至流体样品的残留最小化，从而不严重影响随后的采集步骤的结果。移除步骤可包括通过分别对应的第一出口和第二出口从第一反应皿和第二反应皿中的至少一个移除流体样品，第一反应皿和第二反应皿中的至少一个直接流体连接至以下至少一个：i)通向存储容积的主输出通道，以及(ii)存储容积。替代地或附加地，(i)将来自第一光源的光投射通过第一反应皿的步骤和(ii)将来自第二光源的光投射通过第二反应皿的步骤中的至少一个包括将光投射通过反应皿，该反应皿的几何形状使反应皿结构对光的阻碍最小化。该方法还可以包括以下步骤：使第一流体样品和第二流体样品中的至少一个从第一出口和第二出口中分别对应的一个流出到主出口通道，同时防止从主出口通道到第一入口和第二入口中分别对应的一个的流体流动。在一种实施例中，移除步骤包括沿着穿过由第一基板和第二基板形成的界面的出口通道引导第一流体样品和第二流体样品中的至少一个，第一基板和第二基板沿着它们对应的表面彼此成一体。(在这种情况下，引导过程是在与所述第一流体样品和第二流体样品中的至少一个通过对应的反应皿的流动方向成横向的方向上进行的。)在相关实施例中，该方法还包括以下步骤：通过穿过由第一基板和第二基板形成的界面的入口通道，将第一流体样品和第二流体样品中的至少一个从第一反应皿和第二反应皿递送至分别对应的反应皿，第一基板和第二基板沿着它们相应的表面彼此成一体。(在这种情况下，引导是在与所述第一流体样品和第二流体样品中的至少一个通过对应的反应皿的流动方向成横向的方向上进行的。)此外，移除第一流体样品和第二流体样品的步骤可以包括以下步骤：将第一流体样品和第二流体样品分别通过对应的第一出口通道和第二出口通道递送至主出口通道中(其中主出口通道穿过由第一基板和第二基板形成的界面，该第一基板和第二基板已经沿着它们的对应表面彼此成一体，并且其中递送步骤在与所述第一流体样品和第二流体样品中的任何一个通过对应的反应皿的流动方向成横向的方向上进行。)附加地或替代地，该方法可包括以下步骤：在井内的瓣片已经偏转之后，通过用第一流体样品填充井，来将第一流体样品递送至第一反应皿。(此处，孔位于第一反应皿的上游，并与第一反应皿流体连接；并且瓣片配置成在静止位置基本上覆盖井的孔，并且一旦移除了引起偏转的力就返回到静止位置)在这种特定情况下，偏转过程可包括将移液器抵靠瓣片推动以使瓣片偏转到井的容积中，以及使第一流体样品和第二流体样品中的至少一个在第二侧处于压力下的过程可包括(i)通过使用流体泵施加压力，该流体泵分别通过第一入口和第二入口中的至少一个与第一反应皿和第二反应皿中的至少一个可操作地连接；或(ii)围绕包含第一反应皿和第二反应皿以及第一入口和第二入口的微流体单元在大气之间建立流体接触，并且第一流体样品和第二流体样品中的至少一个在分别对应的反应皿的第二侧，以向第一流体样品和第二流体样品中的至少一个施加大气压。该方法可附加地包括以下步骤：防止第一流体样品和第二流体样品中的一个相对于第一反应皿和第二反应皿中的一个移位，无论是否防止第一流体样品和第二流体样品中的另一个相对于第一反应皿和第二反应皿中的另一个移位。
本发明的实施例附加地提供了一种用于执行光度测量的方法。该方法包括以下步骤：(i)暂时停止通过微流体基片的第一微流体通道的第一反应皿的第一流体样品的流动，持续足以对第一流体样品中的分析物进行第一光度测量的第一持续时间，以使所述第一流体样品不动并防止第一样品相对于第一反应皿的第一位移(此处，微流体基片包含沿着其对应表面彼此成一体以形成界面的多个基板)；(ii)通过以下方式执行第一光度测量：a)将光从第一光源通过第一反应皿投射至第一光电检测器，该第一反应皿包含已从第一入口通过第一入口通道递送至第一反应皿的第一流体样品，第一入口通道延伸穿过所述界面；以及b)在防止所述第一位移的同时，从所述第一光电检测器获取第一数据，所述第一数据代表所述第一流体样品；(iii)通过第一出口通道和可操作地与第一出口通道协配的第一流体阀从第一反应皿中完全移除第一流体样品。第一反应皿的尺寸可确定成在第一流体样品流过其中时基本上防止在其中形成气穴。暂时停止的步骤可包括关闭在第一反应皿的一侧上与第一流体样品流体接触的第一流体阀，而(可选地)完全移除的步骤包括打开第一流体阀，同时通过使辅助流体与第一流体样品的界面接触而将流体压力施加至相对于第一流体阀位于上游的第一流体样品的界面。替代地，暂时停止的步骤可包括关闭相对于第一反应皿位于下游的第一流体阀，同时，使第一流体样品由于辅助流体与相对于第一流体阀位于上游的界面接触而具有存在于该界面处的压力。(此处，压力沿着第一流体样品的通过第一反应皿的流动矢量被引导。)在后一种情况下，使第一流体样品的在相对于第一流体阀位于上游的界面处存在压力的动作可以包括：i)使用可操作地连接于该界面的第二流体泵施加压力，和/或ii)通过第一入口通道在围绕微流体基片的大气与界面之间建立流体接触，从而使该界面处存在大气压。此处，完全移除的过程可包括在继续在界面处具有压力的同时打开第一流体阀。在相关实施例中，该方法可包括以下步骤：a)暂时停止第二流体样品流过微流体基片的第二微流体通道的第二反应皿，持续足以对第二流体样品中的分析物进行第二光度测量的第二时间段，以使第二流体样品不动并防止第二样品相对于第二反应皿的第二位移；b)通过执行以下步骤来进行所述第二光度测量：bl)将光通过第二反应皿从第二光源投射至第二光电检测器，第二反应皿包含已从第二入口通过第二入口通道递送至第二反应皿的第二流体样品，第二入口通道延伸穿过所述界面；b2)在防止第二位移的同时，从第二光电检测器获取第二数据，第二数据代表所述第二流体样品。此处，第一持续时间和第二持续时间基本上相等，并且第一光度测量和第二光度测量是同时执行的在这样的相关实施例中，暂时停止第一流体样品的流动和暂时停止第二流体样品的流动的过程是暂时彼此独立的；和/或暂时停止第一流体样品的流动和暂时停止第二流体样品的流动的过程是同步的。
在这样的相关实施例中，该方法可附加地包括以下步骤：通过第二出口通道和可操作地与第二出口通道协配的第二流体阀从第二反应皿完全移除第二流体样品。(此处，暂时停止第二流体样品流动的过程包括：关闭在第二反应皿的一侧上与第二流体样品流体接触的第二流体阀，并通过使辅助流体在第二反应皿另一侧上与第二流体样品接触，来沿着第二流体样品的流过第二反应皿的矢量施加压力。在这样的相关实施例中，该方法还可包括独立于通过微流体基片转移第二流体样品而通过微流体基片转移第一流体样品的步骤。值得注意的是，完全移除第一流体样品的过程可包括将第一流体样品通过流体附连于第一反应皿的分别对应的第一通道递送至主出口通道(这种主出口通道穿过界面)，其中这样的递送过程是在与所述第一流体样品通过第一反应皿的流动方向成横向的方向上进行的。在又一个实施例中，该方法还可包括以下步骤：通过使井内的瓣片在空间上偏转而在井中填充第一样品，来将第一流体样品递送至第一反应皿中(此处，井相对于第一反应皿位于上游，并且与第一反应皿流体连接，并且瓣片配置成基本上在静止位置覆盖井的孔，并且一旦消除了引起空间偏转功能的力，就返回到静止位置)。替代地或附加地，偏转包括将移液管抵靠所述瓣片推动，以使瓣片偏转到井的容积中。替代地或附加地，递送包括通过相对于井设置在上游的多通流体阀向递送至井的第一样品施加流体压力。
为了本公开和所附权利要求书的目的，术语“基本上”、“大约”、“约”以及关于手头的值、元素、特性或特征的描述符的类似术语的使用旨在强调：如本领域技术人员所指出的，所涉及的值、元素，特性或特征，尽管不一定完全如所陈述的那样，但仍将出于实际目的而被考虑。这些术语应用于指定的特征或质量描述符时，表示“大部分”、“主要”、“相当”、“大体上”、“基本”、“很大或很大程度”、“在很大程度上但不一定完全相同”以合理地表示近似语言并描述所指定的特征或描述符，使得本领域普通技术人员可以理解其范围。在一种特定情况下，术语“大约”、“基本上”和“约”在参考数值使用时表示相对于指定值的正或负20％、更优选为正或负10％、甚至更优选为正或负5％、最优选为正或负2％的范围。作为非限制性示例，两个值彼此“基本上相等”意味着两个值之间的差可以在值本身的+/-20％的范围内、优选在值本身的+/-10％的范围内、更优选在值本身的+/-5％的范围内、甚至更优选在值本身的+/-2％或更少的范围内。基本上相同的术语以相同的方式使用。
在描述所选特性或概念时使用这些术语既不暗示也不为不确定性提供任何依据，也不为指定特性或描述符增加数值限制。如本领域技术人员所理解的，确切值或该值、元素或属性的特性与所述实际值的实际偏差落在由实验测量误差限定的数值范围内并且可能在该范围内变化，该实验测量误差在使用本领域为此目的接受的测量方法时是典型的。
本发明公开的实施例讨论了在单个连接的流体网络中隔离多个不同样品化学物的具体示例、用于优化测量反应皿和流体网络的设计规则的具体示例、用于在流体网络中重复使用的反应皿的设计规则的具体示例(包括没有气泡的样品加载和没有残留污染的样品冲洗)、以及在合并封装中同时对(可选多个)波长的(可选多个)样品进行光度测量的具体示例。可在不脱离本文公开的发明构思的情况下，对所示实施例进行修改和变化。此外，公开的各方面或这些方面的各部分可以上面未列出的方式进行组合。因此，本发明不应被视为限于所公开的实施例。此外，本文所使用的术语仅出于描述具体实施例的目的，并不旨在限制本发明的范围。

Claims (28)

1.一种微流体装置，所述微流体装置包括：
第一基板和第二基板，所述第一基板和第二基板沿着其表面彼此成一体，以形成基板的堆叠；
第一微流体通道，所述第一微流体通道包括第一入口部分、第一反应皿部分和第一出口部分，
其中，所述第一入口部分和所述第一出口部分中的至少一个横穿所述第一基板和所述第二基板两者；
第一流体阀，所述第一流体阀流体连通地流体连接于所述出口部分；
流体井，所述流体井相对于所述第一反应皿部分设置在上游，所述流体井与所述第一入口部分流体连通，
所述井具有内部容积和将所述内部容积与围绕所述井的环境介质相连接的孔，
所述井配备有瓣片元件，所述瓣片元件的尺寸确定成当处于静止位置时从所述井内可逆地关闭所述孔，并响应于从所述环境介质向内向所述内部容积施加至所述瓣片元件的力而可逆地打开所述孔。
2.如权利要求1所述的微流体装置，其特征在于，还包括相对于所述井设置在上游的第二流体阀，所述第二流体阀配置成沿着连接所述第二流体阀和所述井的通道将辅助流体递送到所述井中。
3.如权利要求1所述的微流体装置，其特征在于，所述第一反应皿部分的尺寸确定成当将所述第一流体样品从所述第一入口部分递送至所述第一反应皿部分时防止在其中形成气泡。
4.如权利要求1所述的微流体装置，其特征在于，还包括：
第二微流体通道，所述第二微流体通道包括第二入口部分、第二反应皿部分和第二出口部分，所述第二入口部分和所述第二出口部分中的至少一个横跨所述第一基板和所述第二基板两者延伸；以及
主出口通道，所述主出口通道流体地连接于所述第一入口部分和所述第二入口部分，以从所述第一反应皿部分和所述第二反应皿部分中的任何一个接纳流体样品。
5.如权利要求4所述的微流体装置，其特征在于，配置成确保通过所述第一微流体通道的流体转移和通过所述第二微流体通道的流体转移彼此独立。
6.如权利要求4所述的微流体装置，其特征在于，还包括与所述主出口部分流体连通的存储容积，以通过所述主出口通道从所述第一反应皿部分和第二反应皿部分中的任一个接纳所述流体样品。
7.如权利要求4所述的微流体装置，其特征在于，所述主出口通道穿透所述第一基板和所述第二基板两者。
8.如权利要求1所述的微流体装置，其特征在于，还包括
第二微流体通道，所述第二微流体通道包括第二入口部分、第二反应皿部分和第二出口部分，所述第二入口部分和所述第二出口部分中的至少一个横跨所述第一基板和所述第二基板两者延伸；以及
存储容积，所述存储容积与所述第一出口部分和所述第二出口部分流体连通，以分别通过所述第一出口部分和所述第二出口部分从所述第一反应皿部分和所述第二反应皿部分中的任一个接纳流体样品。
9.如权利要求8所述的微流体装置，其特征在于，配置成确保通过所述第一微流体通道的流体转移和通过所述第二微流体通道的流体转移彼此独立。
10.如权利要求1所述的微流体装置，其特征在于，还包括在所述堆叠中的第三基板，其中，所述第一基板、所述第二基板和所述第三基板中的至少两个经由表面密封层彼此成一体，所述表面密封层配置成流体密封接合部，
其中，所述接合部由横穿所述至少两个基板的所述第一入口部分和所述第一出口部分中的至少一个形成。
11.如权利要求1所述的微流体装置，其特征在于，还包括：
光源，所述光源配置成将光束递送至所述第一反应皿；以及
光学检测器，所述光学检测器设置成与所述第一反应皿光学连通，以接收穿过所述第一反应皿的所述光束的至少一部分。
12.一种进行光度测量的方法，所述方法包括：
暂时停止第一流体样品通过微流体基片的第一微流体通道的第一反应皿的流动达到足以对所述第一流体样品中的分析物进行第一光度测量的第一持续时间，以使所述第一流体样品不动并防止所述第一样品相对于所述第一反应皿的第一位移，
其中，所述微流体基片包含多个基板，所述多个基板沿着它们的对应表面彼此成一体以形成界面；
通过以下方式执行所述第一光度测量：
通过包含所述第一流体样品的所述第一反应皿将光从第一光源投射至第一光电检测器，所述第一流体样品已从第一入口通过第一入口通道递送至所述第一反应皿，所述第一入口通道延伸通过所述界面；以及
在防止所述第一位移的同时，从所述第一光电检测器获取第一数据，所述第一数据代表所述第一流体样品；
通过第一出口通道和可操作地与所述第一出口通道协配的第一流体阀从所述第一反应皿完全移除所述第一流体样品。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述暂时停止包括：
关闭在所述第一反应皿的一侧上与所述第一流体样品流体接触的所述第一流体阀。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述完全移除包括：打开所述第一流体阀，同时通过使辅助流体与所述界面接触而将流体压力施加至所述第一流体样品的相对于所述第一流体阀位于上游的界面。
15.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述暂时停止包括：
关闭相对于所述第一反应皿位于下游的所述第一流体阀，同时，通过辅助流体与所述第一流体样品的相对于所述第一流体阀位于上游的界面接触而使得所述界面处具有压力，
其中，所述压力沿着所述第一流体样品的通过所述第一反应皿的流动矢量指向。
16.如权利要求15所述的方法，
其特征在于，所述具有压力包括：通过使用可操作地连接所述界面的第二流体泵施加所述压力。
17.如权利要求15所述的方法，
其特征在于，所述具有压力包括：通过所述第一入口通道在围绕所述微流体基片的大气与所述界面之间建立流体接触，以使所述界面处存在大气压力。
18.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述完全移除包括：在继续在所述界面处具有所述压力的同时打开所述第一流体阀。
19.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述第一反应皿的尺寸确定成在所述第一流体样品流过其中时基本上防止在其中形成气穴。
20.如权利要求12所述的方法，其特征在于，还包括：
暂时停止第二流体样品通过所述微流体基片的第二微流体通道的第二反应皿的流动达到足以对所述第二流体样品中的分析物进行第二光度测量的第二持续时间，以使所述第二流体样品不动并防止所述第二样品相对于所述第二反应皿的第二位移，
通过以下方式执行所述第二光度测量：
通过包含所述第二流体样品的所述第二反应皿将光从第二光源投射至第二光电检测器，所述第二流体样品已从第二入口通过第二入口通道递送至所述第二反应皿，所述第二入口通道延伸通过所述界面；以及
在防止所述第二位移的同时，从所述第二光电检测器获取第二数据，所述第二数据代表所述第二流体样品；
其中，所述第一持续时间和所述第二持续时间基本上相等，并且其中，所述第一光度测量和所述第二光度测量是同时执行的。
21.如权利要求20所述的方法，
其特征在于，所述暂时停止所述第一流体样品的流动和所述暂时停止所述第二流体样品的流动是暂时彼此独立的。
22.如权利要求20所述的方法，其特征在于，所述暂时停止所述第一流体样品的流动和所述暂时停止所述第二流体样品的流动是同步的。
23.如权利要求20所述的方法，其特征在于，还包括：
通过第二出口通道和可操作地与所述第二出口通道协配的第二流体阀从所述第二反应皿完全移除所述第二流体样品，以及
其中，所述暂时停止所述第二流体样品的流动包括：
关闭在所述第二反应皿的一侧上与所述第二流体样品流体接触的所述第二流体阀，以及
通过使辅助流体在所述第二反应皿的另一侧上与所述第二流体样品接触，来施加沿着所述第二流体样品通过所述第二反应皿的流动矢量指向的压力。
24.如权利要求23所述的方法，其特征在于，还包括：
独立于通过所述微流体基片转移所述第二流体样品，来通过所述微流体基片转移所述第一流体样品。
25.如权利要求12所述的方法，
其特征在于，所述完全移除所述第一流体样品包括：通过流体附连于所述第一反应皿的分别对应的第一通道将所述第一流体样品递送到主出口通道中，
所述主出口通道穿过所述界面，
其中，所述递送在横向于所述第一流体样品通过所述第一反应皿的流动方向的方向上进行。
26.如权利要求12所述的方法，其特征在于，还包括：
通过使井中的瓣片在空间上偏转而用所述第一样品填充所述井，以将所述第一流体样品递送至所述第一反应皿；
其中，所述井相对于所述第一反应皿位于上游，并且与所述第一反应皿流体连接；
其中，所述瓣片构造成在静止位置基本上覆盖所述井的孔，并且一旦移除了引起所述在空间上偏转的力，则返回到所述静止位置。
27.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述偏转包括：将移液管抵靠所述瓣片推动，以使所述瓣片偏转到所述井的容积中。
28.如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述递送包括：通过相对于所述井设置在上游的多通流体阀向递送至所述井的所述第一样品施加流体压力。
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