CN111233892A - 一种使用连续流反应器合成青霉素g亚砜的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种使用连续流反应器合成青霉素G亚砜的方法，包括：(1)提供一种连续流反应器，所述反应器包括过氧化反应系统和氧化反应系统；(2)将过氧化氢和冰乙酸分别置于所述过氧化反应系统中的第一盛放瓶和第二盛放瓶，将过所述过氧化氢和所述冰乙酸接触，以便得到过氧乙酸；(3)将所述过氧乙酸经由预冷模块，进入所述氧化反应系统，与青霉素G钾盐水溶液接触，以便获得青霉素G亚砜及青霉素G亚砜的水溶液。利用该方法能够有效合成青霉素G亚砜，且在该方法的整个工艺中，反应物料易得，反应后处理简单，工业三废较易处理，目标产物产率较高，非常适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体而言，本发明涉及一种使用连续流反应器合成青霉素G亚砜的方法。
背景技术
过氧乙酸在化学品中有着广泛的应用，相关文献报道其合成工艺目前常用醋酐或冰醋酸与过氧化氢反应的方法，工艺流程都较复杂。化工领域中，通过过氧乙酸将口服类头孢菌素进行氧化，而氧化工艺目前在国内所采用的大多为低温滴加过氧化氢、过氧乙酸等氧化剂进行氧化，也有把底物反加到30％的过氧乙酸中的报道，国外有用40％过氧乙酸并实现工业化的报道。然而，这些传统合成方法存在反应时间长、反应放热难以控制、反应过程中滴加氧化剂易产生泄露、过氧乙酸需存放和转运存在重大安全隐患等缺陷。
因此，目前合成青霉素G亚砜的方法，仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。为此，本发明的一个目的在于提出一种反应时间短、便于控制、操作便捷，且易于实现工业化生产的制备青霉素G亚砜的方法。
本发明提供一种使用连续流反应器合成青霉素G亚砜的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：(1)提供一种连续流反应器，所述反应器包括过氧化反应系统和氧化反应系统；(2)将过氧化氢和冰乙酸分别置于所述过氧化反应系统中的第一盛放瓶和第二盛放瓶，将所述过氧化氢和所述冰乙酸接触，以便得到过氧乙酸；(3)将所述过氧乙酸经由预冷模块，进入所述氧化反应系统，与青霉素G钾盐水溶液接触，以便获得青霉素G亚砜及青霉素G亚砜的水溶液。
发明人发现，利用该方法能够有效将青霉素G氧化为青霉素G亚砜，该方法通过采用连续流反应器，更容易得到稳定的反应体系，可以最高效的发挥反应器效能，强化反应过程，并实现极高的传质和传热效率，且该方法无需监控，反应能够迅速进行，通过微量接触，瞬间热量较小，产生的热量易散开，十分利于提高产品纯度，适于工业化生产。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
根据本发明实施例的合成青霉素G亚砜的方法，还可以具有以下附加技术特征：
根据本发明的实施例，所述过氧化氢、冰乙酸、青霉素G钾盐水溶液分别与第一恒流泵、第二恒流泵和第三恒流泵相连。由此，控制反应物料的恒定流速，使其实现连续流反应。
根据本发明的实施例，所述第一恒流泵的流速为3～10mL/min，第二恒流泵的流速为10～40mL/min，第三恒流泵的流速为80～300mL/min。由此，有利于提高效率。且通过控制物料速度，避免滴加过快时温度会上升使青霉素降解和产生别的副产物。
根据本发明的实施例，所述连续流反应器与所述第一盛放瓶及第二盛放瓶之间设置预混模块。
根据本发明的实施例，所述预混模块具有至少一个连续流板式预混模块。由此，可使物料进行充分混合，保证后续反应充分进行。
根据本发明的实施例，所述过氧化反应系统具有至少一个连续流管式反应器。
根据本发明的实施例，所述氧化反应系统具有至少一个连续流板式反应器。
根据本发明的实施例，所述连续流板式预混模块、连续流管式反应器和连续流板式反应器均具有微反应通道。由此，避免常规滴加时，过氧乙酸与青霉素G钾盐在接触时会瞬间产生大量热量，机械搅拌不能在瞬间完全移除，会使局部温度过高致青霉素降解和产生副产物的缺陷。并且对比结果发现，使用连续流反应器合成的青霉素G亚砜水溶液中的青霉素G亚砜的液相归一含量比传统工艺所合成的青霉素G亚砜水溶液中的青霉素G亚砜的液相归一含量平均要高1％左右；使用连续流反应器合成的青霉素G亚砜水溶液中的青霉素G亚砜浓度较高，能达到130mg/mL以上，而传统工艺合成的青霉素G亚砜水溶液中的青霉素G亚砜浓度一般为100mg/mL左右甚至更低。
根据本发明的实施例，所述微反应通道具有至少一个物料入口，所述物料入口处于位置相对的第一直线反应壁和第二直线反应壁之间；位置相对的至少两个曲线反应壁，所述第一曲线反应壁的一端与所述第一直线反应壁相连，所述第二曲线反应壁的一端与所述第二直线反应壁相连；位置相对称的至少两个腔室，所述第一腔室由所述第一曲线反应壁限定得到，所述第二腔室由所述第二曲线反应壁限定得到；所述第一腔室与所述第二腔室相连通，并且所述连通的两个腔室中部设置有曲线形状的阻隔部件，所述阻隔部件的两端部位横截面为S形状，中间部位横截面为直线形状；所述阻隔部件两端部位与所述两个曲线反应壁不接触；至少一个物料出口，所述物料出口处于位置相对的第三直线反应壁和第四直线反应壁之间，所述第一曲线反应壁的另一端与所述第三直线反应壁相连，所述第二曲线反应壁的另一端与所述第四直线反应壁相连。由此，利用该微反应通道，可以使流体先被分隔，再被合并，流向多次发生改变，产生高效率的混合反应，使得多相化学反应过程被强化，从而实现极高的传质和传热效率。通过综合采用多种混合原理，集成多种混合手段，使微反应通道的腔室容积更大，从而实现更优的传质传热效果与产品适应性。
根据本发明的实施例，所述阻隔部件将所述第一腔室和所述第二腔室空间分隔成太极形状。
根据本发明的实施例，所述第一腔室和所述第二腔室内设置有至少一个扰流部件。从而增加混合效果，增加流体驻留时间，增强腔室的耐压能力。在物料输入流量相同的前提下，因腔室里有环流效应，加上扰流部件的作用，相应延长了流体“路径”，流体流经每块腔室组合的微反应通道的时间从2秒到400秒不等，可根据工艺需要调整。也可以通过增减扰流部件的数目和形式，改变腔室容积，调整驻留时间。另一方面，基于扰流部件会将微反应通道分为多个子通道，流体被多次分散与汇合，可以帮助流体之间形成好的乳化分散效果。
根据本发明的实施例，所述扰流部件为圆形或不规则形状。由此，进一步提高产品的适应性。
根据本发明的实施例，所述连续流板式预混模块为1～3个。由此影响混合的程度，从而影响反应的速率。
根据本发明的实施例，所述预冷模块包括降温装置和预冷板。
根据本发明的具体实施例，所述降温装置为盘管式冷凝器。
根据本发明的具体实施例，所述预冷板为连续流预冷板，进一步的，所述预冷板具有微反应通道。所述微反应通道具有与所述预混模块相同的内构(即由附图2所示单元组成)
根据本发明的实施例，所述预冷模块、过氧化反应系统和氧化反应系统均带有夹套和测温装置。由此，便于控制反应过程中热量，有效提高产品纯度。
根据本发明的实施例，所述预冷模块的降温出口温度为-5～-12℃，过氧化反应系统的出口温度为35～65℃，氧化反应系统的出口温度为0～-10℃。由此，确保反应充分、高效进行，且避免副产物产生。
根据本发明的实施例，所述过氧化氢和冰乙酸的摩尔比为1:(1～2.8)，青霉素G钾盐水溶液中的青霉素G钾盐和过氧乙酸的摩尔比为1:(1～1.35)。由此，使物料反应充分，获得高得率和纯度的产品。
根据本发明的实施例，所述青霉素G钾盐水溶液的质量百分数为18～25％。
根据本发明实施例的使用连续流反应器合成青霉素G亚砜的方法可以实现下列优点至少之一：
1、根据本发明实施例的合成青霉素G亚砜的方法，过氧乙酸一经产出就直接用到氧化反应中，杜绝在过氧乙酸存放、运输过程的安全问题和环境污染的危险，提高了反应的可控性及安全性；
2、根据本发明实施例的合成青霉素G亚砜的方法，反应能够迅速进行，从连续流反应器中出来的产品即为青霉素G亚砜，从青霉素G钾盐到青霉素G亚砜用时不超过1分钟，相较于普通反应过程一般均需要1-2小时，极大的提高了反应效率；
3、根据本发明实施例的合成青霉素G亚砜的方法，温度容易控制，反应实现微量接触，瞬间热量较小，产生的热量容易被夹套热交换带走，对提高产品纯度十分有利；
4、根据本发明实施例的合成青霉素G亚砜的方法，反应流程短，易泄露的节点少，不易产生泄露；由此解决了在常规滴加反应过程中因过氧乙酸具有强氧化性和过氧乙酸体系中的酸产生的酸性，使得滴加管道材质的选择范围小，且易发生泄漏现象的技术难题。
5、根据本发明实施例的合成青霉素G亚砜的方法，单位时间的在线量小，即使意外发生泄漏或管道、阀门破裂等不利情况时也易于收集和处理，产生的安全问题和环境污染问题实现可控；
6、根据本发明实施例的合成青霉素G亚砜的方法，连续流反应器占地面积小，节省空间和土地资源。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1显示了根据本发明实施例的合成青霉素G亚砜的系统示意图；
图2显示了根据本发明的实施例的微反应通道单元示意图；
图3显示了根据本发明的实施例的连续流板式预混模块、连续流板式反应器、连续流管式反应器或连续流预冷板的内构图；
图4显示了根据本发明的实施例的其它扰流部件的微反应通道示意图；
图5-图9显示了根据本发明的实施例1-5的青霉素G亚砜的液相归一含量谱图；
图10-12显示了根据本发明的对比实施例1-3的青霉素G亚砜的液相归一含量谱图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
参考附图1对本发明的合成青霉素G亚砜的系统进行详细描述：
(I)表示过氧化反应区；(II)表示氧化反应区。
(I)区中，1为第一盛放瓶，盛放过氧化氢；2为第二盛放瓶，盛放冰乙酸；4和5分别为第一恒流泵、第二恒流泵；7为过氧化反应前的预混模块，采用连续流板式预混模块，其内部具有微反应通道；8为过氧化反应系统，可采用连续流管式反应器，8的出口处可以设置一个取样口8-1；9为降温装置，可以采用盘管式冷凝器，10为预冷板，内部具有微反应通道；
(II)区中，3为第三盛放瓶，盛放青霉素G钾盐水溶液；6为第三恒流泵；11为氧化反应系统，采用连续流板式反应器；12为终产品接收装置。
附图1中T表示测温装置。
参考附图2对本发明的微反应通道进行详细描述：
微反应通道2000具有至少一个物料入口100、第一曲线反应壁200、第二曲线反应壁300、第一腔室400、第二腔室500和物料出口600。
物料入口100处于位置相对的第一直线反应壁110和第二直线反应壁120之间。第一曲线反应壁200的一端与第一直线反应壁110相连，第二曲线反应壁300的一端与第二直线反应壁120相连。第一腔室400和第二腔室500位置相对称，第一腔室400由第一曲线反应壁200限定得到，第二腔室500由第二曲线反应壁300限定得到；第一腔室400与第二腔室500相连通，并且所述连通的两个腔室中部设置有曲线形状的阻隔部件700，阻隔部件700的两端部位横截面为S形状，中间部位横截面为直线形状；阻隔部件700两端部位与两个曲线反应壁不接触。物料出口600处于位置相对的第三直线反应壁610和第四直线反应壁620之间，第一曲线反应壁200的另一端与第三直线反应壁610相连，第二曲线反应壁300的另一端与第四直线反应壁620相连。
一般方法
(1)过氧乙酸的制备
采用两台恒流泵分别以一定的流速同时把过氧化氢和冰乙酸打入预混模块中，经预混的过氧乙酸和冰乙酸再在过氧化反应系统中反应，在出口得到合格的过氧乙酸。
(2)青霉素G亚砜的合成
过氧乙酸接降温装置降温后进入预冷板。从预冷板中流出后在氧化反应系统的反应模块中与另一台恒流泵中打出的一定流速的青霉素G钾盐水溶液在氧化反应模块中混合反应。从氧化反应板中出来的料即为青霉素G亚砜。
实施例1
a、过氧乙酸的制备
向500mL的第一盛放瓶中加入过氧化氢(57mL)，将其经由第一恒流泵，以3mL/min的流速泵入过氧化反应系统的预混模块中；向500mL的第二盛放瓶中加入冰乙酸(190mL)，将其经由第二恒流泵，以10mL/min的流速泵入预混模块中，经3个7mL的连续流板式预混模块预混后，混合好的两种物料进入连续流管式反应器中进行反应，连续流管式反应器通过夹套加热保持出料口温度在35～48℃，其中该反应器采用与连续流板式预混模块相同的内构(即附图2所示单元组成)，但进料接口为1个，总体积为50mL。在反应器出口得到过氧乙酸约235mL，取样检测，过氧乙酸的含量为27.32％，经盘管式冷凝器冷却至室温。
b、青霉素G亚砜的合成
将冷至室温的过氧乙酸经由夹套中加冰盐水进行冷却的连续流预冷板冷却至出口温度-8℃，进入含1个7mL的带冰盐水冷却的连续流板式反应器的氧化反应系统。取20％青霉素G钾盐水溶液(1520mL)置于第三盛放瓶(2000mL)中，控制第三恒流泵，在过氧乙酸进入氧化反应系统的同时以80mL/min的流速泵入氧化反应系统中，与过氧乙酸反应，通过调节夹套中冰盐水流量大小来控制氧化反应系统出口温度在0～-2℃，氧化反应系统出口即为青霉素G亚砜水溶液。青霉素G亚砜的液相归一含量为95.16％，青霉素G砜(本反应的主要杂质)的液相归一含量为2.92％，青霉素G亚砜(带结晶水)在水溶液中的浓度为155mg/mL，谱图见附图5。
实施例2
a、过氧乙酸的制备
向500mL的第一盛放瓶中加入过氧化氢(57mL)，将其经由第一恒流泵，以3mL/min的流速泵入过氧化反应系统的预混模块中；向500mL的第二盛放瓶中加入冰乙酸(209mL)，将其经由第二恒流泵，以11mL/min的流速泵入预混模块中，经2个7ml的连续流板式预混模块预混后，将两种物料加入连续流管式反应器中进行反应，连续流管式反应器通过夹套加热保持出料口温度在48～55℃，其中该反应器采用与连续流板式预混模块相同的内构(即附图2所示单元组成)，但进料接口为1个，总体积为50mL。反应器出口得到过氧乙酸约250mL，取样检测，过氧乙酸的含量为27.03％，经盘管式冷凝器冷却至室温。
b、青霉素G亚砜的合成
将冷至室温的过氧乙酸经由带冰盐水冷却的连续流预冷板冷却至出口温度-10℃，进入由1个7mL的带冰盐水冷却的连续流板式反应器的氧化反应系统。取20％青霉素G钾盐水溶液(1520mL)置于第三盛放瓶(2000mL)中，控制第三恒流泵，在过氧乙酸进入氧化反应系统的同时以80mL/min的流速泵入氧化反应系统中，与过氧乙酸反应，通过调节夹套冰盐水大小调节氧化反应系统出口温度在-2～-4℃，氧化反应系统出口即为青霉素G亚砜水溶液。青霉素G亚砜的液相归一含量为95.52％，青霉素G砜(本反应的主要杂质)的液相归一含量为3.01％，青霉素G亚砜在水溶液中的浓度为154mg/ml，谱图见附图6。
实施例3
a、过氧乙酸的制备
向500mL的第一盛放瓶中加入过氧化氢(75mL)，将其经由第一恒流泵，以5mL/min的流速泵入过氧化反应系统的预混模块中；向500mL的第二盛放瓶中加入冰乙酸(270mL)，将其经由第二恒流泵，以18mL/min的流速泵入预混模块中，经2个10mL的连续流板式预混模块预混后，将两种物料加入连续流管式反应器中进行反应，连续流管式反应器通过夹套加热保持出料口温度在55～60℃，其中该反应器采用与连续流板式预混模块相同的内构(即附图2所示单元组成)，但进料接口为1个，总体积为84mL。反应器出口得到过氧乙酸约325mL，取样检测，过氧乙酸的含量为26.98％，经盘管式冷凝器冷却至室温。
b、青霉素G亚砜的合成
将冷至室温的过氧乙酸经由带冰盐水冷却的连续流预冷板冷却至出口温度-5℃，进入由1个7ml的带冰盐水冷却的连续流板式反应器的氧化反应系统。取18％青霉素G钾盐水溶液(1995mL)置于第三盛放瓶(2000mL)中，控制第三恒流泵，在过氧乙酸进入氧化反应系统的同时以133mL/min的流速泵入氧化反应系统中，与过氧乙酸反应，通过调节夹套冰盐水大小调节氧化反应系统出口温度在-4～-6℃，氧化反应系统出口即为青霉素G亚砜水溶液。青霉素G亚砜的液相归一含量为95.25％，青霉素G砜(本反应的主要杂质)的液相归一含量为3.17％，青霉素G亚砜在水溶液中的浓度为138mg/ml，谱图见附图7。
实施例4
a、过氧乙酸的制备
向500mL的第一盛放瓶中加入过氧化氢(75mL)，将其经由第一恒流泵，以5mL/min的流速泵入过氧化反应系统的预混模块中；向500mL的第二盛放瓶中加入冰乙酸(270mL)，将其经由第二恒流泵，以18mL/min的流速泵入预混模块中，经2个10mL的连续流板式预混模块预混后，将两种物料加入连续流管式反应器中进行反应，连续流管式反应器通过夹套加热保持出料口温度在60～65℃，其中该反应器采用与连续流板式预混模块相同的内构(即附图2所示单元组成)，但进料接口为1个，总体积为84mL。反应器出口得到过氧乙酸约325mL，取样检测，过氧乙酸的含量为27.32％，经盘管式冷凝器冷却至室温。
b、青霉素G亚砜的合成
将冷至室温的过氧乙酸经由带冰盐水冷却的连续流预冷板冷却至出口温度-12℃，进入由1个10mL的带冰盐水冷却的连续流板式反应器的氧化反应系统。取25％青霉素G钾盐水溶液(1440mL)置于第三盛放瓶(2000mL)中，控制第三恒流泵，在过氧乙酸进入氧化反应系统的同时以133mL/min的流速泵入氧化反应系统中，与过氧乙酸反应，通过调节夹套冰盐水大小调节氧化反应系统出口温度在-6～-8℃，氧化反应系统出口即为青霉素G亚砜水溶液。青霉素G亚砜的液相归一含量为95.38％，青霉素G砜(本反应的主要杂质)的液相归一含量为3.10％，青霉素G亚砜在水溶液中的浓度为3.10％，181mg/mL，谱图见附图8。
实施例5
a、过氧乙酸的制备
向500mL的第一盛放瓶中加入过氧化氢(70mL)，将其经由第一恒流泵，以10mL/min的流速泵入过氧化反应系统的预混模块中；向500mL的第二盛放瓶中加入冰乙酸(280mL)，将其经由第二恒流泵，以40mL/min的流速泵入预混模块中，经2个20mL的连续流板式预混模块预混后，将两种物料加入连续流管式反应器中进行反应，连续流管式反应器通过夹套加热保持出料口温度在60～65℃，其中该反应器采用与连续流板式反应模块相同的内构(即附图2所示单元组成)，但进料接口为1个，总体积为167mL。反应器出口得到过氧乙酸约330mL，取样检测，过氧乙酸的含量为27.11％，经盘管式冷凝器冷却至室温。
b、青霉素G亚砜的合成
将冷至室温的过氧乙酸经由带冰盐水冷却的连续流预冷板冷却至出口温度-9℃，进入由1个20mL的带冰盐水冷却的连续流板式反应器的氧化反应系统。取18％青霉素G钾盐水溶液(1869mL)置于第三盛放瓶(2000mL)中，控制第三恒流泵，在过氧乙酸进入氧化反应系统的同时以267mL/min的流速泵入氧化反应系统中，与过氧乙酸反应，通过调节夹套冰盐水大小调节氧化反应系统出口温度在-8～-10℃，氧化反应系统出口即为青霉素G亚砜水溶液。青霉素G亚砜的液相归一含量为95.33％，青霉素G砜(本反应的主要杂质)的液相归一含量为3.17％，青霉素G亚砜在水溶液中的浓度为137mg/ml，谱图见附图9。
对比实施例1
a、过氧乙酸的制备
向500mL的四口瓶中投入冰乙酸350g、硫酸、稳定剂(例如水杨酸)，升温到30℃左右，缓慢加入过氧化氢130g，搅拌反应2小时，停止搅拌，室温保温24小时，取样，测含量为26.88％，收集备用。
b、青霉素G亚砜的合成
向500mL四口瓶中投入青霉素G钾盐50g和水400g，搅拌溶解，降温到5℃，滴加制备好的过氧乙酸，滴加过程中保持温度在5±2℃，直到取样青霉素G钾盐残留≤0.20％，共用26.88％的过氧乙酸42.5g。最终取样结果为青霉素G亚砜的液相归一按量为94.03％，青霉素G砜(本反应的主要杂质)的液相归一按量为3.27％，青霉素G亚砜在水溶液中的浓度为102mg/mL，谱图见附图10。
对比实施例2
a、过氧乙酸的制备
参照对比实施例1的方法制备。
b、青霉素G亚砜的合成
向500mL四口瓶中投入青霉素G钾盐50g和水400g，搅拌溶解，降温到5℃，滴加制备好的过氧乙酸，滴加过程中保持温度在5±2℃，直到取样青霉素G钾盐残留≤0.20％，共用26.88％的过氧乙酸43.2g。最终取样结果为青霉素G亚砜的液相归一按量为94.47％，青霉素G砜(本反应的主要杂质)的液相归一按量为3.37％，青霉素G亚砜在水溶液中的浓度为101mg/mL，谱图见附图11。
对比实施例3
a、过氧乙酸的制备
参照对比实施例1的方法制备。
b、青霉素G亚砜的合成
向500mL四口瓶中投入青霉素G钾盐50g和水400g，搅拌溶解，降温到5℃，滴加制备好的过氧乙酸，滴加过程中保持温度在5±2℃，直到取样青霉素G钾盐残留≤0.20％共用26.88％的过氧乙酸42.8g。最终取样结果为青霉素G亚砜的液相归一按量为94.12％，青霉素G砜(本反应的主要杂质)的液相归一按量为3.41％，青霉素G亚砜在水溶液中的浓度为99mg/mL，谱图见附图12。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种使用连续流反应器合成青霉素G亚砜的方法，其特征在于，包括：
(1)提供一种连续流反应器，所述反应器包括过氧化反应系统和氧化反应系统；
(2)将过氧化氢和冰乙酸分别置于所述过氧化反应系统中的第一盛放瓶和第二盛放瓶，将所述过氧化氢和所述冰乙酸接触，以便得到过氧乙酸；
(3)将所述过氧乙酸经由预冷模块，进入所述氧化反应系统，与青霉素G钾盐水溶液接触，以便获得青霉素G亚砜及青霉素G亚砜的水溶液。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述过氧化氢、冰乙酸、青霉素G钾盐水溶液分别与第一恒流泵、第二恒流泵和第三恒流泵相连。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述第一恒流泵流速为3～10mL/min，第二恒流泵流速为10～40mL/min，第三恒流泵流速为80～300mL/min。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述连续流反应器与所述第一盛放瓶及第二盛放瓶之间设置预混模块；进一步的，所述预混模块具有至少一个连续流板式预混模块；
任选的，所述过氧化反应系统具有至少一个连续流管式反应器；
任选的，所述氧化反应系统具有至少一个连续流板式反应器；
任选的，所述连续流板式预混模块、连续流管式反应器和连续流板式反应器均具有微反应通道。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述微反应通道具有至少一个物料入口，所述物料入口处于位置相对的第一直线反应壁和第二直线反应壁之间；
位置相对的至少两个曲线反应壁，所述第一曲线反应壁的一端与所述第一直线反应壁相连，所述第二曲线反应壁的一端与所述第二直线反应壁相连；
位置相对称的至少两个腔室，所述第一腔室由所述第一曲线反应壁限定得到，所述第二腔室由所述第二曲线反应壁限定得到；所述第一腔室与所述第二腔室相连通，并且所述连通的两个腔室中部设置有曲线形状的阻隔部件，所述阻隔部件的两端部位横截面为S形状，中间部位横截面为直线形状；所述阻隔部件两端部位与所述两个曲线反应壁不接触；
至少一个物料出口，所述物料出口处于位置相对的第三直线反应壁和第四直线反应壁之间，所述第一曲线反应壁的另一端与所述第三直线反应壁相连，所述第二曲线反应壁的另一端与所述第四直线反应壁相连。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述阻隔部件将所述第一腔室和所述第二腔室空间分隔成太极形状；
任选的，所述第一腔室和所述第二腔室内设置有至少一个扰流部件；
任选的，所述扰流部件为圆形或不规则形状。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述连续流板式预混模块为1～3个。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述预冷模块包括降温装置和预冷板。
任选的，所述降温装置为盘管式冷凝器；
任选的，所述预冷板为连续流预冷板，进一步的，所述预冷板具有微反应通道；
任选的，所述预冷模块、过氧化反应系统和氧化反应系统均带有夹套和测温装置。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述预冷模块的降温出口温度为-5～-12℃，过氧化反应系统的出口温度为35～65℃，氧化反应系统的出口温度为0～-10℃。
10.根据要求1所述的方法，其特征在于，所述过氧化氢和冰乙酸的摩尔比为1:(1～2.8)，青霉素G钾盐水溶液中的青霉素G钾盐和过氧乙酸的摩尔比为1:(1～1.35)；
任选的，所述青霉素G钾盐水溶液的质量百分数为18～25％。
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