CN111226284A - 大剂量计算器和用于计算大剂量的方法 - Google Patents

Abstract

本公开文本涉及一种用于确定胰岛素的大剂量(B)的大剂量计算器(4.1)，所述大剂量计算器(4.1)具有输入，所述输入被配置成被提供血糖值的时间序列(h(t‑τ))并且存储表示至少一种胰岛素的活性分布的至少一个已知脉冲响应(x(τ))，其中所述大剂量计算器(4.1)被配置成将所述血糖值的时间序列(h(t‑τ))与所述已知脉冲响应(x(τ))进行卷积以获得所述大剂量(B)，并且涉及一种用于计算胰岛素的大剂量(B)的方法，所述方法包括将血糖值的时间序列(h(t‑τ))提供到大剂量计算器(4.1)的输入中，以及在所述大剂量计算器(4.1)中存储表示至少一种胰岛素的活性分布的至少一个已知脉冲响应(x(τ))，将所述血糖值的时间序列(h(t‑τ))与所述已知脉冲响应(x(τ))进行卷积以获得所述大剂量(B)。

Description

大剂量计算器和用于计算大剂量的方法

技术领域

本公开文本总体上涉及一种大剂量计算器(bolus calculator)和用于计算大剂量(bolus)的方法。

背景技术

WO 2013/184896 A1披露了糖尿病症(通常称为糖尿病)是一种慢性病症，其中人由于身体产生和/或使用胰岛素的能力有缺陷而导致具有升高的血糖水平。糖尿病主要有三种类型。1型糖尿病通常侵袭儿童和年轻的成年人(young adult)，并且可以是自身免疫性的、遗传性的和/或环境方面的。2型糖尿病占糖尿病病例的90％-95％，并且与肥胖和身体活动不足有关。妊娠糖尿病是在妊娠期间诊断的葡萄糖耐受不良形式，并且通常在分娩后自发消退。

在没有治疗的情况下，糖尿病可导致严重的并发症，如心脏病、中风、失明、肾衰竭、截肢以及与肺炎和流感相关的死亡。

糖尿病的管理是复杂的，因为进入血流的血糖水平是动态的。控制葡萄糖从血流中运输出来的胰岛素的变化也使糖尿病管理复杂化。血糖水平对饮食和运动敏感，但也会受睡眠、压力、吸烟、旅行、疾病、月经和个体患者特有的其他心理和生活方式因素影响。血糖和胰岛素的动态性质以及影响血糖的所有其他因素通常需要患有糖尿病的人了解正在进行的模式并预测血糖水平(或至少了解提高或降低体内葡萄糖的作用)。因此，可以定时以胰岛素或口服药物或这两者的形式的疗法将血糖水平维持在适当的范围内。

由于需要一致地获得可靠的诊断信息、遵照处方疗法并管理每日的生活方式，糖尿病的管理通常是高度侵入性的。通常用采血器从毛细血管血液样品获得每日诊断信息(如血糖)，然后用手持式血糖仪对每日诊断信息进行测量。可以从佩戴在身体上的连续葡萄糖传感器获得间质性葡萄糖水平。处方疗法可包括胰岛素、口服药物或两者。可以使用注射筒、胰岛素笔、可移动输液泵或此类装置的组合递送胰岛素。在胰岛素疗法的情况下，计算要注射的胰岛素的量可能需要确定碳水化合物、脂肪和蛋白质的膳食组成以及运动或其他生理状态的影响。生活方式因素(如体重、饮食和运动)的管理可显著影响疗法的类型和有效性。

糖尿病的管理涉及从医疗装置、个人保健装置、患者记录信息、保健专业生物标记数据、处方药物和记录信息获取的大量诊断数据和处方数据。医疗装置包括自我监测bG仪、连续葡萄糖监测器、可移动胰岛素输液泵、糖尿病分析软件和糖尿病装置配置软件，其中每一个都生成和/或管理大量诊断和处方数据。个人保健装置包括体重秤、计步器和血压表袖带。患者记录信息包括与膳食、运动和生活方式以及处方和非处方药物相关的信息。保健专业生物标记数据包括HbA1C、空腹血糖、胆固醇、甘油三酯和葡萄糖耐量试验结果。保健专业记录信息包括疗法及关于患者治疗的其他信息。

需要一种患者装置以有效的方式聚集、操纵、管理、呈现和传送来自医疗装置、个人保健装置的诊断数据和处方数据，患者记录信息，生物标记信息和记录信息，以改善患有糖尿病的人的护理和健康，使得糖尿病人可以过上充实的生活并降低来自糖尿病的并发症的风险。

另外，需要一种糖尿病管理装置，其能够基于各种用户输入向用户提供甚至更准确的大剂量推荐，所述用户输入考虑了可能对患者的bG水平有影响的近期活动和事件，从而增强所述装置在为用户生成推荐的大剂量或建议的碳水化合物量时的准确性、便利性和/或效率。

仍然需要一种改进的大剂量计算器和用于计算大剂量的改进方法。

发明内容

本公开文本的目的是提供一种改进的大剂量计算器和用于计算大剂量的改进方法。

所述目的通过根据权利要求1所述的大剂量计算器和根据权利要求8所述的方法来实现。

在从属权利要求中提供了示例性实施方案。

根据本公开文本，用于确定胰岛素大剂量的大剂量计算器具有输入，所述输入被配置成被提供血糖值的时间序列并且存储表示至少一种胰岛素的活性分布的至少一个已知脉冲响应，其中所述大剂量计算器被配置成将所述血糖值的时间序列与所述已知脉冲响应进行卷积以获得所述大剂量。

速效胰岛素的活性分布显示血液中短而高的胰岛素水平，而相同量的缓效胰岛素显示长且平的活性水平。药剂的大剂量与活性水平曲线下的面积(即血液中的浓度随时间的积分)相对应。

例如通过笔递送胰岛素导致类似于胰岛素的狄拉克脉冲(Dirac pulse)的脉冲的出现。通过这种方式，活性剂(即胰岛素)被突然引入到作为人体的系统中，并且所述系统用阶跃响应来响应。当使用泵时，可以非常缓慢地或者以小的重复注射(例如，类似于狄拉克脉冲的脉冲样)进行递送。

活性分布是不同胰岛素起作用的药代动力学模式，所述不同胰岛素可以在不同的时间跨度内起作用并且可以在血液中达到不同水平。这可以通过注射胰岛素并测量随时间的血糖水平以获得血糖水平对于对应胰岛素的脉冲响应来测试。同样，可以进行钳夹实验以显示在恒定葡萄糖水平下的游离胰岛素水平。然后可以将趋势归一化。

通常，每种胰岛素都具有起作用的特定药代动力学模式。通常，半衰期用于指示胰岛素的作用何时衰减到初始或最大水平的一半。

在示例性实施方案中，所述大剂量计算器进一步被配置成考虑由于人体的毛细血管血的血糖测量而导致的在时间序列中的停滞时间。

在示例性实施方案中，所述大剂量计算器进一步被配置成计算针对一种类型的胰岛素的大剂量，或者从多种类型的胰岛素中选择出一种并计算针对该所选类型的大剂量。

在示例性实施方案中，胰岛素的类型包括缓效胰岛素、速效胰岛素和中效胰岛素。

在示例性实施方案中，所述大剂量计算器进一步被配置成存储和考虑患者具体情况，特别是年龄、性别、体重和体脂肪百分比中的至少一个。

在示例性实施方案中，所述大剂量计算器进一步被配置成存储特征图，所述特征图包含针对不同的患者具体情况集合对于一种或多种胰岛素类型的多个存储的脉冲响应。

在示例性实施方案中，所述大剂量计算器进一步被配置成将针对患者具体情况集合的所有可选胰岛素类型与所测量的血糖值的时间序列进行卷积，并且选择最适当的胰岛素类型。

在示例性实施方案中，所述大剂量计算器进一步被配置成进行示教运行(teach-in run)以测量人体的脉冲响应以便确定停滞时间。

在示例性实施方案中，所述大剂量计算器进一步被配置成存储所测量的血糖值和经计算的大剂量以生成历史记录，并且被配置成在计算大剂量时考虑所述历史记录。

在示例性实施方案中，用于确定胰岛素大剂量的组件包含大剂量计算器、人体模型、适于进行人体的静脉血或毛细血管血的血糖测量的血糖传感器，以及用于在移交至所述大剂量计算器之前将由所述血糖传感器测量的血糖值与由所述人体模型计算的血糖值进行比较的比较器。

所述人体模型是复杂的受控系统，其经受注射脉冲并且其永久地受到新陈代谢、食物摄取、活动、昼夜节律、年龄、性别和体质量或体重以及疾病类型的影响。胰岛素敏感性因子随2型糖尿病是可变的。健康跟踪器可以被布置为借助于心率(参见Harris-Benedict公式，该公式是适于确定消耗的卡路里的已建立的标准方法)来获取消耗的卡路里，所述消耗的卡路里是体重、静息心率、年龄、性别和当前心率的函数。

在示例性实施方案中，所述血糖传感器适于连续地、周期性地、随机地或伪随机地进行血糖测量。

在示例性实施方案中，所述组件进一步包含控制器，其中所述大剂量计算器被布置在所述控制器中。

在示例性实施方案中，所述大剂量计算器适于将所述大剂量传送到药物递送装置，所述药物递送装置适于自动设定所述大剂量。

在示例性实施方案中，所述大剂量计算器连接到药物递送装置并且适于控制所述大剂量的递送以及可选地控制所选的胰岛素类型。

在示例性实施方案中，将所述血糖传感器附接到或植入到人体中并且适于通过毛细血管葡萄糖测量或通过静脉葡萄糖测量来确定血糖值。

在示例性实施方案中，所述控制器或组件是移动装置。

在示例性实施方案中，所述控制器被配置成通过有线或无线连接与所述血糖传感器通信。

根据本公开文本的一个方面，用于计算胰岛素的大剂量的方法包括将血糖值的时间序列提供到大剂量计算器的输入中，以及在所述大剂量计算器中存储表示至少一种胰岛素的活性分布的至少一个已知脉冲响应，将所述血糖值的时间序列与所述已知脉冲响应进行卷积以获得所述大剂量。

在示例性实施方案中，考虑了由于人体的毛细血管血的血糖测量而导致的在所述时间序列中的停滞时间。

在示例性实施方案中，计算针对一种类型的胰岛素的大剂量，或者从多种类型的胰岛素中选择出一种并计算针对该所选类型的大剂量。

在示例性实施方案中，胰岛素的类型包括缓效胰岛素、速效胰岛素和中效胰岛素。

在示例性实施方案中，所述方法进一步包括存储和考虑患者具体情况，特别是年龄、性别、体重和体脂肪百分比中的至少一个。

在示例性实施方案中，所述方法进一步包括存储特征图，所述特征图包含针对不同的患者具体情况集合对于一种或多种胰岛素类型的多个存储的脉冲响应。

在示例性实施方案中，所述方法进一步包括将针对患者具体情况集合的所有可选胰岛素类型与所测量的血糖值的时间序列进行卷积，以及选择最适当的胰岛素类型。

在示例性实施方案中，所述方法进一步包括进行示教运行以测量人体的脉冲响应以便确定所述停滞时间。

在示教运行中，可以针对所述患者调整参数，并且用值(尤其是连续葡萄糖测量值)加载复杂的人体模型控制回路。这在没有递送胰岛素时(例如在晚上)可以工作得最好。在随后的阶段中，胰岛素可以如先前正常的那样进行递送，同时所述值保持被提供到人体模型中以保持教导它优化参数。所述注射可以通过连续模拟来外推，并与所述连续葡萄糖测量的实际值和迄今所用的算法进行比较以获得参数的游标调整并间接确定胰岛素抗性。如果所述控制回路已接近实际值和模拟，则可退出示教模式以进入活动模式。

在活动模式下，所述人体模型已经被示教，并且生命参数被连续提供为例如连续的葡萄糖测量值、碳水化合物(食物卡路里，例如通过手动输入)、通过健康跟踪器获得的心率。卡路里摄取也会在所述系统中引起一种脉冲响应。控制电路现在可尝试通过模拟来推断新值(包括过去的趋势)，例如以便估计在某个时间点一种胰岛素或另一种胰岛素的递送如何影响葡萄糖水平过程。目的是使葡萄糖水平在限定目标值(例如100mg/dL)附近的波动最小化。如果确定了最佳值，则可将其输出。由于所述控制电路知道可用的胰岛素类型，所以它可在所述模拟中置换它们。这可通过对所述葡萄糖目标范围的重复模拟来实现。所述患者通常决定何时进行所述注射(通常在餐后)。然后，可在该时间点进行所述大剂量的优化，输出要确认的值或者通过控制随后可递送所述大剂量的泵。

已知所有胰岛素的活性分布在活性期结束时是相等的或汇集的，并且不能被忽略(例如甚至在24小时后，

仍继续具有作用)。由于葡萄糖水平在身体的所有部分中不相等，并且所有物质都以一定的延迟到达身体的每个部分，因此可能必须考虑停滞时间。在示例性实施方案中，所述方法进一步包括存储所测量的血糖值和经计算的大剂量以生成历史记录，以及在计算大剂量时考虑所述历史记录。

在示例性实施方案中，所述方法进一步包括在移交至所述大剂量计算器之前将由所述血糖传感器测量的血糖值与由所述人体模型计算的血糖值进行比较。

在示例性实施方案中，连续地、周期性地、随机地或伪随机地进行所述血糖测量。

在示例性实施方案中，所述大剂量被传送到药物递送装置，其中所述大剂量被自动设定。

在示例性实施方案中，所述方法进一步包括控制所述大剂量的递送和可选地选择胰岛素的类型。

改进的大剂量计算器和改进的方法可以更准确且可靠地确定要在强化糖尿病疗法中使用的胰岛素大剂量，特别是在具有不同活性分布的多个不同的胰岛素类型的情况下。

如本文所述的药物递送装置可以被配置成将药剂注射到患者体内。例如，递送可以是皮下、肌内或静脉内的。这种装置可以由患者或护理者(例如护士或医师)操作，并且可以包括各种类型的安全注射筒、笔式注射器或自动注射器。所述装置可以包括基于药筒的系统，所述系统在使用前需要穿透密封的安瓿。用这些不同的装置递送的药剂体积可以在从约0.5ml至约2ml的范围内。又另一种装置可以包括大体积装置(“LVD”)或贴片泵(patchpump)，其被配置成粘附到患者皮肤一段时间(例如，约5、15、30、60或120分钟)以递送“大”体积的药剂(典型地约2ml至约5ml)。

与特定药剂组合，也可以定制目前所述的装置以便在要求的规范内操作。例如，可以将所述装置定制成在某一个时间段(例如，对于自动注射器为约3秒至约20秒，对于LVD为约10分钟至约60分钟)内注射药剂。其他规范可以包括低水平或最低水平的不适，或至与人为因素、保质期、有效期、生物相容性、环境因素等相关的某些条件。此类变化可能因各种因素(如例如，药物的粘度范围为约3cP至约50cP)而产生。因此，药物递送装置通常将包括尺寸在从约25至约31规格(Gauge)范围内的空心针。常见尺寸为27和29规格。

本文所述的递送装置还可以包括一个或多个自动化功能。例如，针插入、药剂注射和针缩回中的一个或多个可以是自动化的。一个或多个自动化步骤的能量可以由一个或多个能量来源提供。能量来源可以包括例如机械、气动、化学或电气能量。例如，机械能量来源可以包括弹簧、杠杆、弹性体或者储存或释放能量的其他机械机构。一个或多个能量来源可以组合成单一装置。装置进一步可以包括齿轮、阀门或将能量转换成装置的一个或多个部件的移动的其他机构。

自动注射器的一个或多个自动化功能可以经由激活机构而激活。这种激活机构可以包括按钮、杠杆、针套筒或其他激活部件中的一个或多个。激活可以是一步或多步过程。也就是说，用户可能需要激活一个或多个激活机构以便产生自动化功能。例如，用户可以将针套筒靠在他们的身体上按压以便引起药剂的注射。在其他装置中，可能需要用户按压按钮并缩回针护罩以便引起注射。

另外，这种激活可激活一个或多个机构。例如，激活顺序可激活针插入、药剂注射和针缩回中的至少两个。一些装置还可能需要特定的步骤顺序来引起所述一个或多个自动化功能发生。其他装置可能以顺序独立的步骤操作。

一些递送装置可以包括安全注射筒、笔式注射器或自动注射器的一个或多个功能。例如，递送装置可以包括机械能量来源，其被配置成自动注射药剂(如典型地发现于自动注射器中)和剂量设定机构(如典型地发现于笔式注射器中)。

根据下文给出的详细描述，本公开文本的进一步适用范围将变得显而易见。然而，应理解的是，详细描述和特定实施例在指示本公开文本的示例性实施方案时仅以说明的方式给出，因为在本公开文本的精神和范围内的各种改变和修改从本详细描述中对于本领域技术人员将变得显而易见。

附图说明

从下面给出的详细描述和附图中将更全面地理解本公开文本，这些详细描述和附图仅以说明的方式给出而不限制本公开文本，并且其中：

图1是药物递送装置的示意图，

图2是包含具有大剂量计算器的控制器的控制回路的示意图，

图3是用于确定胰岛素大剂量的组件的示例性实施方案的示意图，

图4是用于确定胰岛素大剂量的组件的示例性实施方案的示意图，

图5是用于确定胰岛素大剂量的组件的示例性实施方案的示意图，并且

图6是简化的人体模型的示意图。

在所有附图中，相应的零件用相同的附图标记来标记。

具体实施方式

根据本公开文本的一些实施方案，将示例性药物递送装置10显示于图1A和图1B中。如上文所述，装置10被配置成将药剂注射到患者体内。装置10包括外壳11，外壳典型地包含含有待注射的药剂的储器(例如，注射筒)和促进递送过程的一个或多个步骤所需的部件。装置10还可以包括能够可拆卸地安装到外壳11的帽组装件12。典型地，在可操作装置10之前，用户必须将帽12从外壳11移除。

如图所示，外壳11基本上是圆柱形的，并且沿着纵向轴线X具有基本恒定的直径。外壳11具有远侧区域20和近侧区域21。术语“远侧”是指相对更靠近注射部位的位置，并且术语“近侧”是指相对更远离注射部位的位置。

装置10还可以包括联接到外壳11的针套筒13，以允许套筒13相对于外壳11移动。例如，套筒13可以在平行于纵向轴线X的纵向方向上移动。具体地，套筒13在近侧方向上的移动可以允许针17从外壳11的远侧区域20延伸。

针17的插入可以经由若干种机构发生。例如，针17可相对于外壳11固定地定位并且最初位于延伸的针套筒13内。通过将套筒13的远侧端放置在患者身体上并在远侧方向上移动外壳11来使套筒13的近侧移动将露出针17的远侧端。这种相对移动允许针17的远侧端延伸到患者体内。这种插入被称为“手动”插入，因为经由患者相对于套筒13手动移动外壳11而将针17手动插入。

插入的另一种形式是“自动化”，从而针17相对于外壳11移动。这种插入可以通过套筒13的移动或通过另一种激活形式(如例如按钮22)引发。如图1A和图1B中所示，按钮22位于外壳11的近侧端。然而，在其他实施方案中，按钮22可以位于外壳11的一侧。

其他手动或自动化特征可以包括药物注射或针缩回或两者。注射是如下过程：塞子或活塞23从注射筒(未示出)内的近侧位置移动到注射筒内的更远侧位置以便迫使来自注射筒的药剂通过针17。在一些实施方案中，在将装置10激活之前，驱动弹簧(未示出)处于压缩状态。驱动弹簧的近侧端可以被固定在外壳11的近侧区域21内，并且驱动弹簧的远侧端可以被配置成将压缩力施加到活塞23的近侧表面上。在激活后，储存在驱动弹簧中的至少一部分能量可以被施加到活塞23的近侧表面。该压缩力可以作用在活塞23上以使其在远侧方向上移动。这种远侧移动用于压缩注射筒内的液体药剂，从而迫使其从针17离开。

在注射后，针17可以缩回到套筒13或外壳11内。当用户从患者身体移除装置10时，当套筒13向远侧移动时可以发生缩回。这可以在针17相对于外壳11保持固定定位时发生。一旦套筒13的远侧端移动通过针17的远侧端，并且针17被盖住，就可以锁定套筒13。这种锁定可以包括锁定套筒13相对于外壳11的任何近侧移动。

如果针17相对于外壳11移动，则可以发生另一种形式的针缩回。如果外壳11内的注射筒相对于外壳11在近侧方向上移动，则该移动可以发生。这种近侧移动可以通过使用位于远侧区域20中的缩回弹簧(未示出)来实现。压缩的缩回弹簧当被激活时可以向注射筒提供足够的力以使其在近侧方向上移动。在充分缩回后，针17与外壳11之间的任何相对移动都可以用锁定机构锁定。另外，可以根据需要锁定按钮22或装置10的其他部件。

图2是包含表示受控系统的患者的人体模型9的控制回路1的示意图。人体具有取决于身体活动A(如具有休息消耗的睡眠和具有增加的消耗的活动事件)的确定葡萄糖消耗。葡萄糖消耗还取决于患者的年龄和性别以及外部条件E，如季节(夏季、冬季等)或一天中的时间。血糖消耗也随时间变化。睡眠通常将导致血糖消耗减少。碳水化合物交换CE和身体活动A也影响血糖消耗并将引起血糖水平的对应脉冲响应。此外，血糖消耗受糖尿病的特征C(如糖尿病的类型和程度)的影响。I型糖尿病患者根本不产生胰岛素，因此在计算大剂量时可仅考虑递送给患者的胰岛素。II型糖尿病患者根据其糖尿病程度产生不同量的胰岛素，并且根据体重和代谢状态展现出不同程度的再摄取抑制，所述体重和代谢状态在一年的过程中根据季节而变化。

人体如同具有显著I(积分)分量的PI(比例积分)控制器一样对身体活动A和碳水化合物交换CE作出反应。

外部条件E和身体活动A可以例如通过传感器和活动跟踪器自动确定。用户可以通过用户界面将糖尿病的特征C和与碳水化合物交换CE相关的数据输入到人体模型9中。同样，人体模型9可以基于先前的输入来估计碳水化合物交换，特别是如果患者有规律地进食的话。

葡萄糖传感器3用于进行例如人体的静脉血的血糖测量。在可替代的实施方案中，毛细血管血的血糖测量可例如在耳垂处通过葡萄糖传感器3进行或在眼睛上通过被配置为隐形眼镜的葡萄糖传感器3进行，其中与静脉血的测量相反，脉冲响应被延迟。当计算胰岛素的大剂量B时，必须将延迟考虑为由停滞时间元件8表示的停滞时间。可以连续地、周期性地、随机地或伪随机地进行血糖测量。血糖测量结果被提供到包含大剂量计算器4.1的控制器4中。控制器4还可以包含比较器4.2，其用于将血糖测量值在移交至大剂量计算器4.1之前与由人体模型9计算的血糖值进行比较。

大剂量计算器4.1可以被配置成计算针对一种胰岛素类型T的大剂量B，或者从多种胰岛素类型T中选择出一种并计算针对该所选类型T的大剂量B。

不同的胰岛素类型T具有不同的活性分布，例如缓效胰岛素、速效胰岛素和中效胰岛素。每种胰岛素类型T的活性分布都是对这种胰岛素类型T的大剂量B给药的脉冲响应。脉冲响应取决于所选的胰岛素类型T的药代动力学、大剂量B中胰岛素的量以及患者具体情况PS，如年龄、性别、体重、体脂肪百分比。老年患者的代谢可能比年轻患者慢。较重的患者可能还需要更多的胰岛素。

可以通过用户界面将患者具体情况输入到大剂量计算器4.1中并存储在大剂量计算器4.1中，使得不必重复输入它们。大剂量计算器4.1将表示人体脉冲响应的血糖值的时间序列与一种或多种胰岛素类型T的已知脉冲响应进行卷积。

卷积积分由以下方程式确定

其中x(τ)是激励系统的函数，并且h(τ)是卷积函数。

在本实施方案中，h(t-τ)表示人体随时间测量的血糖值的时间序列，并且x(τ)表示一种或多种胰岛素类型T的已知脉冲响应(活性分布)。

可以在大剂量计算器4.1中提供特征图，所述特征图包含针对不同的患者具体情况(如年龄、性别、体重、体脂肪百分比)集合对于一种或多种胰岛素类型T的存储的脉冲响应。

大剂量计算器4.1可以将针对患者具体情况集合的所有可选胰岛素类型T与所测量的血糖值的时间序列进行卷积，并且选择最适当的胰岛素类型T。通过这种方式，可以选择胰岛素的最适当类型T和大剂量B。

然后，由大剂量计算器4.1计算的大剂量B可以通过药物递送装置5(例如胰岛素泵或胰岛素笔)被递送到人体。

在示例性实施方案中，大剂量计算器4.1可以包含用于输出所计算的大剂量B和可选的所选胰岛素类型T的显示器，并且用户可以使用药物递送装置5(如胰岛素笔)根据输出进行注射。大剂量可由患者手动设定或例如通过无线或有线连接自动传送到药物递送装置5，并且由药物递送装置5自动设定。在另一个示例性实施方案中，大剂量计算器4.1可以连接到药物递送装置5(如胰岛素泵)，并且控制所计算的大剂量B的递送和可选地控制所选胰岛素类型T。

然后，大剂量B的递送将在人体内引起对应的脉冲响应。因此，可以将葡萄糖水平控制在限定的范围内。

大剂量计算器4.1可以选择的胰岛素类型T可以包含：缓效胰岛素、速效胰岛素、中效胰岛素。在其他实施方案中，可以仅选择一种、两种或三种以上的胰岛素类型T。例如，可以在夜间使用缓效胰岛素。

可以用控制器4进行示教运行以测量人体的脉冲响应，以便确定在实际应用中要考虑的停滞时间。

大剂量计算器4.1还可以存储所测量的血糖值和经计算的大剂量B以生成历史记录，所述历史记录在计算未来大剂量B时可以被考虑在内。

在所述的系统中，血糖测量值可通过连续葡萄糖测量贴片来获取，并且可特别地以无线方式(例如，通过NFC或

通信)传送到移动装置。卡路里摄取可以手动输入或通过在移动装置上运行的应用来估计。健康跟踪器可以确定心率并特别地以无线方式(例如，通过NFC或

通信)传送心率。胰岛素的注射可以通过笔式注射器或胰岛素泵穿过腹壁进入脂肪组织中来进行。

人体模型9可以是时间离散系统/控制电路，其通常可以在频域中操作。所有值在时域中作为离散值存在，并且可以这样处理。可以在时域中描述控制电路，但是可能首先必须经受Z变换。

比较器4.2可以被设定为葡萄糖目标值，特别是上限值和下限值，例如上限值为150mg/dL，并且下限值为80mg/dL。在使用变化的胰岛素值运行模拟之后，大剂量计算器4.1确定最佳值并将其输出。

复杂的受控系统人体模型9可以是微分方程式的系统，其被数值求解并且将血糖水平(BGM)随时间的过程输出，在经过停滞时间元件8之后，将所述输出与葡萄糖传感器3随时间的测量值(连续葡萄糖测量)进行比较。

血糖水平BGM的过程可以通过BGM(t-to)＝F(t,Τ,f(carb,HF,..))来计算，其中carb是碳水化合物交换CE，并且HF是心率。

当对系统采样时，可以通过Z变换将其变换到频域中并变换回时域中。

大剂量计算器4.1可以将针对患者特征集合的所有可选胰岛素类型T与所测量的血糖值的时间序列进行卷积，并且选择最适当的胰岛素类型T，并且确定适当的大剂量B。

这可以通过对所述葡萄糖目标范围的重复模拟来实现。所述患者通常决定何时进行所述注射(通常在餐后)。然后，可以在该时间点进行所述大剂量B的优化，输出要确认的值或者通过控制随后可以递送所述大剂量的泵。

图3是用于确定胰岛素大剂量B的组件6的示例性实施方案的示意图。血糖传感器3被附接到或植入到人体2中并且适于例如通过毛细血管葡萄糖测量来确定血糖值。控制器4(例如移动装置，如智能电话)被布置为通过有线或无线连接7(例如

)与血糖传感器3通信。控制器4包含大剂量计算器4.1，例如软件应用。控制器4还可以通过有线或无线连接7(例如

)连接到一个或多个药物递送装置5，例如胰岛素笔5.1和胰岛素泵5.2。

图4是用于确定胰岛素大剂量B的组件6的示例性实施方案的示意图。血糖传感器3被附接到或植入到人体2中并且适于例如通过毛细血管葡萄糖测量来确定血糖值。控制器4与药物递送装置5(例如胰岛素泵5.2)集成，并且被布置为通过有线或无线连接7(例如

)与血糖传感器3通信。控制器4包含大剂量计算器4.1，例如软件应用。

图5是用于确定胰岛素大剂量B的组件6的示例性实施方案的示意图。血糖传感器3被布置为分析具有来自人体2的血液样品的血糖测量条8，并且适于确定血糖值。控制器4(例如移动装置，如智能电话)被布置为通过有线或无线连接7(例如

)与血糖传感器3通信。控制器4包含大剂量计算器4.1，例如软件应用。控制器4还可以连接到一个或多个药物递送装置5，例如两个或更多个不同的胰岛素笔5.1、5.3，其中一个具有缓效胰岛素(例如

)，并且另一个具有速效胰岛素(例如

)。

图6是简化的人体模型的示意图，其被描绘为四极形式的电子电路，其包含由第一电阻器R1和电容器C1形成的低通电路以及与电容器C1并联的受控电流源CS，在低通电路之后是第二电阻器R2、电压源VS(例如电池)和第三电阻器R3。

胰岛素注射ΔΙ影响模型，如同脉冲影响四极，即与血糖水平的降低-ΔΒG成比例。低通电路表示由腹壁及其脂肪组织引起的衰减，直到胰岛素通过生物体的静脉系统分布。受控电流源CS表示通过活动的卡路里消耗和卡路里摄取，即血糖水平的升高或降低。中心脂肪组织和其他组织(特别是肝脏)由电压源VS表示。即使没有食物摄取发生，电压源VS也会将葡萄糖从脂肪组织提供到系统中(由取决于糖尿病程度的胰岛素摄取ΔΙ控制)。

术语“药物”或“药剂”在本文中用于描述一种或多种药学活性化合物。如下文所述，药物或药剂可以包括用于治疗一种或多种疾病的在各种类型配制品中的至少一种小分子或大分子或其组合。示例性药物活性化合物可以包括小分子；多肽、肽和蛋白质(例如，激素、生长因子、抗体、抗体片段和酶)；碳水化合物和多糖；以及核酸、双链或单链DNA(包括裸露和cDNA)、RNA、反义核酸如反义DNA和RNA、小干扰RNA(siRNA)、核酶、基因和寡核苷酸。可以将核酸掺入分子递送系统(例如载体、质粒或脂质体)中。还可以设想这些药物中的一种或多种的混合物。

术语“药物递送装置”应涵盖任何类型的装置或系统，所述装置或系统被配置成将药物分配到人体或动物体中。非限制性地，药物递送装置可以是注射装置(例如，注射筒、笔式注射器、自动注射器、大体积装置、泵、灌注系统、或配置为用于眼内、皮下、肌内或血管内递送的其他装置)、皮肤贴片(例如，渗透、化学、微针)、吸入器(例如，鼻或肺部)、可植入(例如，涂层支架、胶囊)、或用于胃肠道的摄食系统。使用包括针(例如小规格针)在内的注射装置，目前描述的药物可能特别有用。

可以将所述药物或药剂包含在适配为与药物递送装置一起使用的初级封装体或“药物容器”中。药物容器可以是例如药筒、注射筒、储器或其他器皿，其被配置成提供用于储存(例如，短期或长期储存)一种或多种药物活性化合物的合适腔室。例如，在一些情况下，可以将腔室设计成将药物储存至少一天(例如，1天到至少30天)。在一些情况下，可以将腔室设计成将药物储存约1个月至约2年。储存可以发生在室温(例如，约20℃)或冷藏温度(例如，从约-4℃至约4℃)下。在一些情况下，药物容器可以是或可以包括双腔室药筒，所述双腔室药筒被配置成单独储存药物配制品的两种或更多种组分(例如，药物和稀释剂、或两种不同类型的药物)，每个腔室中储存一种。在这样的情况下，双腔室药筒的两个腔室可以被配置成允许在分配到人体或动物体中之前和/或期间在药物或药剂的两种或更多种组分之间混合。例如，两个腔室可以被配置成使得它们彼此处于流体连通(例如，通过两个腔室之间的导管的方式)，并且允许用户在分配之前在需要时混合两种组分。可替代地或另外地，两个腔室可以被配置成允许在将组分分配到人体或动物体中时混合。

本文所述的药物递送装置和药物可以用于治疗和/或预防许多不同类型的障碍。示例性障碍包括例如糖尿病或与糖尿病相关的并发症(例如糖尿病视网膜病变)、血栓栓塞障碍(例如深静脉或肺部血栓栓塞)。另外的示例性障碍是急性冠状动脉综合征(ACS)、心绞痛、心肌梗塞、癌症、黄斑变性、炎症、枯草热、动脉粥样硬化和/或类风湿性关节炎。

用于治疗和/或预防糖尿病或与糖尿病相关的并发症的示例性药物包括胰岛素(例如人胰岛素、或人胰岛素类似物或衍生物)；胰高血糖素样肽(GLP-1)、GLP-1类似物或GLP-1受体激动剂、或其类似物或衍生物；二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂、或其药学上可接受的盐或溶剂化物；或其任何混合物。如本文所用，术语“衍生物”是指与原始物质在结构上充分类似以便具有基本类似的功能性或活性(例如，治疗有效性)的任何物质。

示例性胰岛素类似物是Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰岛素(甘精胰岛素)；Lys(B3)、Glu(B29)人胰岛素；Lys(B28)、Pro(B29)人胰岛素；Asp(B28)人胰岛素；人胰岛素，其中在位置B28处的脯氨酸被Asp、Lys、Leu、Val或Ala替代并且其中在位置B29处的Lys可以被Pro替代；Ala(B26)人胰岛素；Des(B28-B30)人胰岛素；Des(B27)人胰岛素和Des(B30)人胰岛素。

示例性胰岛素衍生物是例如B29-N-肉豆蔻酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-棕榈酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-肉豆蔻酰人胰岛素；B29-N-棕榈酰人胰岛素；B28-N-肉豆蔻酰LysB28ProB29人胰岛素；B28-N-棕榈酰-LysB28ProB29人胰岛素；B30-N-肉豆蔻酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B30-N-棕榈酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B29-N-(N-棕榈酰-γ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(N-石胆酰-γ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(ω-羧基十七酰)-des(B30)人胰岛素和B29-N-(ω-羧基十七酰)人胰岛素。示例性GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂是例如：利西拉肽/AVE0010/ZP10/Lyxumia、艾塞那肽/Exendin-4/Byetta/Bydureon/ITCA650/AC-2993(39个氨基酸的肽，其由毒蜥(Gila monster)的唾液腺产生)、利拉鲁肽/Victoza、索马鲁肽(Semaglutide)、他司鲁肽(Taspoglutide)、Syncria/阿必鲁肽、杜拉鲁肽(Dulaglutide)、rExendin-4、CJC-1134-PC、PB-1023、TTP-054、兰格拉肽(Langlenatide)/HM-11260C、CM-3、GLP-1Eligen、ORMD-0901、NN-9924、NN-9926、NN-9927、Nodexen、Viador-GLP-1、CVX-096、ZYOG-1、ZYD-1、GSK-2374697、DA-3091、MAR-701、MAR709、ZP-2929、ZP-3022、TT-401、BHM-034。MOD-6030、CAM-2036、DA-15864、ARI-2651、ARI-2255、艾塞那肽-XTEN和胰高血糖素-Xten。

示例性寡核苷酸是例如：米泊美生(mipomersen)/Kynamro，它是一种用于治疗家族性高胆固醇血症的胆固醇还原性反义治疗剂。

示例性DPP4抑制剂是维达列汀、西他列汀、地那列汀(Denagliptin)、沙格列汀、小檗碱。

示例性激素包括垂体激素或下丘脑激素或调节活性肽及其拮抗剂，如促性腺激素(促滤泡素、促黄体素、绒毛膜促性腺激素、促生育素)、促生长激素(生长激素)、去氨加压素、特利加压素、戈那瑞林、曲普瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、那法瑞林和戈舍瑞林。

示例性多糖包括葡糖胺聚糖(glucosaminoglycane)、透明质酸、肝素、低分子量肝素或超低分子量肝素或其衍生物、或硫酸化多糖(例如上述多糖的多硫酸化形式)、和/或其药学上可接受的盐。多硫酸化低分子量肝素的药学上可接受的盐的例子是依诺肝素钠。透明质酸衍生物的例子是Hylan G-F20/Synvisc，它是一种透明质酸钠。

如本文所用，术语“抗体”是指免疫球蛋白分子或其抗原结合部分。免疫球蛋白分子的抗原结合部分的例子包括F(ab)和F(ab')2片段，其保留了结合抗原的能力。抗体可以是多克隆抗体、单克隆抗体、重组抗体、嵌合抗体、去免疫或人源化抗体、完全人抗体、非人(例如鼠类)抗体或单链抗体。在一些实施方案中，抗体具有效应子功能，并且可以修复补体。在一些实施方案中，抗体具有降低的或没有结合Fc受体的能力。例如，抗体可以是同种型或亚型、抗体片段或突变体，其不支持与Fc受体的结合，例如，它具有诱变的或缺失的Fc受体结合区。

术语“片段”或“抗体片段”是指衍生自抗体多肽分子的多肽(例如，抗体重链和/或轻链多肽)，其不包含全长抗体多肽，但仍包含能够结合抗原的全长抗体多肽的至少一部分。抗体片段可以包含全长抗体多肽的切割部分，尽管所述术语不限于此类切割片段。可用于本公开文本的抗体片段包括，例如，Fab片段、F(ab')2片段、scFv(单链Fv)片段、线性抗体、单特异性或多特异性抗体片段(例如双特异性、三特异性和多特异性抗体(例如，双链抗体、三链抗体、四链抗体))、微型抗体、螯合重组抗体、三抗体或双抗体、胞内抗体、纳米抗体、小模块化免疫药物(SMIP)、结合结构域免疫球蛋白融合蛋白、骆驼化抗体和含有VHH的抗体。抗原结合抗体片段的另外的例子在本领域中是已知的。

术语“互补决定区”或“CDR”是指重链多肽和轻链多肽两者的可变区内的短多肽序列，其主要负责介导特异性抗原识别。术语“框架区”是指重链多肽和轻链多肽两者的可变区内的氨基酸序列，其不是CDR序列，并且主要负责维持CDR序列的正确定位以允许抗原结合。尽管框架区本身通常不直接参与抗原结合，如本领域中已知的，但是某些抗体的框架区内的某些残基可以直接参与抗原结合或可以影响CDR中的一个或多个氨基酸与抗原相互作用的能力。

示例性抗体是抗PCSK-9mAb(例如，阿利库单抗(Alirocumab))、抗IL-6mAb(例如，萨瑞鲁单抗(Sarilumab))和抗IL-4mAb(例如，Dupilumab)。

本文所述的化合物可以用于药物配制品中，所述药物配制品包含(a)一种或多种化合物或其药学上可接受的盐，和(b)药学上可接受的载体。所述化合物还可以用于包括一种或多种其他活性药物成分的药物配制品中或用于其中本发明的化合物或其药学上可接受的盐是唯一活性成分的药物配制品中。因此，本公开文本的药物配制品涵盖通过混合本文所述的化合物和药学上可接受的载体制备的任何配制品。

也设想了将本文所述的任何药物的药学上可接受的盐在药物递送装置中使用。药学上可接受的盐是例如酸加成盐和碱性盐。酸加成盐是例如HCI或HBr盐。碱性盐是例如具有如下阳离子的盐，所述阳离子选自：碱金属或碱土金属，例如，Na+、或K+、或Ca2+，或铵离子N+(R1)(R2)(R3)(R4)，其中，R1至R4彼此独立地表示：氢、任选地经取代的C1-C6-烷基基团、任选地经取代的C2-C6-烯基基团、任选地经取代的C6-C10-芳基基团、或任选地经取代的C6-C10-杂芳基基团。药学上可接受的盐的另外的例子是本领域技术人员已知的。

药学上可接受的溶剂化物是例如水合物或链烷醇盐(alkanolate)，例如甲醇盐(methanolate)或乙醇盐(ethanolate)。

本领域技术人员将理解，在不偏离本公开文本的全部范围和精神的情况下，可以对本文所述的物质、配制品、仪器、方法、系统和实施方案的各种组分进行修改(添加和/或去除)，本发明涵盖包括这些修改及其任何和所有等同物。

附图标记列表

1 控制回路

2 人体

3 葡萄糖传感器

4 控制器

4.1 大剂量计算器

4.2 比较器

5 药物递送装置

5.1 胰岛素笔

5.2 胰岛素泵

5.3 胰岛素笔

6 组件

7 连接

8 停滞时间元件

9 人体模型

10 药物递送装置

11 外壳

12 帽组装件

13 针套筒

17 针

20 远侧区域

21 近侧区域

22 按钮

23 活塞

A 身体活动

B 大剂量

C 糖尿病的特征

CE 碳水化合物交换

E 外部条件

T 胰岛素类型

X 纵向轴线

PS 患者具体情况

Claims (16)

1.一种用于确定胰岛素的大剂量(B)的大剂量计算器(4.1)，所述大剂量计算器(4.1)具有输入，所述输入被配置成被提供血糖值的时间序列(h(t-Τ))并且存储表示至少一种胰岛素的活性分布的至少一个已知脉冲响应(x(Τ))，其中所述大剂量计算器(4.1)被配置成将所述血糖值的时间序列(h(t-Τ))与所述已知脉冲响应(x(Τ))进行卷积以获得所述大剂量(B)。

2.根据权利要求1所述的大剂量计算器(4.1)，所述大剂量计算器进一步被配置成考虑了由于人体(2)的毛细血管血的血糖测量而导致的在所述时间序列(h(t-Τ))中的停滞时间。

3.根据权利要求1或2所述的大剂量计算器(4.1)，所述大剂量计算器被配置成计算针对一种胰岛素类型(T)的大剂量(B)，或者从多种胰岛素类型(T)中选择出一种并计算针对该所选类型(T)的大剂量(B)。

4.根据前述权利要求中任一项所述的大剂量计算器(4.1)，所述大剂量计算器进一步被配置成存储并考虑患者具体情况(PS)，特别是年龄、性别、体重和体脂肪百分比中的至少一个。

5.根据权利要求4所述的大剂量计算器(4.1)，所述大剂量计算器进一步被配置成存储特征图，所述特征图包含针对不同的患者具体情况(PS)集合对于一种或多种胰岛素类型(T)的多个存储的脉冲响应(x(Τ))。

6.根据权利要求4或5所述的大剂量计算器(4.1)，所述大剂量计算器进一步被配置成将针对患者具体情况(PS)集合的所有可选胰岛素类型(T)与所测量的血糖值的时间序列(h(t-Τ))进行卷积，并且选择最适当的胰岛素类型(T)。

7.一种用于确定胰岛素的大剂量(B)的组件(6)，所述组件包含根据前述权利要求中任一项所述的大剂量计算器(4.1)、人体模型(9)、适于进行人体(2)的静脉血或毛细血管血的血糖测量的血糖传感器(3)以及用于在移交至所述大剂量计算器(4.1)之前将由所述血糖传感器(3)测量的血糖值与由所述人体模型(9)计算的血糖值进行比较的比较器(4.2)。

8.一种用于计算胰岛素的大剂量(B)的方法，所述方法包括将血糖值的时间序列(h(t-Τ))提供到大剂量计算器(4.1)的输入中，以及在所述大剂量计算器(4.1)中存储表示至少一种胰岛素的活性分布的至少一个已知脉冲响应(x(Τ))，将所述血糖值的时间序列(h(t-Τ))与所述已知脉冲响应(x(Τ))进行卷积以获得所述大剂量(B)。

9.根据权利要求8所述的方法，其中考虑了由于人体(2)的毛细血管血的血糖测量而导致的在所述时间序列(h(t-Τ))中的停滞时间。

10.根据权利要求8或9所述的方法，其中计算针对一种胰岛素类型(T)的大剂量(B)，或者其中从多种胰岛素类型(T)中选择出一种并计算针对该所选类型(T)的大剂量(B)。

11.根据权利要求8至10中任一项所述的方法，所述方法包括存储并考虑患者具体情况(PS)，特别是年龄、性别、体重和体脂肪百分比中的至少一个。

12.根据权利要求11所述的方法，所述方法进一步包括存储特征图，所述特征图包含针对不同的患者具体情况(PS)集合对于一种或多种胰岛素类型(T)的多个存储的脉冲响应(x(Τ))。

13.根据权利要求11或12所述的方法，所述方法进一步包括将针对患者具体情况(PS)集合的所有可选胰岛素类型(T)与所测量的血糖值的时间序列(h(t-Τ))进行卷积，以及选择最适当的胰岛素类型(T)。

14.根据权利要求9至13中任一项所述的方法，所述方法进一步包括进行示教运行以测量所述人体(2)的脉冲响应以便确定所述停滞时间。

15.根据权利要求8至13中任一项所述的方法，所述方法进一步包括存储所测量的血糖值和经计算的大剂量(B)以生成历史记录，以及在计算大剂量(B)时考虑所述历史记录。

16.根据权利要求8至14中任一项所述的方法，所述方法进一步包括在移交至所述大剂量计算器(4.1)之前将由血糖传感器(3)测量的血糖值与由人体模型(9)计算的血糖值进行比较。

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