CN111214471A - 药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种药物组合物及其用途。该药物组合物包含(i)式(I)化合物或其药学上可接受的盐；和(ii)CDK抑制剂或其药学上可接受的盐，可用于预防和/或治疗由Bcl‑2和/或CDK活性介导的疾病。

Description

药物组合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其用途。
背景技术
治疗癌症的药理学方法传统上依赖于使用单一药剂进行系统治疗。但越来越多的证据表明使用单一疗法可能无法使肿瘤完全缓解。有效的治疗癌症(如AML(急性髓性白血病)和复发或难治性DLBCL(弥漫性大B细胞淋巴瘤))的方法是迫切需要的。AML和复发或难治性DLBCL的老年患者中仅有10-25％对标准疗法有反应并且还经常发生耐药。在AML和DLBCL患者中发现了抗凋亡蛋白BCL-2和MYC同时过表达，而最近的研究表明这种分子特征与DLBLC和AML的预后不良有关(Hu S,Xu-Monette ZY,Tzankov A等,Blood,2013,121,4021–31；Thol F,Schlenk RF,Heuser M,Ganser A,Blood,2015,126,319–327；Breems DA,Van Putten WL,Huijgens PC,Ossenkoppele GJ,Verhoef GEG,Verdonck LF等,J ClinOncol,2005,23,1969–1978)。
CDK9调控包括原癌基因MYC和抗凋亡基因MCL-1的基因的非核糖体转录。据报道，在多种血液系统恶性肿瘤中存在CDK9通路失调，使得CDK9通路成为开发新型治疗方法的有吸引力的靶点(Boffo S,Damato A,Alfano L,et al.,Journal of Experimental&Clinical Cancer Research,2018,37(1):36)。
Bcl-2是调节蛋白Bcl-2家族中最先发现的成员，其通过诱导(促凋亡的)或抑制(抗凋亡的)细胞凋亡来调节细胞死亡(细胞凋亡)。
发明内容
一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
(i)如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；和
(ii)CDK抑制剂或其药学上可接受的盐；
Figure BDA0002284124280000021
其中，A选自
Figure BDA0002284124280000022
Figure BDA0002284124280000023
E为碳原子和
Figure BDA0002284124280000024
为双键；或
E为-C(H)-和
Figure BDA0002284124280000025
为单键，或
E为氮原子和
Figure BDA0002284124280000026
为单键；
X1、X2和X3各自独立地选自-CR8＝和–N＝；
R1a和R1b与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的3-、4-或5-元环烷基；或
R1a和R1b与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的4-或5-元杂环基；
每个R2独立地选自-NO2、-SO2CH3和-SO2CF3；
每个R2a独立地选自氢和卤素；
R3选自氢、-CN、-C≡CH和-N(R4a)(R4b)；
R4a选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、杂环基、杂烷基、(环烷基)烷基和(杂环基)烷基；
R4b选自氢和C1-4烷基；
R5选自任选取代的C1-6烷基、杂环基、杂烷基、(环烷基)烷基和(杂环基)烷基；
R6a、R6c、R6e、R6f和R6g各自独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、杂环基、杂烷基、(环烷基)烷基和(杂环基)烷基；
R6b和R6d各自独立地选自氢、C1-4烷基和卤素；
R7选自任选取代的C1-6烷基、杂环基、杂烷基、(环烷基)烷基和(杂环基)烷基；和
R8选自氢和卤素。
在一些实施方案中，所述式(I)所示化合物选自
Figure BDA0002284124280000031
在一些实施方案中，R4a选自
Figure BDA0002284124280000041
Figure BDA0002284124280000042
在一些实施方案中，所述式(I)所示化合物选自
Figure BDA0002284124280000051
Figure BDA0002284124280000061
Figure BDA0002284124280000071
Figure BDA0002284124280000081
Figure BDA0002284124280000091
Figure BDA0002284124280000101
Figure BDA0002284124280000111
Figure BDA0002284124280000121
另一方面，本发明提供了一种药物组合，其包括
(i)如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；和
(ii)CDK抑制剂或其药学上可接受的盐。
在上述药物组合物或药物组合中，组分(i)(即式(I)化合物)和组分(ii)(即CDK抑制剂)可以存在于一种单位剂型中，或者分开存在于两种或更多的单位剂型中。所述单位剂型也可以是一种固定组合。
本发明还提供了一种试剂盒，其包含在单个包装中独立容器内的药物组合物，该药物组合物包括在第一容器中的含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及在第二容器中的含有CDK抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合物。当各组分需要以不同的剂型(例如式(I)化合物的口服制剂和CDK抑制剂的肠外给药制剂)或在不同的时间间隔施用时，该试剂盒形式有很大的优势。
另一方面，本发明提供了一种所述药物组合物或药物组合在制备用于预防和/或治疗由Bcl-2和/或CDK活性介导的疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了一种预防和/或治疗由Bcl-2和/或CDK活性介导的疾病的方法，其包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的所述药物组合物或药物组合。本发明的药物组合物或药物组合的每种组分可以同时或以任何顺序分开施用。
另一方面，本发明提供了一种预防和/或治疗由Bcl-2和/或CDK活性介导的疾病的方法，其包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和治疗有效量的CDK抑制剂或其药学上可接受的盐。所述式(I)化合物和CDK抑制剂可以同时或以任何顺序分开施用。
所述CDK抑制剂可以选自肯帕罗酮(kenpaullone)、PKC-412、丁内酯I(butyrolactone I)、夫拉平度(alvocidib)、N9-异丙基-奥罗莫星(N9-isopropyl-olomoucine)、靛玉红-3'-单肟(indirubin-3’-monoxime)、NU2058、olomoucine II、9-cyanopaullone、5-碘-靛玉红-3'-单肟(5-iodo-indirubin-3’-monoxime)、NU6102、oxindole I、SU9516、roscovitine、RO-3306、10Z-hymenialdisine、AZD5438、AT7519、dinaciclib、R547、CGP74514A、SNS-032(BMS-387032)、BMS-265246、JNJ-7706621、PHA-793887、P276-00、PHA-767491、milciclib(PHA-848125)、NU6027、LDC000067、瑞博西尼(ribociclib，
Figure BDA0002284124280000133
)、帕博西尼(palbociclib，
Figure BDA0002284124280000134
)、阿贝西尼(abemaciclib，
Figure BDA0002284124280000135
)、Senexin A、Atuveciclib、LY2857785和dinaciclib中的一种或多种。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物为(R)-N-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺、(S)-N-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺、(S)-N-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-氟-5-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物为(S)-N-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-氟-5-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述式(I)化合物为(R)-N-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述式(I)化合物为(S)-N-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述CDK抑制剂为CDK9抑制剂，例如化合物2
Figure BDA0002284124280000131
(也称为夫拉平度)、化合物3
Figure BDA0002284124280000132
(也称为dinaciclib)。
在一些实施方案中，所述CDK抑制剂为化合物2或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述CDK抑制剂为化合物3或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物为(S)-N-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-氟-5-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，且所述CDK抑制剂为化合物2或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物为(S)-N-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-氟-5-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，且所述CDK抑制剂为化合物3或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物为(R)-N-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，且所述CDK抑制剂为化合物2或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物为(R)-N-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，且所述CDK抑制剂为化合物3或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物为(S)-N-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，且所述CDK抑制剂为化合物2或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物为(S)-N-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，且所述CDK抑制剂为化合物3或其药学上可接受的盐。
所述由Bcl-2和/或CDK活性介导的疾病可以为癌症。所述癌症包括但不限于肾上腺皮质癌、晚期癌症、肛门癌、再生障碍性贫血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移、成人脑/中枢神经系统肿瘤、儿童脑/中枢神经系统肿瘤、乳腺癌、男性乳腺癌、儿童癌症、原发灶不明癌、巨大淋巴结增生症(Castleman disease)、宫颈癌、结肠/直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤因家族肿瘤(Ewing family of tumor)、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌瘤(gastrointestinalcarcinoid tumor)、胃肠道间质瘤(GIST)、妊娠滋养细胞疾病、霍奇金病(Hodgkindisease)、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、肾癌、喉癌和下咽癌、白血病(如急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性髓单核细胞白血病(CMML))、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺类癌瘤、皮肤淋巴瘤、恶性间皮瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、神经外胚层肿瘤、腹膜癌、人头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、非霍奇金淋巴瘤(如弥漫性大B细胞淋巴瘤)、儿童非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、口腔口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、成人软组织肉瘤、皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌、皮肤癌-黑色素瘤、小肠癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、华氏巨球蛋白血症和肾母细胞瘤。所述由Bcl-2和/或CDK活性介导的疾病也可以为心脏肥大、扩张性心肌病、动脉粥样硬化、肌肉萎缩或肥胖。
在一些实施方案中，所述由Bcl-2和/或CDK活性介导的疾病为非霍奇金淋巴瘤(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤)或白血病(例如骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病或急性髓细胞性白血病)。在一些实施方案中，所述由Bcl-2和/或CDK活性介导的疾病为急性髓细胞性白血病。在一些实施方案中，所述由Bcl-2和/或CDK活性介导的疾病为弥漫性大B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述由Bcl-2和/或CDK活性介导的疾病为骨髓增生异常综合征。在一些实施方案中，所述由Bcl-2和/或CDK活性介导的疾病为慢性淋巴细胞白血病。
本发明还提供了一种预防和/或治疗癌症的方法，其包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，和治疗有效量的CDK抑制剂或其药学上可接受的盐。所述式(I)化合物和CDK抑制剂可以同时或以任何顺序分开施用。所述癌症可以为非霍奇金淋巴瘤(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤)或白血病(例如骨髓增生异常综合征或急性髓细胞性白血病)。所述癌症包括但不限于肾上腺皮质癌、晚期癌症、肛门癌、再生障碍性贫血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移、成人脑/中枢神经系统肿瘤、儿童脑/中枢神经系统肿瘤、乳腺癌、男性乳腺癌、儿童癌症、原发灶不明癌、巨大淋巴结增生症(Castlemandisease)、宫颈癌、结肠/直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤因家族肿瘤(Ewing family oftumor)、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌瘤(gastrointestinal carcinoid tumor)、胃肠道间质瘤(GIST)、妊娠滋养细胞疾病、霍奇金病(Hodgkin disease)、卡波西肉瘤(Kaposisarcoma)、肾癌、喉癌和下咽癌、白血病(如急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性髓单核细胞白血病(CMML))、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺类癌瘤、皮肤淋巴瘤、恶性间皮瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、神经外胚层肿瘤、腹膜癌、人头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、非霍奇金淋巴瘤(如弥漫性大B细胞淋巴瘤)、儿童非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、口腔口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、成人软组织肉瘤、皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌、皮肤癌-黑色素瘤、小肠癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、华氏巨球蛋白血症和肾母细胞瘤。在一些实施方案中，所述癌症为急性髓细胞性白血病。在一些实施方案中，所述癌症为非霍奇金淋巴瘤(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤)或白血病(例如骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病或急性髓细胞性白血病)。在一些实施方案中，所述癌症为急性髓性白血病。在一些实施方案中，所述癌症为弥漫性大B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述癌症为骨髓增生异常综合征。在一些实施方案中，所述癌症为慢性淋巴细胞白血病。
本发明的药物组合物或药物组合还可包含药学上可接受的载体。
在所述药物组合物或药物组合中，所述式(I)化合物与CDK抑制剂的质量比可为50:1至1:50，例如50:1、45:1、40:1、35:1、30:1、25:1、20:1、15:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45或1:50。
治疗有效量的式(I)化合物和CDK抑制剂可以50:1至1:50(例如50:1、45:1、40:1、35:1、30:1、25:1、20:1、15:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45或1:50)的质量比给予受试者。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物和CDK抑制剂(例如化合物2)可以20:1的质量比给予受试者。
在一些实施方案中，所述式(I)化合物和CDK抑制剂(例如化合物3)可以3:2的质量比给予受试者。
本发明化合物的剂量优选为治疗有效量，尤其是市场上已有的剂量。
化合物或组合物的“治疗有效量”是指足以治愈、减轻或部分抑制特定疾病或病症及其并发症的临床表现的量。某一特定治疗目的的治疗有效量将取决于疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重和一般状态。应当理解，合适的剂量可以通过使用常规实验确定，如通过构建值矩阵并测试矩阵中的不同点来确定合适的剂量，所有这些都是在受过训练的医师或临床科学家的普通技能范围内。应当理解，每一单位剂型中包含的每种活性成分的含量本身不需要构成治疗有效量，因为可以通过施用多个该单位剂型来达到需要的治疗有效量。
例如，作为本发明药物组合物或药物组合的一部分的式(I)化合物可以1-2000mg(例如1-1500mg，例如1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1000、1100、1200、1300、1400、1500mg)的剂量经口服给予受试者。在一些实施方案中，作为本发明药物组合物或药物组合的一部分的式(I)化合物可以以1-1500mg(例如100-1000mg，例如100-500mg，例如200-500mg)的剂量经口服给予受试者(例如人)。上述剂量可以按照每天一次、两次或三次，每两天一次(Q2D)，每周一次(QW)，每周两次(BIW)或每两周一次(Q2W)的频次施用。例如，所述式(I)化合物可以每天口服一次。
例如，作为本发明组合物或药物组合的一部分的CDK抑制剂(例如(化合物2)可以0.1-1000mg(例如1-500mg，例如0.1、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475或500mg)的剂量给予受试者。上述剂量可以按照每天一次、两次或三次，每两天一次(Q2D)，每周一次(QW)，每周两次(BIW)或每两周一次(Q2W)的频次施用。例如，化合物2可以每天经腹腔注射施用一次。例如，化合物3可以每周口服一次。
所述式(I)化合物已在WO2018027097A1中公开，其全文通过引用并入本文中。
所述式(I)化合物和CDK抑制剂可以同时或以任何顺序分开施用。“同时”是指在同一时间点施用。如果不同时施用，则意味着它们依次给予受试者，并且在时间上足够接近从而它们能够共同作用以达到期望的治疗效果。例如，CDK抑制剂可以在施用式(I)化合物之前(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前)、同时或之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后)给予有需要的受试者。在各种实施方案中，CDK抑制剂和式(I)化合物可以间隔1分钟、间隔10分钟、间隔30分钟、间隔小于1小时、间隔1小时、间隔1小时至2小时、间隔2小时至3小时、间隔3小时至4小时、间隔4小时至5小时、间隔5小时至6小时、间隔6小时至7小时、间隔7小时至8小时、间隔8小时至9小时、间隔9小时至10小时、间隔10小时至11小时、间隔11小时至12小时、间隔不超过24小时或间隔不超过48小时施用。
本发明化合物可以经口服施用。口服施用可涉及吞咽使得化合物进入胃肠道、和/或经颊、舌或舌下施用，藉此化合物直接从口腔进入血液。例如，式(I)化合物可以经口服施用。例如，CDK抑制剂(例如化合物3)可以经口服施用。
适于口服给药的制剂包括固体、半固体和液体体系，例如片剂，含有多纳米微粒、液体或粉末的软或硬胶囊，锭剂(包括液体填充的)，咀嚼剂，凝胶剂，快速分散剂型，膜剂，胚珠剂型(ovules)，喷雾剂，和颊/黏附贴剂。此外，本发明的化合物可以喷雾干燥分散体的形式施用。用于口服给药的固体制剂可以配制成立即和/或调控释放。调控释放制剂包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向和程序释放。
液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。此类制剂可用作软或硬胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)中的填料，并且通常包含载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可以通过固体(例如从药囊中)的重制(reconstitution)来制备。
本发明的化合物也可以直接给予至血液、肌肉或内脏器官中。用于肠外给药的合适方式包括静脉内、动脉内、腹腔内、鞘内、心或脑室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下。用于肠外给药的合适装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输液技术。肠外制剂通常是水溶液，其可以含有赋形剂，例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选pH值为3至9)，但是对于某些应用而言，它们可能更适合配制成无菌非水溶液，或作成干燥形式与适当的赋形剂(如无菌、无热原的水)一起使用。例如，CDK抑制剂(例如化合物2)可以每天经腹腔施用。
用于肠外给药的制剂可以配制成立即和/或调控释放。调控释放制剂包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向和程序释放。因此，本发明的化合物可以配制成悬浮液或固体、半固体或触变液体，作为植入贮库提供活性化合物的调控释放。此类制剂的实例包括药物涂层支架和包含载药聚(dl-乳酸-乙醇酸共聚物)(PGLA)微球的半固体和悬浮液。
本发明的化合物也可以经局部、经皮内或经皮肤施用于皮肤或粘膜。用于该目的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、面霜、软膏、撒粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴片、薄片、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳液。也可以使用脂质体。典型的载体包括酒精、水、矿物油、液体矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以掺入渗透促进剂，参见，例如，J PharmSci,88(10),955-958,Finnin和Morgan(1999年10月)。
用于局部给药的制剂可以配制成立即和/或调控释放。调控释放制剂包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向和程序释放。
术语“载体”是指与化合物一起施用的稀释剂、佐剂或赋形剂。合适的药物载体在E.W.Martin的“Remington's Pharmaceutical Sciences”中有描述。典型的药用载体如下：糖如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；淀粉如玉米淀粉、木薯淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；钙的磷酸盐如磷酸氢钙和磷酸三钙；硫酸钠；硫酸钙；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；硬脂酸；碱土金属的硬脂酸盐如硬脂酸镁和硬脂酸钙；硬脂酸；植物油如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油和玉米油；非离子、阳离子和阴离子表面活性剂；乙二醇聚合物；β-环糊精；脂肪醇；水解的谷物固体；以及其他无毒的相容的填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、调味剂等常用于药物制剂中的载体。
术语“药物组合”在此用于表示一种包含本发明的活性成分(例如化合物C、CDK抑制剂)的产品。药物组合所包含的活性成分可以存在于单一实体(例如，单一剂型，例如一个注射剂、一个片剂或一个胶囊)中，因此它们可以同时施用于受试者。药物组合所包含的活性成分也可以分开地存在于单独的实体中(例如，一种活性成分存在于片剂中，而另一种活性成分存在于胶囊中)，因此它们可以独立地施用于受试者，无论是同时施用还是无时间限制地分开施用。如果药物组合包含的活性成分分开地存在于单独的实体中，则它们可以彼此独立地出售，并且仅在包装(例如传单等)或其他信息(例如提供给医师和医务人员的信息，例如口头交流)中提供有关它们组合使用可能性的说明。
术语“组合”在此用于表示同时施用、或以任何方式按次序分别施用治疗有效量的式(I)化合物和CDK抑制剂或其药物上可接受的盐。优选地，如果不是同时施用，则化合物在彼此接近的时间内施用。此外，化合物是否以相同的剂型施用是无关紧要的，例如，一种化合物可以局部施用且另一种化合物可以口服施用。适当地，两种化合物均口服施用。
本文中使用的术语“协同作用”是指使用本发明的方法、组合和组合物实现的效果大于分别单独使用包含本发明活性成分的各个方法和组合物的效果之和。本文通过ClarkeR.Issues in experimental design and endpoint analysis in the study ofexperimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models[J].Breast Cancer Research&Treatment,1997,46(2-3):255-278描述的方法评价组合的协同作用，其全文通过引用并入本文中。另见Gould SE et al.Translational value ofmouse models in oncology drug development.Nature medicine.2015 21,431-439，其全文通过引用并入本文中。另见Chou T C.Drug Combination Studies and TheirSynergy Quantification Using the Chou-Talalay Method[J].Cancer Research,2010,70(2):440-446，其全文通过引用并入本文中。
术语“药学上可接受的盐”是指常用于制药工业的无毒盐，其可以根据本领域熟知的方法制备。
本文中所使用的术语“药学上可接受的”是指那些在合理的医学判断范围内，适于接触哺乳动物，尤其是人类的组织，而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它有问题的并发症，具有合理的利益/风险比的化合物、材料、组合物和/或剂型。
术语“预防”是指对健康患者进行预防性治疗，以防止形成本文提及的病症。此外，“预防”一词还指对处于所要治疗疾病前期的患者预防性地给药。
术语“治疗”指对患者的管理和护理以达到对抗疾病、病症或病症的目的。
术语“受试者”指任何动物，包括哺乳动物，例如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马、灵长类动物或人。优选的受试者是人。
术语“容器”是指适用于储存、运输、分配和/或处理药品的任何容器和封盖。
术语“CDK”是“细胞周期蛋白依赖性激酶”的缩写，指能够与细胞周期蛋白络合并能够催化底物磷酸化的蛋白质家族。细胞周期蛋白依赖性激酶(也称为CDKs)是本领域已知的，包括例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9。
术语“CDK抑制剂”是指能够降低或抑制(部分或完全)CDK活性的任何化合物。CDK抑制剂可以直接或间接降低或抑制一种或多种特定CDK的活性。例如，CDK4和CDK6的抑制剂可以同时抑制CDK4和CDK6的活性。
术语“由Bcl-2介导的疾病”是指某一疾病，其中Bcl-2的活性导致调控通路的异常活性，包括过表达、突变或细胞内其他调控通路活性的相对缺乏，引起细胞过度增殖，例如癌症。
术语“CDK介导的疾病”是指某一疾病，其中CDK的活性导致调控通路的异常活性，包括过表达、突变或细胞内其他调控通路活性的相对缺乏，引起细胞过度增殖，例如癌症。
除非另有说明，术语“一个”、“一种”、“所述”和在本发明的上下文中(特别是权利要求的内容中)类似的用语，应被理解为涵盖单数和复数。除非另有说明外，本文对数值范围的表述仅旨在用作分别单独提及落入该范围的每个单独值的简写方法，并且落入数值范围的每个单独值被并入说明书中，如同其在本文中单独地被描述一样。除非另有说明外，本文提供的任何和所有示例或示例性语言(例如，“例如”)的使用旨在更好地说明本发明，而不对本发明的范围构成限制。说明书中的语言不应被解释为指示任何未要求保护的元件对于实施本发明是必要的。
术语“卤代”或“卤素”单独使用或作为另一基团的一部分使用时是指-Cl、-F、-Br或-I。
术语“烷基”单独使用或作为另一基团的一部分使用时，是指含有1至12个碳原子的未取代的直链或支链脂肪烃，即C1-12烷基，或指定碳数的烷基，例如C1烷基如甲基，C2烷基如乙基，C3烷基如丙基或异丙基，C1-3烷基如甲基、乙基、丙基或异丙基等。在一个实施方案中，烷基为直链C1-6烷基。在另一个实施方案中，烷基为支链C3-6烷基。在另一个实施方案中，烷基为直链C1-4烷基。在另一个实施方案中，烷基为支链C3-4烷基。在另一个实施方案中，烷基为直链或支链C3-4烷基。在另一个实施方案中，烷基部分或完全被氘化，即烷基的一个或多个氢原子被氘原子替代。C1-12烷基的非限制性实例包括甲基、-CD3、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。C1-4烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。
术语“任选取代的烷基”单独使用或作为另一基团的一部分使用时，是指未取代的或被一个、两个或三个独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和任选取代的芳基的取代基取代的烷基。在一个实施方案中，任选取代的烷基为被两个取代基取代的烷基。在另一实施方案中，任选取代的烷基为被一个取代基取代的烷基。在另一实施方案中，任选取代的烷基为未取代的烷基。任选取代的烷基的非限制性实例包括-CH2Ph、-CH2CH2NO2、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3和-CH2CH2F。
术语“环烷基”单独使用或作为另一基团的一部分使用时，指未取代的饱和或部分不饱和的(例如含有一个或两个双键)，含有1至3个环具有3至12个碳原子的的环状的脂肪烃，即C3-12环烷基或指定碳数的环烷基。在一个实施方案中，环烷基具有2个环。在一个实施方案中，环烷基具有1个环。在另一个实施方案中，环烷基为C3-8环烷基。在另一个实施方案中，环烷基为C3-6环烷基。在另一个实施方案中，环烷基为C3-5环烷基。术语“环烷基”意指包括环-CH2-被-C(＝O)-替代的基团。环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、十氢化萘基、金刚烷基、环己烯基、环戊烯基、环戊酮、螺环[3.3]庚烷和双环[3.3]壬烷。
术语“任选取代的环烷基”单独使用或作为另一基团的一部分使用时，是指未取代的或被一个、两个或三个独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基和杂环基的取代基取代的环烷基。在一个实施方案中，任选取代的环烷基为被两个取代基取代的环烷基。在另一个实施方案中，任选取代的环烷基为被一个取代基取代的环烷基。在另一个实施方案中，任选取代的环烷基为未取代的环烷基。
术语“卤代烷基”单独使用或作为另一基团的一部分使用时，是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。在一个实施方案中，烷基被一个、两个或三个氟和/或氯原子取代。在另一实施方案中，卤代烷基为C1-4卤代烷基。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、2-氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基和三氯甲基。
术语“烷氧基”单独使用或作为另一基团的一部分使用时，是指与末端氧原子连接的任选取代的烷基。在一个实施方案中，烷氧基是与末端氧原子连接的C1-6烷基。在另一实施方案中，烷氧基是与末端氧原子连接的C1-4烷基。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。
术语“芳基”单独使用或作为另一基团的一部分使用时，是指具有6至14个碳原子的未取代的单环或双环芳族环系，即C6-14芳基。芳基的非限制性实例包括苯基(缩写为“Ph”)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、联苯基、亚联苯基和芴基。在一个实施方案中，芳基是苯基或萘基。
术语“任选取代的芳基”单独使用或作为另一基团的一部分使用时，是指未取代的或被1-5个取代基取代的芳基，所述取代基分别独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基和杂环基。在一个实施方案中，任选取代的芳基是任选取代的苯基。在另一实施方案中，任选取代的苯基具有一个取代基。在另一实施方案中，任选取代的苯基是未取代的。取代的芳基的非限制性实例包括2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基和4-氯苯基。
术语“杂环基”单独使用或作为另一基团的一部分使用时，是指未取代的饱和和部分不饱和的(例如含有一个或两个双键)，含有一个、两个或三个环具有3至14个环成员的环状基团，即3至14元杂环，其中一个环的至少一个碳原子被杂原子替代。术语“杂环基”意指包括环状脲基如咪唑烷基-2-酮，环状酰胺基如β-内酰胺、γ-内酰胺、δ-内酰胺和ε-内酰胺，和环状氨基甲酸酯基团如噁唑烷基-2-酮。在一个实施方案中，杂环基是含有一个环和一个或两个氧和/或氮原子的4-、5-、6-、7-或8-元环状基团。在一个实施方案中，杂环基是含有一个环和一个或两个氮原子的5-或6-元环状基团。在一个实施方案中，杂环基是含有两个环和一个或两个氮原子的8-、9-、10-、11-或12-元环状基团。在一个实施方案中，杂环基是含有一个环和一个氧原子的4-或5-元环状基团。杂环基可任选地通过碳或氮原子与分子的其余部分连接。杂环基的非限制性实例包括1,4-二噁烷、2-氧代吡咯烷-3-基、2-咪唑烷酮、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基(降托烷)、6-氮杂螺[2.5]辛烷、6-氮杂螺[3.4]辛烷、二氢吲哚基、二氢吲哚-2-酮和1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮。
术语“任选取代的杂环基”单独使用或作为另一基团的一部分使用时，是指未取代的或被一个、两个或三个取代基取代的杂环基，所述取代基独立地选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基和杂环基。任选取代的杂环基的非限制性实例包括
Figure BDA0002284124280000231
术语“烷基氨基”单独使用或作为另一基团的一部分使用时，是指-NHR10，其中R10是C1-6烷基。在一个实施方案中，R10是C1-4烷基。烷基氨基的非限制性实例包括-N(H)CH3和-N(H)CH2CH3。
术语“二烷基氨基”单独使用或作为另一基团的一部分使用时，是指-NHR11aR11b，其中R11a和R11b分别独立地为C1-6烷基。在一个实施方案中，R11a和R11b分别独立地为C1-4烷基。二烷基氨基的非限制性实例包括-N(CH3)2和-N(CH3)CH2CH(CH3)2。
术语“(环烷基)烷基”单独使用或作为另一基团的一部分使用时，是指被一个任选取代的环烷基取代的烷基。在一个实施方案中，(环烷基)烷基是被一个任选取代的C3-6环烷基取代的C1-4烷基。在一个实施方案中，任选取代的环烷基被杂环基取代。(环烷基)烷基的非限制性实例包括
Figure BDA0002284124280000232
术语“(杂环基)烷基”单独使用或作为另一基团的一部分使用时，是指被一个任选取代的杂环基取代的烷基。在一个实施方案中，(杂环基)烷基是被一个任选取代的4-至6-元杂环基取代的C1-4烷基。杂环基可以通过碳或氮原子与烷基连接。(杂环基)烷基的非限制性实例包括
Figure BDA0002284124280000233
Figure BDA0002284124280000234
术语“杂烷基”单独使用或作为另一基团的一部分使用时，是指含有6至12个链原子的未取代的直链或支链脂肪烃，即6至12元杂烷基或指定的链原子数的杂烷基，其中至少2个-CH2独立地被-O-、-N(H)-或-S-替代。其中-O-、-N(H)-或-S-可独立地位于脂肪烃链内部的任何位置，只要-O-、-N(H)-或-S-基团被至少两个-CH2-基团隔开。在一个实施方案中，两个-CH2-基团被两个-O-基团替代。在另一个实施方案中，三个-CH2-基团被三个-O-基团替代。杂烷基的非限制性实例包括-CH2CH2OCH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2N(H)CH3和-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3。
药物组合物和制剂可以通过常规的混合、制粒、制糖衣、溶解或冻干的方法制造。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐存在。如果这些化合物具有例如至少一个碱性中心，则它们可以形成酸加成盐。如果需要，还可以形成具有另外存在的碱性中心的相应酸加成盐。具有至少一个酸性基团(例如COOH)的化合物也可以与碱形成盐。如果化合物包括例如羧基和氨基，则可进一步形成相应的内盐。
本发明的化合物可以水合物的形式存在，或者其它溶剂化形式存在。
本发明的化合物可以以一种或多种多晶型的形式存在。
本发明还包括化合物的所有可能的立体异构体和几何异构体。本发明包括外消旋化合物和光学活性异构体。当化合物需要作为单一对映体时，可通过最终产物的拆分或通过异构纯起始材料的立体定向合成或使用手性辅助试剂来获得，例如，参见Z.Ma等，Tetrahedron:Asymmetry,8(6),883-888(1997)。最终产物、中间体或原料的拆分可通过本领域已知的任何合适方法实现。另外，在式(I)化合物的互变异构体是可能存在的情况下，本发明旨在包括化合物的所有互变异构形式。
本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，例如式(I)化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子取代。
适合包含在本发明化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O。
用较重的同位素如氘(即2H)替代可能由于代谢稳定性更高带来某些治疗优势，例如体内半衰期增加或所需剂量减少，因此在某些情况下可能是优选的。
本发明化合物可以前药形式存在。因此，当施用到身体内或身体上时，某些可能几乎没有或没有药理活性的衍生物可以转化成具有所需活性的本发明化合物，例如通过水解裂解，可将其转化为具有所需活性的本发明化合物。这种衍生物被称为“前药”。关于前药的更多信息，可参照‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS SymposiumSeries(T Higuchi和W Stella)和‘Bioreversible Carriers in Drug Design’,PergamonPress,1987(ed.E B Roche,American Pharmaceutical Association)。
例如，前药可以通过将本发明化合物中存在的适当官能团替换为本领域技术人员已知的某些部分作为“前体部分”来制备，例如“Design of Prodrugs”，H Bundgaard(Elsevier,1985)中所述。
此类前药的一些实例包括：
(i)若化合物含有醇官能团(-OH)，其醚，例如，用(C1-C6)烷酰氧基甲基替代氢；
(ii)如果化合物包含二级氨基官能团，其酰胺，例如，用(C1-C10)烷酰基取代氢。
缩写词“p.o”(即口服)、“i.p”(即腹腔内)、“q.d”或“QD”(即每日一次)、“qw”(即每周一次)等以其一般含义用于描述给药途径或给药方案。
本领域技术人员完全能够选择相关的测试模型来证明本发明的组合物在上述和以下所示的治疗适应症中的疗效。代表性的研究采用了化合物1和夫拉平度的组合。
本文中引用的所有出版物和专利申请均通过将其全文以引用的方式并入本文中，如同每个单独的出版物或专利申请被具体地和单独地指明通过引用并入。
令人惊讶地发现，在OCI-AML-3AML、SKM-1MDS和U2932 DLBCL异种移植模型中，给予化合物1和夫拉平度比单用化合物1或夫拉平度取得了更好的治疗效果，且显著降低了肿瘤生长和提高了缓解率，显示出显著的协同效应。在U2932 DLBCL异种移植模型中，化合物1显著增强了夫拉平度对肿瘤的抑制，其T/C值(治疗组中的平均肿瘤体积相对于对照组)从30.9％改善至5.8％。有趣的是，组合疗法显示出100％的缓解率，其中20％肿瘤完全缓解(CR)和80％肿瘤部分缓解(PR)。相反，夫拉平度单独疗法并未显示CR或PR。在骨髓增生异常综合征SKM-1和AML OCI-AML-3异种移植模型中也观察到类似的协同抗肿瘤活性，记录的T/C值为2.9％和3.4％。引人注意的是，在OCI-AML-3异种移植实验中，组合疗法组显示出60％的缓解率，其中40％CR和20％PR。单独疗法并未显示出CR或PR。
进一步的优势可以是，根据本发明的组合可减少单个药物的剂量，例如，剂量不仅可以减少，而且应用的频率也能降低，或者可用于减少副作用。
附图说明
图1示出了实施例2中皮下人OCI-AML-3AML异种移植模型中化合物1作为单一药剂或与夫拉平度组合的抗肿瘤活性。
图2示出了实施例2中皮下人OCI-AML-3AML异种移植模型中化合物1和夫拉平度治疗下小鼠的体重变化(％)。
图3示出了实施例3中皮下人SKM-1MDS异种移植模型中化合物1作为单一药剂或与夫拉平度组合的抗肿瘤活性。
图4示出了实施例3中皮下人SKM-1MDS异种移植模型中化合物1和夫拉平度治疗下小鼠的体重变化(％)。
图5示出了实施例4中皮下人U2932 DLBCL异种移植模型中化合物1作为单一药剂或与夫拉平度组合的抗肿瘤活性。
图6示出了实施例4中皮下人U2932 DLBCL异种移植模型中化合物1和夫拉平度治疗下小鼠的体重变化(％)。
图7示出了实施例5中化合物1作为单一药剂或与夫拉平度组合在U2932细胞系的抗增殖效果。
图8示出了实施例5中化合物1作为单一药剂或与夫拉平度组合在OCI-AML3细胞系的抗增殖效果。
图9示出了实施例6中皮下人U2932 DLBCL异种移植模型中化合物1作为单一药剂或与dinaciclib组合的抗肿瘤活性。
具体实施方式
以下示例进一步说明本发明，但本发明不限于此。
实施例1：化合物1的合成
化合物1：(S)-N-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺，其合成参照WO2018027097A1。
实施例2
细胞培养和动物实验
OCI-AML-3人急性髓细胞性白血病和U2932人弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系在体外于RPMI 1640培养基(添加有10％胎牛血清、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素)中悬浮培养。SKM-1人骨髓增生异常综合征(MDS)细胞系在RPMI 1640培养基(添加有20％胎牛血清、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素)中悬浮培养。细胞在37℃下5％CO2的空气中进行培养，每周传代两次。收获处于指数生长期的肿瘤细胞，计数并接种。每只小鼠在右翼区域皮下接种在0.2mL PBS(含50％基质胶)中的OCI-AML-3肿瘤细胞(5×106)，在0.2mL PBS(含50％基质胶)中的SKM-1肿瘤细胞(3×107)，在0.2mL PBS(含50％基质胶)中的U2932肿瘤细胞(1×107)，以形成肿瘤。
观察和数据收集
在肿瘤细胞接种后，每天检查动物的发病率和死亡率。在常规监测时，检查肿瘤生长和治疗对动物正常行为的任何影响，例如活动性、食物和水的消耗量(目测)、体重增加/减少(每周两次测量体重)，眼睛/毛发光泽和任何其他异常的影响。根据每个亚群内的动物数量记录死亡数和观察到的临床症状。给药以及肿瘤和体重测量的整个过程在层流柜中进行。
肿瘤体积通过使用卡尺在两个维度上测量，每周测量两次，并且使用以下公式计算体积(mm3)：
肿瘤体积(mm3)＝0.5a×b2
其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。
使用以下公式计算相对肿瘤体积(RTV)：
RTV＝Vt/V1
其中V1和Vt分别是治疗第一天(D1)的平均肿瘤体积和某一时间点(Dt)的平均肿瘤体积。
协同分数通过Clarke R.Issues in experimental design and endpointanalysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breastcancer and other models[J].Breast Cancer Research&Treatment,1997,46(2-3):255-278描述的公式计算，其全文通过引用并入本文：
协同分数＝((A/C)×(B/C))/(AB/C)；
其中A：对A治疗的反应；B：对B治疗的反应；C：溶剂对照组的反应；AB：对A和B组合治疗的反应。
在最终剂量后4小时收集血液和肿瘤样品。
使用NCI的标准方案计算肿瘤参数。肿瘤生长抑制百分比(％T/C)为治疗组肿瘤的平均RTV(T)除以对照组肿瘤的平均RTV(C)×100％。T/C百分比值是抗肿瘤有效性的指标：T/C<42％被认为表示显著抗肿瘤活性(依据NCI)。T/C<10％被认为表示高度显著的抗肿瘤活性，并且是NCI用于证明临床试验合理性的标准，如果满足毒性和某些其他要求(称为DN-2水平活性)。体重减轻(组的平均值)大于20％，或死亡大于20％被认为表示过度毒性剂量。
实验结果
在人OCI-AML-3AML异种移植模型中的协同抗肿瘤作用
夫拉平度是一种类黄酮生物碱CDK9激酶抑制剂，它是处于临床开发的用于治疗急性髓细胞性白血病的第一种CDK抑制剂。本研究在人OCI-AML-3AML异种移植模型(研究编号SZ-EF-42-2018)中评估了化合物1和夫拉平度的组合疗法的效果。当平均肿瘤体积达到95mm3时开始给药治疗，并将给药治疗开始日定义为D1。
如图1和表1所示，在OCI-AML-3异种移植模型中，化合物1作为单一药剂按照50mg/kg、q.d×15d、p.o给药治疗，显示出无抗肿瘤活性；而夫拉平度按照2.5mg/kg、q.d×15d、i.p给药治疗，显示出中等抗肿瘤活性(T/C：58.8％，p<0.05vs溶剂对照组)。化合物1(50mg/kg、q.d×15d、p.o)和夫拉平度(2.5mg/kg、q.d×15d、i.p)的组合疗法显示出协同的抗肿瘤活性，在D15的T/C值达到3.4％(p<0.001vs溶剂对照组；p<0.001vs化合物1组；p<0.001vs夫拉平度组)。协同分数为22.21，表明协同作用。组合疗法组的动物显示出1/5PR(部分缓解)和2/5CR(完全缓解)，总缓解率为60％(表1)。在所有治疗组中均未观察到明显的体重减轻，如图2所示。
表1：化合物1与夫拉平度的组合在SCID小鼠皮下人OCI-AML-3AML异种移植模型的效果(SZ-EF-42-2018)
Figure BDA0002284124280000281
实施例3
在人SKM-1MDS异种移植模型中的协同抗肿瘤作用
本研究在人SKM-1MDS异种移植模型(研究编号SZ-EF-59-2018)中评估了化合物1和夫拉平度的组合疗法的效果。当平均肿瘤体积达到125mm3时开始给药治疗，并将给药治疗开始日定义为D1。
如图3和表2所示，在SKM-1异种移植模型中，化合物1作为单一药剂按照50mg/kg、q.d×21d、p.o给药治疗，显示出中等抗肿瘤活性，在D21的T/C值为68.3％(p<0.05vs溶剂对照组)。在SKM-1异种移植模型中，夫拉平度按照2.5mg/kg、q.d×21d、i.p给药治疗，显示出无抗肿瘤活性，在D21的T/C值为78.5％(p>0.05vs溶剂对照组)。化合物1(50mg/kg、q.d×21d、p.o)和夫拉平度(2.5mg/kg、q.d×21d、i.p)的组合疗法表现出协同抗肿瘤活性，在D21的T/C值为13.3％(p<0.001vs溶剂对照组；p<0.001vs化合物1组；p<0.001vs夫拉平度组)，协同分数为3.99，表明协同作用。在所有治疗组中均未观察到明显的体重减轻(图4)。
表2：化合物1与夫拉平度的组合在SCID小鼠皮下人SKM-1MDS异种移植物模型中的效果(SZ-EF-59-2018)
Figure BDA0002284124280000291
实施例4
人U2932 DLBCL异种移植模型中的协同抗肿瘤作用
本研究在人U2932 DLBCL异种移植模型(研究编号SZ-EF-62-2018)中评估了化合物1和夫拉平度的组合疗法的效果。当平均肿瘤体积达到125mm3时开始给药治疗，并将给药治疗开始日定义为D1。
如图5和表3所示，在SKM-1异种移植模型中，化合物1作为单一药剂按照50mg/kg、q.d×19d、p.o给药治疗，显示出抗肿瘤活性，在D19的T/C值为30.9％(p<0.05vs溶剂对照组)。在SKM-1异种移植模型中，夫拉平度按照2.5mg/kg、q.d×7d、q.w×2w、i.p给药治疗，显示出抗肿瘤活性，在D19的T/C值为25.2％(p<0.05vs溶剂对照组)。化合物1(50mg/kg、q.d×19d、p.o)和夫拉平度(2.5mg/kg、q.d×7d、q.w×2w)的组合疗法显示出协同的抗肿瘤活性，在D19取得了5.8％的T/C值(p<0.05vs溶剂对照组；p<0.01vs化合物1组；p<0.05vs夫拉平度组)。协同分数为1.34，表明协同效应。组合疗法组的动物显示出4/5PR(部分缓解)和1/5CR(完全缓解)，总缓解率为100％(表3)。在所有治疗组中均未观察到明显的体重减轻(图6)。
表3：化合物1与夫拉平度的组合在SCID小鼠皮下人U2932 DLBCL异种移植模型中的效果(SZ-EF-62-2018)
Figure BDA0002284124280000301
实施例5：化合物1与CDK9抑制剂夫拉平度的组合在人DLBCL和AML细胞系上的抗增殖活性
本研究在人DLBCL细胞系U2932和AML细胞系OCI-AML-3上评估了化合物1和夫拉平度(一种CDK9抑制剂)的组合对细胞增殖的抑制作用(图7和8)。
使用Graphpad Prism 6.0软件(Golden软件，Golden，Colorado，USA)绘制细胞增殖(即活力)曲线。在组合疗法中，使用CalcuSyn软件(英国BIOSOFT)计算联合指数(CI)值，以进一步分析指定药物的组合效果(Chou T C.Drug Combination Studies and TheirSynergy Quantification Using the Chou-Talalay Method[J].Cancer Research,2010,70(2):440-446)。CalcuSyn是一款专业的混合药物分析软件，它可以准确计算组合药物之间的相互作用，包括协同效应、叠加效应和拮抗效应。如果两种组合药物的CI值<1，则表明这两种药物具有协同效应。如果CI值为1，则表明这两种药物具有叠加效应。如果CI值>1，则表明这两种药物具有拮抗效应。在图7或8的细胞增殖曲线中，CI＜0.1被标记为5+，表明非常强的协同效应。CI在0.1和0.3之间标记为4+，表明具有较强的协同效应。CI在0.3和0.7之间标记为3+，表明具有中等协同效应。
结果表明，与单药相比，组合疗法显著增强了抗增殖活性。在低浓度的受试药物下，CI＜0.9，表明协同作用。
实施例6：化合物1与dinaciclib在皮下人U2932 DLBCL异种移植模型的协同抗肿瘤活性(SZ-EF-37-2019)
为证实化合物1和CDK9抑制剂在DLBCL中的协同抗肿瘤作用，我们在根据实施例2建立的人U2932 DLBCL异种移植模型中应用了化合物1和CDK9抑制剂dinaciclib的组合疗法。
如图9所示，表4中，剂量为20mg/kg的dinaciclib的单药疗法显示出无抗肿瘤活性，T/C值为71.55％(P>0.05vs溶剂对照组)。剂量为30mg/kg的化合物1的治疗组显示出中等的抗肿瘤活性，T/C值为53.26％(P<0.01vs溶剂对照组)。化合物1和dinaciclib的组合疗法表现出协同的抗肿瘤活性，取得了4.24％的T/C值(P＜0.01vs溶剂对照组；P＜0.01vs化合物1组；P＜0.05vs dinaciclib组)，协同分数为8.90。在化合物1和dinaciclib组合疗法组中，动物出现1/4CR和3/4PR(100％缓解率)。相反，单药疗法组没有出现CR或PR。
表4：化合物1与dinaciclib组合在SCID小鼠U2932 DLBCL异种移植模型中的作用
Figure BDA0002284124280000311
应当理解，前文对优选实施例的描述旨在纯粹地说明本发明的原理，而并非穷举，并且其变化和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，因此除了在权利要求中明确阐述之外，本发明不限于此。

Claims (16)

1.一种药物组合物，包含
(i)式(I)化合物或其药学上可接受的盐；和
(ii)CDK抑制剂或其药学上可接受的盐；
Figure FDA0002284124270000011
其中，A选自
Figure FDA0002284124270000012
Figure FDA0002284124270000013
E为碳原子和
Figure FDA0002284124270000014
为双键；或
E为-C(H)-和
Figure FDA0002284124270000015
为单键，或
E为氮原子和
Figure FDA0002284124270000016
为单键；
X1、X2和X3各自独立地选自-CR8＝和-N＝；
R1a和R1b与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的3-、4-或5-元环烷基；或
R1a和R1b与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的4-或5-元杂环基；
每个R2独立地选自-NO2、-SO2CH3和-SO2CF3；
每个R2a独立地选自氢和卤素；
R3选自氢、-CN、-C≡CH和-N(R4a)(R4b)；
R4a选自任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、杂环基、杂烷基、(环烷基)烷基和(杂环基)烷基；
R4b选自氢和C1-4烷基；
R5选自任选取代的C1-6烷基、杂环基、杂烷基、(环烷基)烷基和(杂环基)烷基；
R6a、R6c、R6e、R6f和R6g各自独立地选自氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、杂环基、杂烷基、(环烷基)烷基和(杂环基)烷基；
R6b和R6d各自独立地选自氢、C1-4烷基和卤素；
R7选自任选取代的C1-6烷基、杂环基、杂烷基、(环烷基)烷基和(杂环基)烷基；和
R8选自氢和卤素。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述式(I)化合物选自
Figure FDA0002284124270000031
和/或，R4a选自
Figure FDA0002284124270000032
Figure FDA0002284124270000033
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述式(I)化合物选自
Figure FDA0002284124270000041
Figure FDA0002284124270000051
Figure FDA0002284124270000061
Figure FDA0002284124270000071
Figure FDA0002284124270000081
Figure FDA0002284124270000091
Figure FDA0002284124270000101
Figure FDA0002284124270000111
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述式(I)化合物为(R)-N-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺、(S)-N-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺、(S)-N-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-氟-5-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述式(I)化合物为(S)-N-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-氟-5-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
6.如权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中，所述CDK抑制剂选自肯帕罗酮、PKC-412、丁内酯I、夫拉平度、N9-异丙基-奥罗莫星、靛玉红-3'-单肟、NU2058、olomoucineII、9-cyanopaullone、5-碘-靛玉红-3'-单肟、NU6102、2-吲哚酮、SU9516、roscovitine、RO-3306、10Z-hymenialdisine、AZD5438、AT7519、dinaciclib、R547、CGP74514A、SNS-032、BMS-265246、JNJ-7706621、PHA-793887、P276-00、PHA-767491、milciclib、NU6027、LDC000067、瑞博西尼、帕博西尼、阿贝西尼、Senexin A、Atuveciclib、LY2857785和dinaciclib中的一种或多种。
7.如权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中，所述CDK抑制剂为CDK9抑制剂或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中，所述CDK抑制剂为化合物2
Figure FDA0002284124270000121
化合物3
Figure FDA0002284124270000122
或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述式(I)化合物为(R)-N-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺、(S)-N-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺、(S)-N-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-氟-5-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺，或其药学上可接受的盐；且，所述CDK抑制剂为化合物2
Figure FDA0002284124270000123
化合物3
Figure FDA0002284124270000124
或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述式(I)化合物为(S)-N-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-氟-5-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐，且所述CDK抑制剂为化合物2
Figure FDA0002284124270000125
或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1-10中任一项所述的药物组合物，其中，所述式(I)化合物与CDK抑制剂的质量比为50:1-1:50，例如50:1、45:1、40:1、35:1、30:1、25:1、20:1、15:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:15、1:20、1:25、1:30、1:35、1:40、1:45或1:50。
12.一种药物组合，包含
(i)式(I)化合物或其药学上可接受的盐；和
(ii)CDK抑制剂或其药学上可接受的盐；
其中，所述式(I)化合物和CDK抑制剂如权利要求1-11中任一项所述。
13.一种如权利要求1-11中任一项所述的药物组合物或如权利要求12所述的药物组合在制备用于预防和/或治疗由Bcl-2和/或CDK活性介导的疾病的药物中的用途。
14.如权利要求13所述的用途，其中，所述由Bcl-2和/或CDK活性介导的疾病为癌症，所述癌症可选自肾上腺皮质癌、晚期癌症、肛门癌、再生障碍性贫血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移、成人脑/中枢神经系统肿瘤、儿童脑/中枢神经系统肿瘤、乳腺癌、男性乳腺癌、儿童癌症、原发灶不明癌、巨大淋巴结增生症、宫颈癌、结肠/直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤因家族肿瘤、眼癌、胆囊癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤、妊娠滋养细胞疾病、霍奇金病、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌和下咽癌、白血病、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺类癌瘤、皮肤淋巴瘤、恶性间皮瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、神经外胚层肿瘤、腹膜癌、人头颈部鳞状细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、儿童非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、口腔口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、成人软组织肉瘤、皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌、皮肤癌-黑色素瘤、小肠癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、华氏巨球蛋白血症和肾母细胞瘤；
或者，所述由Bcl-2和/或CDK活性介导的疾病为心脏肥大、扩张性心肌病、动脉粥样硬化、肌肉萎缩或肥胖。
15.如权利要求13所述的用途，其中，所述由Bcl-2和/或CDK活性介导的疾病为非霍奇金淋巴瘤或白血病，所述非霍奇金淋巴瘤优选为弥漫性大B细胞淋巴瘤；所述白血病优选为骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病或急性髓细胞性白血病。
16.一种试剂盒，其包含在单个包装中独立容器内的药物组合物，该药物组合物包括在第一容器中的含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及在第二容器中的含有CDK抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合物；
其中，所述式(I)化合物和CDK抑制剂如权利要求1-11中任一项所述。
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