CN111201235B - 劳拉替尼游离碱水合物的结晶形式 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及(10R)‑7‑氨基‑12‑氟‑2,10,16‑三甲基‑15‑氧代‑10,15,16,17‑四氢‑2H‑8,4‑(亚甲桥)(metheno)吡唑并[4,3‑h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂环十四炔‑3‑甲腈(劳拉替尼)游离碱水合物的结晶形式(形式24)。本发明还涉及包含形式24的药物组合物，以及使用形式24及此类组合物治疗哺乳动物的异常细胞生长(诸如癌症)的方法。

Description

劳拉替尼游离碱水合物的结晶形式
发明背景
技术领域
本发明涉及(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(亚甲桥)(metheno)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂环十四炔-3-甲腈(劳拉替尼)(lorlatinib)游离碱水合物的新结晶形式(形式24)，包含形式24的药物组合物及使用形式24及此类组合物治疗哺乳动物的异常细胞生长(诸如癌症)的方法。
相关技术说明
由式(I)表示的化合物(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂环十四炔-3-甲腈(PF-06463922)：
Figure BDA0002443542930000011
已指定国际非专有名称(INN)劳拉替尼，如WHO Drug Information,第29卷,第4期,第541页(2015)中所述。劳拉替尼为间变性淋巴瘤激酶(ALK)及c-ros癌基因1(ROS1)受体酪氨酸激酶的强效大环抑制剂。劳拉替尼展现出针对ALK及ROS1的野生型及抗性突变型(包括ALK G1202R及ROS1 G2032R)的纳摩尔级效力。其经设计以穿透血脑屏障且在ALK阳性NSCLC异种移植模型及颅内ALK阳性肿瘤模型中展现出抗肿瘤活性。
作为无定形固体的劳拉替尼游离碱的制备揭示于国际专利公布WO 2013/132376及美国专利8680111中。劳拉替尼游离碱的乙酸溶剂化物及两种水合形式的制备揭示于国际专利公布WO 2014/207606中。劳拉替尼的无水结晶游离碱(形式7)的制备揭示于国际专利公布第2017/021823号中。劳拉替尼的结晶马来酸盐的制备揭示于国际专利公布WO2017/175091中。前述文献中的每一者的内容均以全文引用的方式并入本文中。
ALK及ROS1的染色体重排定义非小细胞肺癌(NSCLC)的不同分子亚型，分别占NSCLC病例的估计2-7％及1-3％。(Soda等人,Identification of the transformingEML4-ALK fusion gene in non-small cell lung cancer,Nature2007；448:561-566；Rikova等人,Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenickinases in lung cancer,Cell 2007；131:1190-1203；Bergethon等人,ROS1rearrangements define a unique molecular class of lung cancers,J ClinOncol.2012；30(8):863-70)。
ALK/ROS1/c-MET抑制剂克唑替尼(crizotinib)为晚期或转移性ALK或ROS1阳性NSCLC患者的标准一线疗法。如在临床上对于其他酪氨酸激酶抑制剂所观察到的，对于克唑替尼以及第二代ALK抑制剂，诸如色瑞替尼(ceritinib)、艾乐替尼(alectinib)及布加替尼(brigatinib)，已观察到赋予获得性抗性的ALK及ROS1的突变(Gainor等人.MolecularMechanisms of Resistance to First-and Second-Generation ALK Inhibitors inALK-Rearranged Lung Cancer,Cancer Discov.2016；6(10):1118-33；Awad等人,AcquiredResistance to Crizotinib from a Mutation in CD74-ROS1,N Engl J Med 2013；368:2395-2401)。因此，仍需要鉴定具有针对ALK及ROS1的野生型及突变型的新颖活性谱的化合物。
本发明提供劳拉替尼游离碱的新结晶形式，水合物形式24，其相对于无水劳拉替尼游离碱(形式7)及劳拉替尼乙酸溶剂化物(形式3)具有合乎需要的特性，诸如在水基制剂(例如局部制剂)中改良的物理稳定性，及相对于具有诸如高吸湿性及多次热转变的不利特性的劳拉替尼水合物(形式1)改良的特性。
发明概述
在一个方面，本发明提供劳拉替尼游离碱水合物的新结晶形式(形式24)。形式24藉由以下方法中的一或多种表征：(1)粉末X射线衍射(PXRD)(2θ)；(2)13C固态NMR谱分析(ppm)；或(3)19F固态NMR谱分析(ppm)。
在第一方面，本发明提供劳拉替尼游离碱水合物(形式24)，其特征在于具有：
(1)粉末X射线衍射(PXRD)图(2θ)，其包含：(a)选自表1中以°2θ±0.2°2θ表示的峰的一个、两个、三个、四个、五个或多于五个峰；(b)选自表1中以°2θ±0.2°2θ表示的特征峰的一个、两个、三个、四个或五个峰；或(c)在基本上与图1中所示相同的2θ值处的峰；或
(2)13C固态NMR谱(ppm)，其包含：(a)选自表2中以ppm±0.2ppm表示的值的一个、两个、三个、四个、五个或多于五个共振(ppm)值；(b)选自表2中以ppm±0.2ppm表示的特征值的一个、两个、三个、四个或五个共振(ppm)值；或(c)基本上与图2中所示相同的共振(ppm)值；或
(3)19F固态NMR谱(ppm)，其包含：(a)选自表3中以ppm±0.2ppm表示的值的一个、两个或三个共振(ppm)值；或(b)基本上与图3中所示相同的共振(ppm)值；
或前述实施方案(1)(a)-(c)、(2)(a)-(c)或(3)(a)-(b)中任两者或三者的组合，条件为它们彼此不矛盾。
在另一个方面，本发明进一步提供药物组合物，其包含根据本文所述的方面或实施方案中的任一者的劳拉替尼游离碱水合物(形式24)及药学上可接受的载体或赋形剂。
根据本文所述的方面或实施方案中的任一者的劳拉替尼游离碱水合物的结晶形式(形式24)可用于治疗哺乳动物的异常细胞生长，诸如癌症。
在一个方面，本发明提供治疗哺乳动物(包括人类)的异常细胞生长的方法，其包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的所示劳拉替尼游离碱水合物的结晶形式(形式24)。
在另一方面，本发明提供劳拉替尼游离碱水合物的结晶形式(形式24)，其用作药物，特别是用于治疗哺乳动物(包括人类)的异常细胞生长的药物。
在另一方面，本发明提供治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法，其包括向所示哺乳动物给药治疗有效量的包含根据本文所述的方面或实施方案中的任一者的劳拉替尼游离碱水合物的结晶形式(形式24)的药物组合物。
在另一方面，本发明提供根据本文所述的方面或实施方案中的任一者的劳拉替尼游离碱水合物的结晶形式(形式24)或包含此类形式24的药物组合物在用于治疗哺乳动物的异常细胞生长的方法中的用途。
在另一方面，本发明提供根据本文所述的方面或实施方案中的任一者的劳拉替尼游离碱水合物的结晶形式(形式24)在制备用于治疗哺乳动物的异常细胞生长的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供根据本文所述的方面或实施方案中的任一者的劳拉替尼游离碱水合物的结晶形式(形式24)或包含此类形式24的药物组合物，其用作药物。
在另一方面，本发明提供根据本文所述的方面或实施方案中的任一者的劳拉替尼游离碱水合物的结晶形式(形式24)或包含此类形式24的药物组合物，其用于治疗哺乳动物的异常细胞生长。
在本文所述的各方面的常见实施方案中，所述异常细胞生长为癌症。在一些此类实施方案中，所述异常细胞生长为由ALK或ROS1介导的癌症。在一些实施方案中，所述异常细胞生长为由ALK介导的癌症。在其他实施方案中，所述异常细胞生长为由ROS1介导的癌症。在其他实施方案中，所述异常细胞生长为由至少一种遗传改变的酪氨酸激酶，诸如遗传改变的ALK或遗传改变的ROS1激酶介导的癌症。在一些此类实施方案中，所述癌症系选自非小细胞肺癌(NSCLC)、神经母细胞瘤、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)及胃癌。在特定实施方案中，所述癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)。在特定实施方案中，所述癌症为由ALK或ROS1介导的NSCLC，且更特别地，是由遗传改变的ALK或遗传改变的ROS1介导的NSCLC。
附图简述
图1.劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的PXRD图。
图2.劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的13C碳CPMAS谱。由井号标示的峰为旋转边带。
图3.劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的19氟MAS谱。由井号标示的峰为旋转边带。
图4.劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的未包衣原型片剂的PXRD图。
图5.劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的未包衣原型片剂的13碳CPMAS谱。
图6.劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的未包衣原型片剂的氟MAS谱。由井号标示的峰为旋转边带。
发明详述
藉由参考以下对本发明实施方案的详细描述及本文包括的实施例，可更容易地理解本发明。应理解，本文所用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，并非意欲为限制性的。应进一步理解，除非本文中具体定义，否则本文所用的术语具有其在相关领域中已知的传统含义。
如本文所用，除非另外指明，否则单数形式“一(a/an)”及“该(the)”包括复数个提及物。举例而言，“一”取代基包括一或多个取代基。
当由本领域技术人员考虑时，术语“约”意指具有落入可接受的平均值误差标准内的值。
如本文所用，术语“基本上相同”意指考虑了特定方法的典型可变性。举例而言，对于X射线衍射峰位置，术语“基本上相同”意指考虑了峰位置及强度的典型可变性。本领域技术人员会了解，峰位置(2θ)会显示一些可变性，通常高达±0.2°2θ。另外，本领域技术人员会了解，相对峰强度会显示设备间可变性以及由结晶度、优选取向、制备样品的表面及本领域技术人员已知的其他因素导致的可变性，且应仅被视为定性量测。类似地，13C及19F固态NMR谱(ppm)显示出可变性，通常高达±0.2ppm。
如本文所用，术语“结晶(的)”意指具有分子或外表面平面的规则地重复的排列。结晶形式可在热力学稳定性、物理参数、x射线结构及制备方法方面不同。
术语“无定形的”系指无序的固态。
如本文所用，术语“溶剂化物”意指在晶格中具有通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的溶剂，诸如水、乙酸、甲醇等或其混合物。
术语“水合物”可特别用于描述包含水的溶剂化物。
术语“通道水合物(channel hydrate)”可用于描述在晶体结构中具有水填充的一维通道或二维平面的化学计量或非化学计量水合物。非化学计量水合物的晶格中的水的量可随周围大气中的水分压及温度而变化。
本文所述的发明可在不存在本文未特定揭示的任何要素的情况下适当地实施。因此，例如，在本文的各情况下，术语“包含”、“基本上由……组成”及“由……组成”中的任一者可由另两个术语中的任一者替换。
在一个方面，本发明提供劳拉替尼游离碱水合物(形式24)。如本文所揭示，形式24为劳拉替尼游离碱水合物的结晶形式，其在水基制剂(例如局部制剂)中具有改良的物理稳定性。本文所述的方法提供劳拉替尼游离碱水合物(形式24)，其为基本上纯的且基本上不含替代形式，包括先前揭示的无水游离碱(形式7)及溶剂化形式(形式1、2及3)。在本文所述的各方面的优选实施方案中，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)为基本上纯的。
如本文所用，术语“基本上纯的”意指结晶形式含有至少90重量％，优选至少95重量％，更优选至少97重量％，且最优选至少99重量％的所指示的结晶形式(例如形式24)。或者，应理解，“基本上纯”意指所述结晶形式含有少于10重量％，优选少于5重量％，更优选少于3重量％，最优选少于1重量％的杂质，包括其他多晶形式、溶剂化形式或无定形形式。
如本文所述，形式24藉由PXRD以及13C及19F固态NMR谱分析表征。此类结晶形式可藉由另外的技术进一步表征，诸如拉曼(Raman)光谱分析、傅里叶(Fourier)变换红外光谱分析(FTIR)、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)或差热分析(DTA)。动态蒸气吸附(DVS)法可用于探索形式24在各种温度及相对湿度(RH)条件下的吸附/解吸附行为。
在本发明的各方面的一些实施方案中，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)藉由其粉末X射线衍射(PXRD)图表征。在本发明的各方面的其他实施方案中，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)藉由其13C固态NMR谱表征。在本发明的各方面的其他实施方案中，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)藉由其19F固态NMR谱表征。相对于先前描述的劳拉替尼固体形式(例如形式1、2、3及7)，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)可单独或组合使用这些技术中的每一种，藉由本文中鉴定的特征峰来独特地鉴定。
在其他实施方案中，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)藉由这些方法中两者或三者的组合表征。本文提供包括以下中的两者或更多者的例示性组合：粉末X射线衍射(PXRD)图(2θ)；13C固态NMR谱(ppm)；或19F固态NMR谱(ppm)。应理解，可使用其他技术组合来独特地表征本文所揭示的劳拉替尼游离碱水合物(形式24)。
在一个实施方案中，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的PXRD图包括在选自以下的2θ值处的一或多个峰：8.8、9.7、10.9、17.6及18.8°2θ±0.2°2θ。在另一个实施方案中，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的PXRD图包括在选自以下的2θ值处的两个或更多个峰：8.8、9.7、10.9、17.6及18.8°2θ±0.2°2θ。在另一个实施方案中，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的PXRD图包括在选自以下的2θ值处的三个或更多个峰：8.8、9.7、10.9、17.6及18.8°2θ±0.2°2θ。
在另一个实施方案中，形式24的PXRD图包括在以下2θ值处的峰：8.8、17.6及18.8°2θ±0.2°2θ。在一些此等实施方案中，形式24的PXRD图进一步包括在以下2θ值处的峰：9.7°2θ±0.2°2θ。在其他此等实施方案中，形式24的PXRD图进一步包括在以下2θ值处的峰：10.9°2θ±0.2°2θ。
在另一个实施方案中，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的PXRD图包括在以下2θ值处的峰：8.8°2θ±0.2°2θ。在另一个实施方案中，形式24的PXRD图包括在以下2θ值处的峰：9.7°2θ±0.2°2θ。在另一个实施方案中，形式24的PXRD图包括在以下2θ值处的峰：10.9°2θ±0.2°2θ。在另一个实施方案中，形式24的PXRD图包括在以下2θ值处的峰：17.6°2θ±0.2°2θ。在另一个实施方案中，形式24的PXRD图包括在以下2θ值处的峰：18.8°2θ±0.2°2θ。
在另一个实施方案中，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的PXRD图包括在以下2θ值处的峰：8.8、9.7、17.6及18.8°2θ±0.2°2θ。在另一个实施方案中，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的PXRD图包括在以下2θ值处的峰：8.8、10.9、17.6及18.8°2θ±0.2°2θ。在另一个实施方案中，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的PXRD图包括在以下2θ值处的峰：8.8、9.7、10.9、17.6及18.8°2θ±0.2°2θ。在一些此类实施方案中，所述PXRD图进一步包括在选自表1中的峰的2θ值处的一或多个额外峰。
在具体实施方案中，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的PXRD图包括：(a)选自表1中以°2θ±0.2°2θ表示的峰的一个、两个、三个、四个、五个或多于五个峰；(b)选自表1中以°2θ±0.2°2θ表示的特征峰的一个、两个、三个、四个或五个峰；或(c)在基本上与图1中所示相同的2θ值处的峰。
在一个实施方案中，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的13C固态NMR谱包括选自以下的一或多个共振(ppm)值：40.2、41.2、128.1、136.2及145.3ppm±0.2ppm。在另一个实施方案中，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的13C固态NMR谱包括选自以下的两个或更多个共振(ppm)值：40.2、41.2、128.1、136.2及145.3ppm±0.2ppm。在另一个实施方案中，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的13C固态NMR谱包括选自以下的三个或更多个共振(ppm)值：40.2、41.2、128.1、136.2及145.3ppm±0.2ppm。
在一些实施方案中，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的13C固态NMR谱包括以下共振(ppm)值：40.2、41.2及136.2ppm±0.2ppm。在一些此类实施方案中，形式24的13C固态NMR谱进一步包括以下共振(ppm)值：128.1ppm±0.2ppm。在其他此类实施方案中，形式24的13C固态NMR谱进一步包括以下共振(ppm)值：145.3ppm±0.2ppm。在其他此类实施方案中，形式24的13C固态NMR谱进一步包括以下共振(ppm)值：128.1及145.3ppm±0.2ppm。
在另一个实施方案中，形式24的13C固态NMR谱包括以下共振(ppm)值：40.2、41.2、128.1及136.2ppm±0.2ppm。在另一个实施方案中，形式24的13C固态NMR谱包括以下共振(ppm)值：40.2、41.2、136.2及145.3ppm±0.2ppm。在另一个实施方案中，形式24的13C固态NMR谱包括以下共振(ppm)值：40.2、41.2、128.1、136.2及145.3ppm±0.2ppm。
在具体实施方案中，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的13C固态NMR谱(ppm)包括：(a)选自表2中以ppm±0.2ppm表示的值的一个、两个、三个、四个、五个或多于五个共振(ppm)值；(b)选自表2中以ppm±0.2ppm表示的特征值的一个、两个、三个、四个或五个共振(ppm)值；或(c)基本上与图2中所示相同的共振(ppm)值。
在一个实施方案中，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的19F固态NMR谱包括以下共振(ppm)值：-104.0ppm±0.2ppm。
在另一个实施方案中，形式24的19F固态NMR谱(ppm)包括：(a)选自由表3中以ppm±0.2ppm表示的值的一个、两个或三个共振(ppm)值；或(b)基本上与图3中所示相同的共振(ppm)值。
在其他实施方案中，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的特征在于上述实施方案中的两者或三者的组合，所述实施方案彼此不矛盾。
下文提供可用于独特地表征劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的例示性实施方案。
在一个实施方案中，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的粉末X射线衍射图包括在以下2θ值处的峰：8.8、17.6及18.8°2θ±0.2°2θ。
在另一个实施方案中，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的粉末X射线衍射图包括在以下2θ值处的峰：8.8、9.7、17.6及18.8°2θ±0.2°2θ。
在另一个实施方案中，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的粉末X射线衍射图包括在以下2θ值处的峰：8.8、10.9、17.6及18.8°2θ±0.2°2θ。
在另一个实施方案中，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的粉末X射线衍射图包括在以下2θ值处的峰：8.8、9.7、10.9、17.6及18.8°2θ±0.2°2θ。
在另一个实施方案中，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的19F固态NMR谱包括以下共振(ppm)值：-104.0ppm±0.2ppm。
在另一个实施方案中，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的13C固态NMR谱包括以下共振(ppm)值：40.2、41.2及136.2ppm±0.2ppm。
在另一个实施方案中，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的13C固态NMR谱包括以下共振(ppm)值：40.2、41.2、128.1及136.2ppm±0.2ppm。
在又一个实施方案中，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的13C固态NMR谱包括以下共振(ppm)值：40.2、41.2、136.2及145.3ppm±0.2ppm。
在另一个实施方案中，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的13C固态NMR谱包括以下共振(ppm)值：40.2、41.2、128.1、136.2及145.3ppm±0.2ppm。
在另一个实施方案中，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)具有：(a)粉末X射线衍射图案，其包括在以下2θ值处的峰：8.8、17.6及18.8°2θ±0.2°2θ；及(b)13C固态NMR谱，其包括以下共振(ppm)值：40.2、41.2及136.2ppm±0.2ppm。
在另一个实施方案中，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)具有：(a)粉末X射线衍射图案，其包括在以下2θ值处的峰：8.8、17.6及18.8°2θ±0.2°2θ；及(b)19F固态NMR谱，其包括以下共振(ppm)值：-104.0ppm±0.2ppm。
在另一个实施方案中，劳拉替尼游离碱水合物(形式24)具有：(a)13C固态NMR谱，其包括以下共振(ppm)值：40.2、41.2及136.2ppm±0.2ppm；及(b)19F固态NMR谱，其包括以下共振(ppm)值：-104.0ppm±0.2ppm。
在另一方面中，本发明提供药物组合物，其包含根据本文所述的实施方案中的任一者表征的劳拉替尼游离碱水合物(形式24)及药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一方面中，本发明提供治疗哺乳动物，优选人类的异常细胞生长的方法，其包括向所示哺乳动物给药治疗有效量的本发明的药物组合物。
如本文所用的术语“治疗有效量”系指将在一定程度上减轻所治疗的病症的一或多种症状的所给药的化合物的量。关于癌症治疗，治疗有效量系指具有如下作用的量：(1)减小肿瘤尺寸，(2)抑制(亦即在一定程度上减缓，优选终止)肿瘤转移，(3)在一定程度上抑制(亦即在一定程度上减缓，优选终止)肿瘤生长或肿瘤侵袭，及/或(4)在一定程度上缓解(或优选消除)一或多种与癌症相关的体征或症状。
如本文所用，“哺乳动物”系指人类或动物受试者。在某些优选实施方案中，所述哺乳动物为人类。
除非另外指明，否则本文所用的术语“治疗”意谓逆转、减轻该术语所应用的病症或病状或此类病症或病状的一或多种症状的发展，或预防该病症或病状或该病症或病状的一或多种症状。除非另外指明，否则本文所用的术语“治疗(treatment)”系指如紧接上文所定义的“治疗(treating)”的治疗行为。术语“治疗”亦包括对受试者的辅助治疗及新辅助治疗。
除非另外指明，否则如本文所用的“异常细胞生长”系指不依赖于正常调节机制(例如接触抑制丧失)的细胞生长。异常细胞生长可为良性(非癌性)或恶性(癌性)的。在本文所提供的方法的常见实施方案中，异常细胞生长为癌症。
如本文所用，“癌症”系指异常细胞生长引起的任何恶性及/或侵袭性生长或肿瘤。术语“癌症”包括但不限于源自身体特定位点的原发性癌症、自开始的位置扩散至身体其他部分的转移性癌症、初始原发性癌症在缓解后复发及作为人的新原发性癌症的第二原发性癌症，该人的先前癌症病史与后一癌症的类型不同。
在一些实施方案中，异常细胞生长为由间变性淋巴瘤激酶(ALK)介导的癌症。在一些此类实施方案中，ALK为遗传改变的ALK。在其他实施方案中，异常细胞生长为由ROS1激酶介导的癌症。在一些此类实施方案中，ROS1激酶为遗传改变的ROS1激酶。在常见的实施方案中，异常细胞生长为癌症，尤其NSCLC。在一些此类实施方案中，NSCLC系由ALK或ROS1介导的。在特定实施方案中，癌症为由遗传改变的ALK或遗传改变的ROS1介导的NSCLC。
劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的水分吸附/解吸附行为表明，此结构由于相对湿度的变化而逐渐吸附/解吸附不同含量的水。此等水分特征(profile)为通道(可变)水合物的典型特征。分析表明，所有湿度水平的吸附及解吸附过程均不容易达到平衡，因为该结构非常缓慢地且逐渐地吸附及解吸附水。发现所观察到的行为可再现于不同批次的形式24。亦检查了形式24的干燥状态与湿润状态间的水含量变化。形式24在此两种状态间的质量变化低于1％。虽然在暴露于高相对湿度时该结构的重量随时间逐渐增加，但是未达到单水合物或半水合物形式的化学计算水含量。在一些情况下，形式24可称为非化学计量水合物或非化学计量通道水合物。
本发明的药物组合物可例如呈适用于口服给药的形式，诸如片剂、胶囊、丸剂、散剂、持续释放制剂、溶液或混悬剂；适用于肠胃外注射的形式，诸如无菌溶液、混悬剂或乳剂；适用于局部给药的形式，诸如软膏或乳膏；或适用于直肠给药的形式，诸如栓剂。药物组合物可呈适用于精确剂量的单次给药的单位剂型。药物组合物会包含常规的药物载体或赋形剂及作为活性成分的本发明化合物。此外，其可包含其他医学或药学物质、载体、辅剂等。
例示性肠胃外给药形式包括活性化合物于无菌水溶液(例如丙二醇或右旋糖水溶液)中的溶液或悬浮液。必要时，此类剂型可经适当缓冲。
适合的医药载体包括惰性稀释剂或填充剂、水及各种有机溶剂。必要时，药物组合物可含有另外的成分，诸如调味剂、黏合剂、赋形剂等。因此，对于口服给药，可使用含有各种赋形剂(诸如柠檬酸)与各种崩解剂(诸如淀粉、褐藻酸及某些复合硅酸盐)以及黏合剂(诸如蔗糖、明胶及阿拉伯胶)的片剂。另外，润滑剂(诸如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石)常可用于制片的目的。类似类型的固体组合物亦可以软及硬填充的明胶胶囊形式使用。优选的材料包括乳糖(lactose或milk sugar)及高分子量的聚乙二醇。当需要口服给药水性悬浮液或酏剂时，可将其中的活性化合物与各种甜味剂或调味剂、着色物或染料、(必要时)乳化剂或悬浮剂与稀释剂(诸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合)组合。
制备具有特定量的活性化合物的各种药物组合物的方法对于本领域技术人员是已知或显而易见的。举例而言，参见Remington's Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Company,Easter,Pa.,第15版(1975)。
实施例
下文所提供的实例及制备进一步说明和举例说明本发明的具体方面及实施方案。应理解，以下实施例的范畴不会限制本发明的范畴。
通用方法1.粉末X射线衍射(PXRD)
根据以下通用方案收集图1及4中的PXRD数据。
仪器方法：
在装配有自动样品更换器、θ-θ测角计、自动光束发散狭缝及PSD Vantec-1侦测器的Bruker-AXS Ltd.D4粉末X射线衍射仪上收集PXRD图。将X射线管电压及电流分别设定为40kV及40mA。对准衍射仪且在数据收集当天使用刚玉参考材料进行校正查核。使用0.018度的步长及自2.0至65.0度2θ扫描11.3小时的扫描时间，在Cu K-α波长下收集数据。通过将粉末置于低背景腔固持器中来制备样品粉末。用玻璃载片压迫样品粉末以确保获得适当的样品高度。将原型25mg未包衣片剂(批号00708989-0037-3)样品切割至不确定的适当高度且亦平滑及均匀的片剂表面。将其安装在固定的样本固持器上，用蓝色平头钉固定且用Kapton膜覆盖。使用Bruker DIFFRAC软件收集数据，且藉由DIFFRAC EVA软件(版本3.1)进行分析。
拾峰法：
将收集的PXRD图导入Bruker DIFFRAC EVA软件中。仔细检查手动进行的峰选择，以确保捕获所有峰且已精确分配所有峰位置。将2θ低于252θ度的峰的峰列表自Bruker软件提取至Microsoft Excel中，并且将峰强度相对于等于100％的最高强度峰进行归一化。峰位置±0.2°2θ的典型误差适用于此数据。与此量测相关的微小误差可由于多种因素而发生，包括：(a)样品制备(例如样品高度)，(b)仪器，(c)校准，(d)操作员(包括在确定峰位置时存在的误差)及(e)材料的性质(例如优选的取向及透明度误差)。因此，峰视为具有±0.2°2θ的典型相关误差。当列表中的两个峰视为重迭(±0.2°2θ)时，自列表移除较低强度的峰。在较高强度相邻峰上作为肩部存在的峰亦已自峰列表移除。虽然肩部距相邻峰的位置可>0.2°2θ，但其不视为可从相邻峰辨别出来。为了获得绝对峰位置，粉末图应与参考比对。此可为在室温下溶解的相同形式的晶体结构或内标物(例如二氧化硅)的模拟粉末图。
活性药物成分(API)的PXRD图提供于图1中，而且所选择的峰位置提供于表1中。25mg未包衣原型片剂的PXRD图提供于图4中。
通用方法2.固态NMR(ssNMR)谱分析：
根据以下通用方案收集图2、3、5及6中的碳CPMAS及氟MAS ssNMR数据。
仪器方法：
在环境温度下在安置于Bruker-BioSpin Avance III 500MHz(1H频率)NMR谱仪中的Bruker-BioSpin CPMAS探针上进行形式24的固态NMR(ssNMR)分析。填充的转子以魔角定向且以15.00KHz旋转。使用质子去耦交叉极化魔角旋转实验收集碳ssNMR谱。在波谱采集期间应用80-90kHz的相位调变质子去耦场。交叉极化接触时间设定成2ms且再循环延迟设定成5秒。调整扫描次数以获得足够的信噪比。碳波谱使用结晶金刚烷外标作为参照，将其高场共振设定为29.5ppm(如由纯TMS所测定的)。使用质子去耦直接极化魔角旋转实验收集氟ssNMR谱。在波谱采集期间应用80-90kHz的相位调变质子去耦场。再循环延迟设定成50秒。调整扫描次数以获得足够的信噪比。直接极化氟波谱使用50/50体积/体积的三氟乙酸及水的外标作为参照，将其共振设定为-76.54ppm。
拾峰法：
使用Bruker-BioSpin TopSpin 3.2版软件进行自动拾峰。一般而言，使用5％相对强度的阈值对峰进行初步选择。目视检查自动拾峰的输出以确保有效性，而且必要时手动进行调整。
尽管本文报导了特定13C及19F固态NMR峰值，但由于仪器、样品及样品制备的差异而存在这些峰值的范围。由于峰值固有的变化，这是固态NMR领域中的常见实践。对于结晶固体，13C及19F化学位移x轴值的典型可变性为约+/-0.2ppm。本文中报导的固态NMR峰高为相对强度。固态NMR强度可视实验参数的实际设置及样品的热历程而变化。
形式24API的13C固态NMR谱提供于图2中且所选择的峰位置提供于表2中。形式24API的19F固态NMR谱提供于图3中且所选择的峰位置提供于表3中。25mg未包衣原型片剂的13C固态NMR及19F固态NMR谱提供于图5及6中。
实施例1
制备(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂环十四炔-3-甲腈(劳拉替尼)游离碱水合物(形式24)
Figure BDA0002443542930000141
将无水劳拉替尼游离碱(形式7)的样品(1.52，3.74mmol)添加至15mL小瓶中。添加4.80mL乙酸异丙酯及0.20mL水，得到约0.35的水活度且搅拌混合物。将混合物在辊式混合器上浆化24小时，随后使用真空过滤简单地分离样品，产生潮湿的产物。使用PXRD分析经分离的产物的样品且确认为劳拉替尼的纯乙酸异丙酯溶剂化物。实验得到1.49777g产量的潮湿的乙酸异丙酯溶剂化物，其在进入下一步骤之前未经严格干燥。将四份乙酸异丙酯溶剂化物样品(分别为306.88、298.74、298.31及303.50mg)添加至四个单独的2mL小瓶中。将700μL甲苯连同磁力搅拌棒一起添加至各小瓶中且将小瓶封盖。将混合物加热至80℃且使之成浆液72小时，随后藉由离心过滤分离浆液。将样品转移至0.22μm尼龙离心过滤器中，且在13200rpm下在20℃下离心10分钟。使用PXRD分析经分离的产物且确认为纯的劳拉替尼游离碱水合物(形式24)。
劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的表征
PXRD数据
图1展示根据通用方法1收集的劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的PXRD数据。衍射角2θ°(°2θ)±0.2°2θ处的PXRD峰及其相对强度的列表提供于表1中。区分形式24的特征性PXRD峰由星号(*)表示。
表1：形式24的PXRD峰列表(2θ°)
Figure BDA0002443542930000142
Figure BDA0002443542930000151
ssNMR数据
图2展示根据通用方法2收集的劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的碳CPMAS谱。化学位移以百万分率(ppm)表示且参照29.5ppm处固相金刚烷的外部样品。以ppm±0.2ppm表示的形式24的ssNMR 13C化学位移(ppm)列表提供于表2中。区分形式24的特征性13C ssNMR化学位移(ppm)由星号(*)表示。
表2：形式24的13C ssNMR峰列表(ppm)
Figure BDA0002443542930000152
Figure BDA0002443542930000161
Figure BDA0002443542930000171
图3展示根据通用方法2收集的劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的氟MAS(ssNMR)谱。化学位移以百万分率(ppm)表示，参照-76.54ppm处三氟乙酸(50％V/V于H2O中)的外部样品。
以ppm±0.2ppm表示的形式24的19F ssNMR化学位移(ppm)提供于表
3中。区分形式24的特征性ssNMR 19F化学位移(ppm)由星号(*)表示。
表3：形式24的19F ssNMR峰列表(ppm)
Figure BDA0002443542930000172
实施例2
劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的代表性药品制剂
包含劳拉替尼游离碱水合物形式24的原型片剂可使用压片制剂中常用的常规赋形剂来制备。
片剂通常以w/w计含有1-30％API。微晶纤维素(例如35-60％w/w)、无水磷酸氢钙(DCP)(例如10-35％w/w)可用作片剂填充剂。其他填充剂，例如乳糖一水合物，亦可用于代替DCP。羟基乙酸淀粉钠(例如2-5％w/w)可用作崩解剂。硬脂酸镁(0.5-1.5％w/w)可用作润滑剂。
可在压制之前使用干式造粒方法来制备片剂。在此方法中，将结晶材料与落入上述典型范围内的一定比例的赋形剂掺合，且使用辊压机将掺合物干式造粒。可将颗粒研磨作为此方法的一部分。在压制之前将颗粒与剩余的任一种赋形剂(例如硬脂酸镁)掺合。
形式24的代表性片剂制剂提供于表4中。
表4.包含10％w/w劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的原型25mg未包衣DCP片剂的实例组成
Figure BDA0002443542930000181
图4展示包含劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的原型25mg未包衣片剂的PXRD图。图5及6分别展示原型25mg未包衣片剂的13C及19F ssNMR谱。
实施例3
劳拉替尼游离碱水合物(形式24)的水吸附/解吸附研究
采用DVS方法研究形式24的吸附/解吸附行为。
方法：该方法涉及在20℃下采用10％RH的阶跃的湿度上升自0％RH至90％RH的标准吸附运行，随后为降至0％RH的解吸附运行以及在20℃下以10％阶跃的RH变化自0％RH至90％RH的第二吸附/解吸附循环。
结果：
在标准方法下，材料在由0至90％RH的各湿度阶跃逐渐增加水的质量吸收。归因于在各相对湿度下的水吸附的密度(specific mass)增加提供于表5中。
表5.形式24中吸附的水的百分比
Figure BDA0002443542930000182
Figure BDA0002443542930000191
与0％RH相比，在90％RH下观察到显著的质量增加。对于两个吸附循环，各湿度水平下的质量吸收表现出初始增加且随后缓慢地继续随时间逐渐增加。这可能表明吸附及解吸附的速率主要受水分子经由晶体孔的扩散速率的限制。在解吸附循环中观察到类似的行为(亦即略微的初始下降，随后逐渐连续下降)。相对于吸附等温线，解吸附等温线呈现极小的滞后，其为通道水合物的另一个典型特征。
由于质量的增加(吸附)及质量的减少(解吸附)在各湿度水平下逐渐继续变化，因此假设未达到在各湿度下的平衡。
作为参考，从化学计量上讲，单水合物对应于4.2％的质量变化，而且1:3水:API化学计量对应于1.4％的质量变化。所测量的形式24的质量变化低于理论上计算的化学计量，因此该结构可视为非化学计量水合物。
可在不偏离本发明的基本方面的情况下对前述内容作出修改。尽管已参考一或多个特定实施方案相当详细地描述了本发明，但本领域技术人员会认识到，可对本申请所特定揭示的实施方案进行改变，且这些修改及改良仍在本发明的范畴及精神内。

Claims (9)

1.(10R)-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H-8,4-(亚甲桥)吡唑并[4,3-h][2,5,11]苯并氧杂二氮杂环十四炔-3-甲腈游离碱水合物的结晶形式，其具有包含在以下2θ值处的峰的粉末X射线衍射图：8.8、9.7、10.9、11.9、12.3、13.1、15.7、16.0、17.0、17.6、18.8、19.5、20.7、21.0、21.7、22.3、22.9及23.4°2θ±0.2°2θ。
2.权利要求1的结晶形式，其具有包含以下共振(ppm)值的13C固态NMR谱：40.2、41.2及136.2ppm±0.2ppm。
3.权利要求1或2的结晶形式，其具有包含以下共振(ppm)值的19F固态NMR谱：-104.0ppm±0.2ppm。
4.权利要求3的结晶形式，其13C固态NMR谱进一步包含以下共振(ppm)值：128.1ppm±0.2ppm。
5.权利要求4的结晶形式，其13C固态NMR谱进一步包含以下共振(ppm)值：145.3ppm±0.2ppm。
6.药物组合物，其包含权利要求1至5中任一项的结晶形式及药学上可接受的载体或赋形剂。
7.权利要求1至5中任一项的结晶形式在制备用于治疗哺乳动物的癌症的药物中的用途。
8.权利要求7的用途，其中所述癌症是由间变性淋巴瘤激酶或c-ros癌基因1受体酪氨酸激酶介导的。
9.权利要求8的用途，其中所述癌症为非小细胞肺癌。
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