CN111199773A - 一种精细定位性状关联基因组纯合片段的评估方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种精细定位性状关联基因组纯合片段的评估方法。目的在于利用ROH片段的富集比例，构建协变量进行基于线性模型的GWAS分析，其次，利用ROH单个位点纯合状态，构建协变量，进行单位点关联分析，从而，利用二步法精细准确的定位ROH区域和位点。为实现技术目标，本发明精细定位性状关联基因组纯合片段评估方法，为以ROH为视角研究经济性状遗传构建提供新的研究策略。利用这种策略应用于雪龙黑牛GWAS分析中，找到了五个基因：EBF2、SLC2OA2、SH3BGRL2、HMGA1、ACSL1与三个性状：脂肪覆盖率、胴体长和体高显著相关，为解析重要经济性状遗传基础和改良选育提供重要参考和依据。

Description

一种精细定位性状关联基因组纯合片段的评估方法
技术领域
本发明涉及一种基于纯合片段(Runs of homozygosity，ROH)的全基因组关联评估方法，具体涉及一种精细定位性状关联基因组ROH评估方法，属于生物技术领域。
背景技术
ROH是存在于二倍体生物的DNA序列中连续的纯合区域。研究表明，当有着共同祖先的双亲并将相同染色体片段传递给后代，后代个体继承了双亲同源(identical bydescent，IBD)的染色体片段，可能会导致后代基因组中的ROH的产生。基因组中ROH广泛存在人类基因组上且对人类健康有重要影响。利用高密度SNP芯片研究发现不同长度ROH在基因组的分布频率表现不同,从而推动了ROH在遗传学领域的系统研究。ROH可以为研究个体和群体提供重要信息，同时,ROH富集也会增加有害隐性等位基因风险，从而降低个体的生存能力。研究发现基因组中的ROH与疾病的发生之间存在显著关联，如精神分裂症、类风湿性关节炎和帕金森病等。影响ROH形成的因素有很多，如遗传漂变、近交和定向选择等。
近年来，ROH也被广泛应用于家畜的基因组近亲繁殖水平和个体间的遗传关系的评估。此外，ROH可以反映群体间的遗传关系和近交水平，并影响基因组区域的选择。与系谱数据相比，可以得到基于ROH的近亲繁殖系数的精确估计。先前的研究也表明，ROH的形成可能涉及复杂性状的选择，并且在家畜中发现了与这些性状相关的ROH的一些区域。因此，ROH可以为检测基因组有害变异、评估近交水平提供新的视角。目前,我们利用高密度芯片开展了肉牛群体的ROH检测。同时,开展基于ROH与性状关联的研究。随着高密度芯片和全基因组测序技术的发展，高通量测序方法的出现为研究ROH提供了新的机遇。尽管目前研究人员已经开发了ROH检测方法，然而，针对群体中个体ROH检测到的区间不一致，ROH作为区间变异较难像单核苷酸多态性变异那样进行有效位点的分型。因此，本发明目的在于提供对纯合模式与重要性状的关联及功能ROH精细定位的系统的评价方法，鉴定与重要经济性状相关的ROH区域和位点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种精细定位性状关联基因组纯合片段评估方法，本发明采用二步法，首先，利用ROH片段的富集比例，构建协变量进行基于线性模型的GWAS分析，其次，利用ROH单个位点纯合状态，构建协变量，进行单位点关联分析，从而，利用二步法精细准确的定位ROH区域和位点，为基于基因组纯合片断的性状关联研究提供新方法。该方法具有一定的普适性，可以用于所有动物或植物领域的研究中。为实现技术目标，本发明采用的精细定位性状关联基因组纯合片段的评估方法，包括如下步骤：
(一)ROH片段检测
利用PLINK v1.07和ROH筛选条件鉴定个体基因组ROH片段；
(二)表型矫正
应用R语言GLM函数进行表型校正，模型为：
yijkm＝μ+farmi+Yearj+sexk+Enterweightm+eijkm。其中，yijkm为个体表型值，μ为群体均值，farmi为牛场，Yearj为屠宰年龄，sexk为性别，Enterweightm为进场时个体的体重，eijkm为剩余效应；
(三)构建ROH富集矩阵
利用研究群体的个体ROH数据集合，采用bedtools找出ROH的并集，通过每个个体中的ROH片段与ROH并集计算的比例为该个体在ROH区间的富集比例值，获取个体ROH片段在多个ROH并集区间中的富集比例值；由此，构建代表ROH富集的比例的区间信息矩阵；
(四)建立ROH区间的GWAS模型
关联分析采用基于单点回归的线性模型，该模型具体如下：y*＝mu+Xb+e，其中，y*为剔除固定效应的表型值，mu是均值，b为ROH区域富集比例值的效应值，e为剩余效应，X是ROH区域富集比例值的关联矩阵；
(五)精细构建ROH位点矩阵
基于第三步中形成的ROH的并集中，提取ROH并集中的ROH位点，然后基于每个个体ROH中的位点和ROH并集中的区间作比较，如果个体中ROH片段的位点在并集中ROH片段处于纯合状态，则用1表示，反之处于非纯合状态用0表示；由此，构建代表单位点群体ROH纯合状态的位点矩阵；
(六)建立基于ROH位点的GWAS模型
关联分析采用单位点回归的线性模型，该模型具体如下：
y*＝mu+Xb+e，其中，y*为剔除固定效应的表型值，mu是均值，b为ROH纯合状态位点的效应值，e为剩余效应，X是ROH纯合状态位点对应的关联矩阵。
步骤(一)ROH片段检测中，定义ROH的几个重要参数包括：(1)最小长度＞500kb；(2)纯合子重叠窗口的比例为0.05；(3)包含在ROH中的连续SNP的最小数目为100；(4)最小SNP密度＞50kb/SNP；(5)连续纯合子SNPs＞100kb之间的最大间隙；(6)缺失基因型ROH<2。
步骤(三)构建ROH富集矩阵时，步骤(五)精细构建ROH位点矩阵时，根据合并区间内位点纯合状态构建成ROH位点矩阵，对于ROH的区间纯合状态的位点编码为1，对于ROH的区间非纯合状态的位点编码为0，利用基因座状态与校正表型性状之间的线性模型进行关联分析，根据显著性水平确定候选基因座。
所述的显著性水平P<0.01。
评估方法的应用，对雪龙黑牛GWAS分析中，找到五个基因：EBF2、SLC2OA2、SH3BGRL2、HMGA1、ACSL1与三个性状：脂肪覆盖率、胴体长和体高显著相关，
本发明的有益之处如下：
(一)、首次提出一种二步法精细定位性状关联基因组纯合片段(ROH)评估方法，为ROH的性状关联提供了新方法，同时，为以ROH为视角研究经济性状遗传构建提供新的研究策略。
(二)、利用这种策略应用于雪龙黑牛GWAS分析中，找到了五个基因：EBF2、SLC2OA2、SH3BGRL2、HMGA1、ACSL1与三个性状：脂肪覆盖率、胴体长和体高显著相关，这为解析重要经济性状遗传基础和改良选育提供重要参考和依据。
附图说明
图1实施例中个体ROH片段的并集形成ROH区间示意图。
图2实施例中个体的ROH片段与ROH区间的比例结果。
图3实施例中每个个体ROH里的SNP位点和ROH并集形成的SNP位点示意图。
图4实施例中每个个体ROH里的SNP在ROH并集里的SNP的纯合状态。
图5实施例中基因组ROH长度频率分布图。
图6实施例中每条染色体上ROH的数目图。
图7实施例中个体ROH长度和数目的散点图。
具体实施方式
以下结合附图对发明具体实施实例作进一步说明。
本发明二步法的精细定位性状关联基因组纯合片段(ROH)评估方法，对现有的基于纯合片断的全基因组关联分析法进行了突破性创新，使用新方法构建基于纯合片断及纯合位点的协变量。提出的算法将纯合片断考虑到全基因组关联分析中，能够为解析重要经济性状遗传基础提供重要支持，为解释缺失遗传力提供新的视角。本发明收集来自于试验群体雪龙黑牛472只作为参考群体，所有牛均在2012年至2013年间出生。收集宰前脂肪覆盖率、胴体重、背膘厚、眼肌面积、胴体长、体长、体高和胸围8个表型数据。
本发明原始数据基于472头雪龙黑牛770K芯片检测结果。本发明分析了29个常染色体SNP标记(735293)，首先进行了0条染色体和性染色体筛选，最后进行了常染色体提取。其中个体缺失率超过5％的不考虑。然后，利用PLINK v1.07软件对数据进行质控，确定标准为：最小等位基因频率(MAF)<0.05，个体检出率<10％，标记基因型缺失率<10％。质控后，用503579个SNPs和462个个体进行后续分析。
(一)ROH片段检测
利用PLINK v1.07软件检测每个个体的常染色体上的ROH。由于LD可以导致短而常见的ROH贯穿整个基因组，因此，在本研究中ROH长度被定义为至少0.5Mb。具体参数如下：50个SNPs滑动窗沿染色体滑动检测每个个体的纯合片段，滑动窗允许不超过1个杂合子。定义ROH的几个重要参数包括：(1)最小长度＞500kb；(2)纯合子重叠窗口的比例为0.05；(3)包含在ROH中的连续SNP的最小数目为100；(4)最小SNP密度＞50kb/SNP；(5)连续纯合子SNPs＞100kb之间的最大间隙；(6)缺失基因型ROH<2。
(二)表型矫正
472头雪龙黑牛群均来自于中国大连一家实验场。为了剔除来自年份、季节、进场重、育肥天数的固定效应影响，应用R语言的GLM进行表型的校正，具体模型如下：应用R语言GLM函数进行表型校正，模型为：
yijkm＝μ+farmi+Yearj+sexk+Enterweightm+eijkm
其中，yijkm为个体表型值，μ为群体均值，farmi为牛场，Yearj为屠宰年龄，sexk为性别，Enterweightm为进场时个体的体重，eijkm为剩余效应。试验中将剩余效应eijkm作为校正后的表型y，作为全基因组关联分析时的表型值。
(三)构建ROH区间矩阵和关联分析
ROH区域的获取是使用Bedtools及自主开发的程序脚本完成。每个区域的单个体单个ROH富集比例值被认为是变量。矩阵中的数据是每个个体的ROH与并集染色体上ROH区域的比率(图1，图2)。然后，用一般线性模型校正原始表型，评价固定效应和协变量对性状的显著性。协变量包括进入体重和育肥天数，固定效应包括场、年份、性别和群体分层。校正后的表型数据有脂肪覆盖率、胴体重、背膘厚、眼肌面积、胴体长度、体高、胸围和体长8个生长表型性状。在本发明中，利用线性模型对ROH区间富集比例值与校正后的表型性状进行了关联分析，并在区域中检测与表型性状相关的候选基因(P<0.01)。统计分析均在R v3.2.4中进行。
(四)构建ROH位点矩阵和关联分析
为精细定位与重要性状相关的ROH区域或位点，进一步开展了性状的候选位点的关联。在鉴别ROH并集区域的基础上，把单个个体ROH片断与群体并集区域内进行对比，根据合并区间内位点纯合状态构建成ROH位点矩阵。关联分析采用基于单点回归的线性模型，该模型具体如下：y*＝mu+Xb+e，其中，y*为剔除固定效应的表型值，mu是均值，b为ROH区域富集比例值的效应值，e为剩余效应，X是ROH区域富集比例值的关联矩阵。
(五)精细构建ROH位点矩阵
基于第(三)步中形成的ROH的并集中，提取ROH并集中的ROH位点，然后基于每个个体ROH中的位点和ROH并集中的区间作比较，如果个体中ROH片段的位点在并集中ROH片段处于纯合状态，则用1表示，反之处于非纯合状态用0表示(图3，图4)。由此，构建代表单位点群体ROH纯合状态的位点矩阵；同时，利用基因座(纯合或非纯合)状态与校正表型性状之间的线性模型进行关联分析，根据显著性水平(P<0.01)确定候选基因座。
(六)建立基于ROH位点的GWAS模型
关联分析采用单位点回归的线性模型，该模型具体如下：
y*＝mu+Xb+e，其中，y*为剔除固定效应的表型值，mu是均值，b为ROH纯合状态位点的效应值，e为剩余效应，X是ROH纯合状态位点对应的关联矩阵。
发明人通过对实验组数据分析，得到结果如下：
(1)ROH检测与基因组分布模式，研究发现平均每头牛基因组中ROH的个数为63.36，ROH的平均长度为0.98Mb。在雪龙黑牛群体中，我们发现大多数的ROH的长度相对较短，大部分ROH的长度在0.5-5Mb之间，占ROH总数的98.50％，但是它们覆盖的基因组比例相对较小，大约占基因组的1.37％(图5)。此外，我们还观察到ROH的数量在染色体上各不相同，在1号染色体上的ROH数目最多(2463个)，而在25号染色体上ROH的数目最少(195个)(图6)。我们观察到小的ROH(500kb到1Mb)的总数和长度分别为23390和15.88Mb，而大的(>5Mb)的总数和长度分别为440和4.80Mb。同时，我们的研究表明，雪龙黑牛群体中约有2.81％(70.30mb)的基因组是纯合的。此外，我们还发现ROH的总长度与ROH的数目高度相关(r＝0.91，P<2.2e-16)，并且随着染色体长度的增加，染色体ROH的数目有增加的趋势(图7)。
(2)ROH区间和性状的关联结果显示，共确定了280个区域，并对雪龙黑牛的8个重要经济性状进行了线性模型关联分析。对于体高性状，在染色体BTA23和BTA7检测到两个显著的ROH区域(P<0.01)，区域范围为1.2和3.6Mb，分别含有34和56个候选基因(表1)。此外，在染色体BTA8、BTA27、BTA12、BTA28的检测到与胸围、背膘厚、眼肌面积和脂肪覆盖率相关的几个显著的ROH区域(P<0.01)，长度分别为1.9MB、0.6Mb、2.1MB、1MB，这些ROH区间包含33，22，0，4个候选基因。此外，对于体高和体长性状，在BTA23上检测到相同的ROH区域，都是含有34个候选基因。对于体长性状，检测出5个显著区间(P<0.05)，一共检测出101个候选基因。对于宰前活重，也是鉴定了5个显著区间(P<0.05)，区间内共检测出151个候选基因。
(3)ROH位点和性状的关联结果显示，在确定的候选ROH区中，共获得了8个性状相关的9360个位点，ROH位点关联分析发现1631个显著位点和67个候选基因(表2)。其中，37个位点与脂肪覆盖率的显著相关(P<0.01)，在BTA8上有候选基因(EBF2)。其中存在27个位点与胴体重显著相关(P<0.01)，在BTA14处，检测到ODF1和UBR5两个候选基因。在体长中还没有检测到显著位点和候选基因。此外，在染色体BTA8和BTA14共发现109个与胸围相关的显著位点(P<0.01)，包含22个候选基因。
由本实施例可知，本方法采用二步法，分别运用区域的ROH覆盖率和基因座的纯合状态生成关联变量形成关联矩阵，利用线性模型与校正后的表型性状进行了关联分析，并在这些区域中鉴别出与表型性状相关的候选区间和位点(P<0.01)。该方法对于解析ROH对经济性状遗传基础的贡献有重要作用，同时，对基于ROH在基因组中解释性状缺失遗传力提出了新的视角。
本实施例的具体研究结果参见表1和表2，其中：
表1ROH区间与生长性状进行关联分析的结果，由于候选基因比较多，所以大于3个的候选基因只取前3个。
表2ROH位点与生长性状进行关联分析的结果，由于显著位点比较多，在这里大于3的位点的只取前3个显著位点。
表1.ROH区间关联鉴定与重要性状关联的区间，重要性状包括有体高、胸围、脂肪覆盖率、背膘厚、眼肌面积、胴体长、体斜长和屠宰活重。
Figure BDA0002375636930000081
表2.ROH位点关联鉴定与重要性状关联的位点,重要性状包括有脂肪覆盖率、屠宰活重、背膘后、眼肌面积、胴体长、体高和胸围。
Figure BDA0002375636930000091
Figure BDA0002375636930000101
Figure BDA0002375636930000111
Figure BDA0002375636930000121

Claims (5)

1.一种精细定位性状关联基因组纯合片段的评估方法，包括如下步骤：
(一)ROH片段检测
利用PLINK v1.07和ROH筛选条件鉴定个体基因组ROH片段；
(二)表型矫正
应用R语言GLM函数进行表型校正，模型为：
yijkm＝μ+farmi+Yearj+sexk+Enterweightm+eijkm。其中，yijkm为个体表型值，μ为群体均值，farmi为牛场，Yearj为屠宰年龄，sexk为性别，Enterweightm为进场时个体的体重，eijkm为剩余效应；
(三)构建ROH富集矩阵
利用研究群体的个体ROH数据集合，采用bedtools merge找出ROH的并集，通过每个个体中的ROH片段与ROH并集计算的比例为该个体在ROH区间的富集比例值，获取个体ROH片段在多个ROH并集区间中的富集比例值；由此，构建代表ROH富集的比例的区间信息矩阵；
(四)建立ROH区间的GWAS模型
关联分析采用基于单点回归的线性模型，该模型具体如下：y*＝mu+Xb+e，其中，y*为剔除固定效应的表型值，mu是均值，b为ROH区域富集比例值的效应值，e为剩余效应，X是ROH区域富集比例值的关联矩阵；
(五)精细构建ROH位点矩阵
基于第(三)步中形成的ROH的并集中，提取ROH并集中的ROH位点，然后基于每个个体ROH中的位点和ROH并集中的区间作比较，如果个体中ROH片段的位点在并集中ROH片段处于纯合状态，则用1表示，反之处于非纯合状态用0表示；由此，构建代表单位点群体ROH纯合状态的信息矩阵；
(六)建立基于ROH位点的GWAS模型
关联分析采用单位点回归的线性模型，该模型具体如下：
y*＝mu+Xb+e，其中，y*为剔除固定效应的表型值，mu是均值，b为ROH纯合状态位点的效应值，e为剩余效应，X是ROH纯合状态位点对应的关联矩阵。
2.根据权利要求1所述的评估方法，其特征在于：所述的步骤(一)ROH片段检测中，定义ROH的几个重要参数包括：(1)最小长度＞500kb；(2)纯合子重叠窗口的比例为0.05；(3)包含在ROH中的连续SNP的最小数目为100；(4)最小SNP密度＞50kb/SNP；(5)连续纯合子SNPs＞100kb之间的最大间隙；(6)缺失基因型ROH<2。
3.根据权利要求1或2所述的评估方法，其特征在于：所述的步骤(三)构建ROH富集矩阵时，步骤(五)精细构建ROH位点矩阵时，根据合并区间内位点纯合状态构建成ROH位点矩阵，对于ROH的区间纯合状态的位点编码为1，对于ROH的区间非纯合状态的位点编码为0，利用基因座状态与校正表型性状之间的线性模型进行关联分析，根据显著性水平确定候选基因座。
4.根据权利要求3所述的评估方法，其特征在于：所述的显著性水平P<0.01。
5.权利要求4所述的评估方法的应用，对雪龙黑牛GWAS分析中，找到五个基因：EBF2、SLC2OA2、SH3BGRL2、HMGA1、ACSL1与三个性状：脂肪覆盖率、胴体长和体高显著相关。
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