CN111195240A - 外泌体在制备治疗抗感染药物中的用途 - Google Patents

外泌体在制备治疗抗感染药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种由细胞分泌的外泌体(exosome)的新用途，包括其制备方法及其在包裹抗菌药物后治疗感染性相关疾病上的用途。与现有技术相比，本发明利用外泌体作为抗菌药物载体，可提高抗菌药物的生物学效应，增强其在治疗难治性感染性相关疾病方面的效果。

Description

外泌体在制备治疗抗感染药物中的用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一种由细胞分泌的外泌体(exosome)的新用途，包括其制备方法及其在包裹药物后治疗感染性相关疾病上的应用。
背景技术
外泌体是一类由细胞分泌的直径30～150nm的细胞外囊泡。外泌体几乎可由所有类型的细胞分泌，并且在组织细胞生理和病理情况下皆可持续分泌，存在于唾液、血浆、乳汁等多种体液当中。外泌体在细胞通讯方面具有潜在的生物学应用，它可以在细胞间来回转运具有生物活性的分子，将miRNA和蛋白质传递给其他细胞，作为细胞之间相互交流的桥梁。基于这些特点，外泌体作为天然内源性载体具有独特的优势，如其免疫原性低，在血液中的稳定性高，向细胞运输药物的效率高，和更强的增强渗透滞留效应(EPR)。目前，外泌体已经成功运载基因类药物、抗癌药物和抗炎症药物等其他类型药物。国内外将外泌体用于治疗抗肿瘤和抗炎症的研究已经开展一段时期，但是用于针对抗感染的研究报道很少，尤其是针对抗胞内菌的研究目前还没有报道过。
当前感染类疾病仍是威胁人类健康的十类重大疾病之一，每年导致全球约16％死亡。目前构成全球性威胁的疾病如结核、AIDS、肝病等均与细胞内微生物感染有关，这些病原体潜入细胞内，可逃避机体免疫防御和清除的一系列机制，在细胞内长期存在，并可在动物和人群中传播，在适当时机如当机体免疫力减弱时，便出现临床发病，严重时可危及生命。细胞内病原体包括原生动物、细菌、寄生虫和病毒，它们大多能够与宿主共同生存，当免疫系统不足以有效控制细胞内病原体时，便导致疾病。细胞内病原体所致感染不断引起临床重视，由于其所致感染常常是因大多数抗菌药在细胞内的浓度低而不能抑制使治疗发生困难，且胞内菌感染的治疗复杂，疗程长，因此易导致毒副反应的发生和耐药性的出现。尽管不断有新抗生素的发现,但根除胞内感染致病菌却仍然是一个巨大的挑战，导致治疗失败和产生日益严重的耐药性。因此临床治疗迫切需要能把抗生素有效地递送进入细胞的新技术，治疗胞内病菌引起的感染。
发明内容
本发明目的在于将外泌体做为载体，将抗感染药物包载到外泌体中,能提高抗生素的杀菌作用，同时降低抗生素的使用量，减少毒副作用。
进一步地，所述外泌体来源广泛,既包括细胞来源的外泌体例如巨噬细胞、干细胞分泌的外泌体，细菌来源的外泌体，也包括体液来源的外泌体例如乳汁、血浆中的外泌体。
进一步地，针对的微生物感染类型包括但不限于：沙门氏菌属、分枝杆菌属、李斯特菌属、肠杆菌属、绿脓杆菌属细菌、立克次体属、衣原体属、支原体属、真菌、和病毒中的一种或多种。
进一步地，针对的细菌包括但不限于：金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，沙门氏菌(Salmonella enterica)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、李斯特菌(Listeria monocytogenes)、大肠杆菌(Escherichia coli)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的一种或多种。
进一步地，针对的抗菌药种类包括但不限于：β-内酰胺类、氨基糖甙类药物、大环内酯类、喹诺酮类、糖肽类的一种或多种。
进一步地，针对的抗菌药物为难以进入胞内的抗菌药物，包括但不限于：利奈唑胺、万古霉素、庆大霉素、氨苄青霉素、青霉素V、环丙沙星、红霉素、克林霉素、利福平的一种或多种。
进一步的，本发明还提供一种药物制剂，含有上述外泌体和一种或多种药学上可以接受的载体或辅料，通过药学上可以接受的制剂工艺制备而成。
实现本发明上述目的技术方案为：由外泌体经抗菌药物负载制备而成，所述负载指将所述抗菌药物导入外泌体内。
通过共孵育法或超声法将化合物导入外泌体内制备抗菌药物负载的外泌体，进一步的将其制成药物制剂，其含有药学上可接受的载体或辅料。
上述外泌体可用于制备治疗感染性疾病药物。
本发明的突出优点：
实验结果表明，不能有效抑制胞内细菌生长的抗生素，经外泌体负载后，对胞内菌的抑制作用得到显著提高，可以有效地用于治疗胞内菌引起的感染。
附图说明
图1为小鼠巨噬细胞RAW264.7来源的外泌体电镜图；
图2为小鼠巨噬细胞RAW264.7来源的外泌体负载利奈唑胺的电镜图；
图3为外泌体特征性蛋白CD63和Flotillin 1的表达情况；
图4为平板菌落计数法观察负载利奈唑胺的外泌体对胞内MRSA的抑制情况；
图5为激光共聚焦显微镜观察负载利奈唑胺的外泌体对胞内MRSA的抑制情况；
图6为激光共聚焦显微镜观察负载万古霉素的外泌体对胞内MRSA的抑制情况。
具体实施方式
下面就结合附图对本发明的实施方式作出具体的说明，实验过程均为本领域技术人员熟知的常规操作。
实施例1：RAW264.7细胞的培养和外泌体的提取与鉴定
1.实验材料
DMEM高糖培养基购自Hyclone公司；胎牛血清购自Gibco公司；小鼠巨噬细胞RAW264.7购自中国科学院上海细胞库；外泌体快速提取试剂(ExoQuick)购自SBI公司。
2.外泌体的分离和鉴定
RAW264.7细胞用体积分数10％去外泌体胎牛血清DMEM培养基+质量分数1％青霉素链霉素完全培养基培养。收集细胞培养液，按照ExoQuick试剂盒说明书进行外泌体的提取。具体的步骤如下：将培养上清转移到离心管中，离心去掉细胞碎片。取上清转移到新的离心管中，按照细胞上清液:试剂＝9:1的比例加入试剂，使用涡旋仪充分混匀之后，放置在4℃冰箱中孵育过夜。次日，离心弃去上清，PBS缓冲液重悬即得外泌体溶液，置-80℃保存。外泌体的浓度用BCA蛋白浓度检测试剂进行测试。
外泌体的粒径和zeta电位使用纳米粒度仪(Malvern Instruments Nano ZS90,UK)按照操作说明书调节仪器参数进行测试。结果显示粒径为70.42±1.52nm，zeta电位为-7.18±0.51mV.
外泌体的形态通过透射电镜(TEM)观察。将50uL样本滴加到支持膜(100目)上，室温沉降15min。在支持膜一侧用滤纸吸去液体，滴加负染液对样本进行负染，室温10s。用滤纸将负染液吸去，将支持膜转移至透射电子显微镜下，观察外泌体形态。如附图1，负染外泌体为50-100nm的杯状膜泡。
外泌体富含CD63和Flotillin 1特征性蛋白，通过Western blot检测比较外泌体和RAW264.7细胞总蛋白中CD63和Flotillin 1的表达，证实上述外泌体表达这两种标志蛋白,而细胞总蛋白中未见明显的表达，见附图3。
实施例2：通过共孵育法包裹利奈唑胺(LZD)
LZD的定量标准曲线测定：准确称取LZD粉末溶解于DMSO中，制成10mg/mL的储备液，分装后-80℃保存。精密吸取LZD储备液适量，用乙腈稀释，制成终浓度为0.5,1,2,4,10,20,40μg/mL的标准溶液，50μL进样。色谱条件：色谱柱：Extend-C18,250mm×4.6mm,5μm,
Figure BDA0001870912980000032
Figure BDA0001870912980000031
Agilent；流动相：乙腈：水＝20:80；流速：1mL/min；柱温：30℃；检测波长：251nm。获得相应的实验结果后，以待测物浓度为纵坐标，待测物峰面积为横坐标进行线性回归，得到直线回归方程：Y＝187.45x+10.227，R2＝1，线性关系良好，其线性范围为0.5～40.0μg/mL。
将等量外泌体与LZD(质量比)混合，37℃孵育1h后，10000g离心10min，除去沉淀，得到负载LZD的外泌体溶液(ExoLZD)。通过透射电镜观察ExoLZD的形态，方法同实施例1。如附图2，透射电镜下，ExoLZD也为50-100nm的杯状膜泡，形态同图1中外泌体的形态，表明载药后不影响外泌体的形态。
取10μLExoLZD溶液，用90μL的乙腈进行稀释，按上述标准曲线条件用HPLC测定含量。根据公式计算载药率：载药率＝(LZD/EXOLZD)*100％。测得载药率为5.06％±0.45％。
实施例3：应用负载了利奈唑胺的外泌体(ExoLZD)治疗RAW264.7细胞内MRSA感染
RAW264.7细胞内MRSA感染模型构建：RAW264.7细胞用体积分数10％胎牛血清DMEM完全培养基于37℃，5％CO2培养箱中培养。将细菌MRSA培养至对数期，4000rpm/min离心10min，弃掉上清后，用上述完全培养基重悬，37℃再次培养30min。用此含菌培养基替换原巨噬细胞培养基，感染2h后，用无菌PBS缓冲液冲洗胞外细菌，并通过活菌琼脂平板法检测胞外细菌是否除尽。
平板菌落计数法观察ExoLZD治疗RAW264.7细胞内MRSA感染：MRSA感染RAW264.7细胞2h后，将含LZD，ExoLZD，外泌体(Exo，Control)的培养基与受感染的细胞分别共培养2h，4h和24h。最后弃掉含药培养基，用无菌PBS冲洗细胞2-3次，加入0.2mL含有0.1％BSA(w/v)和0.1％Triton-X(v/v)的HBSS溶解细胞，裂解液用含0.05％Tween-20(v/v)PBS稀释，然后涂布琼脂平板，进行菌落计数。结果见附图4。外泌体包载利奈唑胺后治疗MRSA感染的巨噬细胞，胞内存活的MRSA数目明显减少，而游离的利奈唑胺治疗后，胞内MRSA几乎没有受到抑制。
激光共聚焦观察ExoLZD治疗RAW264.7细胞内MRSA感染：MRSA感染RAW264.7细胞2h后，将含LZD，ExoLZD，Exo的培养基与受感染的细胞共培养4h。最后弃掉含药培养基，4％多聚甲醛固定细胞30min，无菌PBS冲洗细胞2次，然后用0.1％Triton-X(v/v)穿孔细胞5min，之后用无菌PBS冲洗细胞3次，加入LIVE/DEAD稀释液室温孵育20min，PBS冲洗细胞3次，最后用激光共聚焦(Leica TCS SP8,Solms,Germany)观察胞内MRSA的存活情况。结果如附图5，与平板菌落计数法结果一致。外泌体包载利奈唑胺后对巨噬细胞内MRSA有明显的抑制作用，而游离的利奈唑胺对胞内MRSA几乎没有抑制作用。
实施例4通过超声法包裹万古霉素(Van)
Van的定量标准曲线测定：准确称取盐酸万古霉素粉末溶解于DMSO中，制成1mg/mL的储备液，分装后-80℃保存。精密吸取万古霉素储备液适量，用流动相稀释，制成终浓度为0.5，1.0，2.0，4.0，8.0，16.0，32.0，64.0μg/mL的标准溶液，10μL进样。色谱条件：色谱柱：Extend-C18,250mm×4.6mm,5μm,
Figure BDA0001870912980000041
Agilent；流动相：甲醇：磷酸二氢钾(pH＝3.2)＝20:80；流速：1mL/min；柱温：30℃；检测波长：236nm。获得相应的实验结果后，以待测物浓度为纵坐标，待测物峰面积为横坐标进行线性回归，得到直线回归方程：Y＝84.79x+20.83，R2＝0.9991，线性关系良好，其线性范围为0.5～64μg/mL。
将外泌体(Exo，100μg)与Van(50μg)混合，通过超声的方法获得负载Val的外泌体(ExoVal)。超声条件：20％振幅，超10s，停5s，15个循环。超声后，将ExoVal溶液置于37℃恒温培养箱中孵育1h,以恢复外泌体膜。之后用2mL的PBS超滤洗涤溶液两次，留取200μL液体，得到负载Van的ExoVan溶液。随后，取100μL该溶液，利用200μL的流动相进行稀释，12000rpm/min下离心，除去蛋白沉淀，上清液在标准曲线条件下用HPLC测定含量。根据公式计算载药率：载药率＝(Val/ExoVal)*100％。测得载药率为21.50％±1.25％。
实施例5应用负载了万古霉素的外泌体(ExoVal)治疗RAW264.7细胞内MRSA感染
MRSA感染RAW264.7细胞2h后，将含Van,ExoVan，外泌体(Exo,Control)的培养基与受感染的细胞共培养2h，4h和24h。最后弃掉含药培养基，4％多聚甲醛固定细胞30min，无菌PBS冲洗细胞2次，然后用0.1％Triton-X(v/v)穿孔细胞5min，之后用无菌PBS冲洗细胞3次，加入LIVE/DEAD稀释液室温孵育20min，PBS冲洗细胞3次，最后用激光共聚焦(Leica TCSSP8,Solms,Germany)观察胞内MRSA的存活情况。结果见附图6，外泌体包载万古霉素后对巨噬细胞内MRSA有明显的抑制作用，而游离的万古霉素对胞内MRSA几乎没有抑制作用。
上述对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不经过创造性的劳动。因此本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的解释，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (14)

1.外泌体在制备治疗抗感染药物中的应用，其特征在于，外泌体是包载抗感染药物的载体，将负载了抗感染药物的外泌体作为制备治疗抗感染药物的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，为制备治疗胞内细菌感染疾病药物的应用。
3.根据权利要求2所述应用，其特征在于，为制备治疗难治性胞内感染疾病药物的应用。
4.根据权利要求1-3任一项所述应用，其特征在于，所述外泌体包括细胞来源的外泌体，细菌来源的外泌体和体液来源的外泌体。
5.根据权利要求1-3任一项所述应用，其特征在于，负载的抗感染药物选自：β-内酰胺类、氨基糖甙类药物、大环内酯类、喹诺酮类、糖肽类的一种或多种。
6.根据权利要求5所述应用，其特征在于，负载的抗感染药物选自：难以进入胞内的抗菌药物。
7.根据权利要求6所述应用，其特征在于，负载的抗感染药物选自：如利奈唑胺、万古霉素、庆大霉素、氨苄青霉素、青霉素V、环丙沙星、红霉素、克林霉素、利福平的一种或多种。
8.根据权利要求1-3任一项所述应用，其特征在于，所述感染是由选自以下的微生物导致:沙门氏菌属、分枝杆菌属、李斯特菌属、肠杆菌属、绿脓杆菌属细菌、立克次体属、衣原体属、支原体属、真菌和病毒中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述应用，其特征在于，所述感染是由选自以下的微生物导致:金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，沙门氏菌(Salmonella enterica)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、李斯特菌(Listeria monocytogenes)、大肠杆菌(Escherichia coli)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)中的一种或多种。
10.权利要求1所述应用，其特征在于，抗感染药物为利奈唑胺。
11.权利要求1所述应用，其特征在于，抗感染药物为万古霉素。
12.一种药物制剂，含有负载抗感染药物的外泌体和一种或多种药学上可以接受的载体或辅料。
13.一种药物制剂，含有负载利奈唑胺的外泌体和一种或多种药学上可以接受的载体或辅料。
14.一种药物制剂，含有负载万古霉素的外泌体和一种或多种药学上可以接受的载体或辅料。
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