CN111187191A - 一种利用光催化微通道制备氨基酸衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用光催化微通道制备氨基酸衍生物的方法,包括如下步骤:(1)将半胱氨酸衍生物和重氮酸酯类化合物溶于溶剂中,制成均相溶液;(2)将步骤(1)制得的均相溶液泵入设有光源的微通道反应装置中的微反应器中反应;(3)收集微反应器的流出液,得到氨基酸衍生物。本发明中涉及的反应是一种全新的合成氨基酸衍生物的方法,该方法不需要添加催化剂和其它添加剂的均相体系,对于邻位、间位和对位取代重氮酸酯均有较好的适用性。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域,具体涉及一种利用光催化微通道制备氨基酸衍生物的方法。
背景技术
氨基酸是生命体必需的物质,是蛋白质的基本组成单元,同时又是良好的配体,具有多齿配位结构(N和O),能够和多种金属离子配位形成稳定的络合物,尤其是对过渡金属离子。而且,氨基酸包含自由的氨基(-NH2)和羧基(-COOH),能与许多氢键的给、受体通过分子间氢键结合起来,形成更大的分子结构。
可见光催化近年来越来越受到关注,与其他催化方法相比,可见光催化可在更温和的条件下进行,同时可见光作为可持续的能源更符合环保的要求。此外,基于可见光催化的反应通常显示出高选择性,且很少观察到副反应。
目前,利用光催化技术实现氨基酸功能化的方法尤其是氨基酸烷基将光催化与微流场技术相结合的方法化还鲜有人报道,Timothy Noel在2017年报道了利用苯胺和半胱氨酸在光照条件下实现氨基酸芳基化的方法(Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,12702-12707)。该反应虽然能有效实现氨基酸的芳基化,但反应体系中需添加光催化剂和氧化剂。厦门大学的黄培强教授的专利公开了一种胺和氨基酸烷基化的方法(CN101851143A)。该方法需要用到氢气和贵金属催化剂。传统的氨基酸衍生物制备往往存在着合成步骤多、能源浪费严重、对环境不友好等诸多缺点,这些缺点限制了其在工业化中的应用,因此开发一种无催化剂、无添加剂对环境友好的氨基酸衍生物的制备方法是非常有意义的。
发明内容
发明目的:本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足,提供一种利用光催化微通道制备氨基酸衍生物的方法。
为了解决上述技术问题,本发明公开了一种利用光催化微通道制备氨基酸衍生物的方法,包括如下步骤:
(1)将带保护基的半胱氨酸衍生物和重氮酸酯类化合物溶于溶剂中,制成均相溶液;
(2)将步骤(1)制得的均相溶液泵入设有光源的微通道反应装置中的微反应器中反应;
(3)收集微反应器的流出液,柱层析分离,得到式I所示的氨基酸衍生物;
其中,R1为-Ac,-Boc,-Cbz或-Ts;R2为甲基、乙基、丙基或异丙基;其中,R1优选-Ac,R2优选乙基。
其中,R3为-F、-Cl或-Br,烷基、烷氧基或氢;R4为烷基或芳基及芳基衍生物;其中,R3优选烷氧基,R4优选烷基。
步骤(1)中,所述的半胱氨酸衍生物为式Ⅱ所示,
其中,R1为-Ac,-Boc,-Cbz或-Ts;R2为甲基、乙基、丙基或异丙基;其中,R1优选-Ac,R2优选乙基。
步骤(1)中,所述的重氮酸酯类化合物如式Ⅲ所示,其取代基可在其邻位、间位和对位;
其中,R3为-H或-OMe;R4为Bn或-C2H5。
步骤(1)中,所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃和二甲基亚砜中的任意一种或多种组合;优选二氯甲烷。
步骤(1)中,半胱氨酸衍生物的摩尔浓度为0.04~0.4mmol/L,优选0.2mmol/L。
步骤(1)中,半胱氨酸衍生物与重氮酸酯类化合物的摩尔比为1:1~5,优选1:2;重氮酸酯化合物的浓度为0.08~1mmol/mL。
步骤(2)中,所述的设有光源的微通道反应装置包括进料泵(Baoding LeifuFluid Technology Co.Ltd,(TYD01-01-CE type))、微通道反应器、光源和接收器;其中,注射器依次与微通道反应器、接收器通过管道串联,微通道反应器置于光源的照射下,见图1、图2。
其中,所述的微通道反应器为孔道结构,孔道数量根据需要增加或减少,孔道材质为全氟烷氧基烷烃(PFA),微通道反应器的尺寸内径为0.5~1.0mm,长度5~20m,体积为1~15.7mL;所述的内径优选0.5mm,体积优选1mL,流速为0.1~5.0mL/min。
步骤(2)中,控制反应温度为0~30℃,反应时间为30s~2h;其中,反应时间优选为5min~60min,更优选5min~30min,进一步优选5min~10min,最优选10min。
步骤(2)中,所述的光源为灯带或灯泡,强度为5W~60W,波长为435~577nm;其中,所述光源优选蓝色LED光源,所述的波长优选450~470nm,更优选455nm。
有益效果:与现有技术相比,本发明的优势:
(1)本发明是一个全新的合成氨基酸衍生物的方法,只需通过将带保护基的氨基酸和重氮酸酯化合物溶解在溶剂中在光照射下就可以实现氨基酸衍生物的合成。
(2)本发明设计的体系中无固体不溶物,无微通道堵塞问题,操作简单,安全性高,克服了传统方法的缺点,反应时间缩短,反应转化率和产率提高,反应连续性高有利于连续不间断放大生产。
(3)本发明无需使用催化剂,就可以合成氨基酸衍生物,克服了现有技术生产成本高,能耗高,环境污染等问题。
(4)本发明无需添加任何添加剂,减少了后处理的步骤,有利于应用到工业放大生产。
(5)本发明使用的光源为可见光,是一种可持续的能源,是一种绿色的合成方法。
(6)本发明除了可实现单个氨基酸衍生物的合成外,还可以实现多肽衍生物的合成。
(7)本发明的产物转化率为86~97%,产率高达83~95%。
附图说明
图1本发明反应流程示意图。
图2光催化微通道反应装置。
图3为N-乙酰基-S-(2-乙氧基-2-氧-1-苯乙基)半胱氨酸甲酯的氢谱图。
图4为N-乙酰基-S-(2-乙氧基-2-氧-1-苯乙基)半胱氨酸甲酯的碳谱图。
图5为N-乙酰基-S-(2-乙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)半胱氨酸甲酯的氢谱图。
图6为N-乙酰基-S-(2-乙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)半胱氨酸甲酯的碳谱图。
图7为N-乙酰基-S-(2-(苄氧基)-2-氧代-1-苯基乙基)半胱氨酸甲酯的氢谱图。
图8为N-乙酰基-S-(2-(苄氧基)-2-氧代-1-苯基乙基)半胱氨酸甲酯的碳谱图。
图9为N-(叔丁氧基羰基)-S-(2-乙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)半胱氨酸甲酯的氢谱图。
图10为N-(叔丁氧基羰基)-S-(2-乙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)半胱氨酸甲酯的碳谱图。
图11为N-((苄氧基)羰基)-S-(2-乙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)半胱氨酸甲酯的氢谱图。
图12为N-((苄氧基)羰基)-S-(2-乙氧基-1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)半胱氨酸甲酯的碳谱图。
图13为N-((叔丁氧基羰基)丙氨酰基)-S-(2-乙氧基-1-(4-甲氧基苯基)半胱氨酸甲酯的氢谱图。
图14为N-((叔丁氧基羰基)丙氨酰基)-S-(2-乙氧基-1-(4-甲氧基苯基)半胱氨酸甲酯的碳谱图。
具体实施方式
根据下述实施例,可以更好地理解本发明。然而,本领域的技术人员容易理解,实施例所描述的内容仅用于说明本发明,而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
称取N-乙酰-L-半胱氨酸甲酯0.0885g(0.5mmol,1.0equiv),2-重氮-2-苯基乙酸乙酯0.190g(1.0mmol,2.0equiv),用2.5mL二氯甲烷溶解,待完全溶解后装载在注射器中。反应液泵入盘管内径为0.5mm的反应器中,体积为1mL,微反应器流速为0.1mL/min,用蓝色LED光源(50W,455nm)进行照射,25℃下进行反应,停留时间10min。反应结束后进行TLC检测,通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)得到最终产物156.0mg,产率92%。如图3、图4所示,表征数据如下:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.48–7.39(m,2H),7.38–7.28(m,3H),6.37(d,J=33.7Hz,1H),4.86–4.76(m,1H),4.67–4.55(m,1H),4.25–4.12(m,2H),3.74(d,J=16.6Hz,3H),2.96(s,2H),2.01(d,J=23.1Hz,3H),1.28–1.22(m,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.1(d,J=5.7Hz,1C),170.6,169.9(d,J=5.8Hz,1C),135.6(d,J=2.8Hz,1C),128.8,128.5,128.4(4),128.4(2),62.0(d,J=3.4Hz,1C),52.7(d,J=3.7Hz,1C),52.5(d,J=15.5Hz,1C),51.6(d,J=10.4Hz,1C),33.7(d,J=16.5Hz,1C),23.1(d,J=3.7Hz,1C),14.0.HRMS(ESI)m/z:calcd for C16H21NO5SNa[M+Na]+:362.1033,found:362.1036.
实施例2
称取N-乙酰-L-半胱氨酸甲酯0.0885g(0.5mmol,1.0equiv),2-重氮-2-苯基乙酸乙酯0.190g(1.0mmol,2.0equiv),用2.5mL二氯甲烷溶解,待完全溶解后装载在注射器中。反应液泵入盘管内径为0.5mm的反应器中,体积为1mL,微反应器流速为0.1mL/min,用蓝色LED光源(10W,455nm)进行照射,25℃下进行反应,停留时间10min。反应结束后进行TLC检测,通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)得到产物128.9mg,产率76%。
实施例3
称取N-乙酰-L-半胱氨酸甲酯0.0885g(0.5mmol,1.0equiv),2-重氮-2-苯基乙酸乙酯0.190g(1.0mmol,2.0equiv),用2.5mL二氯甲烷溶解,待完全溶解后装载在注射器中。反应液泵入盘管内径为0.5mm的反应器中,体积为1mL,微反应器流速为0.1mL/min,用蓝色LED光源(50W,455nm)进行照射,15℃下进行反应,停留时间10min。反应结束后进行TLC检测,通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)得到产物140.8mg,产率83%。
实施例4
称取N-乙酰-L-半胱氨酸甲酯0.0885g(0.5mmol,1.0equiv),2-重氮-2-苯基乙酸乙酯0.190g(1.0mmol,2.0equiv),用2.5mL二氯甲烷溶解,待完全溶解后装载在注射器中。反应液泵入盘管内径为0.5mm的反应器中,体积为1mL,微反应器流速为0.5mL/min,用蓝色LED光源(50W,455nm)进行照射,25℃下进行反应,停留时间2min。反应结束后进行TLC检测,通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)得到产物95.1mg,产率56%。
实施例5
称取N-乙酰-L-半胱氨酸甲酯0.0885g(0.5mmol,1.0equiv),2-重氮-2-苯基乙酸乙酯0.190g(1.0mmol,2.0equiv),用2.5mL二氯甲烷溶解,待完全溶解后装载在注射器中。反应液泵入盘管内径为0.5mm的反应器中,体积为1mL,微反应器流速为0.15mL/min,用蓝色LED光源(50W,455nm)进行照射,25℃下进行反应,停留时间6.5min。反应结束后进行TLC检测,通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)得到产物147.5mg,产率87%。
实施例6
称取N-乙酰-L-半胱氨酸甲酯0.0885g(0.5mmol,1.0equiv),2-重氮-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯0.220g(1.0mmol,2.0equiv),用2.5mL二氯甲烷溶解,待完全溶解后装载在注射器中。反应液泵入盘管内径为0.5mm的反应器中,体积为1mL,微反应器流速为0.1mL/min,用蓝色LED光源(50W,455nm)进行照射,25℃下进行反应,停留时间10min。反应结束后进行TLC检测,通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)得到产物153.3mg,产率83%。如图5、图6所示,表征数据如下:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.41–7.29(m,2H),6.92-6.80(m,2H),6.42–6.20(m,1H),4.87–4.74(m,1H),4.64–4.52(m,1H),4.25–4.10(m,2H),3.80(s,3H),3.75(d,J=13.7Hz,3H),3.05–2.87(m,2H),2.02(d,J=19.9Hz,3H),1.28–1.22(m,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.1(d,J=5.3Hz,1C),170.8,169.9(d,J=6.3Hz,1C),159.6,129.7,129.6,127.4(d,J=2.5Hz,1C),114.2,61.9(d,J=3.3Hz,1C),55.3,52.7(d,J=3.2Hz,1C),51.9(d,J=16.8Hz,1C),51.6(d,J=10.1Hz,1C),33.7(d,J=17.3Hz,1C),23.1(d,J=2.8Hz,1C),14.1.HRMS(ESI)m/z:calcd for C17H23NO6SNa[M+Na]+:392.1138,found:392.1151.
实施例7
称取N-乙酰-L-半胱氨酸甲酯0.0885g(0.5mmol,1.0equiv),2-重氮-2-苯基乙酸苄酯0.252g(1.0mmol,2.0equiv),用2.5mL二氯甲烷溶解,待完全溶解后装载在注射器中。反应液泵入盘管内径为0.5mm的反应器中,体积为1mL,微反应器流速为0.1mL/min,用蓝色LED光源(50W,455nm)进行照射,25℃下进行反应,停留时间10min。反应结束后进行TLC检测,通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)得到产物146.4mg,产率73%。如图7、图8所示,表征数据如下:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.46–7.38(m,2H),7.36–7.23(m,8H),6.35(d,J=32.8Hz,1H),5.22–5.10(m,2H),4.85–4.74(m,1H),4.72–4.62(m,1H),3.70(d,J=15.8Hz,3H),3.05–2.86(m,2H),1.96(d,J=17.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.0(d,J=4.6Hz,1C),170.4(d,J=1.2Hz,1C),169.9(d,J=6.2Hz,1C),135.4(d,J=2.4Hz,1C),135.3(d,J=1.7Hz,1C),128.8(4),128.8(3),128.5(9),128.5(6),128.5(4),128.4(9),128.4(d,J=4.3Hz,1C),128.1,67.5(d,J=4.2Hz,1C),52.7(d,J=4.5Hz,1C),52.5(d,J=11.6Hz,1C),51.6(d,J=16.2Hz,1C),33.8(d,J=12.2Hz,1C),23.0(d,J=2.0Hz,1C).HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H23NO5S[M+Na]+:424.1189,found:424.1176.HRMS(ESI)m/z:calcd for C21H23NO5S[M+Na]+:424.1189,found:424.1176.
实施例8
称取N-(叔丁氧羰基)-L-半胱氨酸甲酯0.1175g(0.5mmol,1.0equiv),2-重氮-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯0.220g(1.0mmol,2.0equiv),用2.5mL二氯甲烷溶解,待完全溶解后装载在注射器中。反应液泵入盘管内径为0.5mm的反应器中,体积为1mL,微反应器流速为0.1mL/min,用蓝色LED光源(50W,455nm)进行照射,25℃下进行反应,停留时间10min。反应结束后进行TLC检测,通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯=1:3)得到产物162.4mg,产率76%。如图9、图10所示,表征数据如下:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.45–7.33(m,2H),6.86(d,J=8.5Hz,2H),5.48–5.26(m,1H),4.69–4.58(m,1H),4.59–4.46(m,1H),4.25–4.11(m,2H),3.79(s,3H),3.74(d,J=10.1Hz,3H),3.07–2.78(m,2H),1.45(d,J=5.2Hz,9H),1.30–1.21(m,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.4(d,J=5.4Hz,1C),170.7(d,J=11.4Hz,1C),159.5,129.74,129.70,127.5(d,J=8.4Hz,1C),114.1(1),114.0(9),80.1(d,J=4.0Hz,1C),61.8(d,J=4.4Hz,1C),55.3,52.9(d,J=23.1Hz,1C),52.6(d,J=1.9Hz,1C),51.6(d,J=34.7Hz,1C),34.0(d,J=44.4Hz,1C),28.3,14.1.HRMS(ESI)m/z:calcd forC20H29NO7SNa[M+Na]+:450.1557,found:450.1544.
实施例9
称取N-(苄氧基羰基)-L-半胱氨酸甲酯0.1345g(0.5mmol,1.0equiv),2-重氮-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯0.220g(1.0mmol,2.0equiv),用2.5mL二氯甲烷溶解,待完全溶解后装载在注射器中。反应液泵入盘管内径为0.5mm的反应器中,体积为1mL,微反应器流速为0.1mL/min,用蓝色LED光源(50W,455nm)进行照射,25℃下进行反应,停留时间10min。反应结束后进行TLC检测,通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯=1:3)得到产物184.5mg,产率80%。如图11、图12所示,表征数据如下:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.46–7.20(m,7H),6.83(d,J=8.0Hz,2H),5.71(d,J=23.3Hz,1H),5.22–5.01(m,2H),4.69–4.48(m,2H),4.26–4.06(m,2H),3.75(d,J=2.4Hz,3H),3.71(d,J=10.0Hz,3H),3.12–2.75(m,2H),1.29–1.15(m,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ171.1(d,J=4.9Hz,1C),170.7(d,J=8.9Hz,1c),159.6,155.8,136.2,129.7(d,J=3.9Hz,1C),128.6,128.5,128.2,128.1,127.4(d,J=7.4Hz,1C),114.2,67.1(d,J=2.7Hz,1C),61.9(d,J=4.3Hz,1C),55.3,53.4(d,J=23.7Hz,1C),52.7,51.6(d,J=38.4Hz,1C),33.8(d,J=33.3Hz,1C),14.1(d,J=2.1Hz,1C).HRMS(ESI)m/z:calcd for C23H27NO7SNa[M+Na]+:484.1400,found:484.1386.
实施例10
称取N-(叔丁氧羰基)丙氨酰基-L-半胱氨酸甲酯0.153g(0.5mmol,1.0equiv),2-重氮-2-(4-甲氧基苯基)乙酸乙酯0.220g(1.0mmol,2.0equiv),用2.5mL二氯甲烷溶解,待完全溶解后装载在注射器中。反应液泵入盘管内径为0.5mm的反应器中,体积为1mL,微反应器流速为0.1mL/min,用蓝色LED光源(50W,455nm)进行照射,25℃下进行反应,停留时间10min。反应结束后进行TLC检测,通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯=1:2)得到产物224.1mg,产率90%。如图13、图14所示,表征数据如下:1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.36(t,J=8.7Hz,2H),7.06–6.92(m,1H),6.87(d,J=7.6Hz,2H),5.19–4.96(m,1H),4.87–4.73(m,1H),4.71–4.55(m,1H),4.29–4.10(m,3H),3.80(s,3H),3.74(d,J=13.1Hz,3H),3.08–2.84(m,2H),1.45(d,J=4.4Hz,9H),1.41–1.34(m,3H),1.28–1.22(m,3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ172.6(d,J=6.7Hz,1C),170.9(d,J=8.2Hz,1C),170.7(d,J=10.2Hz,1C),159.6,155.4,129.7(d,J=8.6Hz,1C),127.5,127.3,114.1,80.1,61.9(d,J=7.2Hz,1C),55.3,52.7(d,J=2.2Hz,1C),52.0,51.6(d,J=27.9Hz,1C),51.4,50.1,33.6(d,J=14.1Hz,1C),28.3,18.3,14.1(d,J=1.6Hz,1C).HRMS(ESI)m/z:calcd for C23H34N2O8SNa[M+Na]+:521.1928,found:521.1921.
[a]反应条件:分别称取氨基酸(0.5mmol,1.0equiv)、重氮酸酯(1.0mmol,2.0equiv),用2.5mL二氯甲烷溶解,待完全溶解后装载在注射器中。反应液泵入盘管内径为0.5mm的反应器中,体积为1mL,微反应器流速为0.1~2.0mL/min,用蓝色LED光源(10~50W,455nm)进行照射,15~25℃下进行反应,停留时间30s~10min。反应结束后进行TLC检测,通过柱层析得到产物。
[b]反应条件:称取氨基酸(0.5mmol,1.0equiv),加入到干燥的Schlenk反应管中,置换氩气三次;重氮酸酯(1.0mmol,2.0equiv),用2.5mL二氯甲烷溶解,注射器注入到Schlenk反应管中。用蓝色LED光源(10~50W,455nm)进行照射,15~25℃下进行反应,反应时间12h。反应结束后进行TLC检测,通过柱层析得到产物。
本发明提供了一种利用光催化微通道制备氨基酸衍生物的方法的思路及方法,具体实现该技术方案的方法和途径很多,以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。
Claims (10)
4.根据权利要求1所述的利用光催化微通道制备氨基酸衍生物的方法,其特征在于,步骤(1)中,所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃和二甲基亚砜中的任意一种或多种组合。
5.根据权利要求1所述的利用光催化微通道制备氨基酸衍生物的方法,其特征在于,步骤(1)中,半胱氨酸衍生物的摩尔浓度为0.04~0.4mmol/L。
6.根据权利要求1所述的利用光催化微通道制备氨基酸衍生物的方法,其特征在于,步骤(1)中,半胱氨酸衍生物与重氮酸酯类化合物的摩尔比为1:1~5。
7.根据权利要求1所述的利用光催化微通道制备氨基酸衍生物的方法,其特征在于,步骤(2)中,所述的设有光源的微通道反应装置包括进料泵、微通道反应器、光源和接收器;其中,注射器依次与微通道反应器、接收器通过管道串联,微通道反应器置于光源的照射下。
8.根据权利要求7所述的利用光催化微通道制备氨基酸衍生物的方法,其特征在于,所述的微通道反应器为孔道结构,孔道材质为全氟烷氧基烷烃,微通道反应器的尺寸内径为0.5~1.0mm,长度5~20m。
9.根据权利要求1所述的利用光催化微通道制备氨基酸衍生物的方法,其特征在于,步骤(2)中,控制反应温度为0~30℃,反应时间为30s~2h。
10.根据权利要求1所述的利用光催化微通道制备氨基酸衍生物的方法,其特征在于,步骤(2)中,所述的光源为灯带或灯泡,强度为5W~60W,波长为435~577nm。
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