CN111184727A - 一种齐墩果烷型三萜类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用以及含有该化合物的岗稔提取物 - Google Patents

一种齐墩果烷型三萜类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用以及含有该化合物的岗稔提取物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物医药技术领域，具体公开了一种齐墩果烷型三萜类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用以及含有该化合物的岗稔提取物。所述的齐墩果烷型三萜类化合物具有式I所示的结构。本发明首次公开了式I所示的结构的齐墩果烷型三萜类化合物的药理作用；实验表明，其具有抗胃癌、肝癌和黑色素瘤作用。进一步实验研究表明，式I所示的结构的齐墩果烷型三萜类化合物可以通过增加细胞ROS，诱导DNA损伤，活化ATM‑Chk2‑p53‑p21信号通路使细胞发生G2期的细胞阻滞。进一步实验研究还表明，式I所示的结构的齐墩果烷型三萜类化合物可以通过激活ERS信号通路，抑制Stat3和IAP家族蛋白表达，诱导细胞凋亡。

Description

一种齐墩果烷型三萜类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用以 及含有该化合物的岗稔提取物
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种齐墩果烷型三萜类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用以及含有该化合物的岗稔提取物。
背景技术
岗稔(Rhodomyrtus tomentosa(Ait.)Hassk.)为桃金娘科桃金娘属植物，别名山稔、桃娘、稔子、仲尼，是该属在我国天然分布的唯一品种，在我国广东等南部，南亚、东南亚以及日本等地均有广泛分布。岗稔在我国具有悠久的药用历史，在《本草纲目》、《本草纲目拾遗》等药用著作中都有详细的记载。岗稔性味甘涩平，其根、叶、果和茎枝都可以入药，岗稔的成分具有养血、止血、涩肠、固精的功效，在我国古代岗稔有治疗痰嗽、暖腹脏、益肌肉的功效。由于岗稔具有良好的药用功能，在医药、保健品和化妆品等行业应用广泛。该植物的主要化学成分可分为三萜间苯三酚类及醌类化合物两大类，此外岗稔还含花色苷、挥发油成份和没食子酸等黄酮类以及植物多糖等多种成分。
式I所示结构的齐墩果烷型三萜类化合物为从岗稔的叶、果和茎枝和根中分离得到的化合物；但现有技术并未对式I所示的结构的齐墩果烷型三萜类化合物的用途进行报道。因此，进一步开发式I所示的结构的齐墩果烷型三萜类化合物的生物医药用途具有重要的应用价值。
发明内容
针对现有技术的上述技术缺陷，本发明提供如下技术方案：
本发明提供一种齐墩果烷型三萜类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的齐墩果烷型三萜类化合物具有式I所示的结构：
Figure BDA0002395558240000011
式I所示的结构的化合物命名为：2α-O-反-对-香豆酰基-3β,23-二羟基齐墩果烷-12-烯-28-酸。
式I所示的结构的化合物通过如下方法制备得到：
取岗稔干燥根部25.0kg，粉碎，用100L 95％乙醇50℃加热回流提取3次，合并提取液，减压浓缩至无明显醇味，得到浸膏。用蒸馏水将浸膏分散后，依次用石油醚、乙酸乙酯萃取，得到石油醚部位、乙酸乙酯部位以及水部位。乙酸乙酯部经减压浓缩后，采用硅胶(100-200目)柱层析将其进行分离，以环己烷-乙酸乙酯系统(100:0→0:100)梯度洗脱(梯度中乙酸乙酯按2％的比例递增)，取环己烷-乙酸乙酯(90:10)洗脱部位；然后再次用硅胶柱层析，以氯仿-甲醇(1000:1)等度洗脱(梯度中甲醇按2％的比例递增)，收集氯仿-甲醇(93:7)洗脱部位，然后经Sephadex LH-20凝胶柱层析(氯仿-甲醇1:1)进行纯化，得式I所示的结构的化合物。
式I所示的结构的化合物的结构解析如下：
UV图谱(CH3OH)中显示在227、313nm处有最大吸收；IR图谱中显示含羟基(3312cm-1)、羰基(1698cm-1)和苯环(1631,1604,1515,1455cm-1)；HR-ESI-MS m/z 657.3762[M+Na]+(calcd for C39H54O7Na,657.3762)，确定其分子式为C39H54O7，分子量为634，不饱和度是13。
式I所示的结构的化合物的1H NMR(400MHz,Pyr-d5)谱中显示该化合物含有6个甲基单峰信号[δH 1.26(3H,s),1.17(3H,s),1.09(3H,s),1.03(3H,s),0.98(3H,s),0.91(3H,s)]，2个连氧次甲基的信号[δH 4.49(1H,d,J＝10.0Hz),5.79(1H,ddd,J＝12.4,10.8,4.4Hz)]，1个连氧亚甲基的信号[δH 3.73(1H,d,J＝10.8Hz),4.23(1H,d,J＝10.8Hz)]和1个三取代烯氢质子信号[δH 5.50(1H,br s)]，同时，在低场区有一对反式双键上的氢信号[δH 7.93(1H,d,J＝15.6Hz),6.53(1H,d,J＝15.6Hz)]，以及苯环上的AA'BB'系统氢的信号[δH 7.51(2H,d,J＝8.4Hz),7.13(2H,d,J＝8.4Hz)]。
式I所示的结构的化合物的13C NMR(400MHz,Pyr-d5)谱中显示该化合物共有39个碳信号，结合DEPT-135谱可知其分别为11个季碳、12个次甲基、10个亚甲基和6个甲基。除去2个羰基(δC 180.5,167.9)，5对双键(δC 161.6,145.3,144.9,130.8,130.8,126.5,122.7,117.1,117.1,116.4)，其中包括1对齐墩果烷型三萜的特征双键(δC 145.3,122.7)和1个苯环，该化合物的不饱和度还有5，推测该化合物的母核有5个环。根据以上数据，并结合同种植物中有关化学成分的报道，推测式I所示的结构的化合物可能是齐墩果烷型三萜。
将RTR-1的NMR数据与已知化合物阿江揽仁酸(arjunolic acid)对比，发现两者有很多相似的地方，而化合物RTR-1只是多了1个香豆酰基的氢信号[δH7.65(1H,d,J＝15.6Hz),6.38(1H,d,J＝15.6Hz),7.46(2H,d,J＝8.4Hz),6.80(2H,d,J＝8.4Hz)]和碳信号(δC 167.9,161.6,144.9,130.8,130.8,126.5,117.1,117.1,116.4)，且A环上的氢和碳信号发生了较大的位移，推测该化合物可能为阿江揽仁酸A环上的羟基被香豆酰基取代的产物。
在1H-1H COSY谱中，可以看到H-2'(δH 6.53)跟H-3'(δH 7.93)有相关，H-5'(δH7.51)跟H-6'(δH 7.13)有相关，H-8'(δH 7.13)跟H-9'(δH 7.51)有相关，H-2(δH 5.79)与Ha-1(δH 2.29)、Hb-1(δH 1.32)、Ha-3(δH 4.49)皆有相关。在HMBC谱中，可观察到H-8'(δH7.13)与C-6'(δC 117.1)、C-7'(δC 161.6)有相关，H-6'(δH 7.13)与C-8'(δC 117.1)、C-7'(δC 161.6)有相关，H-5'(δH 7.51)和H-9'(δC 7.51)皆与C-3'(δC 144.9)有相关，H-3'(δH7.93)与C-1'(δC 167.9)、C-4'(δC126.5)都有相关，H-2'(δH 6.53)与C-1'(δC 167.9)、C-4'(δC 126.5)有相关，证实香豆酰基的存在。H-2(δH 5.79)与C-1'(δC 167.9)、C-4(δC 44.6)有相关，H-3(δH 4.49)与C-1(δC 44.9)、C-23(δC 65.9)、C-24(δC 14.7)有相关，证实C-2,3被羟化，且香豆酰基连在C-2上。
在NOESY谱上，可以观察到H-2(δH 5.79)分别与H-24(δH 1.09)、H-25(δH 1.17)有相关，由此推断H-2和H-24、H-25位于同侧；H-18(δH 3.29)分别与H-26(δH 1.03)、H-30(δH0.98)有相关，说明H-18和H-26、H-30位于同侧；H-26(δH 1.03)与H-25(δH 1.17)有相关，可以推断H-26和H-25位于同侧。同时也看到H-3(δH 4.49)分别与H-5(δH 1.88)、H-9(δH1.91)、Ha-23(δH 4.23)有相关，可推断H-3和H-5、H-9、Ha-23位于同侧；H-9(δH 1.91)与H-27(δH1.26)有相关，说明H-9与H-27在同侧。
综合以上的结构解析，鉴定式I所示的结构的化合物的结构为2α-O-反-对-香豆酰基-3β,23-二羟基齐墩果烷-12-烯-28-酸(2α-O-trans-p-coumaroyl-3β,23-dihydroxyolean-12-en-28-oic acid)。
优选地，所述的肿瘤为胃癌、肝癌或黑色素瘤。
本发明提供一种齐墩果烷型三萜类化合物在制备细胞周期阻滞剂中的应用，所述的齐墩果烷型三萜类化合物具有式I所示的结构。
本发明提供一种齐墩果烷型三萜类化合物在制备G2期细胞周期阻滞剂中的应用，所述的齐墩果烷型三萜类化合物具有式I所示的结构。
本发明提供一种齐墩果烷型三萜类化合物在制备Stat3抑制剂中的应用，所述的齐墩果烷型三萜类化合物具有式I所示的结构。
本发明提供一种齐墩果烷型三萜类化合物在制备IAP蛋白抑制剂中的应用，所述的齐墩果烷型三萜类化合物具有式I所示的结构。
本发明提供一种岗稔果实提取物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的岗稔果实提取物含有式I所示结构的齐墩果烷型三萜类化合物。
本发明提供一种岗稔根提取物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的岗稔根提取物含有式I所示的结构齐墩果烷型三萜类化合物。
本发明提供一种岗稔叶或茎枝提取物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的岗稔叶或茎枝提取物含有式I所示结构的齐墩果烷型三萜类化合物。
优选地，所述的肿瘤为胃癌、肝癌或黑色素瘤。
有益效果：本发明首次公开了式I所示的结构的齐墩果烷型三萜类化合物的药理作用；实验表明，其具有抗胃癌、肝癌和黑色素瘤作用；经对比显示，式I所示的结构的齐墩果烷型三萜类化合物与最相似的化合物阿江揽仁酸相比，其具有更加优异的抗癌作用；因此，该化合物具有非常好的开发成抗癌药物的前景。由于式I所示的结构的齐墩果烷型三萜类化合物具有抗肿瘤作用，因此，本领域技术人员可以预料含有该化合物的岗稔果实、根、叶或茎枝提取物均具有抗肿瘤作用，可以作为抗肿瘤药物使用。进一步实验研究表明，式I所示的结构的齐墩果烷型三萜类化合物可以通过增加细胞ROS，诱导DNA损伤，活化ATM-Chk2-p53-p21信号通路使细胞发生G2期阻滞；由此可见，式I所示的结构的齐墩果烷型三萜类化合物可以作为生物实验中的细胞周期阻滞剂使用。进一步实验研究还表明，式I所示的结构的齐墩果烷型三萜类化合物可以通过激活ERS信号通路，抑制Stat3和IAP家族蛋白表达，诱导细胞凋亡；由此可见式I所示的结构的齐墩果烷型三萜类化合物可以作为生物实验中的Stat3抑制剂以及IAP抑制剂使用。
附图说明
图1为式I所示结构的齐墩果烷型三萜类化合物对胃癌细胞周期阻滞诱导的影响；其中图1A为对胃癌BGC823细胞周期阻滞诱导的影响，图1B为对胃癌SGC7901细胞周期阻滞诱导的影响。
图2为用Western blot法分析式I所示结构的齐墩果烷型三萜类化合物对胃癌细胞凋亡相关蛋白表达的影响；其中，图2A、2C和2E是对胃癌BGC823细胞凋亡相关蛋白表达的影响，图2B、2D和2F是对胃癌SGC7901细胞凋亡相关蛋白表达的影响。
图3为用Western blot法分析式I所示结构的齐墩果烷型三萜类化合物对胃癌细胞Stat3信号通路的影响；其中，图3A是对胃癌BGC823细胞Stat3信号通路的影响，图3B是对胃癌SGC7901细胞Stat3信号通路的影响。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步解释本发明，但实施例对本发明不做任何形式的限定。
实施例1齐墩果烷型三萜类化合物抗肿瘤活性实验
1)分别取对数生长期的胃癌细胞BGC823和SGC7901，肝细胞SMMC7721以及黑色素瘤细胞SK-MEL-110。
2)按照所需细胞数目，从重悬的细胞中取细胞加入到配好的培养液中，将细胞用加入到96孔板中，每孔加100ul，每孔细胞数目根据细胞的生长速度和时间，所加的每孔细胞数目大概为2000-10000个之间，
3)待细胞贴壁后，取出96孔培养板，加入含不同剂量的药物100ul，按照等比稀释原则稀释，浓度依次为50、25、12.5、6.25、3.125、1.625、0.78125μmol/L。同时由于最高浓度组的DMSO含量是0.04％，因此在此设置DMSO含量为0.04％的对照组作为对照，每组设置五个复孔。
4)加药后，将培养板置于5％CO2、37℃的细胞培养箱中分别培养24，48，72h。时间到后，加药组和对照组中每孔加入10ulMTT,之后在5％CO2、37℃的细胞培养箱中继续培养4-6h，用注射器吸干每孔的液体，加入100ul的DMSO.
5)在摇床上震荡约5min至结晶完全溶解，酶标仪在570nm的波长下检测各孔吸光值。细胞的存活率计算如下：细胞存活率(％)＝(OD实验组-OD空白组/OD对照组-OD空白组)×100％。所有实验重复三次及以上。具体测试结果见表1。
测试药物分别为式I所示的结构的齐墩果烷型三萜类化合物；同时，我们将已知的最接近的式II所示的结构的齐墩果烷型三萜类化合物(阿江榄仁酸)用于作对比。
Figure BDA0002395558240000061
表1.齐墩果烷型三萜类化合物抗肿瘤活性测试结果
Figure BDA0002395558240000062
由表1抗肿瘤活性测试结果表面，式I所示的结构的齐墩果烷型三萜类化合物具有优异的抗胃癌、肝癌和黑色素瘤作用。其与最接近的式II所示的结构的齐墩果烷型三萜类化合物相比(阿江榄仁酸)相比，抗肿瘤作用得到了大幅提升；取得了显著的技术进步。
实施例2PI单染色检测细胞周期
1)取对数生长期的BGC823和SGC7901细胞，调细胞浓度为2.0×105/mL，加入2mL到六孔板。将种均匀的六孔板放在5％CO2、37℃的细胞培养箱中培养。
2)24h小时后调整六孔板中液体的体积为2mL，按照实验要求分别加入不同浓度的药物(式I所示的结构的齐墩果烷型三萜类化合物)以及DMSO对照组。
3)细胞培养24h后，弃培养液，用预冷的PBS洗涤3次后，现配的70％乙醇固定，保存于4℃冷库过夜。次日1000rpm离心5min，用预冷的PBS洗涤细胞3次，加入RNase A酶，使RNase A终浓度为1mg/mL，混匀后37℃水浴30min。
4)避光，加入PI染色液，使PI作用的终浓度为40mg/L，避光染色30min。5)上流式机，流式细胞仪检测细胞DNA含量，每组分析10000个细胞并处理结果。
实验结果如图1所示；当用10、20、40μmol/L的式I所示的结构的齐墩果烷型三萜类化合物以及DMSO组处理细胞24h，随着药物浓度的增加，G1期细胞比例逐渐减少，S期比例基本不变，G2期比例逐渐增加，因此药物作用后细胞发生G2期阻滞。
实施例3Western blot检测RTR-1对细胞凋亡相关蛋白表达的影响
Western blot实验方法如下：
1样品的准备
1)将处理好的六孔板弃培养液后，用PBS洗两次，加入细胞裂解液：PMSF＝100:1，将孔板中的裂解液混合均匀后放在冰上孵育15-20min。
2)用干净的细胞刮子将裂解液收集到预冷的1.5mL EP管放在冰上，12000rpm离心15min，吸上清液至一个新的1.5mL EP管中。
3)用BCA法测样品的蛋白浓度
4)在蛋白样品中加入对应体积的5×SDS-PAGE Loading buffer，放置在100℃的金属浴中10min,放在冰上冷却后瞬离，-20℃保存。
2配制分离胶和浓缩胶
1)将玻璃板对齐后固定在制胶架上，确保玻璃板下面平行；
2)根据实验所需的蛋白分子量配制相应的分离胶，分离胶的配制按《分子克隆指南》进行配制；
3)将配好的分离胶加到玻璃板，并用1mL移液器在分离胶上缓慢均匀加入1mL的蒸馏水；
4)室温放置(一般半小时)待分离胶凝固后，竖起制胶架倒掉蒸馏水，之后用干净的滤纸吸干残留的蒸馏水；
5)按照《分子克隆指南》来配制浓缩胶；
6)用1mL移液器将配好的浓缩胶灌入到凝固的分离胶中并立即插入干净的10孔齿梳；
7)室温放置15min后拨出齿梳；可以立即使用，如不用则用保鲜膜放在4℃可以放置一周。
3电泳
1)将保存在负二十度的蛋白拿出来溶解，将制好的胶固定在电泳槽上，电泳槽中加入新的电泳液并且盖过上样孔；
2)根据蛋白体积用移液器往上样孔中加入已变性的蛋白样品和中间孔加蛋白Marker，再往两侧空的孔1×SDS；
3)接通电源，以80V进行电泳半个小时，看见蛋白Marker分离后，调整电压至130V继续电泳，当溴酚蓝到达分离胶的底部或者所需的蛋白在底部以上时停止电泳；
4)将玻璃板撬开后拿出胶进行转膜。
4电转膜(湿转)
1)将剪好的PVDF膜放在甲醇中浸泡1min，回收甲醇，再将PVDF膜与转膜滤纸放置于转膜缓冲液浸泡；
2)在装有转膜液的托盘中将夹板打开，要注意滤纸、胶和膜放的摆放顺序，从负极到正极的摆放顺序是滤纸-凝胶-PVDF膜-滤纸；
3)将夹板放在转膜槽中加入转膜液，110mA恒流3h,注意正负极不能插反。
5封闭
转膜结束后，关闭电源，将PVDF膜取出置于5％脱脂奶粉溶液中封闭，封闭时间为2h或者4℃封闭过夜。
6一抗孵育
按照抗体说明书上的稀释比例进行一抗稀释(一般是1:1000)，将封闭后的PVDF膜用洗膜液洗涤3次，然后按照所需的蛋白分子量进行裁剪，立即放置于稀释好的一抗中，4℃孵育过夜。
7二抗孵育
孵育一抗完成后，用洗膜液洗涤3次，每次10min；根据一抗的种属进行二抗稀释(1:5000)，将洗涤后的膜放入二抗中，室温孵育2h。
8发光
1)取出发光盒，擦干净后，将洗涤完成的膜按放在剪好的干净的薄塑料膜中，用滤纸吸干多余的洗膜液；
2)在暗室中将配好的发光液均匀的涂在膜上并用纸巾吸干多余发光液；
3)将X光胶片放在膜上，压紧，感光；
4)半小时后，将胶片取出放在冲片机上冲洗，根据蛋白Marker标记目标蛋白。
实验结果如图2所示；图2结果表明(见图2A、B、E和F)：用不同浓度的药物(式I所示的结构的齐墩果烷型三萜类化合物)作用两种胃癌细胞(BGC823和SGC7901细胞)24h后,Bax、Bad的表达量随着浓度的增加而增加；Bcl-xL、Mcl-1以及Bcl-2的表达量随着药物浓度的增加减少；随着药物浓度的增加，Caspase 9、Caspase 3的表达量减少，同时Caspase 3以及PARP出现切割条带。有研究表明IAPs主要通过抑制caspases家族位于下游的效应分子如caspase 3、7和9的活性发挥作用，然而对caspase 1、6、8和10的活性均无影响。IAPs不直接与caspase8作用，而是通过抑制caspase3的活性来发挥抗凋亡作用。在细胞色素c/Apaf-1途径中，IAPs家族蛋白可以双重阻断凋亡：一方面XIAP、survivin、c-IAP1、c-IAP2等凋亡抑制蛋白可以直接结合caspase 9抑制凋亡的发生，另一方面通过抑制线粒体细胞色素c释放抑制caspase-3活性。图2结果表明(图2C和D)：用不同浓度的药物作用两种胃癌细胞24h后,与对照组相比，XIAP、c-IAP1、c-IAP2的表达量减少，survivin的表达量基本不变。
实施例4Western blot检测RTR-1对Stat3信号通路的影响
Western blot检测方法同实施例3。实验结果如图3所示：随着药物(式I所示的结构的齐墩果烷型三萜类化合物)浓度的增加，Stat3的活性受到抑制，p-Stat3随着药物浓度的增加而减少，下游的Cyclin D1、c-Myc、Bcl-2和Mcl-1的表达也随着药物的增加而减少。

Claims (10)

1.一种齐墩果烷型三萜类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的齐墩果烷型三萜类化合物具有式I所示的结构：
Figure FDA0002395558230000011
2.根据权利要求1所述的的应用，其特征在于，所述的肿瘤为胃癌、肝癌或黑色素瘤。
3.一种齐墩果烷型三萜类化合物在制备细胞周期阻滞剂中的应用，其特征在于，所述的齐墩果烷型三萜类化合物具有式I所示的结构。
4.一种齐墩果烷型三萜类化合物在制备G2期细胞周期阻滞剂中的应用，其特征在于，所述的齐墩果烷型三萜类化合物具有式I所示的结构。
5.一种齐墩果烷型三萜类化合物在制备Stat3抑制剂中的应用，其特征在于，所述的齐墩果烷型三萜类化合物具有式I所示的结构。
6.一种齐墩果烷型三萜类化合物在制备IAP蛋白抑制剂中的应用，其特征在于，所述的齐墩果烷型三萜类化合物具有式I所示的结构。
7.一种岗稔果实提取物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的岗稔果实提取物含有式I所示结构的齐墩果烷型三萜类化合物。
8.一种岗稔根提取物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的岗稔根提取物含有式I所示结构的齐墩果烷型三萜类化合物。
9.一种岗稔叶或茎枝提取物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的岗稔叶或茎枝提取物含有式I所示结构的齐墩果烷型三萜类化合物。
10.权利要求7～9任一项所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为胃癌、肝癌或黑色素瘤。
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