CN111175483B - 一种基于微流控微滴的高通量药物筛选装置和方法 - Google Patents
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Abstract
一种基于微流控微滴的高通量药物筛选装置和方法，该高通量药物筛选装置包括高通量微量药物库建模模块和微流控高通量药物筛选模块，所述高通量微量药物库建模模块用于在微管中形成呈长微滴有序排列且微滴之间被油隔开的药物，得到微量药物库，所述微流控高通量药物筛选模块用于对所述微量药物库中的通过所述微管依序输出的药物微滴进行药物筛选。本发明可实现高通量药物的快速建模与筛选，可针对常见疾病与突发性疾病的临床药物完成筛选，大大降低药物筛选成本，节约药物筛选时间，给药物研发提供了更加快速、有效、普适性强的方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物筛选技术，特别是一种基于微流控微滴的高通量药物筛选装置和方法。
背景技术
目前体外针对药物的筛选很难实现高通量，每次仅能用有限且大量的药物对疾病进行有限次数的药物筛选，在时间与财力、人力成本上都需要大量的投入。针对普通疾病、尤其是突发性公共健康安全事件，如何快速有效地实现高通量药物筛选，是亟待解决的问题。
发明内容
本发明的主要目的在于克服上述技术缺陷，提供一种基于微流控微滴的高通量药物筛选装置和方法。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种基于微流控微滴的高通量药物筛选装置，包括高通量微量药物库建模模块和微流控高通量药物筛选模块，所述高通量微量药物库建模模块用于在微管中形成呈长微滴有序排列且微滴之间被油隔开的药物，得到微量药物库，所述微流控高通量药物筛选模块用于对所述微量药物库中的通过所述微管依序输出的药物微滴进行药物筛选。
所述高通量微量药物库建模模块包括所述微管和连接所述微管的吸液装置，在所述吸液装置的抽吸作用下，所述微管的一端用于吸入设置成有序排列的待筛选药物微滴和用于间隔每个药物微滴的间隙油。
所述吸液装置包括注射泵和连接所述注射泵的注射器，所述注射器连接所述微管，注射泵设置在吸液模式时所述微管吸入所述药物微滴和所述油。
待筛选药物微滴有序排列在培养皿上并且每个所述药物微滴各自被所述油覆盖。
所述高通量微量药物库建模模块还包括用于控制所述微管的机械臂，所述微管由机械臂控制，通过以设定的速率顺序划过所述药物微滴和所述油，将所述药物微滴和所述油有序排列吸入所述微管。
所述微流控高通量药物筛选模块包括与用于使所述微量药物库中的药物微滴从所述微管输出的液体驱动装置、与所述微管的输出端相连的反应管、用于向所述反应管内添加酶和底物的添加装置、以及与所述反应管相连的检测区；优选地，所述底物为荧光底物。
所述液体驱动装置包括第一注射器，所述添加装置包括用于添加酶的第二注射器和用于添加底物的第三注射器，在所述反应管上的酶添加口位置相对于在所述反应管上的底物添加口位置更靠近所述微管，优选地，添加口通过在管路上设置三通实现。
所述微流控高通量药物筛选模块还包括用于向所述反应管内添加油的添加装置，用于将至少部分药物微滴分散为多个具有间隔的更微量的反应微滴。
所述添加油的添加装置为第四注射器，在所述反应管上的油添加口位置相对于在所述反应管上的底物添加口位置更靠近所述检测区，优选地，添加口通过在管路上设置三通实现。
一种基于微流控微滴的高通量药物筛选方法，使用所述的高通量药物筛选装置进行高通量药物筛选。
本发明具有如下有益效果：
本发明提供一种基于微流控微滴的高通量药物筛选装置和方法，该高通量药物筛选装置包含高通量微量药物库建模模块和高通量药物筛选模块，使用微流控技术进行药物筛选，本发明能够提高筛选通量，降低筛选误差，减少药物用量，提高自动化水平等。相比于目前体外药物筛选技术，本发明可以减少药物消耗，精准自动地控制药物含量，更准确地在体外模拟药物作用过程，并且高通量地比较药物效果，以达到更快速准确地对药物的作用效果进行定性、定量的预判分析，以减少完全依靠临床试药带来的资源浪费并合理规避临床试药的某些风险。
本发明实施例的具体优势体现于如下方面：
1、可针对疾病需求快速建立/更换微量药物库；
2、可制备均匀且十分微量的药物液滴，保证药物筛选的准确性；
3、可进行高通量的药物筛选，每种(或不同浓度的)药物可通过具有生物惰性的油相隔开；
4、合理利用三通，在管道中直接加入病毒活性物质等和具有萤光能量共振转移的底物，使药物、活性物质、底物在管路中混匀；
5、可通过改变各相流速比实现不同药物、底物、靶标分子的浓度组合，测试不同药物浓度药效；
6、合理利用微流控提供的流速，剪切力使液滴在流动的过程中可以不断混合均匀；
7、可使用微量药物进行测试，药物用量极少且重复次数高；
8、大大简化了测试步骤，无需过多的步骤，从微流控管路中流出即可直接得到测试结果；
9、具有普适性，可以针对突发性公共卫生事件进行快速有效的药物筛选工作，大大缩短临床试药过程。
附图说明
图1A是本发明一种实施例中的高通量微量药物库建模模块的结构示意图；
图1B示出本发明一种实施例中的培养皿上的药物微滴模型；
图1C示出本发明一种实施例中的微管上的微量药物库模型；
图2A是本发明一种实施例中的微流控高通量药物筛选模块的结构示意图
图2B是本发明一种实施例中的酶反应检测管实图。
具体实施方式
以下对本发明的实施方式作详细说明。应该强调的是，下述说明仅仅是示例性的，而不是为了限制本发明的范围及其应用。
需要说明的是，当元件被称为“固定于”或“设置于”另一个元件，它可以直接在另一个元件上或者间接在该另一个元件上。当一个元件被称为是“连接于”另一个元件，它可以是直接连接到另一个元件或间接连接至该另一个元件上。另外，连接既可以是用于固定作用也可以是用于耦合或连通作用。
需要理解的是，术语“长度”、“宽度”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明实施例和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
图1A是本发明一种实施例中的高通量微量药物库建模模块的结构示意图。图2A是本发明一种实施例中的微流控高通量药物筛选模块的结构示意图。参阅图1A和图2A，本发明实施例提供一种基于微流控微滴的高通量药物筛选装置，包括高通量微量药物库建模模块和微流控高通量药物筛选模块。所述高通量微量药物库建模模块用于在微管1中形成呈长微滴有序排列且微滴之间被油隔开的药物即药物微滴2，得到微量药物库，如图1C所示。所述微流控高通量药物筛选模块用于对所述微量药物库中的通过所述微管1依序输出的药物微滴2进行药物筛选。
参阅图1A，在优选的实施例中，所述高通量微量药物库建模模块包括所述微管1和连接所述微管1的吸液装置，在所述吸液装置的抽吸作用下，所述微管1的一端用于吸入设置成有序排列的待筛选药物微滴2和用于间隔每个药物微滴2的间隙油3。
参阅图1A，在优选的实施例中，所述吸液装置包括注射泵5和连接所述注射泵5的注射器4，所述注射器4连接所述微管1，注射泵5设置在吸液模式时所述微管1吸入所述药物微滴2和所述油。
参阅图1A和图1B，在优选的实施例中，待筛选药物微滴6有序排列在培养皿7上并且每个待筛选药物微滴6各自被所述油覆盖。
如图1A所示，在优选的实施例中，所述高通量微量药物库建模模块还包括用于控制所述微管1的机械臂8，所述微管1由机械臂8控制，通过以设定的速率顺序划过所述药物微滴2和所述油，将所述药物微滴2和所述油有序排列吸入所述微管1。
参阅图2A，所述微流控高通量药物筛选模块包括与用于使所述微量药物库中的药物微滴2从所述微管1输出的液体驱动装置、与所述微管1的输出端相连的反应管9、用于向所述反应管内添加酶(如3CLpro酶)和底物(如UIVT3)的添加装置、以及与所述反应管9相连的检测区12。优选地，所述底物为荧光底物。
如图2A所示，在优选的实施例中，所述液体驱动装置包括第一注射器S1，所述添加装置包括用于添加酶的第二注射器S2和用于添加底物的第三注射器S3，在所述反应管9上的酶添加口位置相对于在所述反应管9上的底物添加口位置更靠近所述微管1。更优选地，酶添加口和底物添加口通过在管路上设置两个三通实现。
在更优选的实施例中，所述微流控高通量药物筛选模块还包括用于向所述反应管内添加油的添加装置，用于将至少一部分的药物微滴2分散为多个具有间隔的更微量的反应微滴20。
在优选的实施例中，所述添加油的添加装置为第四注射器S4，在所述反应管上的油添加口位置相对于在所述反应管上的底物添加口位置更靠近所述检测区12。更优选地，油添加口通过在管路上设置三通实现。
参阅图1A和图2A，本发明实施例还提供一种基于微流控微滴的高通量药物筛选方法，使用前述任一实施例所述的高通量药物筛选装置进行高通量药物筛选。
以下结合附图进一步描述本发明的具体实施例。
图1A为高通量微量药物库建模模块示意图。待筛选药物微滴6(例如10微升的体积)有序排列在培养皿7上并被油覆盖。由机械臂8控制的微管1以一定速率顺序划过微滴和间隙油，同时微管1另一端连接在注射器4上，注射泵5驱动注射器4，注射泵5设置在吸液模式，微量药物溶液被吸入微管1并呈长微滴有序排列且各相间被油3隔开，形成一系列药物微滴2，得到微量药物库。图1B示出培养皿上的待筛选药物微滴模型。图1C示出微管1上的微量药物库模型。
图2A为微流控高通量药物筛选模块示意图。微量药物库的一端连接第一注射器S1，另一端通过三通与第二注射器S2和药物反应管连接，在反应管与检测区之间的管段上分别通过三通与第三注射器S3、第四注射器S4连接，水解酶溶液储存在第二注射器S2中，在酶相被注入药物库输出的微滴后，荧光底物由第三注射器S3被注入微滴，第四注射器S4注入另一油相，在该另一油相作用下微滴被分散为更微量(例如小于0.1微升)反应微滴20。每个微量药物库在下游端产生数个(例如大于10个)均相酶反应微滴，提高检测灵敏度和准确率。调节第二注射器S2和第三注射器S3对水解酶相和底物相的注射速率即可得到不同浓度的酶、药物及荧光底物比例。酶反应区间长度根据检测前酶反应所需时间(如5-30分钟)调整。
图2B为酶反应检测管实图。
本发明利用微流控技术提供了一种针对病毒性疾病高通量药物筛选的普适方法，可以针对普通疾病和突发性公共健康安全事件，快速有效地筛选药物；这一方法简化了操作步骤、减小药物体积、提高了药物种类，可以大大提高药物筛选效率、检测效率，快速速效有效药物及有效药物浓度范围，节约了临床试药的成本降低临床试药风险。
本发明可针对疾病需求快速建立或更换微量药物库；可制备出均匀且十分微量的药物液滴，保证药物筛选的准确性；可进行高通量的药物筛选，每种(或不同浓度的)药物可通过具有生物惰性的油相隔开；本发明大大简化了测试步骤，无需过多的步骤，从微流控管路中流出即可直接得到测试结果；本发明具有普适性，可以针对突发性公共卫生事件进行快速有效的药物筛选工作，大大缩短临床试药过程。
本发明拥有很好的应用前景，对于再生医学行业有以下市场价值：
1、本发明可以在在短时间内建立药物库并准备药物筛选。
2、本发明提供了高通量且微量的药物筛选方法，一次可筛选药物库中所有药物，可大大节约成本。
3、本发明简化了药物筛选步骤，操作简单，方便实际操作。
4、本发明的方法具有普适性，可应对各种常见疾病以及突发性新型病毒并进行药物的有效快速筛选。
5.可广泛用于常见疾病的定制化治疗，也可应对突发性疾病进行快速有效的药物筛选等。
本发明的背景部分可以包含关于本发明的问题或环境的背景信息，而不一定是描述现有技术。因此，在背景技术部分中包含的内容并不是申请人对现有技术的承认。
以上内容是结合具体/优选的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，其还可以对这些已描述的实施方式做出若干替代或变型，而这些替代或变型方式都应当视为属于本发明的保护范围。在本说明书的描述中，参考术语“一种实施例”、“一些实施例”、“优选实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。尽管已经详细描述了本发明的实施例及其优点，但应当理解，在不脱离专利申请的保护范围的情况下，可以在本文中进行各种改变、替换和变更。
Claims (6)
1.一种基于微流控微滴的高通量药物筛选装置，其特征在于，包括高通量微量药物库建模模块和微流控高通量药物筛选模块，所述高通量微量药物库建模模块用于在微管中形成呈长微滴有序排列且微滴之间被油隔开的药物，得到微量药物库，所述微流控高通量药物筛选模块用于对所述微量药物库中的通过所述微管依序输出的药物微滴进行药物筛选；
所述高通量微量药物库建模模块包括所述微管和连接所述微管的吸液装置，在所述吸液装置的抽吸作用下，所述微管的一端用于吸入设置成有序排列的待筛选药物微滴和用于间隔每个药物微滴的间隙油；
所述吸液装置包括注射泵和连接所述注射泵的注射器，所述注射器连接所述微管，注射泵设置在吸液模式时所述微管吸入所述药物微滴和所述油；
待筛选药物微滴有序排列在培养皿上并且每个所述药物微滴各自被所述油覆盖；
所述高通量微量药物库建模模块还包括用于控制所述微管的机械臂，所述微管由机械臂控制，通过以设定的速率顺序划过所述药物微滴和所述油，将所述药物微滴和所述油有序排列吸入所述微管。
2.如权利要求1所述的高通量药物筛选装置，其特征在于，所述微流控高通量药物筛选模块包括与用于使所述微量药物库中的药物微滴从所述微管输出的液体驱动装置、与所述微管的输出端相连的反应管、用于向所述反应管内添加酶和底物的添加装置、以及与所述反应管相连的检测区。
3.如权利要求2所述的高通量药物筛选装置，其特征在于，所述液体驱动装置包括第一注射器，所述添加装置包括用于添加酶的第二注射器和用于添加底物的第三注射器，在所述反应管上的酶添加口位置相对于在所述反应管上的底物添加口位置更靠近所述微管。
4.如权利要求2或3所述的高通量药物筛选装置，其特征在于，所述微流控高通量药物筛选模块还包括用于向所述反应管内添加油的添加装置，用于将至少部分药物微滴分散为多个具有间隔的更微量的反应微滴。
5.如权利要求4所述的高通量药物筛选装置，其特征在于，所述添加油的添加装置为第四注射器，在所述反应管上的油添加口位置相对于在所述反应管上的底物添加口位置更靠近所述检测区。
6.一种基于微流控微滴的高通量药物筛选方法，其特征在于，使用如权利要求1至5任一项所述的高通量药物筛选装置进行高通量药物筛选。
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