CN111153898A - 硫脲衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式Ⅰ所示硫脲衍生物及其药学上可接受的盐，及其药物组合物以及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用：
Figure DDA0002328539090000011
其中，R1选自：氢、4‑硝基、4‑溴、4‑甲氧基、4‑羟基‑3‑C1～C2烷氧基、4‑羟基‑3‑C3～C4直链烷氧基或4‑羟基‑3‑C3～C4支链烷氧基；R2，R3选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、羧甲基、C1～C2烷氧基羰甲基、C3～C4直链烷氧基羰甲基或C3～C4支链烷氧基羰甲基，C1～C2烷氧基羰基、C3～C4直链烷氧基羰基或C3～C4支链烷氧基羰基、烷酰基、1‑咪唑基或1,2,4‑三唑‑1‑基。

Description

硫脲衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一类新化合物、其制备方法与应用，具体是硫脲衍生物、其制备方法及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。
背景技术
2006年，Zhou课题组[Bioorganic&Medicinal Chemistry,2006,14(24):8574-8581]描述了硫脲嘧啶类化合物的制备及其对流感病毒及NA的抑制活性；其中活性最好的化合物A对甲型流感H1N1抑制活性EC50为0.08μM，对NA抑制活性IC50为0.06μM。
Figure BDA0002114944090000011
2009年，柯洪琴[酰基硫脲类流感病毒神经氨酸酶抑制剂的设计与合成及虚拟筛选[D].广东药学院,2009]描述了嘧啶类化合物B和C，并对其进行了活性虚拟筛选和分子对接计算。
Figure BDA0002114944090000012
2010年，田静[酰基硫脲嘧啶类化合物的合成与初步生物活性筛选[D].山西医科大学,2010]描述了苯甲酰基硫脲嘧啶类化合物的制备及其NA抑制活性；其中化合物D1和D2的IC50值分别为28.7μM和35.7μM。
Figure BDA0002114944090000013
2014年，Sankar等[Angewandte Chemie,2014,126(4):1094-1098]对奥司他韦羧酸进行结构改造，制备的化合物中E1～E3结构如下：
Figure BDA0002114944090000021
其中化合物E2的整体抑制活性优于化合物E3；化合物E2在0.1～1.0μM浓度下对HK1流感病毒株产生抑制效果，在100～500μM浓度下对PR8流感病毒株产生抑制效果；化合物E3在10μM浓度下对HK1流感病毒株产生抑制效果，对PR8流感病毒株几乎没有抑制作用。
2016年，Shi等[Chemical Research in Chinese Universities,2016,32(1):28-34]选择2-氨基-4-硝基苯酚合成了一系列的苯丙烯酰胺衍生物，并对其进行了甲型流感病毒(H5N1)抑制活性评估，其中含有阿魏酸片段的化合物F的NA抑制活性为IC50值为147μM。
Figure BDA0002114944090000022
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一类硫脲衍生物、其制备方法、药物组合物和用途。。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面是提供了一类如结构式Ⅰ所示硫脲衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002114944090000023
其中，R1选自：氢、4-硝基、4-溴、4-甲氧基、3-羟基-4-C1～C2烷氧基、3-羟基-4-C3～C4直链烷氧基或3-羟基-4-C3～C4支链烷氧基，3-乙酰氧基-4-C1～C2烷氧基、3-乙酰氧基-4-C3～C4直链烷氧基或3-乙酰氧基-4-C3～C4支链烷氧基，4-羟基-3-C1～C2烷氧基、4-羟基-3-C3～C4直链烷氧基或4-羟基-3-C3～C4支链烷氧基，4-乙酰氧基-3-C1～C2烷氧基、4-乙酰氧基-3-C3～C4直链烷氧基或4-乙酰氧基-3-C3～C4支链烷氧基；R2选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、羧甲基、C1～C2烷氧基羰甲基、C3～C4直链烷氧基羰甲基或C3～C4支链烷氧基羰甲基；R3选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、C1～C2烷氧基羰基、C3～C4直链烷氧基羰基或C3～C4支链烷氧基羰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、1-咪唑基或1,2,4-三唑-1-基。
本发明的硫脲衍生物指的是N-[(噻唑-2-基)氨基硫代甲酰基]-3-苯基丙烯酰胺衍生物或N-[3-苯基丙烯酰基]-N’-(噻唑-2-基)硫脲衍生物。
本发明技术方案的第一方面还提供的一类硫脲衍生物选自下列化合物：
N-[4-乙氧羰甲基噻唑-2-基]-N’-[(4-硝基苯基)丙烯酰基]硫脲、N-[4-叔丁基-5-(咪唑-1-基)噻唑-2-基]-N’-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰基]硫脲或N-[5-乙氧羰基-4-甲基噻唑-2-基]-N’-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰基]硫脲。
本发明技术方案的第二方面是提供了硫脲衍生物的制备方法，其特征在于它的制备反应如下：
Figure BDA0002114944090000031
其中，R1选自：氢、4-硝基、4-溴、4-甲氧基、3-羟基-4-C1～C2烷氧基、3-羟基-4-C3～C4直链烷氧基或3-羟基-4-C3～C4支链烷氧基，3-乙酰氧基-4-C1～C2烷氧基、3-乙酰氧基-4-C3～C4直链烷氧基或3-乙酰氧基-4-C3～C4支链烷氧基，4-羟基-3-C1～C2烷氧基、4-羟基-3-C3～C4直链烷氧基或4-羟基-3-C3～C4支链烷氧基，4-乙酰氧基-3-C1～C2烷氧基、4-乙酰氧基-3-C3～C4直链烷氧基或4-乙酰氧基-3-C3～C4支链烷氧基；R2选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、羧甲基、C1～C2烷氧基羰甲基、C3～C4直链烷氧基羰甲基或C3～C4支链烷氧基羰甲基；R3选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、C1～C2烷氧基羰基、C3～C4直链烷氧基羰基或C3～C4支链烷氧基羰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、1-咪唑基或1,2,4-三唑-1-基。
本发明技术方案的第三方面是提供含有第一方面所述化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的本发明的硫脲衍生物及其药学上可接受的盐，以及任选的含有药用载体。其中所述的药用载体指药学领域常用的药用载体；该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物及其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂组合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物及其药学上可接受的盐在其药物组合物中的含量通常为0.1％～95％重量百分比。
本发明化合物及其药学上可接受的盐或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物及其药学上可接受的盐可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物及其药学上可接受的盐制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物及其药学上可接受的盐与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物及其药学上可接受的盐先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物及其药学上可接受的盐片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物及其药学上可接受的盐的胶囊剂。
为将本发明化合物及其药学上可接受的盐制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明技术方案的第四方面是提供本发明所述硫脲衍生物及其药学上可接受的盐以及第三方面所述药物组合物在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂方面的应用。
有益技术效果：
本发明的硫脲衍生物是一类具有流感病毒神经氨酸酶抑制活性的化合物。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
3-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酸的制备
Figure BDA0002114944090000051
1.94g(10mmol)阿魏酸10mL 4N的氢氧化钾水溶液中，冰浴下滴加3.06g(30mmol)乙酸酐，反应1h,抽滤，水洗，滤饼溶解到50mL乙酸乙酯中，饱碳酸钠溶液充分洗涤后得水层，稀盐酸调pH至2～3，析出大量固体，抽滤，水洗，干燥得白色粉末3-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酸，收率69.9％，m.p.196～198℃。
实施例2
3-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酰氯的制备
Figure BDA0002114944090000052
0.47g(2mmol)3-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酸混悬于2mL甲苯中，依次滴加0.5mL二氯亚砜，1滴N,N-二甲基甲酰胺，升温至60℃反应5h，旋蒸回收溶剂及残余的二氯亚砜，得3-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酰氯粗品。
实施例3
3-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酰基异氰酸酯的制备
Figure BDA0002114944090000053
0.24g(2.5mmol)硫氰酸钾溶于5mL乙腈中，滴加实施例2中的3-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酰氯的乙腈溶液5mL，滴毕，室温反应5h，抽滤得澄清得3-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酰基异氰酸酯的乙腈溶液，直接用于下一步，见实施例4。
实施例4
N-[4-叔丁基-5-(咪唑-1-基)噻唑-2-基]-N’-[(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酰基]硫脲的制备
Figure BDA0002114944090000054
0.33g(1.5mmol)4-叔丁基-5-(咪唑-1-基)噻唑-2-胺分两批加入实施例3乙腈溶液中，升温至75℃反应4h，冷却至室温，密封冷藏，抽滤，乙醇洗涤滤饼，烘干得黄色固体N-[4-叔丁基-5-(咪唑-1-基)噻唑-2-基]-N’-[(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酰基]硫脲，收率23.0％，m.p.221～212℃。
实施例5
N-[4-叔丁基-5-(咪唑-1-基)噻唑-2-基]-N’-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰基]硫脲的制备
Figure BDA0002114944090000061
实施例4中的N-[4-叔丁基-5-(咪唑-1-基)噻唑-2-基]-N’-[(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酰基]硫脲溶于3mL N,N-二甲基甲酰胺，滴加2mL 0.6N的氢氧化锂溶液，室温反应5h(TLC监测)，稀盐酸调pH至2～3，析出固体，抽滤，水洗得淡黄色粉末N-[4-叔丁基-5-(咪唑-1-基)噻唑-2-基]-N’-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰基]硫脲，收率75.0％，m.p.230～231℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.15(s，9H，3×CH3)，3.85(s，3H，OCH3)，6.77(d，J＝15.6Hz，1H，CH)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H，C6H3)，7.09(s，1H，咪唑环-H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H，C6H3)，7.21(s，1H，C6H3)，7.46(s，1H，咪唑环-H)，7.68(d，J＝15.6Hz，1H，CH)，7.93(s，1H，咪唑环-H)，9.73(s，1H，OH)，12.41(s，1H，NH)。
实施例6
N-[5-乙氧羰基-4-甲基噻唑-2-基]-N’-[(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酰基]硫脲的制备
Figure BDA0002114944090000062
按实施例3和4的方法，0.47g(2mmol)3-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酸成酰氯与硫氰酸钾反应得3-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酰基异氰酸酯溶液，再与0.28g(1.5mmol)2-氨基-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯反应得N-[5-乙氧羰基-4-甲基噻唑-2-基]-N’-[(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酰基]硫脲，收率27.6％，m.p.213～225℃。
实施例7
N-[5-乙氧羰基-4-甲基噻唑-2-基]-N’-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰基]硫脲的制备
Figure BDA0002114944090000063
按实施例5的方法，(E)-N-[(5-乙氧羰基-4-甲基噻唑-2-基)氨基硫代甲酰基]-3-(4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺经水解得N-[5-乙氧羰基-4-甲基噻唑-2-基]-N’-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰基]硫脲，收率78.9％，m.p.206～209℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.32(t，J＝6.6Hz，3H，CH3)，2.59(s，3H，CH3)，3.86(s，3H，OCH3)，4.29(q，J＝6.6Hz，2H，OCH2)，6.86(d，J＝15.2Hz，1H，CH)，6.89(d，J＝7.2Hz，1H，C6H3)，7.17(d，J＝7.2Hz，1H，C6H3)，7.24(s，1H，C6H3)，7.76(d，J＝15.2Hz，1H，CH)，9.87(s，1H，OH)，12.13(s，1H，NH)，14.33(s，1H，NH)。
实施例8
N-[4-乙氧羰甲基噻唑-2-基]-N’-[苯基丙烯酰基]硫脲的制备
Figure BDA0002114944090000071
0.30g(2mmol)肉桂酸混悬于2mL甲苯中，依次滴加0.5mL二氯亚砜，1滴N,N-二甲基甲酰胺，升温至60℃反应5h，旋除溶剂及残余的二氯亚砜得对硝基肉桂酸酰氯粗品。
0.24g(2.5mmol)硫氰酸钾溶于5mL乙腈中，向其中滴加上步产物的乙腈溶液5mL，滴加完毕，室温反应反应5h，抽滤得澄清得取代肉桂酰基异氰酸酯的乙腈溶液，直接用于下一步。
0.28g(1.5mmol)2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯分两批加入上步乙腈溶液中，升温至75℃反应4h，冷却至室温，密封冷藏，抽滤，乙醇洗涤滤饼，烘干得黄色固体N-[4-乙氧羰甲基噻唑-2-基]-N’-[苯基丙烯酰基]硫脲，收率30.1％，m.p.237～239℃。
实施例9
N-[4-乙氧羰甲基噻唑-2-基]-N’-[(4-甲氧基苯基)丙烯酰基]硫脲的制备
Figure BDA0002114944090000072
0.36g(2mmol)对甲氧基肉桂酸混悬于2mL甲苯中，依次滴加0.5mL二氯亚砜，1滴N,N-二甲基甲酰胺，升温至60℃反应5h，旋除溶剂及残余的二氯亚砜得对硝基肉桂酸酰氯粗品。
0.24g(2.5mmol)硫氰酸钾溶于5mL乙腈中，向其中滴加上步产物的乙腈溶液5mL，滴加完毕，室温反应反应5h，抽滤得澄清得取代肉桂酰基异氰酸酯的乙腈溶液，直接用于下一步。
0.28g(1.5mmol)2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯分两批加入上步乙腈溶液中，升温至75℃反应4h，冷却至室温，密封冷藏，抽滤，乙醇洗涤滤饼，烘干得黄色固体N-[4-乙氧羰甲基噻唑-2-基]-N’-[(4-甲氧基苯基)丙烯酰基]硫脲，收率32.6％，m.p.153～155℃。
实施例10
N-[4-乙氧羰甲基噻唑-2-基]-N’-[(4-溴苯基)丙烯酰基]硫脲的制备
Figure BDA0002114944090000073
0.45g(2mmol)4-溴肉桂酸混悬于2mL甲苯中，依次滴加0.5mL二氯亚砜，1滴N,N-二甲基甲酰胺，升温至60℃反应5h，旋除溶剂及残余的二氯亚砜得对硝基肉桂酸酰氯粗品。
0.24g(2.5mmol)硫氰酸钾溶于5mL乙腈中，向其中滴加上步产物的乙腈溶液5mL，滴加完毕，室温反应反应5h，抽滤得澄清得取代肉桂酰基异氰酸酯的乙腈溶液，直接用于下一步。
0.28g(1.5mmol)2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯分两批加入上步乙腈溶液中，升温至75℃反应4h，冷却至室温，密封冷藏，抽滤，乙醇洗涤滤饼，烘干得黄色固体N-[4-乙氧羰甲基噻唑-2-基]-N’-[(4-溴苯基)丙烯酰基]硫脲，收率30.5％，m.p.219～221℃。1H NMR(400MHz，DMSO)δ：1.20(t，J＝7.0Hz，3H，CH3)，3.75(s，2H，CH2)，4.11(q，J＝6.0Hz，2H，OCH2)，7.03(d，J＝15.6Hz，1H，CH)，7.13(s，1H，噻唑-H)，7.60(d，J＝7.2Hz，2H，C6H4)，7.69(d，J＝7.2Hz，2H，C6H4)，7.78(d，J＝15.6Hz，1H，CH)，12.10(s，1H，NH)，14.05(s，1H，NH)。
实施例11
N-[4-乙氧羰甲基噻唑-2-基]-N’-[(4-硝基苯基)丙烯酰基]硫脲的制备
Figure BDA0002114944090000081
0.39g(2mmol)4-溴肉桂酸混悬于2mL甲苯中，依次滴加0.5mL二氯亚砜，1滴N,N-二甲基甲酰胺，升温至60℃反应5h，旋除溶剂及残余的二氯亚砜得对硝基肉桂酸酰氯粗品。
0.24g(2.5mmol)硫氰酸钾溶于5mL乙腈中，向其中滴加上步产物的乙腈溶液5mL，滴加完毕，室温反应反应5h，抽滤得澄清得取代肉桂酰基异氰酸酯的乙腈溶液，直接用于下一步。
0.28g(1.5mmol)2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯分两批加入上步乙腈溶液中，升温至75℃反应4h，冷却至室温，密封冷藏，抽滤，乙醇洗涤滤饼，烘干得黄色固体N-[4-乙氧羰甲基噻唑-2-基]-N’-[(4-硝基苯基)丙烯酰基]硫脲，收率36.5％，m.p.208～210℃。1HNMR(400MHz，DMSO)δ：1.21(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)，3.76(s，2H，CH2)，4.11(d，J＝6.8Hz，2H，OCH2)，7.14～7.20(m，2H，噻唑-H，CH)，7.89～7.91(m，3H，CH，C6H4)，8.31(d，J＝5.6Hz，2H，C6H4)，12.21(s，1H，NH)，13.98(s，1H，NH)。
实施例12
硫脲衍生物的抗流感病毒神经氨酸酶活性
1.实验原理
化合物MUNANA是神经氨酸酶的特异性底物，在神经氨酸酶作用下产生的代谢产物在360nm照射激发下，可以产生450nm荧光，荧光强度的变化可以灵敏地反应神经氨酸酶活性。酶都来自A/PR/8/34(H1N1)病毒毒株。
2.实验方法
在酶反应体系中，一定浓度样品与流感病毒神NA悬浮于反应缓冲液中(pH 6.5)，加入荧光底物MUNANA启动反应体系，37℃孵育40分钟后，加反应终止液终止反应。在激发波长360nm和发射波长为450nm的参数条件下，测定荧光强度值。反应体系的荧光强度可以反映酶的活性。根据荧光强度的减少量可以计算化合物对NA活性的抑制率。
3.检测样品：实施例化合物
4.活性结果
化合物在反应系统中检测浓度40.0μg/mL时对神经氨酸酶的抑制率和IC50值列入表1。
表1硫脲衍生物对神经氨酸酶H1N1的抑制活性和IC50
Figure BDA0002114944090000091
硫脲衍生物具有抗流感病毒神经氨酸酶活性，可用于制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂。

Claims (5)

1.一类化学结构式Ⅰ所示的硫脲衍生物及其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002114944080000011
其中，R1选自：氢、4-硝基、4-溴、4-甲氧基、3-羟基-4-C1～C2烷氧基、3-羟基-4-C3～C4直链烷氧基或3-羟基-4-C3～C4支链烷氧基，3-乙酰氧基-4-C1～C2烷氧基、3-乙酰氧基-4-C3～C4直链烷氧基或3-乙酰氧基-4-C3～C4支链烷氧基，4-羟基-3-C1～C2烷氧基、4-羟基-3-C3～C4直链烷氧基或4-羟基-3-C3～C4支链烷氧基，4-乙酰氧基-3-C1～C2烷氧基、4-乙酰氧基-3-C3～C4直链烷氧基或4-乙酰氧基-3-C3～C4支链烷氧基；R2选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、羧甲基、C1～C2烷氧基羰甲基、C3～C4直链烷氧基羰甲基或C3～C4支链烷氧基羰甲基；R3选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基、C1～C2烷氧基羰基、C3～C4直链烷氧基羰基或C3～C4支链烷氧基羰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、1-咪唑基或1,2,4-三唑-1-基。
2.权利要求1所述的硫脲衍生物选自：
N-[4-乙氧羰甲基噻唑-2-基]-N’-[(4-硝基苯基)丙烯酰基]硫脲、
N-[4-叔丁基-5-(咪唑-1-基)噻唑-2-基]-N’-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰基]硫脲或
N-[5-乙氧羰基-4-甲基噻唑-2-基]-N’-[(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙烯酰基]硫脲。
3.权利要求1所述的硫脲衍生物的制备方法，其特征在于，它的制备反应如下：
Figure FDA0002114944080000012
其中，R1、R2和R3的定义如权利要求1所述。
4.权利要求1或2所述的硫脲衍生物在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。
5.一种药物组合物，包括权利要求1或2中至少一种化合物和制药学上可用的载体。
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