CN107286149A - N‑（5‑胡椒基噻唑‑2‑基）哌啶基酰胺及其应用 - Google Patents

N‑（5‑胡椒基噻唑‑2‑基）哌啶基酰胺及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化学结构式Ⅰ所示的N‑(5‑胡椒基噻唑‑2‑基)哌啶基酰胺及其药学上可接受的盐，以及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。式中R选自：氢、C1～C2烷基；R1选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；R2选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基，n选自：1、2、3、4或5。

Description

N-(5-胡椒基噻唑-2-基)哌啶基酰胺及其应用
技术领域
本发明涉及一类化合物及其应用，具体是N-(5-胡椒基噻唑-2-基)哌啶基酰胺及其在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂的应用。
背景技术
徐玉芳等[CN104016960A，2014-9-3]公开了基于胡椒环的小分子化合物1～3，并测试了其在100mg/L浓度下对水稻纹枯病、番茄细菌性斑点病、黄瓜枯萎病和番茄晚疫病的防治效果。
曾志刚等[农药学学报，2015，17(2):128-135]描述了喹唑啉酮席夫碱化合物，并测试了其在100mg/L浓度下对棒孢菌、香蕉碳蛆病菌、芒果褐色蒂腐病菌、盘长孢状刺盘孢和尖孢镰刀菌的抑制活性，其中化合物4对芒果褐色蒂腐病菌的抑制率为53.17±0.24％。
宁国慧等[有机化学，2014，34(9):1800-1805]描述了3，5-二取代的异噁唑啉衍生物，并测试了其在50μg/mL浓度下对黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、番茄早疫、小麦赤霉、马铃薯晚疫、辣椒疫霉、黄瓜灰霉、油菜菌核和水稻纹枯等多种病菌的抑制活性，其中化合物5对花生褐斑的抑制率为100％；对辣椒疫霉、油菜菌核和水稻纹枯的抑制率分别为95％、93.3％和95.7％。刘长令等[CN1037772369A，2014-5-7]公开了胡椒乙胺衍生物6及其良好的抗真菌活性。
覃兆海等[CN104557619A，2015-4-29]公开了含硝基缩氨基胍结构的甲氧亚胺基苯乙酸酯，并测试了其杀虫和杀菌活性；其中化合物7在50μg/mL浓度下对黄瓜灰霉病菌的抑制率53.5％。王涛等[有机化学，2014，34(1):215-219]描述了O-烷基α-(取代苯氧乙酰氧基)烃基膦酸盐及其生物活性，其中化合物8在50μg/g对黄瓜灰霉病菌和油菜菌核菌的抑制率分别为99％和100％。Jang Hoon Kim等[Bioorg&Med Chem 2014，22，6047–6052]发现，含有胡椒环结构的小檗碱(9)对流感病毒H5N1神经氨酸酶的IC50为26.4±1.1μM。
Liu Yu等[J Enzyme Inhibition and Med Chem,2011；26(4):506–513]报道的噻唑衍生物10对流感病毒神经氨酸酶的IC50为3.43μM。Gao Li等[Bioorg&Med Chem Lett,2011,21,5964–5970]描述的含哌啶环化合物11对H1N1神经氨酸酶的IC50为103.87μM。YeDeju等[Eur J Med Chem,2012,54,764–770]报道的含哌啶环化合物12对H3N2神经氨酸酶的IC50为495.6±94.7μM。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一类N-(5-胡椒基噻唑-2-基)哌啶基酰胺及其制备方法与用途。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面是提供了一类如结构式Ⅰ所示的N-(5-胡椒基噻唑-2-基)哌啶基酰胺及其在药学上可接受的盐：
式中R选自：C1～C2烷基；R1选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；R2选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基，n选自：1、2、3、4或5。
或R选自：氢、C1～C2烷基；R1选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；R2选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基，n选自：1、2、3、4或5。
进一步的，优选的化合物选自：N-(5-胡椒基-4-叔丁基噻唑-2-基)-2-哌啶基乙酰胺。
本发明技术方案的第二方面是提供了N-(5-胡椒基噻唑-2-基)哌啶基酰胺的制备，其特征在于它的制备反应如下：
式中R选自：C1～C2烷基；R1选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；R2选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；n选自：1、2、3、4或5。
或R选自：氢、C1～C2烷基；R1选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；R2选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；n选自：1、2、3、4或5。
本发明技术方案的第三方面是提供含有第一方面所述化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的本发明的N-(5-胡椒基噻唑-2-基)哌啶基酰胺及其药学上可接受的盐，以及任选的含有药用载体。其中所述的药用载体指药学领域常用的药用载体；该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物及其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂组合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物及其药学上可接受的盐在其药物组合物中的含量通常为0.1％～95％重量百分比。
本发明化合物及其药学上可接受的盐或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物及其药学上可接受的盐可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物及其药学上可接受的盐制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物及其药学上可接受的盐与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物及其药学上可接受的盐先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物及其药学上可接受的盐片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物及其药学上可接受的盐的胶囊剂。
为将本发明化合物及其药学上可接受的盐制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明技术方案的第四方面是提供N-(5-胡椒基噻唑-2-基)哌啶基酰胺(I)及其药学上可接受的盐以及第三方面所述药物组合物在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂方面的应用：
式中R选自：氢、C1～C2烷基；R1选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；R2选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基，n选自：1、2、3、4或5。
有益技术效果：本发明的N-(5-胡椒基噻唑-2-基)哌啶基酰胺在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂方面的应用。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
实施例1
N-(5-胡椒基-4-叔丁基噻唑-2-基)-2-哌啶基乙酰胺的合成
0.55mmol N-(5-胡椒基-4-叔丁基噻唑-2-基)氯乙酰胺、0.83mmol哌啶和0.08g三乙胺溶于10mL四氢呋喃中，室温搅拌16h，反应液用50mL乙酸乙酯稀释，水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，旋蒸脱溶，加石油醚，析出固体，抽滤，干燥，得到白色固体N-(5-胡椒基-4-叔丁基噻唑-2-基)-2-哌啶基乙酰胺0.20g，收率88％，m.p.126～128℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.38(s，9H，3×CH3)，1.50(s，2H，哌啶环4-H)，1.70(s，4H，哌啶环3，5-H)，2.54(s，4H，哌啶环2，6-H)，3.15(s，2H，COCH2)，4.15(s，2H，CH2)，5.93(s，2H，OCH2O)，6.63～6.67(m，2H，C6H3)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H，C6H3)，10.12(bs，1H，NH)。
实施例2
N-(5-胡椒基-4-叔丁基噻唑-2-基)-3-哌啶基丙酰胺的合成
0.55mmol N-(5-胡椒基-4-叔丁基噻唑-2-基)-3-氯丙酰胺、0.83mmol哌啶和0.8mmol三乙胺溶于10mL四氢呋喃中，室温搅拌24h，反应液用50mL乙酸乙酯稀释，水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水Na2SO4干燥，旋蒸脱溶，加石油醚，析出固体，抽滤，干燥，得到白色固体N-(5-胡椒基-4-叔丁基噻唑-2-基)-3-哌啶基丙酰胺0.18g，收率84％，m.p.124～126℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.35(s，9H，3×CH3)，1.55(s，2H，哌啶环4-H)，1.70～1.78(m，4H，哌啶环3，5-H)，2.51(t，J＝5.6Hz，2H，CH2)，2.56(s，4H，哌啶环2，6-H)，2.67(t，J＝5.6Hz，2H，COCH2)，4.14(s，2H，CH2)，5.92(s，2H，OCH2O)，6.63～6.69(m，2H，C6H3)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H，C6H3)，12.90(bs，1H，NH)。
实施例3
N-(5-胡椒基噻唑-2-基)哌啶基酰胺的抗流感病毒神经氨酸酶活性
1.实验原理
化合物MUNANA是神经氨酸酶的特异性底物，在神经氨酸酶作用下产生的代谢产物在360nm照射激发下，可产生450nm荧光，荧光强度的变化可以灵敏地反映神经氨酸酶活性。酶均来自A/PR/8/34(H1N1)病毒毒株。
2.实验方法
在酶反应体系中，一定浓度样品与流感病毒神经氨酸酶NA悬浮于反应缓冲液中(pH6.5)，加入荧光底物MUNANA启动反应体系，37℃孵育40分钟后，加反应终止液终止反应。在激发波长360nm和发射波长为450nm的参数条件下，测定荧光强度值。根据荧光强度的减少量可以计算化合物对NA活性的抑制率。
3.检测样品：实施例化合物
4.活性结果
在反应系统中检测浓度40.0μg/mL时，N-(5-胡椒基-4-叔丁基噻唑-2-基)-2-哌啶基乙酰胺对神经氨酸酶的抑制率为35％。
N-(5-胡椒基噻唑-2-基)哌啶基酰胺具有良好的抗流感病毒神经氨酸酶活性，可用于制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂。

Claims (5)

1.一类如结构式Ⅰ所示的N-(5-胡椒基噻唑-2-基)哌啶基酰胺及其药学上可接受的盐：
式中R选自：C1～C2烷基；R1选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；R2选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基，n选自：1、2、3、4或5；
或R选自：氢、C1～C2烷基；R1选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；R2选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基，n选自：1、2、3、4或5。
2.权利要求1所述的N-(5-胡椒基噻唑-2-基)哌啶基酰胺及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物胺选自：N-(5-胡椒基-4-叔丁基噻唑-2-基)-2-哌啶基乙酰胺。
3.权利要求1所述的N-(5-胡椒基噻唑-2-基)哌啶基酰胺的制备方法；其特征在于它制备反应如下：
式中R、R1、R2的定义如权利要求1所述。
4.式Ⅰ所示的N-(5-胡椒基噻唑-2-基)哌啶基酰胺及其在药学上可接受的盐在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用：
式中R选自：氢、C1～C2烷基；R1选自：C1～C2烷基、C3～C4直链烷基或C3～C4支链烷基；R2选自：氢、C1～C2烷基、C3～C4直链烷基，n选自：1、2、3、4或5。
5.权利要求2所述的N-(5-胡椒基噻唑-2-基)哌啶基酰胺及其药学上可接受的盐在制备流感病毒神经氨酸酶抑制剂中的应用。
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