CN111148760A - 抗体构建体和治疗癌症的方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供了与CEACAM6特异性结合的抗体和相关多肽。所述抗体和/或多肽可以被配置为双特异性T细胞衔接子。所述抗体和/或多肽还可以被配置为嵌合抗原受体。还提供了使用本文提供的抗体和相关多肽来检测和治疗癌症，例如胰腺癌的方法。
Description
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本申请含有已经以ASCII格式电子提交并且特此通过引用整体并入的序列表。创建于2018年2月27日的所述ASCII副本的名称为G6527-00300_SL.txt并且大小为74,291字节。
背景技术
抗体是一种公认的治疗方法。最初，鼠抗体被用作治疗剂，但是其效用受到了人类对小鼠特异性序列的免疫反应的阻碍。通过使用人源化抗体改善了这种反应，其中小鼠特异性序列被人特异性序列取代。后来的修饰包含用于形成抗体-药物缀合物(ADC)的毒性分子的共价连接，用于形成二价抗体的两个不同的结合位点，以及具有一个抗原结合位点和与T细胞上CD3分子结合的另一个结合位点的截短抗体(双特异性T细胞衔接子或BITE抗体)。抗体结合位点已被用于形成嵌合抗原受体(CARs)，所述嵌合抗原受体可以被引入到T细胞和其它免疫细胞，如自然杀伤(NK)细胞或自然杀伤T(NKT)细胞中，从而允许经过转染的细胞识别期望的抗原。这种方法为经过转染的细胞配备了不需要识别主要组织相容性复合物(MHC)的免疫受体，肿瘤可以对所述主要组织相容性复合物进行修饰以避免免疫识别。此外，当抗体与靶癌细胞结合后，经过转染的细胞(T细胞、NK或NKT)被激活，并且其杀伤能力得到增强。
发明内容
本文描述了与癌细胞表面上存在的抗原特异性结合的抗体试剂，例如人源化抗体、BITE和CAR。当由T细胞表达时，此类CAR允许免疫系统识别和靶向癌细胞。因此，本文提供了涉及这些经过修饰的抗体和CAR-T疗法在癌症治疗中的用途的组合物和方法。
在一方面，本文描述了一种分离的抗体、其抗原结合部分或嵌合抗原受体(CAR)，所述抗体、其抗原结合部分或CAR包括一个或多个重链和轻链互补决定区(CDR)，所述一个或多个重链和轻链互补决定区选自由以下组成的组：
a.具有SEQ ID NO:4或10的氨基酸序列的轻链CDR1；
b.具有SEQ ID NO:5或11的氨基酸序列的轻链CDR2；
c.具有SEQ ID NO:6或12的氨基酸序列的轻链CDR3；
d.具有SEQ ID NO:1或7的氨基酸序列的重链CDR1；
e.具有SEQ ID NO:2或8的氨基酸序列的重链CDR2；以及
f.具有SEQ ID NO:3或9的氨基酸序列的重链CDR3。
在一些实施例中，所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR可以包括所述轻链互补决定区(CDR)：
a.具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的轻链CDR1；
b.具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的轻链CDR2；以及
c.具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的轻链CDR3。
在一些实施例中，所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR可以包括所述轻链互补决定区(CDR)：
a.具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链CDR1；
b.具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的轻链CDR2；以及
c.具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的轻链CDR3。
在一些实施例中，所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR可以包括所述重链互补决定区(CDR)：
a.具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链CDR1；
b.具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链CDR2；以及
c.具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链CDR3。
在一些实施例中，所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR可以包括所述重链互补决定区(CDR)：
d.具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链CDR1；
e.具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链CDR2；以及
f.具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链CDR3。
在一些实施例中，所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR可以包括所述互补决定区(CDR)：
a.具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的轻链CDR1；
b.具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的轻链CDR2；
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d.具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链CDR1；
e.具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链CDR2；以及
f.具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链CDR3。
在一些实施例中，所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR可以包括所述互补决定区(CDR)：
a.具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链CDR1；
b.具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的轻链CDR2；
c.具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的轻链CDR3；
d.具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链CDR1；
e.具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链CDR2；以及
f.具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链CDR3。
在一些实施例中，所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR可以包括具有选自SEQID NO:13-17和21-25的序列的重链。在一些实施例中，所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR可以包括具有选自SEQ ID NO:18-20和26-28的序列的轻链。在一些实施例中，所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR可以包括具有选自SEQ ID NO:13-17的序列的重链和具有选自SEQ ID NO:18-20的序列的轻链。在一些实施例中，所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR可以包括具有选自SEQ ID NO:21-25的序列的重链和具有选自SEQ ID NO:26-28的序列的轻链。在一些实施例中，所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR可以包括未由CDR包含的序列中的保守取代。
在一些实施例中，抗体或多肽可以选自由以下组成的组：免疫球蛋白分子、单克隆抗体、嵌合抗体、CDR移植抗体、人源化抗体、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、二硫键连接的Fv、scFv、单结构域抗体、双抗体、多特异性抗体、双重特异性抗体、抗独特型抗体、双特异性抗体和双特异性T细胞衔接子(BiTE)。
在一些实施例中，所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR可以与癌细胞表面上的抗原特异性结合。在一些实施例中，所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR可以与癌干细胞表面上的抗原特异性结合，并且不与正常肠细胞特异性结合。
在一方面，本文描述了一种包括两个结合位点的双特异性T细胞衔接子(BiTE)，第一结合位点包括如本文所述的抗原结合部分，并且第二结合位点包括与T细胞特异性结合的抗体的抗原结合部分。在一些实施例中，与T细胞特异性结合的抗体的所述抗原结合部分可以是抗体的抗CD3抗原结合部分。在一些实施例中，至少一个抗原结合部分可以是scFv。
在一方面，本文描述了一种包括如本文所述的分离的抗体、其抗原结合部分、CAR或BiTE的药物组合物以及药学上可接受的载剂。
在一方面，本文描述了对如本文所述的分离的抗体、其抗原结合部分、CAR或BiTE进行编码的核酸。在一些实施例中，所述核酸可以包括选自SEQ ID NO:29-44的序列。在一些实施例中，所述核酸可以是cDNA。
在一方面，本文描述了一种包括如本文所述的分离的抗体、其抗原结合部分、CAR或BiTE的细胞。在一些实施例中，所述细胞可以是免疫细胞。在一些实施例中，所述细胞可以选自由以下组成的组：T细胞；NK细胞；和NKT细胞。在一些实施例中，所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR可以在细胞表面上表达。
在一方面，本文描述了一种治疗有此需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文所述的细胞。在一方面，本文描述了一种治疗有此需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文所述的核酸，其中使所述受试者的T细胞表达由所述核酸进行编码的多肽。在一些实施例中，所述癌症可以选自由以下组成的组：胰腺癌；肺癌；非小细胞肺癌；结肠癌；乳腺癌；肝癌；和前列腺癌。
还提供了在来自患者的生物样品中检测CEACAM6的方法。所述方法可以包含：使来自所述患者的生物样品与特异性结合包括糖肽的第一表位的第一抗体接触，从而在所述第一抗体与所述CEACAM6之间形成第一复合物；使所述第一复合物与特异性结合第二表位的第二抗体接触(其中所述第一表位和所述第二表位不同)以形成第二复合物，其中所述第二复合物包括所述第一抗体、CEACAM6和所述第二抗体；以及检测所述第二复合物，从而检测CEACAM6。所述生物样品可以为血清、血液或血浆样品。所述第一表位包括可以包含SEQ IDNO.51或其片段、SEQ ID NO.101或其片段，或SEQ ID NO.77或其片段。所述第二抗体可以包括可检测标记物。所述可检测标记物可以选自由以下组成的组：生物素基团、酶、染料、发光基团和荧光基团。在一些实施例中，可以将所述第一抗体固定在固体支撑物上。所述第一抗体可以是人源化抗体。所述人源化抗体可以是SEQ ID NO.1-28中任一个的氨基酸序列。所述患者可以是患有胰腺癌或具有胰腺癌风险的患者。在一些实施例中，所述患者可以是患有胰腺炎的患者。
附图说明
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图1描绘了蛋白质A纯化的PTA-2357人源化变体抗体的考马斯亮蓝染色SDS-PAGE凝胶。将样品加载到NuPage 4-12％Bis-Tris凝胶(英杰(Invitrogen)产品目录号NP0322BOX)上，并在200V下运行30分钟。将凝胶按照制造商的建议进行制备和运行。通道如下所示：通道1：PageRuler Plus预染蛋白梯(Fermentas；沃尔瑟姆，马萨诸塞州；#SM1811)；通道2：1.0μg PTA-2357嵌合IgG1抗体；通道3：1.0μg PTA-2357 VH1/VK2 IgG1抗体；通道4：1.0μg PTA-2357 VH2/VK2 IgG1抗体；通道5：1.0μg PTA-2357 VH2/VK3 IgG1抗体；通道6：1.0μg PTA-2357 VH3/VK2 IgG1抗体；通道7：1.0μg PTA-2357 VH4/VK2 IgG1抗体。
图2描绘了蛋白A纯化的PTA-2358人源化变体抗体的考马斯亮蓝染色SDS-PAGE凝胶。将样品加载到NuPage 4-12％Bis-Tris凝胶(英杰；格兰德岛，纽约州；商品目录号NP0322BOX)上，并在200V下运行30分钟。将凝胶按照制造商的建议进行制备和运行。通道如下所示：通道1：PageRuler Plus预染蛋白梯(Fermentas#SM1811)；通道2：1.0μg PTA-2358嵌合IgG1抗体；通道3：1.0μg PTA-2358 VH1/VK1 IgG1抗体；通道4：1.0μg PTA-2358 VH2/VK1 IgG1抗体；通道5：1.0μg PTA-2358 VH2/VK2 IgG1抗体；通道6：1.0μg PTA-2358 VH3/VK1 IgG1抗体；通道7：1.0μg PTA-2358 VH4/VK1 IgG1抗体；通道8：1.0μg PTA-2358 VH4/VK2 IgG1抗体；通道9：1.0μg PTA-2358 VH5/VK1 IgG1抗体；通道10：1.0μg PTA-2358 VH5/VK2 IgG1抗体。
图3A-3C描绘了使用与小细胞肺癌(CSCLC)细胞结合的NS0衍生型人源化变体抗体进行的竞争性测定和流式细胞术分析。将各种浓度的每种人源化抗体与固定浓度的小鼠抗体(0.1μg/ml PTA-2357或0.3μg/ml PTA-2358)混合，并与CSCLC细胞一起孵育。通过FITC缀合的山羊抗小鼠Fc检测到结合。将数据绘制为标准化的阳性事件百分比(在R2中门控)。(图3A)PTA-2357前导人源化抗体。(图3B)和(图3C)PTA-2358前导人源化抗体。
图4描绘了PTA-2357可变重链核苷酸和氨基酸序列VH变体1。
图5描绘了PTA-2357可变重链核苷酸和氨基酸序列VH变体2。
图6描绘了PTA-2357可变重链核苷酸和氨基酸序列VH变体3。
图7描绘了PTA-2357可变重链核苷酸和氨基酸序列VH变体4。
图8描绘了PTA-2357可变重链核苷酸和氨基酸序列VH变体5。
图9描绘了PTA-2357可变重链核苷酸和氨基酸序列VK变体1。
图10描绘了PTA-2357可变重链核苷酸和氨基酸序列VK变体2。
图11描绘了PTA-2357可变重链核苷酸和氨基酸序列VK变体3。
图12描绘了PTA-2358可变重链核苷酸和氨基酸序列VH变体1。
图13描绘了PTA-2358可变重链核苷酸和氨基酸序列VH变体2。
图14描绘了PTA-2358可变重链核苷酸和氨基酸序列VH变体3。
图15描绘了PTA-2358可变重链核苷酸和氨基酸序列VH变体4。
图16描绘了PTA-2358可变重链核苷酸和氨基酸序列VH变体5。
图17描绘了PTA-2358可变重链核苷酸和氨基酸序列VK变体1。
图18描绘了PTA-2358可变重链核苷酸和氨基酸序列VK变体2。
图19描绘了PTA-2358可变重链核苷酸和氨基酸序列VK变体3。
图20证实了，从HTK29细胞生长的肿瘤球显示出与MAb 109的结合。将HT29人结肠直肠癌细胞在干细胞培养基中生长10天，并形成了肿瘤球(富含癌干细胞)。收集亲本和肿瘤球用于蛋白质印迹。顶部，使用抗CEACAM6多肽抗体(对照物；克隆9A6(Santa Cruz#sc.59899))在SDS.PAGE后对总HT.29细胞裂解物和肿瘤球(以及作为阳性对照的表达CEACAM6的Capan.1细胞裂解物)进行印迹；底部，将生长10天的两种浓度的HT29细胞裂解物或肿瘤球蛋白(25mg和35mg)进行SDS PAGE，并用MAb 109或β肌动蛋白进行印迹。
图21描绘了免疫印迹的结果，其分析了在用PNGaseF处理后，MAb 109对胰腺癌细胞系BxPC3 TCL的反应性。
图22描绘了癌胚抗原(CEA)家族的结构。
图23描绘了CEACAM6的结构、CEACAM6的氨基酸序列以及所述氨基酸序列内的12个潜在的N-连接糖基化位点。
图24描绘了C6f1-pFUSE构建体(SEQ ID NO:51)。
图25描绘了免疫印迹实验的结果，其表明HEK-293细胞包含用于合成MAb 109糖表位的生物合成机制。
图26描绘了免疫印迹实验的结果，其示出了用各种糖苷酶对HEK野生型C6f1进行的处理。
图27描绘了在HEK Lec1细胞中表达的CEACAM6片段1聚糖。
图28描绘了免疫印迹实验，其表明在HEK Lec1细胞中表达的MAb 109表位具EndoH抗性。
图29描绘了Endo H处理后在HEK Lec1细胞中表达的CEACAM6片段1聚糖。
图30描绘了CEACAM5(SEQ ID NO:55)、CEACAM6(SEQ ID NO:56)和CEACAM8(SEQ IDNO:57)的C端的序列比对。
图31描绘了免疫印迹实验的结果，其表明C6f1 300QAH302变为300HTT302的定点诱变消除了MAb 109反应性。
图32描绘了免疫印迹实验的结果，其表明当CEACAM8的三个氨基酸发生突变时，MAb 109糖表位被表达。
图33描绘了免疫印迹实验的结果，其表明CEACAM6表位糖基化位点下游的CEACAM8氨基酸突变导致MAb 109表位的表达。
图34描绘了免疫印迹实验的结果，其示出了C6f1(N到Q)中每个N-连接序列子的缺失的影响(SEQ ID NO:51)。
图35描绘了结构分析，其表明仅一个AsnXSer/Thr序列子的突变消除了MAb 109的结合活性(SEQ ID NO:51)。
图36总结了SEQ ID NO:51中的另外的突变。
图37总结了300-318肽段的突变和对MAb 109结合的测量。
图38总结了实验结果，其表明合成肽(SEQ ID NO:102)和合成糖肽(SEQ ID NO:102)在30微摩尔下不抑制MAb 109结合。
图39总结了示出C端肽对MAb 109结合活性的影响的实验结果。
图40描绘了用于在人血清中检测CEACAM6的ELISA结果。
图41描绘了使用MAb 109在人血清中检测CEACAM6糖表位的ELISA结果。
图42描绘了使用MAb 109在未患病患者、慢性胰腺炎患者和胰腺癌患者的第一组血清中检测CEACAM6糖表位的ELISA结果。
图43描绘了使用MAb 109在未患病患者、慢性胰腺炎患者和胰腺癌患者的第二份血清中检测CEACAM6糖表位的ELISA结果。
具体实施方式
本文描述了与存在于癌细胞(例如肺癌细胞、结肠癌细胞或胰腺癌细胞)上的抗原特异性结合的抗体和相关多肽。抗原CEACAM6(也被称为CD66c、“分化簇66c”、癌胚抗原相关的细胞粘附分子6，CEAL和NCA)是属于免疫球蛋白超家族的跨膜糖蛋白。示例性CEACAM6氨基酸序列可以是GenBank NP_002474.4。对CEACAM6进行编码的示例性mRNA序列可以是GenBank NM_002483.6。与CEACAM6特异性结合的示例性抗体可以是小鼠抗体MAb 109。在一些实施例中，与CEACAM6特异性结合的示例性人源化抗体可以基于小鼠单克隆抗体MAb109。此类抗体和多肽可以允许例如诊断、预后和/或治疗癌症。在一些实施例中，本文所描述的技术涉及双特异性T细胞衔接子(BITE)抗体。在一些实施例中，本文所描述的技术涉及用于癌症的嵌合抗原受体(CAR)和CAR-T疗法。
在一些实施例中，本文所描述的技术涉及抗体和/或多肽，其包括与抗原(如癌细胞表面抗原)结合的抗体的抗原结合部分和与结合的同一抗体的另一个抗原结合部分。“双特异性T细胞衔接子”或“BITE”是指在免疫效应细胞上同时与癌抗原和活化抗原结合的抗体。如本文所用，“双特异性T细胞衔接子”或“BITE”是指在免疫效应细胞上同时与癌抗原和活化抗原结合的抗体。如本文所用，“嵌合抗原受体”或“CAR”是指人工构建的杂合多肽，其包括与细胞信号传导和/或细胞激活结构域连接的抗原结合结构域(例如抗体(例如scFV)的抗原结合部分)。在一些实施例中，细胞信号传导结构域可以是T细胞信号传导结构域。在一些实施例中，细胞活化结构域可以是T细胞活化结构域。利用单克隆抗体的抗原结合特性，CAR具有以非MHC限制的方式将T细胞和其它免疫细胞的特异性和反应性重定向到所选靶标的能力。非MHC限制性抗原识别使表达CAR的T细胞能够识别独立于抗原处理的抗原，从而绕开了肿瘤逃逸的主要机制。此外，当在T细胞中表达时，有利地，CAR不会与内源性T细胞受体(TCR)α和β链发生二聚。最常见的是，CAR的细胞外结合域由融合了鼠或人源化单克隆抗体的可变重链区和可变轻链区的单链可变片段(scFv)组成。可替代地，可以使用衍生自Fab的scFv(而不是衍生自抗体，例如从Fab文库获得的抗体)，在各个实施例中，将所述scFv与跨膜结构域融合，然后与细胞内信号传导结构域融合。“第一代”CAR包含在抗原结合时仅提供CD3zeta信号的那些，“第二代”CAR包含即提供共刺激(例如CD28或CD 137)也提供激活(CD3Q)的那些。“第一代”CAR包含提供多种共刺激(例如CD28和CD 137)和激活(CO3Q)的那些。在各个实施例中，选择对抗原具有高亲和力或亲合力的CAR。关于CAR的进一步讨论可以在以下文献中找到：例如，Maus等人.《血液(Blood)》2014 123:2624-35；Reardon等人.《神经肿瘤(Neuro-Oncology)》2014 16:1441-1458；Hoyos等人.《血液病学(Haematologica)》2012 97:1622；Byrd等人.《临床肿瘤学杂志(J Clin Oncol)》2014 32:3039-47；Maher等人,《癌症研究(Cancer Res)》2009 69:4559-4562；以及Tamada等人,《临床癌症研究(ClinCancer Res)》2012 18:6436-6445；所述文献中的每一个均通过引用整体并入本文。
“癌细胞”是体内、离体或组织培养中的癌细胞、癌前细胞或经过转化的细胞，其具有自发的或诱导的表型改变，所述表型改变不一定涉及摄取新的基因材料。尽管转化可以由转化病毒感染和新基因组核酸的掺入或外源核酸的摄取引起，但转化也可以自发产生或在暴露于致癌物后发生，从而使内源性基因发生突变。转化/癌症与以下相关：例如，形态学变化、细胞永生化、异常生长控制、集落形成、锚着独立性、恶性、失去接触抑制和密度限制生长、生长因子或血清独立性、肿瘤特异性标志物、侵袭性或转移、以及合适的动物宿主(如裸鼠)中的肿瘤生长。参见，例如，Freshney,《动物细胞培养：基础技术指南(CULTUREANIMAL CELLS:MANUAL BASIC TECH)》(第3版,1994)。如本文所用，术语“癌症”是指细胞的不受控制的生长，其干扰身体器官和系统的正常功能。患有癌症或肿瘤的受试者是在所述受试者体内存在客观上可测量的癌细胞的受试者。这一定义包含良性和恶性癌症，以及休眠肿瘤或微转移瘤。从原始位置迁移并播种重要器官的癌症最终会通过受影响器官的功能恶化而导致受试者死亡。
在一方面，本文描述了一种与癌细胞表面上的抗原特异性结合的分离的抗体、其抗原结合部分或嵌合抗原受体(CAR)，所述抗体、其抗原结合部分或CAR包括一个或多个重链和轻链互补决定区(CDR)，所述一个或多个重链和轻链互补决定区选自由以下组成的组：
a.具有SEQ ID NO:4或10的氨基酸序列的轻链CDR1；
b.具有SEQ ID NO:5或11的氨基酸序列的轻链CDR2；
c.具有SEQ ID NO:6或12的氨基酸序列的轻链CDR3；
d.具有SEQ ID NO:1或7的氨基酸序列的重链CDR1；
e.具有SEQ ID NO:2或8的氨基酸序列的重链CDR2；以及
f.具有SEQ ID NO:3或9的氨基酸序列的重链CDR3。
在一些实施例中，所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR包括所述轻链互补决定区(CDR)：
a.具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的轻链CDR1；
b.具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的轻链CDR2；以及
c.具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的轻链CDR3。
在一些实施例中，所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR包括所述轻链互补决定区(CDR)：
a.具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链CDR1；
b.具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的轻链CDR2；以及
c.具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的轻链CDR3。
在一些实施例中，所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR包括所述重链互补决定区(CDR)：
a.具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链CDR1；
b.具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链CDR2；以及
c.具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链CDR3。
在一些实施例中，所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR包括所述重链互补决定区(CDR)：
a.具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链CDR1；
b.具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链CDR2；以及
c.具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链CDR3。
在一些实施例中，所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR包括所述互补决定区(CDR)：
a.具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的轻链CDR1；
b.具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的轻链CDR2；
c.具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的轻链CDR3；
d.具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链CDR1；
e.具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链CDR2；以及
f.具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链CDR3。
在一些实施例中，所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR包括所述互补决定区(CDR)：
a.具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链CDR1；
b.具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的轻链CDR2；
c.具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的轻链CDR3；
d.具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链CDR1；
e.具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链CDR2；以及
f.具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链CDR3。
在一些实施例中，所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR包括具有选自SEQ IDNO:13-17和21-25的序列的重链。在一些实施例中，所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR包括具有选自SEQ ID NO:18-20和26-28的序列的轻链。在一些实施例中，所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR包括具有选自SEQ ID NO:13-17的序列的重链和具有选自SEQ IDNO:18-20的序列的轻链。在一些实施例中，所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR包括具有选自SEQ ID NO:21-25的序列的重链和具有选自SEQ ID NO:26-28的序列的轻链。在一些实施例中，所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR包括未由CDR包含的序列中的保守取代。
在一些实施例中，所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR与癌细胞表面上的抗原特异性结合。在一些实施例中，所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR与癌细胞表面上的抗原特异性结合，例如与正常细胞的结合相比。在一些实施例中，所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR与癌干细胞表面上的抗原特异性结合。在一些实施例中，所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR与癌干细胞表面上的抗原特异性结合，并且不与正常肠细胞特异性结合。
在一些实施例中，所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR选自由以下组成的组：免疫球蛋白分子、单克隆抗体、嵌合抗体、CDR移植抗体、人源化抗体、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、二硫键连接的Fv、scFv、单结构域抗体、双抗体、多特异性抗体、双重特异性抗体、抗独特型抗体和双特异性抗体。
在一些实施例中，本文描述了包括如本文所述抗体的抗原结合部分的双特异性T细胞衔接子(BiTETM)。BiTE是具有2个不同结合位点(例如，2个臂＝2个不同结合位点)的moab的构建体。通常，一个位点(例如，臂)针对肿瘤抗原，而另一位点(例如，臂)针对CD3抗原。因此，可以将BiTE设想为2个单克隆抗体的嵌合体，其中每一个单克隆抗体对臂或结合位点起作用。当BiTE结合时，其桥接在肿瘤细胞和T细胞之间。BiTE分子可以包括至少两个scFv结构域，每个结构域具有不同的表位特异性。BiTE衔接1)任何T细胞和2)表达特定抗原的肿瘤细胞以重新定向肿瘤细胞杀伤。在一些实施例中，与任何T细胞衔接(例如结合)的scFv结构域可以是抗CD3scFv。BiTE的非限制性实例是博纳吐单抗(blinatumomab)。本领域中进一步描述了BiTE：例如，Oberst等人《mAbs》2014 6:1571-1584；Zimmerman等人《国际免疫学(International Immunology)》2014 27:31-37；以及Wickramasinghe《药学发现(Discov Med)》2013 16:149-152；所述文献中的每一个均通过引用整体并入本文。
在一些实施例中，抗体、其抗原结合片段和/或CAR是分离的多肽。在一些实施例中，抗体、其抗原结合片段和/或CAR是经过纯化的多肽。在一些实施例中，抗体、其抗原结合片段和/或CAR是经过工程改造的多肽。
在其中如本文所述的抗体、其抗原结合片段或CAR包括与SEQ ID NO:1-12的序列不同的至少一个CDR的实施例中，可以通过本领域技术人员公知的方法选择所述至少一个CDR的氨基酸序列。例如，以下文献描述了生成任何所关注的CDR的文库的方法：Fujii,2004,“通过随机诱变的抗体亲和力成熟(Antibody affinity maturation by randommutagenesis)”,《分子生物学方法：抗体工程(Molecular Biology:AntibodyEngineering)》248:345-349(通过引用整体并入本文)，具体在图2和章节3.3中。这允许本领域的普通技术人员可以鉴定备选的CDR，包含本文所描述的特定CDR序列的保守取代变体，当所述保守取代变体存在于如本文所述的抗体或其抗原结合片段中时，其将产生将结合癌细胞表面抗原的抗原或其抗原结合片段。在一些实施例中，抗体或其抗原结合片段可以与癌细胞特异性结合。Fujii等人描述的方法还允许本领域的普通技术人员筛选轻链序列，所述轻链序列在与已知的重链片段结合时将给出期望的结合行为，反之亦然。
在一些实施例中，如本文所述的抗体、其抗原结合部分和/或CAR可以由抗体-药物缀合物组成。药物可以是例如本文其它各处所描述的化学治疗分子。在一些实施例中，抗体和/或其抗原结合部分和化学治疗剂可以直接彼此缀合和/或结合，例如抗体-药物缀合物。在一些实施例中，结合可以是非共价的，例如通过氢键结合、静电或范德华(van derWaals)相互作用；然而，结合也可以是共价的。“缀合”是指至少两个分子的共价交联。
抗体-药物缀合物中使用的连接子，以及制备抗体-药物缀合物的方法是本领域已知的，并且可以适用于本文所描述的组合物。示例性抗体-药物缀合物可以包含但不限于：美登素缀合物(例如，比伐妥珠单抗(bivatuzumab mertansine)；莫坎妥珠单抗(cantuzumab mertansine)；和洛沃妥珠单抗(lorvotuzumab mertansine))，其中抗体和美登素通过4-巯基戊酸连接；和单甲基澳瑞他汀E(MMAE)缀合物，其中抗体和MMAE通过组织蛋白酶可裂解的连接子连接，所述连接子包括缬氨酸和瓜氨酸、对氨基苯甲酸间隔基以及马来酰亚胺和己酸连接基团。关于抗体-药物缀合物的进一步讨论(包含合适的连接子技术)可以在以下文献中找到：例如，“抗体-药物缀合物和免疫毒素(Antibody-Drug Conjugatesand Immunotoxins)”编辑：Phillips、Gail Lewis人权出版社(Humana Press)；2013；Zolot等人《自然评论药物发现(Nature Reviews Drug Discovery)》2013 12:259-260；以及Ducry和Stump《生物缀合物化学(Bioconjugate Chem)》2010 21:5-13；所述文献中的每一个均通过引用整体并入本文。
在一些实施例中，本文所描述的技术涉及对如本文所述的抗体、其抗原结合部分或CAR进行编码的核酸。在一些实施例中，核酸包括选自SEQ ID NO:29-44的序列。在一些实施例中，核酸是cDNA。
如本文所用，术语“核酸”或“核酸序列”是指掺入核糖核酸、脱氧核糖核酸或其类似物的单元的聚合物分子。核酸可以是单链或双链的。单链核酸可以是变性双链DNA的一条链核酸。在一些实施例中，核酸可以是cDNA，例如缺少内含子的核酸。
在一些实施例中，对如本文所述的抗体、其抗原结合部分或CAR进行编码的核酸由载体组成。在本文所描述的一些方面中，对如本文所述的抗体、其抗原结合部分或CAR进行编码的核酸序列或其任何模块与载体可操作地连接。如本文所用，术语“载体”是指设计用于递送至宿主细胞或用于在不同宿主细胞之间转移的核酸构建体。如本文所用，载体可以是病毒的或非病毒的。术语“载体”涵盖与适当的控制元件结合时能够复制并且可以将基因序列转移至细胞的任何基因元件。载体可以包含但不限于克隆载体、表达载体、质粒、噬菌体、转位子、粘粒、染色体、病毒、病毒体等。
如本文所用，术语“表达载体”是指指导来自与载体上的转录调控序列连接的序列的RNA或多肽的表达的载体。表达的序列通常但并非必须与细胞异源。表达载体可以包括另外的元件，例如，表达载体可以具有两个复制系统，从而使其可以在两种生物体中维持，例如在人类细胞中进行表达并在原核宿主中进行克隆和扩增。术语“表达”是指参与产生RNA和蛋白质以及适当时分泌蛋白质的细胞过程，在适用时，其包含但不限于例如转录、转录物加工、转译和蛋白质折叠、修饰和加工。“表达产物”包含从基因转录的RNA和通过翻译从基因转录的mRNA所获得的多肽。术语“基因”是指当与合适的调控序列可操作地连接时在体外或体内转录(DNA)为RNA的核酸序列。基因可以包含或可以不包含在编码区域之前和之后的区域，例如5'未翻译的(5'UTR)或“前导”序列和3'UTR或“尾”序列、以及各个编码区段(外显子)之间的插入序列(内含子)。
如本文所用，术语“病毒载体”是指核酸载体构建体，其包含至少一种病毒来源的元件并且具有被包装到病毒载体颗粒中的能力。病毒载体可以包含对如本文所述的抗体、其抗原结合部分或CAR进行编码的核酸来代替非必需病毒基因。载体和/或颗粒可以用于在体外或体内将任何核酸转移到细胞中的目的。多种形式的病毒载体是本领域已知的。
“重组载体”是指包含能够在体内表达的异源核酸序列或“转基因”的载体。应当理解，在一些实施例中，本文所描述的载体可以与其它合适的组合物和疗法进行组合。在一些实施例中，载体是游离型的。合适的游离型载体的用途提供了一种在高拷贝数的染色体外DNA中维持受试者所关注的核苷酸从而消除染色体融合的潜在影响的方法。
在一方面，本文描述了一种包括如本文所述的分离的抗体、其抗原结合部分或CAR的细胞。在一些实施例中，如本文所述的分离的抗体、其抗原结合部分或CAR在细胞表面上表达。在一些实施例中，所述细胞包括对如本文所述的抗体、其抗原结合部分或CAR进行编码的核酸。
在一些实施例中，所述细胞是免疫细胞。如本文所用，“免疫细胞”是指在免疫应答中起作用的细胞。免疫细胞属于造血细胞并且包含：淋巴细胞，如B细胞和T细胞；自然杀伤细胞；髓样细胞，如单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和颗粒细胞。在一些实施例中，细胞是T细胞；NK细胞；NKT细胞；淋巴细胞，如B细胞或T细胞；在一些实施例中，细胞是髓样细胞，如单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞或颗粒细胞。
本文所描述的技术的方面涉及包括如本文所述的抗体、其抗原结合部分或CAR或对如本文所述的抗体、其抗原结合部分或CAR进行编码的核酸或如本文所述的细胞的组合物。在一些实施例中，所述组合物是药物组合物。如本文所用，术语“药物组合物”是指与被接受用于制药工业的药学上可接受的载体进行组合的活性剂。本文使用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适合于与人类和动物的组织接触使用而不会产生过度的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症的、与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
包含溶解或分散于其中的活性成分的药物组合物的制备在本领域中是众所周知的，并且不需要基于制剂进行限制。通常，将这样的组合物制备成可注射的液体溶液或悬浮液的形式，但是，也可以制备适合于在使用前在液体中形成溶液或悬浮液的固体形式。制剂也可以被乳化或作为脂质体组合物存在。活性成分可以与药学上可接受的且与活性成分相容的赋形剂混合，并且采用适合于在本文所描述的治疗方法中使用的量进行混合。合适的赋形剂为例如水、盐水、右旋糖、甘油、乙醇等及其组合。另外，如果需要，组合物可以含有少量增强或保持活性成分的有效性的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等。如本文所述的治疗组合物可以包含其中的组分的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包含与无机酸(如例如盐酸或磷酸)或有机酸(如乙酸、酒石酸、扁桃酸等)形成的酸加成盐(与多肽的游离氨基形成)。由游离羧基形成的盐也可以源自无机碱(如例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁)和有机碱(如异丙胺、三甲胺、2-乙胺乙醇、组氨酸、普鲁卡因等)。生理上可耐受的载剂是本领域中熟知的。示例性液体载剂是无菌水溶液，所述无菌水溶液除了活性成分和水之外不含有任何物质，或者含有如生理pH值的磷酸钠等缓冲液、生理盐水或两者，如磷酸盐缓冲盐水。仍然进一步地，水性载剂可以含有多于一种缓冲盐，以及如氯化钠和氯化钾等盐、右旋糖、聚乙二醇和其它溶质。液体组合物还可以含有除了水之外并且排除水之外的液相。这种另外的液相的实例是甘油、如棉花籽油等植物油以及水油乳剂。将在特定疾病或病症的治疗中有效的本发明中使用的活性剂的量将取决于疾病或病症的性质，并且可以通过标准临床技术确定。
在一些实施例中，包括如本文所述的抗体、其抗原结合部分或CAR或对如本文所述的抗体、其抗原结合部分或CAR进行编码的核酸的组合物可以是冻干物。
在一些实施例中，本文所描述的技术涉及包括治疗有效量的本文所描述的组合物的注射器。在一些实施例中，本文所描述的技术涉及包括治疗有效量的本文所描述的组合物的容器，例如袋子和/或无菌容器。
如本文中所用，短语“治疗有效量”、“有效量”或“有效剂量”是指在肿瘤或恶性肿瘤的治疗、预防或控制中提供治疗或美学益处的量，例如在统计学上显著减少至少一种肿瘤或恶性肿瘤的症状、体征或标志的量。治疗有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。通常，治疗有效量可能会随受试者的病史、年龄、病情、性别以及受试者体内医学病症的严重性和类型以及其它药物活性剂的施用而变化。
在一方面，本文所描述的技术涉及一种方法，所述方法包括向受试者施用如本文所述的抗体、其抗原结合部分或CAR或对如本文所述的抗体、其抗原结合部分或CAR进行编码的核酸。在一些实施例中，所述受试者需要治疗癌症和/或恶性肿瘤。在一些实施例中，所述受试者需要治疗胰腺癌；肺癌；非小细胞肺癌；结肠癌；乳腺癌；肝癌；和前列腺癌。
在一些实施例中，所述方法是治疗受试者的方法。在一些实施例中，所述方法是治疗受试者的癌症的方法。
在一方面，本文描述了一种治疗有此需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括施用如本文所述的细胞，例如包括如本文所述的抗体、其抗原结合部分或CAR的细胞。在一些实施例中，所述细胞是免疫细胞。
在一方面，本文描述了一种治疗有此需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用如本文所述的核酸(例如对抗体、其抗原结合部分或CAR进行编码的核酸)，其中使所述受试者的免疫细胞表达由所述核酸进行编码的多肽。在一些实施例中，免疫细胞是T细胞。可以通过例如使用细胞类型的特异性启动子和/或与期望的细胞类型选择性结合的组合物将核酸靶向特定的细胞类型。例如，将核酸与适体的缀合可以允许靶向递送(McNamara,JO.等人(2006)《自然生物技术(Nat.Biotechnol.)》24:1005-1015)。在替代性实施例中，可以使用药物递送系统(如纳米颗粒、树状物、聚合物、脂质体或阳离子递送系统)递送核酸。带正电荷的阳离子递送系统促进(带负电荷的)核酸分子的结合并且还在带负电荷的细胞膜增强相互作用以允许细胞高效地摄取核酸。阳离子脂质、树状物或聚合物可以与核酸结合或被诱导以形成包裹核酸的囊泡或胶束(参见例如，Kim SH.等人(2008)《控释杂志(Journal of Controlled Release)》129(2):107-116)。当全身施用时，囊泡或胶束的形成进一步防止核酸的降解。用于制备和施用阳离子抑制性核酸复合物的方法完全在本领域技术人员的能力范围内(参见例如，Sorensen,Dr.等人(2003)《分子生物学杂志(J.Mol.Biol)》327:761-766；Verma,UN.(2003)《临床癌症研究》9:1291-1300；Arnold,AS等人(2007)《高血压杂志(J.Hypertens.)》25:197-205，所述文献通过引用整体并入本文。可用于核酸的全身递送的药物递送系统的一些非限制性实例包含DOTAP(Sorensen,DR.等人(2003),同上；Verma,UN.等人(2003),同上)、脂质体——“固体核酸脂质颗粒(solidnucleic acid lipid particles)”(Zimmermann,TS.等人(2006)《自然(Nature)》441:111-114)、心磷脂(Chien,PY.等人(2005)《癌症基因治疗(Cancer Gene Ther.)》12:321-328；Pal,A.等人(2005)《国际肿瘤学杂志(Int J.Oncol.)》26:1087-1091)、聚乙烯亚胺(BonnetME.等人(2008)《药学研究(Pharm.Res)》8月16日印刷前的电子出版物；Aigner,A.(2006)《生物医学和生物技术(J.Biomed.Biotechnol.)》71659)、精氨酸甘氨酸天冬氨酸(RGD)肽(Liu,S.(2006)《分子药剂学(Mol.Pharm.)》3:472-487)以及聚酰胺型胺(Tomalia,DA.等人(2007)《生化学会会刊(Biochem.Soc.Trans.)》35:61-67；Yoo,H.等人(1999)《药学研究》16:1799-1804)。在一些实施例中，核酸与环糊精形成用于全身施用的复合物。施用方法以及核酸和环糊精的药物组合物可以在美国专利第7,427,605号中找到，所述专利通过引用整体并入本文。以下文献中描述了核酸的靶向递送：例如，Ikeda和Taira《药学研究(Pharmaceutical Res)》2006 23:1631-1640；Soutschek等人,《自然》2004 432:173-8以及Lorenze等人《生物有机化学与医药化学通讯(Bioorg.Med.Chem.Lett.)》14,4975-4977(2004)；所述文献中的每一个均通过引用整体并入本文。举例来说，可以通过将抑制剂包封在脂质体中而将核酸靶向免疫细胞，所述脂质体包括在免疫细胞上表达的受体(例如TCR)的配体。在一些实施例中，脂质体可以包括对免疫细胞具有特异性的适体。
如本文所用，术语“癌症”是指细胞肿瘤的不受控制的生长，其干扰身体器官和系统的正常功能。术语“癌症”和“恶性肿瘤”是指转移性的肿瘤，即，其已经变成侵袭性的，在远离原始肿瘤部位的组织中播种肿瘤生长。患有癌症或肿瘤的受试者是在所述受试者体内存在客观上可测量的癌细胞的受试者。这一定义包含良性肿瘤和恶性癌症，以及潜在的休眠肿瘤或微转移瘤。从原始位置迁移并播种其它重要器官的癌症最终会通过受影响器官的功能恶化而导致受试者死亡。如白血病等造血癌症能够超越受试者的正常造血腔室，从而导致造血衰竭(以贫血、血小板减少和中性粒细胞减少的形式)，最终导致死亡。
癌症的实例包含但不限于癌、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤、白血病、基底细胞癌、胆道癌；膀胱癌；骨癌；脑和CNS癌症；乳腺癌；腹膜癌；宫颈癌；绒毛膜癌；结肠和直肠癌；结缔组织癌；消化系统癌症；子宫内膜癌；食道癌；眼癌；头和颈部癌症；胃癌(包含胃肠道癌)；胶质母细胞瘤(GBM)；肝肿瘤；肝细胞瘤；上皮内肿瘤；肾脏或肾腺癌；喉癌；白血病；肝癌；肺癌(例如，小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌和肺鳞癌)；淋巴瘤，包含霍奇金(Hodgkin's)淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤；骨髓瘤；神经母细胞瘤；口腔癌(例如，嘴唇、舌头、口腔和咽部)；卵巢癌；胰腺癌；前列腺癌；视网膜母细胞瘤；横纹肌肉瘤；直肠癌；呼吸系统癌症；唾液腺癌；肉瘤；皮肤癌；鳞状细胞癌；胃癌；睾丸癌；甲状腺癌；宫或子宫内膜癌；泌尿系统癌症；外阴癌；以及其它癌症和肉瘤；以及B细胞淋巴瘤(包含低度/滤泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)；小淋巴细胞(SL)NHL；中度/滤泡性NHL；中度弥漫性NHL；高度免疫母细胞性NHL；高度淋巴母细胞性NHL；高度小型非裂解细胞NHL；大体积疾病NHL；套细胞淋巴瘤；AIDS相关淋巴瘤；和华氏(Waldenstrom's)巨球蛋白血症)；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；急性淋巴细胞白血病(ALL)；毛细胞白血病；慢性粒细胞性白血病；和移植后的淋巴增生性疾病(PTLD)，以及与吞噬、水肿(例如与脑肿瘤有关)和梅格斯综合征(Meigs'syndrome)相关的异常血管增生。
在一些实施例中，本文所描述的方法涉及CAR-免疫细胞疗法，如CAR-T疗法。CAR-T和相关疗法涉及表达CAR的免疫细胞(例如T细胞)的过继细胞转移，所述CAR与靶细胞类型(例如癌细胞)特异性结合以治疗受试者。在一些实施例中，作为治疗的一部分施用的细胞对于受试者可以是自体的。在一些实施例中，作为治疗的一部分施用的细胞对于受试者不是自体的。在一些实施例中，将细胞工程化和/或遗传修饰以表达CAR。关于CAR-T疗法的进一步讨论可以在以下文献中找到：例如，Maus等人.《血液》2014 123:2624-35；Reardon等人.《神经肿瘤》2014 16:1441-1458；Hoyos等人.《血液病学》201297:1622；Byrd等人.《临床肿瘤学杂志》2014 32:3039-47；Maher等人,《癌症研究》2009 69:4559-4562；以及Tamada等人,《临床癌症研究》201218:6436-6445；所述文献中的每一个均通过引用整体并入本文。
如本文所用，“受试者”是指人或动物。通常，动物是脊椎动物，如灵长类动物、啮齿动物、家畜或野生动物。灵长类动物包含黑猩猩、食蟹猴、蜘蛛猴和猕猴，例如恒河猴。啮齿动物包含小鼠、大鼠、土拨鼠、雪貂、兔子和仓鼠。家畜和野味动物包含牛、马、猪、鹿、野牛、水牛、猫科动物(例如家猫)、犬科动物(例如狗、狐狸、狼)、禽类(例如鸡、鸸鹋、鸵鸟)以及鱼类(例如鳟鱼、鲶鱼和鲑鱼)。患者或受试者包含前述的任何子集，例如，上述全部，但不包括一个或多个群体或物种，如人、灵长类动物或啮齿动物。在某些实施例中，受试者是哺乳动物，例如灵长类动物(例如人)。术语“患者”、“个体”和“受试者”在本文中可互换使用。
优选地，受试者是哺乳动物。哺乳动物可以为人类、非人灵长类、小鼠、大鼠、狗、猫、马、或奶牛，但不限于这些例子。除人类以外的哺乳动物可以有利地用作例如代表例如各种癌症的动物模型的受试者。另外，可以使用本文所描述的方法治疗家养的动物和/或宠物。受试者可以是男性或女性。
受试者可以是先前已经被诊断出患有或被鉴定为患有或具有需要治疗的病症(例如癌症)或与所述病症有关的一种或多种并发症的受试者，并且任选地，其但不必已经接受过某种疾病或与所述疾病有关的一种或多种并发症的治疗。可替代地，受试者也可以是先前未曾被诊断为患有需要治疗的疾病或与所述疾病有关的一种或多种并发症的受试者。例如，受试者可以是针对疾病或与所述病症有关的一种或多种并发症呈现出一种或多种危险因素的受试者，或者是不呈现危险因素的受试者。针对特定病症的“需要治疗的受试者”可以是患有所述病症、被诊断为患有所述病症或具有发展出所述病症的风险的受试者。
如本文所用，术语“治疗(treat、treatment、treating)”或“改善”在用于提及疾病、病症或医学病症时，是指针对病症的治疗性治疗，其中所述受试者将逆转、减轻、改善、抑制、减慢或停止症状或病症的进展或严重程度。术语“治疗”包含减少或减轻病症的至少一种不利影响或症状。如果减轻了一种或多种症状或临床标志，则治疗通常是“有效的”。可替代地，如果减轻或停止了疾病的进展，则治疗是“有效的”。即，“治疗”不仅包含改善症状或标志物，还包含停止或至少减慢在没有治疗的情况下预期的病情进展或恶化。有益或理想的临床结果包含但不限于：一种或多种症状的减轻；缺陷程度的减轻；肿瘤或恶性肿瘤的稳定状态(即不恶化)；肿瘤生长的延迟或减慢和/或转移；以及寿命与没有治疗的情况下预期的寿命相比有所增加。如本文所用，术语“施用”是指通过一种方法或途径将如本文所述的抗体、其抗原结合部分或CAR，或对抗体、其抗原结合部分或CAR进行编码的核酸，或包括如本文所述的这种试剂的细胞置于受试者体内，所述方法或途径导致所述试剂至少部分地定位在期望的位点。可以通过导致受试者有效治疗的任何适当途径施用药物组合物，所述药物组合物包括如本文所述的抗体、其抗原结合部分或CAR，或对抗体、其抗原结合部分或CAR进行编码的核酸，或包括如本文所述的这种试剂的细胞。
药剂的剂量范围取决于效力，并且涵盖足够大的量以产生期望的效果，例如，减慢肿瘤的生长或减小肿瘤的大小。剂量不应太大，以免引起不可接受的不良副作用。通常，剂量将随患者的年龄、病情和性别而变化，并且可以由本领域的技术人员确定。在发生任何并发症的情况下，可以由个别医生调整剂量。在一些实施例中，剂量的范围为0.001mg/kg体重到0.5mg/kg体重。在一些实施例中，剂量范围为5μg/kg体重到100μg/kg体重。可替代地，可以将剂量范围滴定以保持血清水平介于1μg/mL与1000μg/mL之间。对于全身性施用，可以向受试者施用治疗量，如例如，0.1mg/kg、0.5mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、2.5mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、40mg/kg、50mg/kg或更多。
在一些实施例中(例如，当施用抗体-药物缀合物时)，剂量可以为约2mg/kg到约15mg/kg。在一些实施例中，剂量可以为约2mg/kg。在一些实施例中，剂量可以为约4mg/kg。在一些实施例中，剂量可以为约5mg/kg。在一些实施例中，剂量可以为约6mg/kg。在一些实施例中，剂量可以为约8mg/kg。在一些实施例中，剂量可以为约10mg/kg。在一些实施例中，剂量可以为约15mg/kg。
在一些实施例中(例如，当施用抗体或其抗原结合部分时)，剂量可以为约100mg/m2到约700mg/m2。在一些实施例中，剂量可以为约250mg/m2。在一些实施例中，剂量可以为约375mg/m2。在一些实施例中，剂量可以为约400mg/m2。在一些实施例中，剂量可以为约500mg/m2。
在一些实施例中(例如，当施用BiTE时)，剂量可以为每天约0.5ug/m2到每天约90ug/m2。在一些实施例中(例如，当施用BiTE时)，剂量可以为每天约5ug/m2到每天约60ug/m2。在一些实施例中，剂量可以为每天约5ug/m2。在一些实施例中，剂量可以为每天约15ug/m2。在一些实施例中，剂量可以为每天约60ug/m2。
在一些实施例中(例如，当施用如本文所述的细胞时)，剂量可以为每公斤体重约1x10^5个细胞到约1x10^8个细胞。在一些实施例中，剂量可以为每公斤体重约1x10^6个细胞到约1x10^7个细胞。在一些实施例中，剂量可以为每公斤体重约1x10^6个细胞。在一些实施例中，可以施用一个剂量的细胞。在一些实施例中，细胞剂量可以重复，例如一次、两次或多次。在一些实施例中，可以例如每天、每周或每月施用细胞剂量。
可以重复上述剂量的施用。在一些实施例中，每天一次或每天多次，例如但不限于每天三次，施用剂量。在一些实施例中，每天施用上述剂量，持续数周或数月。治疗的持续时间取决于受试者的临床进展和对治疗的反应性。
在一些实施例中，可以静脉内施用剂量。在一些实施例中，静脉内施用可以是在约10分钟到约3小时的时段内发生的输注。在一些实施例中，静脉内施用可以是在约30分钟到约90分钟的时段内发生的输注。
在一些实施例中，可以大约每周施用剂量。在一些实施例中，可以每周施用剂量。在一些实施例中，可以每周施用剂量，持续约12周到约18周。在一些实施例中，可以大约每两周施用剂量。在一些实施例中，可以大约每三周施用剂量。在一些实施例中，可以大约每两周施用约2mg/kg到约15mg/kg的剂量。在一些实施例中，可以大约每三周施用约2mg/kg到约15mg/kg的剂量。在一些实施例中，可以大约每两周静脉内施用约2mg/kg到约15mg/kg的剂量。在一些实施例中，可以大约每三周静脉内施用约2mg/kg到约15mg/kg的剂量。在一些实施例中，可以大约每周静脉内施用约200mg/m2到约400mg/m2的剂量。在一些实施例中，可以大约每两周静脉内施用约200mg/m2到约400mg/m2的剂量。在一些实施例中，可以大约每三周静脉内施用约200mg/m2到约400mg/m2的剂量。在一些实施例中，总共施用约2个到约10个剂量。在一些实施例中，总共施用4个剂量。在一些实施例中，总共施用5个剂量。在一些实施例中，总共施用6个剂量。在一些实施例中，总共施用7个剂量。在一些实施例中，总共施用8个剂量。在一些实施例中，施用进行总共约4周到约12周。在一些实施例中，施用进行总共6周。在一些实施例中，施用进行总共8周。在一些实施例中，施用进行总共12周。在一些实施例中，初始剂量可以比后续剂量大约1.5倍到约2.5倍。
在一些实施例中，剂量可以为约1mg到约2000mg。在一些实施例中，剂量可以为约3mg。在一些实施例中，剂量可以为约10mg。在一些实施例中，剂量可以为约30mg。在一些实施例中，剂量可以为约1000mg。在一些实施例中，剂量可以为约2000mg。在一些实施例中，剂量可以为每天静脉内输注给予的约3mg。在一些实施例中，剂量可以为每天静脉内输注给予的约10mg。在一些实施例中，剂量可以为每周三次静脉内输注给予的约30mg。
治疗有效量是足以在肿瘤大小、肿瘤生长等方面产生统计学上显著的可测量的变化的试剂的量(功效测量值在下文中描述)。可以在临床试验以及动物研究中确定这种有效量。
可以通过注射或随着时间推移逐渐输注而静脉内施用试剂。给定用于给定途径的合适制剂，例如，可以通过静脉内、鼻内、通过吸入、腹膜内、肌肉内、皮下、腔内施用在本文所描述的方法和组合物中有用的试剂，并且如果需要，可以通过蠕动方式或通过本领域技术人员已知的其它方式进行递送。优选向患有癌症的患者口服、静脉内或肌肉内施用本文所使用的化合物。还特别设想了直接施用于肿瘤块的局部施用。
可以常规地以例如单位剂量施用含有至少一种试剂的治疗组合物。当提及治疗组合物时，术语“单位剂量”是指适合作为用于受试者的单一剂量的物理上离散单位，每个单位含有预定量的经计算结合所需物理上可接受的稀释剂(即，载剂或媒剂)可产生期望的治疗效果的活性材料。
以与剂量制剂相容的方式并以治疗有效量施用组合物。施用量和时机取决于待治疗的受试者、受试者系统利用活性成分的能力以及期望的治疗效果程度。
需要施用的活性成分的精确量取决于执业医生的判断，并且对于每个个体而言都是特定的。然而，本文公开了适合全身性应用并取决于施用途径的合适剂量范围。合适的施用方式也是可变的，但典型的是初始施用，然后以一个或多个小时的间隔重复给药，随后进行注射或其它施用。可替代地，设想了足以将血液中的浓度维持在体内疗法规定的范围内的连续静脉内输注。
在一些实施例中，所述方法进一步包括将本文所描述的药物组合物与作为组合疗法的一部分的一种或多种其它化学治疗剂、生物制剂、药物或治疗物一起施用。在一些这此类实施例中，所述化学治疗剂生物、药物或治疗物选自由以下组成的组：放射疗法、手术、吉西他滨(gemcitabine)、顺铂、紫杉醇、卡铂、硼替佐米、AMG479、伏立诺他、利妥昔单抗、替莫唑胺、雷帕霉素、ABT-737、PI-103和检查点抑制剂，包含但不限于易普利姆玛(ipilimumab)、替西木单抗(tremelimumab)、纳武单抗(Nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab)。
如本文所用，术语“化学疗法”或“化学治疗剂”是指在以异常细胞生长为特征的疾病的治疗中具有治疗用途的任何化学剂。这些疾病包含肿瘤、赘生物和癌症以及以增生性生长为特征的疾病。本文所使用的化学治疗剂涵盖化学和生物试剂。这些药剂抑制癌细胞持续生存所依赖的细胞活性。化学治疗剂的类别包含烷化剂/生物碱剂、抗代谢物、激素或激素类似物以及其它抗肿瘤药。大多数(即使不是全部)这些试剂对癌细胞具有直接毒性，并且不需要免疫刺激。在一个实施例中，化学治疗剂是用于治疗如实体瘤等肿瘤的药物。在一个实施例中，化学治疗剂是放射性分子。本领域的技术人员可以容易地鉴定使用的化学治疗剂(例如，参见Slapak和Kufe,《癌症治疗原理(Principles of Cancer Therapy)》,第86章,《哈里森内科医学原理(Harrison's Principles of Internal Medicine)》,第14版；Perry等人,《化学疗法(Chemotherapy)》,第17章,《临床肿瘤学(Clinical Oncology)》第2版,2000年丘吉尔利文斯通出版公司(Churchill Livingstone,Inc)；Baltzer L、BerkeryR(编辑)：《肿瘤学袖珍的化学疗法指南(Oncology Pocket Guide to Chemotherapy)》,第2版,圣路易斯,《莫斯比-年鉴(Mosby-Year Book)》,1995；Fischer D S、Knobf M F、Durivage H(编辑)：《癌症化学疗法手册(The Cancer Chemotherapy Handbook)》,第4版,圣路易斯,《莫斯比-年鉴》,1993)。本文所描述的双特异性和多特异性多肽试剂可以与另外的化学治疗剂联合使用。
在本文所描述的方法的一些实施例中，所述方法进一步包括向正在被施用本文所描述的药物组合物的受试者施用一种或多种化学治疗剂。化学治疗剂的非限制性实例可以包含烷化剂，如噻替派和
环磷酰胺；烷基磺酸酯，例如白消安、英丙舒凡和泊舒凡；氮杂环丙烷，如苯佐多巴、卡波醌、美妥多巴、和脲多巴；乙烯亚胺和甲基胺，包含六甲蜜胺、三亚乙基密胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲密胺(trimethylolomelamine)；聚乙酸(尤其是布拉他辛和布拉他辛酮)；喜树碱(包含合成的类似物拓扑替康)；苔藓抑素；溴他汀；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；念珠藻环肽(具体地是念珠藻环肽1和念珠藻环肽8)；多拉司他汀；多卡米新(包含合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素；水鬼蕉碱；匍枝珊瑚醇；海绵素；氮芥，如苯丁酸氮芥、萘氮芥、胆磷酰胺(cholophosphamide)、雌氮芥、依弗酰胺、氮芥、盐酸甲氧氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲洛磷胺、乌拉莫司汀；亚硝基脲(nitrosurea)，如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，如烯二炔类抗生素(例如，加利车霉素，尤其是加利车霉素γ1和加利车霉素ω1(参见例如《应用化学英文国际版(Agnew,Chem.Intl.Ed.Engl.)》,33:183-186(1994))；达内霉素，包含达内霉素A；二膦酸盐类，例如氯屈膦酸盐；埃斯波霉素；以及新制癌菌素发色团和相关的色素蛋白烯二炔抗生素发色基)、阿克拉霉素、放线菌素、安曲霉素、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素、卡拉比星、洋红霉素、嗜癌菌素、色霉素、放线菌素D、柔红霉素、地托比星、6-二氮-5-氧代-L-正亮氨酸、
多柔比星(包含吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-吡咯啉-多柔比星和去氧多柔比星)、表阿霉素、依索比星、伊达比星醇、马塞罗霉素、丝裂霉素例如丝裂霉素C、霉酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素类、培洛霉素、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢药例如氨甲蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物例如二甲叶酸、氨甲蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物例如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、双脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素类例如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗-肾上腺例如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂例如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；百垂布西；比生群；依达曲沙；地磷酰胺(defofamine)；地美可辛；地吖醌；依氟鸟氨酸(elformithine)；依利醋铵；埃坡霉素；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；洛尼达宁；美登木素生物碱例如美坦辛和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；二胺硝吖啶；喷司他丁；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；
多糖复合物(JHS天然产品,尤金市,俄勒冈州)；丙亚胺；根霉素；西佐喃；螺锗；细交链孢菌酮酸；三环乙亚胺醌；2,2',2"-三氯三乙胺；单端孢霉烯类(具体地是T-2毒素、疣孢菌素(verracurin)A、杆孢菌素A和蛇形菌素)；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露莫司汀；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；盖克托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉，例如
紫杉醇(百时美施贵宝肿瘤学(Bristol-Myers SquibbOncology),普林斯顿,新泽西州)、
无聚氧乙烯蓖麻油的白蛋白工程化的紫杉醇纳米颗粒制剂(美国制药伙伴公司(AmericanPharmaceuticalPartners),绍姆贝格,伊利诺伊州)和
多烯紫杉醇(罗纳普朗克乐安(Rhone-Poulenc Rorer),安东尼,法国)；苯丁酸氮芥；
吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；铂类似物，如顺铂、奥沙利铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；
长春瑞滨；诺安托；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨蝶呤；希罗达；伊班膦酸盐；伊立替康(Camptosar，CPT-11)(包含使用5-FU和亚叶酸钙的伊立替康治疗方案)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇例如视黄酸；卡培他滨；康普瑞汀；亚叶酸(LV)；奥沙利铂，包含沙利铂治疗方案(FOLFOX)；拉帕替尼
降低细胞增殖的PKC-α抑制剂、Raf抑制剂、H-Ras抑制剂、EGFR抑制剂(例如厄洛替尼
)和VEGF-A抑制剂以及上述任何一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
如本文所用，术语“细胞毒性剂”是指抑制或阻止细胞的功能和/或引起细胞破坏的物质。此术语旨在包含放射性同位素(例如At211、I131、I125、Y90、Re186、Re188、Sm153、Bi212、P32和Lu的放射性同位素)、化学治疗剂和毒素(如小分子毒素或细菌、真菌，植物或动物来源的酶活性毒素)，包含其片段和/或变体。
“放射疗法”是指使用定向伽马射线或贝塔射线来诱导对细胞的充分损害，从而限制其正常发挥功能或完全破坏细胞的能力。将理解的是，在本领域中将有许多方法来确定治疗的剂量和持续时间。典型的治疗为一次施用，并且典型的剂量为每天10到200单位(灰色)。
在一些实施例中，本文所描述的方法可以进一步包括向受试者施用另外的免疫疗法。如本文所用，“免疫疗法”是指被设计成诱导患者自身的免疫系统对抗肿瘤的多种治疗策略，并且包含但不限于：针对浅表膀胱癌的膀胱内BCG免疫疗法；产生特异性免疫的疫苗，例如针对恶性黑色素瘤和肾细胞癌；使用用于前列腺癌的Sipuleucel-T，其中患者的树突状细胞装载有前列腺酸性磷酸酶肽，以诱导针对前列腺衍生细胞的特异性免疫反应；施用刺激一种或多种免疫细胞类型(例如白介素)的细胞因子、生长因子和/或信号分子；在重新引入患者之前，对肿瘤抗原具有特异性的淋巴细胞和/或树突状细胞进行体外扩增和/或刺激；咪喹莫特；过继性细胞转移和/或描述于例如国际专利公开WO2003/063792和美国专利第8,329,660号中的方法。在一些实施例中，免疫疗法刺激NK反应。在一些实施例中，免疫疗法是过继细胞转移方法。
癌症的给定治疗功效可以由熟练的临床医生确定。然而，如果以有益的方式改变例如肿瘤的任何一种或全部的体征或症状，或者在使用如本文所述的药剂治疗后，至少一种或多种其它临床上可接受的症状被改善或甚至被改善了例如至少10％，则所述治疗被认为是“有效治疗”，如本文所用。疗效还可以通过如由住院治疗评估的个体恶化的失败或对医疗干预的需要(即，疾病的进展停止)来测量。测量这些指标的方法对所属领域技术人员是已知的和/或在本文描述了。
用于治疗疾病的有效量是指当施用于需要其的哺乳动物时足以导致对所述疾病的有效治疗的量，如本文所定义。药剂的功效可以通过评估例如癌症的物理指标(例如，肿瘤大小、肿瘤质量、肿瘤密度、血管生成、肿瘤生长速率等)来确定。
为了方便起见，以下提供了在本说明书、实例以及所附权利要求书中使用的一些术语与短语的意义。除非另外说明或从上下文中隐含，否则以下术语和短语包含以下提供的含义。提供这些定义以帮助描述特定的实施例，并且这些定义不旨在限制要求保护的发明，因为本发明的范围仅由权利要求书限制。除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科技术语具有本发明所属领域的技术人员通常所理解的相同含义。如果本领域中的术语使用与本文提供的该术语的定义有明显偏差，则以本说明书中提供的定义为准。
为了方便起见，在此集中了本说明书、实例和所附权利要求书中所用的某些术语。
术语“降低(decrease)”、“减少(reduced、reduction)”或“抑制(inhibit)”在本文中全部用于表示统计学上显著的量的降低。在一些实施例中，“降低”、“减少”或“抑制”通常意味着与参考水平相比降低至少10％(例如，不存在给定的治疗)，并且可以包含例如降低至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％、至少约99％或更多。如本文所用，“减少”或“抑制”不涵盖与参考水平相比的完全抑制或减少。“完全抑制”是与参考水平相比的100％的抑制。降低可以优选为降低至无给定病症的个体的正常范围内所接受的水平。
术语“增加(increased、increase)”、“增强(enhance)”或“激活(activate)”在本文中全部用于表示统计学上显著的量的增加。在一些实施例中，术语“增加”、“增强”或“激活”可以表示与参考水平相比增加至少10％，例如增加至少约20％、或至少约30％、或至少约40％、或至少约50％、或至少约60％、或至少约70％、或至少约80％、或至少约90％、或高达并且包含100％的增加或10-100％之间的任何增加，或者与参考水平相比增加至少约2倍、至少约3倍、或至少约4倍、至少约5倍或至少约10倍、或2倍到10倍或更大之间的任何增加。在标记或症状的情况下，“增加”是所述水平的统计学上显著的增加。
如本文所用，“受试者”是指人或动物。通常，动物是脊椎动物，如灵长类动物、啮齿动物、家畜或野生动物。灵长类动物包含黑猩猩、食蟹猴、蜘蛛猴和猕猴，例如恒河猴。啮齿动物包含小鼠、大鼠、土拨鼠、雪貂、兔子和仓鼠。家畜和野味动物包含牛、马、猪、鹿、野牛、水牛、猫科动物(例如家猫)、犬科动物(例如狗、狐狸、狼)、禽类(例如鸡、鸸鹋、鸵鸟)以及鱼类(例如鳟鱼、鲶鱼和鲑鱼)。在一些实施例中，受试者是哺乳动物，例如灵长类动物(例如人)。术语“个体”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
优选地，受试者是哺乳动物。哺乳动物可以为人类、非人灵长类、小鼠、大鼠、狗、猫、马、或奶牛，但不限于这些例子。除人类以外的哺乳动物可以有利地用作代表癌症动物模型的受试者。受试者可以是男性或女性。
如本文所用，术语“蛋白质”和“多肽”在本文中可互换使用，以表示通过相邻残基的α-氨基和羧基之间的肽键彼此连接的一系列氨基酸残基。术语“蛋白质”和“多肽”是指氨基酸的聚合物，包含经过修饰的氨基酸(例如，磷酸化的、糖化的、糖基化的等)和氨基酸类似物，而不论其大小或功能如何。“蛋白质”和“多肽”通常用于指相对较大的多肽，而术语“肽”通常用于指较小的多肽，但是这些术语在本领域中的使用是重叠的。当提及基因产物及其片段时，术语“蛋白质”和“多肽”在本文中可互换使用。因此，示例性多肽或蛋白质包含基因产物、天然存在的蛋白质、同源物、直系同源物、旁系同源物、片段以及前述的其它等同物、变体、片段和类似物。
如本文所用，术语“核酸”或“核酸序列”是指掺入核糖核酸、脱氧核糖核酸或其类似物的单元的任何分子，优选为聚合物分子。核酸可以是单链或双链的。单链核酸可以是变性双链DNA的一条核酸链。可替代地，其可以是不衍生自任何双链DNA的单链核酸。在一方面，所述核酸可以是DNA。在另一方面，所述核酸可以是RNA。合适的核酸分子是DNA，包括基因组DNA或cDNA。其它合适的核酸分子是RNA，包括mRNA。
如本文所用，术语“分离的”或“部分纯化的”在核酸或多肽的情况下是指从至少一种其它组分(例如，核酸或多肽)中分离的核酸或多肽，所述其它组分与如在其天然来源中发现的核酸或多肽一起存在和/或当由细胞表达时或在分泌的多肽的情况下分泌时将与核酸或多肽一起存在。化学合成的核酸或多肽或使用体外转录/转译合成的核酸被认为是“分离的”。术语“纯化的”或“基本上纯化的”是指按受试者的至少95重量％的分离的核酸或多肽，包含例如至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或更多。
如本文所用，“工程化的”是指已经被人为操纵的方面。例如，当人为操纵抗体、其抗原结合部分或CAR的序列以使其与天然存在的抗体序列不同时，所抗述体、其抗原结合部分或CAR的序列被认为是“工程化的”。如通常的实践并为本领域技术人员所理解的，即使实际的操纵是在现有实体上进行的，工程化的多核苷酸和/或多肽的后代和拷贝通常仍被称为“工程化的”。
术语“Kabat编号”、“Kabat定义”和“Kabat标记”在本文中可互换使用。本领域中是公认的这些术语是指对氨基酸残基进行编号的系统，所述氨基酸残基比抗体或其抗原结合部分的重链和轻链可变区中的其它氨基酸残基更具可变性(即高变的)，如以下文献所述：Kabat等人(1971)《纽约科学学术年报(Ann.NY Acad,Sci.)》190:382-391和/或Kabat、E.A.等人(1991)《具有免疫学意义的蛋白质序列(Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest)》,第五版,美国卫生和人类服务部,NIH出版号91-3242。
如本文所用，“表位”可以由连续氨基酸或通过蛋白质的三级折叠并置的非连续氨基酸形成在多肽上。由连续氨基酸形成的表位通常在暴露于变性溶剂时保留，而由三级折叠形成的表位通常在用变性溶剂处理时丢失。在独特的空间构象中，表位通常包含至少3个并且更常见地至少5个、约9个或约8-10个氨基酸。“表位”包含通常由免疫球蛋白VH/VL对结合的结构单元。表位定义了抗体的最小结合位点，并因此代表了抗体的特异性靶标。在单结构域抗体的情况下，表位代表分离地由可变结构域结合的结构单元。术语“抗原决定簇”和“表位”在本文中也可以互换使用。在某些实施例中，表位决定簇包含分子的化学活性表面基团，如氨基酸、糖侧链、磷酰基或磺酰基，并且在某些实施例中可以具有特定三维结构特性和/或特定电荷特性。
“亲和力”是抗原结合分子(如本文所描述的抗体或其抗体片段)与相关抗原之间的结合强度的量度。亲和力与以下二者有关：抗原决定簇与抗原结合分子上的其抗原结合位点之间的亲和力，以及存在于抗原结合分子上的相关结合位点的数量。通常，抗原结合蛋白(如本文所述的抗体或抗体的一部分)将以解离常数(KD为10–5到10–12摩尔/升或更小，如10–7到10–12摩尔/升或更小或10–8到10–12摩尔/升(即，关联常数(KA)为105到1012升/摩尔或更大，如107到1012升/摩尔或108到1012升/摩尔))与其同源或特异性抗原结合。任何大于10–4摩尔/升的KD值(或任何小于104M–1的KA值)通常被认为指示非特异性结合。被认为有意义的(例如特异性的)生物相互作用的KD通常处于10–10M(0.1nM)到10–5M(10000nM)的范围内。相互作用越强，其KD越小。例如，本文所描述的抗体或其部分上的结合位点将以小于500nM(如小于200nM或小于10nM，如小于500pM)的亲和力与期望的抗原结合。可以通过本身已知的任何合适的方式和本领域本身已知的不同变体来确定抗原结合蛋白与抗原或抗原决定簇的特异性结合，所述合适的方式包含例如Scatchard分析和/或竞争性结合测定(如放射免疫测定(RIA)、酶免疫测定(EIA)和夹心竞争测定法)；以及本文提到的其它技术。
因此，如本文所用，“选择性结合”或“特异性结合”是指本文所描述的肽(例如，抗体、CAR或其部分)与靶标(如在癌细胞的细胞表面上存在的抗原)结合的能力，其中KD为10– 5M(10000nM)或更小，例如10–6M、10–7M、10–8M、10–9M、10–10M、10–11M、10–12M或更小。特异性结合可能受到例如多肽试剂的亲和力和亲合力以及多肽试剂浓度的影响。本领域的普通技术人员可以使用任何合适的方法(如在合适的细胞结合测定中滴定多肽试剂)来确定本文所描述的多肽试剂与靶标选择性结合的合适条件。与靶标特异性结合的多肽不会被非相似的竞争者取代。在某些实施例中，当抗体、其抗原结合部分或CAR在蛋白质和/或大分子的复杂混合物中优先识别其靶抗原时，所述抗体、其抗原结合部分或CAR被认为与抗原特异性结合。
在一些实施例中，与非癌细胞相比，特异性结合癌细胞的试剂与癌细胞特异性结合。在一些实施例中，与相同细胞类型的非癌细胞相比，特异性结合癌细胞的试剂与癌细胞特异性结合。
在一些实施例中，如本文所述的抗体、其抗原结合部分和/或CAR以10-5M(10000nM)或更小(例如，10-6M、10-7M、10-8M、10-9M、10-10M、10-11M、10-12M或更小)的解离常数(KD)与癌细胞结合。在一些实施例中，如本文所述的抗体、其抗原结合部分和/或CAR以约10-5M到10-6M的解离常数(KD)与癌细胞结合。在一些实施例中，如本文所述的抗体、其抗原结合部分和/或CAR以约10-6M到10-7的解离常数(KD)与癌细胞结合。在一些实施例中，如本文所述的抗体、抗原结合部分和/或CAR以约10-7M到10-8M的解离常数(KD)与癌细胞结合。在一些实施例中，如本文所述的抗体、其抗原结合部分和/或CAR以约10-8M到10-9M的解离常数(KD)与癌细胞结合。在一些实施例中，如本文所述的抗体、其抗原结合部分和/或CAR以约10-9M到10-10的解离常数(KD)与癌细胞结合。在一些实施例中，如本文所述的抗体、抗原结合部分和/或CAR以约10-10M到10-11M的解离常数(KD)与癌细胞结合。在一些实施例中，如本文所述的抗体、其抗原结合部分和/或CAR以约10-11M到10-12的解离常数(KD)与癌细胞结合。在一些实施例中，如本文所述的抗体、其抗原结合部分和/或CAR以小于10-12M的解离常数(KD)与癌细胞结合。
如本文所用，术语“抗体”是指免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即，含有与抗原免疫特异性结合的抗原结合位点的分子。此术语还指由两条免疫球蛋白重链和两条免疫球蛋白轻链以及包含全长抗体及其抗原结合部分的多种形式组成的抗体；包含例如免疫球蛋白分子、单克隆抗体、嵌合抗体、CDR移植抗体、人源化抗体、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、二硫键连接的Fv、scFv、单结构域抗体(dAb)、双抗体、多特异性抗体、双重特异性抗体、抗独特型抗体、双特异性抗体、其功能活性表位结合片段、双功能杂合抗体(例,如，Lanzavecchia等人,《欧洲免疫学杂志(Eur.J.Immunol.)》17,105(1987))和单链(例如，Huston等人,《美国科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)》,85,5879-5883(1988)和Bird等人,《科学(Science)》242,423-426(1988)，所述文献通过引用并入本文)。(通常参见，Hood等人,《免疫学(Immunology)》,本杰明(Benjamin)出版社,纽约,第2版(1984)、Harlow和Lane,《抗体实验室指南(Antibodies.A Laboratory Manual)》,冷泉港实验室(Cold Spring Harbor Laboratory)出版社(1988)以及Hunkapiller和Hood,《自然》,323,15-16(1986)，所述文献通过引用并入本文)。
每条重链由所述重链的可变区(在本文中缩写为HCVR或VH)和所述重链的恒定区组成。重链恒定区由三个结构域CH1、CH2和CH3组成。每条轻链由所述轻链的可变区(在本文中缩写为LCVR或VL)和所述轻链的恒定区组成。轻链恒定区由CL结构域组成。VH和VL区可以进一步划分成被称为互补决定区(CDR)的高变区，并且散布有被称为构架区(FR)的保守区。因此，每个VH和VL区由自N端到C端按以下顺序排列的三个CDR及四个FR构成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。所述结构对于本领域的技术人员来说是公知的。
如本文所用，术语“CDR”是指抗体可变序列内的互补决定区。重链和轻链的每个可变区中都有三个CDR，对于每个可变区分别被称为CDR1、CDR2和CDR3。已经根据不同的系统对这些CDR的确切边界进行了不同的定义。Kabat所描述的系统(Kabat等人,《免疫学意义的蛋白质序列》(美国国立卫生研究院,贝塞斯达,马里兰州(1987)和(1991))不仅提供了适用于抗体的任何可变区的明确残基编号系统，还提供了定义三个CDR的精确残基边界。这些CDR可以被称为Kabat CDR。Padlan(《美国实验生物学会联合会杂志(FASEB J.)》9:133-139(1995))和MacCallum(《分子生物学杂志》262(5):732-45(1996))和Chothia(《分子生物学杂志》196:901-917(1987)以及《自然》342:877-883(1989))已经描述了定义与Kabat CDR重叠的CDR的其它边界。尽管其它的CDR边界定义可能不会严格遵循上述系统之一，但仍会与Kabat CDR重叠，虽然根据预测或实验结果(即，特定的残基或残基组甚至整个CDR不会显着影响抗原结合)，它们可能会缩短或延长。尽管优选的实施例使用Kabat定义的CDR，但本文所使用的方法可以利用根据这些系统中的任何一个定义的CDR。
在本文中可互换使用的术语抗体的“抗原结合片段”或“抗原结合部分”是指如本文所述的抗体的一个或多个片段，所述片段仍具有本文上文所定义的结合亲和力。已显示完整抗体的片段能够执行抗体的抗原结合功能。根据术语抗体的“抗原结合部分”，结合片段的实例包含(i)Fab片段，即由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，即包括两个通过二硫键在铰链区中彼此连接的Fab片段的二价片段；(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体单臂的FL和VH结构域组成的Fv片段；以及(v)由VH结构域或由VH、CH1、CH2、DH3或VH、CH2、CH3(dAbs)或单结构域抗体组成的dAb片段(Ward等人,(1989)《自然》341:544-546)，显示仅包括VL结构域的结合片段也与靶表位特异性结合。尽管Fv片段的两个结构域(即VL和VH)是由不同的基因进行编码的，但二者也可以使用合成的连接子(例如聚G4S氨基酸序列(如SEQ ID NO:46中公开的'G4S')和重组方法进一步彼此连接，从而使其有可能制备为一条单个蛋白链，其中VL和VH区结合在一起形成单价分子(被称为单链Fv(ScFv)；参见例如Bird等人(1988)《自然》242:423-426；以及Huston等人(1988)《美国科学院院报》85:5879-5883)。术语抗体的“抗原结合部分”也旨在包括此类单链抗体。本文同样包含其它形式的单链抗体，如“双抗体”。双抗体是二价双特异性抗体，其中VH和VL结构域在一条多肽链上表达，但使用的连接子太短，以至于两个结构域无法在同一条链上结合，从而迫使所述结构域与不同链的互补结构域配对并形成两个抗原结合位点(参见例如Holliger,R,等人(1993)《美国科学院院报》90:6444-6448；Poljak,R.J等人(1994)《结构》2:1121-1123)。免疫球蛋白恒定域是指重链或轻链恒定域。人IgG重链和轻链恒定结构域氨基酸序列是本领域已知的。
此外，如本文所述的抗体、其抗原结合部分或CAR可以是通过所述抗体或抗体部分与一种或多种其它蛋白质或肽的共价或非共价结合形成的较大免疫粘附分子的一部分。与这种免疫粘附分子有关的是使用链霉亲和素核心区域以制备四聚体scFv分子(Kipriyanov,S.M.等人(1995)《人类抗体和杂交瘤(Human Antibodies and Hybridomas)》6:93-101)以及使用半胱氨酸残基、标记肽和C端多组氨酸，例如六组氨酸标签(如SEQ IDNO:45所公开的“六组氨酸标签”)以产生二价的且生物素化的scFv分子(Kipriyanov,S.M.等人(1994)《分子免疫学(Mol.Immunol.)》31:10471058)。
在一些实施例中，本文所描述的抗体、其抗原结合部分或CAR可以为免疫球蛋白分子、单克隆抗体、嵌合抗体、CDR移植抗体、人源化抗体、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、二硫键连接的Fv、scFv、单结构域抗体、双抗体、多特异性抗体、双重特异性抗体、抗独特型抗体、双特异性抗体及其功能活性表位结合片段。
关于氨基酸序列，本领域的技术人员将认识到,对核酸、肽、多肽或蛋白质序列的个体取代、缺失或添加是“经过保守修饰的变体”，其改变了编码序列中的单个氨基酸或小部分氨基酸，其中所述改变导致氨基酸被化学上相似的氨基酸取代并保留特异性结合靶抗原(例如癌细胞上存在的表位)的能力。这种经过保守修饰的变体是与本公开一致的对多态变体、种间同系物和等位基因的补充，并且不排除其。
在一些实施例中，经过保守修饰的抗体试剂的变体可以包括除CDR之外的其它改变，例如，经过保守修饰的抗体试剂的变体可以包括具有SEQ ID NO:1-12中一个或多个的序列的CDR。
给定的氨基酸可以被具有相似的理化特征的残基代替，例如，用一个脂肪族残基替换另一个(如Ile、Val、Leu或Ala)，或用一个极性残基替换另一个(如Lys与Arg之间；Glu与Asp之间；或Gln与Asn之间)。其它此类保守取代，例如对具有相似疏水性特征的整个区域的取代，是众所周知的。可以在本文所描述的任何一种测定法中测试包括保守性氨基酸取代的多肽，以证实保留了期望的活性，例如，天然多肽或参考多肽的抗原结合活性和特异性。
氨基酸可以根据其侧链的性质的相似性进行分组(A.L.Lehninger,《生物化学(Biochemistry)》,第二版,第73-75页,《宏观经济学(Worth Publishers)》,纽约(1975))：(1)非-极性：丙氨酸(A)、缬氨酸(V)、亮氨酸(L)、异亮氨酸(I)、苯丙氨酸(P)、脯氨酸(F)、色氨酸(W)、蛋氨酸(M)；(2)不带电荷的极性：甘氨酸(G)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)、半胱氨酸(C)、酪氨酸(Y)、天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)；(3)酸性的：天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)；(4)基本的：赖氨酸(K)、精氨酸(R)、组氨酸(H)。
可替代地，可以基于共同的侧链性质将天然存在的残基分为几类：(1)疏水性的：正亮氨酸、蛋氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸；(2)中性亲水的：半胱氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺；(3)酸性的：天冬氨酸、谷氨酸；(4)基本的：组氨酸、赖氨酸、精氨酸；(5)影响链取向的残基:甘氨酸、脯氨酸；(6)芳香族：色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸。非保守取代将需要将其中一个类别的成员交换为另一个类别。
特定的保守取代包含，例如；丙氨酸变为甘氨酸或变为丝氨酸；精氨酸变为赖氨酸；天冬酰胺变为谷氨酰胺或组氨酸；天冬氨酸变为谷氨酸；半胱氨酸变为丝氨酸；谷氨酰胺变为天冬酰胺；谷氨酸变为天冬氨酸；甘氨酸变为丙氨酸或变为脯氨酸；组氨酸变为天冬酰胺或变为谷氨酰胺；异亮氨酸变为亮氨酸或变为缬氨酸；亮氨酸变为异亮氨酸或变为缬氨酸；赖氨酸变为精氨酸、变为谷氨酰胺或变为谷氨酸；蛋氨酸变为亮氨酸、变为酪氨酸或变为异亮氨酸；苯丙氨酸变为蛋氨酸、变为亮氨酸或变为酪氨酸；丝氨酸变为苏氨酸；苏氨酸变为丝氨酸；色氨酸变为酪氨酸；酪氨酸变为色氨酸；和/或苯丙氨酸变为缬氨酸、变为异亮氨酸或变为亮氨酸。
在一些实施方例中，如本文所述的抗体、其抗原结合部分和/或CAR可以是本文所描述的序列的变体，例如抗体多肽的保守取代变体。在一些实施例中，变体是经过保守修饰的变体。可以通过例如天然核苷酸序列的突变获得保守取代变体。如本文所指，“变体”是与天然多肽或参考多肽基本上同源的多肽，但是由于一个或多个缺失、插入或取代，其具有与天多肽然或参考多肽的氨基酸序列不同的氨基酸序列。对DNA序列进行编码的变体多肽涵盖这样的序列：当与天然或参考的DNA序列相比时，所述序列包括一个或多个核苷酸的添加、缺失或取代，但是对保留活性(例如针对相关靶多肽的抗原特异性结合活性)的变体蛋白或其片段(例如癌细胞表面表位)进行编码。多种基于PCR的位点特异性诱变方法在本领域中也是已知的，并且可以被普通技术人员应用。
取代变体的实例包含氨基酸的保守取代，例如在VH或VL结构域中，所述保守取代不改变CDR的序列。未由CDR包含的序列中的保守取代可以是相对于野生型或天然存在的序列(例如人或鼠的构架和/或抗体序列的恒定区)的取代。
变体氨基酸或DNA序列优选与天然序列或参考序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或更高的一致性。可以例如通过使用万维网上通常用于此目的的免费计算机程序(例如具有默认设置的BLASTp或BLASTn)比较天然序列和突变序列来确定两个序列之间的同源性程度(同一性百分比)。
可以通过本领域技术人员已知的许多技术中的任一种技术来完成对天然氨基酸序列的改变。例如，可以通过合成含有突变序列的寡核苷酸而在特定的基因座处引入突变，所述寡核苷酸的侧翼是能够与天然序列的片段连接的限制性位点。连接后，所得到的重建序列对具有期望的氨基酸插入、取代或缺失的类似物进行编码。可替代地，可以采用寡核苷酸定向的位点特异性诱变方法，以提供具有根据取代、缺失或插入而改变的特定密码子的经过改变的核苷酸序列。进行这种改变的技术已经非常完善，并且包含例如以下文献中所公开的技术：Walder等人(《基因(Gene)》42:133,1986)；Bauer等人(《基因》37:73,1985)；Craik(《生物技术(BioTechniques)》,一月1985,12-19》)；Smith等人(《基因工程：原理和方法(Genetic Engineering:Principles and Methods)》,普莱纽姆出版社(Plenum Press),1981)；以及美国专利第4,518,584和4,737,462号，所述文献通过引用整体并入本文。
不参与维持多肽的适当构象的任何半胱氨酸残基通常也可以被丝氨酸取代，以改善分子的氧化稳定性并防止异常交联。相反，可以将一个或多个半胱氨酸键添加到多肽中以改善其稳定性或促进寡聚。
本文所公开的抗体可以包含本文所公开的VH或VL区中的任何一个，例如，SEQ IDNO.1-28中的任一个。还设想了其中VH或VL区包括与SEQ ID NO.1-28中的任一个具有至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或更高一致性的氨基酸序列的抗体。
在一些实施例中，抗体或其抗原结合部分是完全人抗体。在一些实施例中，抗体、其抗原结合部分或CAR是人源化抗体或抗体试剂。在一些实施例中，抗体或其抗原结合部分或CAR是嵌合抗体或抗体试剂。在一些实施例中，抗体、其抗原结合部分或CAR是重组多肽。
术语“人抗体”是指其可变区和恒定区对应于或衍生自人种系的免疫球蛋白序列的抗体，如例如Kabat等人所述(参见Kabat等人(1991)《具有免疫学意义的蛋白质序列》,第五版,美国卫生和人类服务部,NIH出版号91-3242)。然而，人抗体可以包含例如在CDR中(并且具体地在CDR3中)不由人种系免疫球蛋白序列进行编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。如本文所述的重组人抗体具有可变区，并且还可以包含源自人种系的免疫球蛋白序列的恒定区(参见Kabat,E.A.等人(1991)《具有免疫学意义的蛋白质序列》,第五版,美国卫生和人类服务部,NIH出版号91-3242)。然而，根据特定的实施例，将这种重组人抗体进行体外诱变(或如果使用由于人Ig序列而转基因的动物时，则进行体细胞体内诱变)，使得所述重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列是尽管与人种系的VH和VL序列有关或衍生自人种系的VH和VL序列，但在体内并不天然存在于人抗体种系库中的序列。根据特定的实施例，这种重组抗体是选择性诱变或反向突变或两者的结果。优选地，诱变导致与靶标的亲和力更大，和/或与非靶标结构的亲和力小于亲本抗体的亲和力。
术语“嵌合抗体”是指包含一个物种的重链和轻链的可变区序列和另一物种的恒定区序列的抗体，例如具有与人恒定区连接的鼠类重链和轻链可变区的抗体。人源化抗体具有基本上来自人抗体的可变区构架残基(被称为受体抗体)和基本上来自非人抗体(例如，小鼠抗体)的互补决定区(被称为供体免疫球蛋白)。参见Queen等人,《美国国家科学院院刊(Proc Natl Acad Sci USA)》86:10029-10033(1989)和WO 90/07861、美国专利第5,693,762号、美国专利第5,693,761号、美国专利第5,585,089号、美国专利第5,530,101以及Winter,美国专利第5,225,539号，所述文献通过引用整体并入本文。如果存在，则一个或多个恒定区也基本上或全部来自人免疫球蛋白。人可变结构域通常选自其构架序列与衍生CDR的(鼠)可变区结构域具有高度序列同一性的人抗体。重链和轻链可变区框架残基可以基本上类似于相同或不同的人抗体序列的区域。人抗体序列可以是天然存在的人抗体的序列，或者也可以是几种人抗体的共有序列。参见Carter等人,WO 92/22653，其通过引用整体并入本文。
如本文所用，术语“人源化抗体”是指包括人框架、来自非人抗体的至少一个互补决定区(CDR)的抗体(或其抗原结合部分)，并且其中任何存在的恒定区与人免疫球蛋白恒定区基本上相同，即至少约85-90％，优选至少95％相同。因此，除了可能的CDR之外，人源化免疫球蛋白的所有部分均与一个或多个天然人免疫球蛋白序列的对应部分基本上相同。
在一些实施例中，本文所描述的抗体试剂(例如抗体或CAR)不是天然存在的生物分子。例如，在缺乏人为干预和操作(例如由人执行的制造步骤)的情况下，自然界中不会产生针对人源抗原的鼠抗体。嵌合抗体也不是天然存在的生物分子，例如，因为其包括从多个物种获得并被组装成重组分子的序列。在某些特定的实施例中，本文所描述的人抗体试剂不是天然存在的生物分子，例如，针对人抗原的完全人抗体将在自然界中经历阴性选择并且在人体内不是天然存在的。
传统上，已经产生了单克隆抗体作为鼠类杂交瘤细胞系中的天然分子。除了这个技术之外，本文所描述的方法和组合物提供了单克隆抗体的重组DNA表达。这允许在所选择的宿主物种中产生人源化抗体以及一系列抗体衍生物和融合蛋白。在细菌、酵母、转基因动物和鸡蛋中生产抗体也是基于杂交瘤的生产系统的替代方法。转基因动物的主要优点是来自可再生资源的潜在高产率。
通过多种本领域已知的方法来制备对抗体的氨基酸序列变体进行编码的核酸分子。这些方法包含但不限于通过寡核苷酸介导的(或定点)诱变、PCR诱变和抗体的较早制备的变体或非变体形式的盒式诱变来进行制备。可以根据常规技术将对至少一种如本文所述的抗体、部分或多肽进行编码的核酸序列与载体DNA重进行组，所述常规技术包含：用于连接的平末端或交错末端的端；对限制酶进行切割以提供适当的端；适当地填充粘性末端；进行碱性磷酸酶处理以避免不期望的连接；以及与适当的连接酶进行连接。此类操作的技术在以下文献中公开：例如Maniatis等人,《分子克隆实验室指南(Molecular Cloning,Lab.Manual》(冷泉港实验室出版社,纽约,1982和1989)和Ausubel,1987,1993，并且可以用于构建对单克隆抗体分子、其抗原结合区或CAR进行编码的核酸序列。
如果核酸分子(如DNA)包含含有含有转录和转译调控信息的核苷酸序列，并且这种序列与对多肽进行编码的核苷酸序列“可操作地连接”，则称核酸分子“能够表达”所述多肽。可操作的连接是这样的连接，其中调节性DNA序列和寻求表达的DNA序列以允许基因以可回收的量表达为肽或抗体部分的方式连接。如在类似领域中众所周知的，基因表达所需的调节区的精确性质可能因生物而异。参见例如，Sambrook等人,1989；Ausubel等人,1987-1993。
因此，如本文所述的抗体、其抗原结合部分或CAR的表达可以在原核或真核细胞中发生。合适的宿主包含细菌或真核宿主，包含体内或原位的酵母、昆虫、真菌、鸟类和哺乳动物细胞，或哺乳动物、昆虫、鸟类或酵母来源的宿主细胞。哺乳动物细胞或组织可以源自人、灵长类、仓鼠、兔子、啮齿动物、牛、猪、绵羊、马、山羊、狗或猫，但是可以使用任何其它哺乳动物细胞。此外，通过使用例如酵母泛素水解酶系统，可以完成泛素-跨膜多肽融合蛋白的体内合成。可以在体内加工或在体外纯化并加工如此产生的融合蛋白，从而允许合成具有特定氨基端序列的如本文所述的抗体或其部分。此外，可以避免与起始密码子衍生的蛋氨酸残基在直接酵母(或细菌)表达中保留相关的问题。Sabin等人,7《生物技术(Bio/Technol.)》705(1989)；Miller等人,7《生物技术》698(1989)。当酵母在富含葡萄糖的培养基中生长时，可以使用一系列酵母基因表达系统中的任何一种来获得如本文所述的重组抗体、其抗原结合部分或其CAR，所述一系列酵母基因表达系统掺入来自对大量产生的糖酵解酶进行编码的主动表达基因的启动子和终止元件。已知的糖酵解基因也可以提供非常有效的转录控制信号。例如，可以利用磷酸甘油酸激酶基因的启动子和终止子信号。
可以实现在昆虫中产生如本文所述的抗体、其抗原结合部分或CAR。例如，通过本领域普通技术人员已知的方法用经过工程改造以表达跨膜多肽的杆状病毒感染昆虫宿主。参见Ausubel等人,1987,1993。
在一些实施例中，将引入的核苷酸序列掺入能够在受体宿主中自主复制的质粒或病毒载体中。多种载体中的任何一种均可用于这一目的，并且是本领域普通技术人员已知和可获得的。参见例如，Ausubel等人,1987,1993。选择特定质粒或病毒载体的重要因素包含：识别包含载体的受体细胞并将其从不包含所述载体的受体细胞中选择出的容易性；特定宿主中期望的载体的拷贝数；以及是否期望能够在不同物种的宿主细胞之间使载体“穿梭”。
本领域已知的示例性原核载体包含质粒，如能够在例如大肠杆菌中复制的质粒。可用于表达对抗体、其抗原结合部分或CAR进行编码的cDNA的其它基因表达元件包含但不限于(a)病毒转录启动子及其增强子，如SV40早期启动子(Okayama等人,3《分子细胞生物学(Mol.Cell.Biol.)》280(1983))、劳斯肉瘤病毒LTR(Gorman等人,79《美国国家科学院院刊(PNAS)》6777(1982))和莫洛尼鼠白血病病毒LTR(Grosschedl等人,41《细胞(Cell)》885(1985))；(b)如衍生自SV40晚期区域的那些剪接区和聚腺苷酸化位点(Okayarea等人,1983)；以及(c)如SV40中的聚腺苷酸化位点(Okayama等人,1983)。可以使用SV40早期启动子及其增强子、小鼠免疫球蛋白H链启动子增强子、SV40晚期区域mRNA剪接、兔s球蛋白介入序列、免疫球蛋白和兔s球蛋白聚腺苷酸化位点和SV40聚腺苷酸化元件，如Liu等人(见下文)和Weidle等人(51《基因》21(1987))所述表达免疫球蛋白cDNA基因。
对于由部分cDNA、部分基因组DNA组成的免疫球蛋白基因(Whittle等人,1《蛋白质工程(Protein Engin.)》499(1987))，转录启动子可以是人巨细胞病毒，启动子增强子可以是巨细胞病毒和小鼠/人免疫球蛋白，并且mRNA剪接和聚腺苷酸化区域可以是天然的染色体免疫球蛋白序列。
在一些实施例中，为了在啮齿动物细胞中表达cDNA基因，转录启动子是病毒LTR序列，转录启动子增强子是小鼠免疫球蛋白重链增强子和病毒LTR增强子中的任一个或两者，剪接区包含一个大于31bp的内含子，并且多聚腺苷酸化和转录终止区衍生自对应于合成的免疫球蛋白链的天然染色体序列。在其它实施例中，将对其它蛋白质进行编码的cDNA序列与上述表达元件组合以实现蛋白质在哺乳动物细胞中的表达。
每个融合基因可以被组装在表达载体中或插入表达载体中。可替代地，可以使用mRNA或DNA而不使用表达载体(“裸mRNA”或“裸DNA”)。然后，将能够表达嵌合免疫球蛋白链基因产物的受体细胞分别用抗体、其抗原结合部分或CAR或对嵌合的H链或嵌合的L链进行编码的基因进行单独转染，或与嵌合的H链和嵌合的L链基因一起共转染。在允许表达掺入基因的条件下培养经过转染的受体细胞，并从培养物中回收经过表达的免疫球蛋白链或完整抗体或片段。
在一些实施例中，将对抗体、其抗原结合片段、CAR或嵌合的H链和L链或其部分进行编码的融合基因组装在分开的表达载体中，然后使用所述表达载体共转染受体细胞。每个载体可以包含两个可选择基因，第一个可选择基因被设计用于在细菌系统中进行选择，并且第二个可选择基因被设计用于在真核系统中进行选择，其中每个载体具有不同的基因对。这种策略产生了载体，所述载体首先指导细菌系统中融合基因的产生并允许其扩增。如此在细菌宿主中产生并扩增的基因随后被用于共转染真核细胞，并允许选择携带期望的经过转染的基因的共转染细胞。用于细菌系统的可选择基因的非限制性实例是赋予对氨苄青霉素的抗性的基因和赋予对氯霉素的抗性的基因。用于真核转染的可选择基因包含黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶基因(被称为gpt)和来自Tn5的磷酸转移酶基因(被称为neo)。可替代地，可以将对嵌合的H链和L链进行编码的融合基因组装在同一表达载体上。
对于转染表达载体、裸mRNA或裸DNA以及产生本文所描述的嵌合的、人源化的或复合的人抗体，受体细胞系可以是骨髓瘤细胞。骨髓瘤细胞可以合成、组装并分泌由经过转染的免疫球蛋白基因进行编码的免疫球蛋白，并具有使免疫球蛋白糖基化的机制。例如，在一些实施例中，受体细胞是产生重组Ig的骨髓瘤细胞SP2/0(ATCC#CRL 8287)。SP2/0细胞仅产生由经过转染的基因进行编码的免疫球蛋白。骨髓瘤细胞可以在小鼠的培养物中或腹膜腔内生长，在那里可以从腹水获得分泌的免疫球蛋白。其它合适的受体细胞包含淋巴样细胞，如人或非人来源的B淋巴细胞、人或非人来源的杂交瘤细胞或种间杂合种瘤细胞。
可以通过各种合适的方法中的任何一种将携带如本文所述的嵌合的、人源化的或复合的人抗体构建体、抗体、其抗原结合部分和/或CAR的表达载体或裸mRNA或裸DNA引入合适的宿主细胞中，所述方法包含如转化、转染、缀合、原生质体融合、磷酸钙共沉淀法以及与聚阳离子(如二乙氨基乙基(DEAE)葡聚糖)一起使用的生物化学方法，以及如电穿孔、直接显微注射和微粒轰击等机械方法。如本领域普通技术人员已知的，Johnston等人,240《科学》1538(1988)。
在一些方面，本文提供了用于产生通过如下过程制备的人源化抗体的方法和系统，所述过程包括：在每条链被表达的情况下，维持用对人源化抗体的轻链进行编码的第一表达载体和对人源化抗体的重链进行编码的第二表达载体转化的宿主，并分离通过组装形成的人源化抗体。第一表达载体和第二表达载体可以是相同的载体。本文还提供了对人源化抗体的轻链或重链进行编码的DNA序列；掺入所述DNA序列的表达载体；以及用所述表达载体转化的宿主。
通常，人源化抗体和人抗体变体中的CDR区基本上相同，并且更通常地，与其所源自的小鼠抗体或人抗体中的相应CDR区相同。尽管通常不是所期望的，但是有时可以对CDR残基进行一个或多个保守氨基酸取代而不会明显影响所得的人源化免疫球蛋白或人抗体变异体的结合亲和力。有时，CDR区的取代可以增强结合亲和力。
另外，可以使用开发的技术(参见Morrison等人,《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)》81:851-855(1984)；Neuberger等人,《自然》312:604-608(1984)；Neuberger等人,《自然》314:452-454(1985)；所述文献通过引用整体并入本文)，所述技术通过将来自小鼠或其它物种的基因、具有适当抗原特异性的抗体分子与来自具有适当生物活性的人抗体分子的基因剪接在一起而产生“嵌合抗体”。嵌合抗体是其中不同部分衍生自不同动物物种的分子，如具有源自鼠单克隆抗体的可变区和人免疫球蛋白恒定区的那些，例如人源化抗体。
嵌合抗体的可变区段通常与免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分连接，所述免疫球蛋白恒定区通常是人免疫球蛋白的恒定区。人恒定区DNA序列可以按照众所周知的方法从各种人细胞(如永生化的B细胞)中分离出来(WO87/02671；其通过引用整体并入本文)。抗体可以同时包含轻链恒定区和重链恒定区。重链恒定区可以包含CH1区、铰链区、CH2区、CH3区，并且有时还包含CH4区。出于治疗目的，可以删除或省略CH2结构域。
另外，并且如本文所述，可以进一步优化重组人源化抗体以降低潜在的免疫原性同时保持功能活性，以便用于人类治疗。在这方面，功能活性是指能够显示与如本文所述的重组抗体、其抗原结合部分或CAR有关的一种或多种已知的功能活性的多肽。这样的功能活性包含与癌细胞的结合和/或抗癌活性。另外，具有功能活性的多肽是指表现出与如本文所述的参考抗体、其抗原结合部分或CAR的活性相似但不一定相同的活性的多肽，包含在特定测定法(如例如，具有或不具有剂量依赖性的生物测定法)中测得的成熟形式。与如本文所述的参考抗体、其抗原结合部分或CAR相比，在确实存在剂量依赖性的情况下，所述多肽的活性不必与参考抗体、其抗原结合部分或CAR的活性相同，而是与给定活性中的剂量依赖性基本相似(即，候选多肽相对于本文所描述的抗体、抗原结合片段和/或CAR将显示出更高的活性，或不超过约25倍、约10倍或约3倍以下的活性)。
本文所公开的材料和方法通常且不同地用于在来自患者的生物样品中检测CEACAM6。在一些实施例中，检测步骤可以包含：使来自患者的生物样品与特异性结合包括糖肽的第一表位的第一抗体接触以在第一抗体与CEACAM6之间形成第一复合物，然后使第一复合物与特异性结合第二表位的第二抗体接触(其中第一表位和第二表位不同)以形成第二复合物，其中第二复合物包括第一抗体、CEACAM6和第二抗体，并然后检测第二复合物，从而检测CEACAM6。
在一些实施例中，生物学样品可以为血液、血清、血浆、尿液、粪便、痰或活检样品。在一些实施例中，可以将第一抗体固定在固体支撑物上，例如固体基质，如聚苯乙烯或聚碳酸酯微孔或量油尺、膜或玻璃支撑物(例如载玻片)上。在某些实施例中，第二抗体可以包含可检测的报道部分或标记物，如酶、染料、放射性核素、发光基团、荧光基团或生物素。可以使用适合于特定的可检测的报道部分或标记物的方法来确定维持与复合物结合的第二抗体的量。对于放射性基团，闪烁计数或放射自显影方法通常是合适的。可以使用光谱法来检测染料(包含例如酶反应的比色产物)、发光基团和荧光基团。可以使用与不同的报告基团(通常是放射性或荧光基团或酶)偶联的抗生物素蛋白或链霉亲和素来检测生物素。通常可以通过添加底物(通常在特定时间段内)，然后对反应产物进行分光镜、分光光度法或其它分析来检测酶报告基团。可以使用标准品和标准添加物来确定样品中的抗原水平。
如本文所用，术语“施用”是指通过某种方法或途径将本文所公开的化合物置于受试者体内，所述方法或途径导致试剂在期望的位点至少部分递送。可以通过导致对受试者的有效治疗的任何适当途径施用包括本文所公开的化合物的药物组合物。
术语“统计学上显著的”或“显著地”是指统计学上的显著性，并且通常是指两个标准偏差(2SD)或更大的差异。
除了在操作实施例中，或在另外指出的地方，在所有情况下，应将本文中使用的表示成分或反应条件的数量的所有数字理解为被术语“约”修饰。术语“约”与百分比一起使用时可以表示±1％。
如本文所用，术语“包括(comprising或comprises)”是指对方法或组合物来说关键但未包含未指定元素(无论其是否关键)的组合物、方法及其相应的组分。
术语“由…组成”是指如本文所述的组合物、方法及其对应组分，所述组合物、方法及其对应组分不包括在对所述实施例的描述中未列举的任何要素。
术语“基本上由…组成”是指给定实施例所需的那些元素。所述术语允许存在并不实质影响所述实施例的一个或多个基本且新颖或功能性特征的元素。
除非上下文另外明确指出，否则单数术语“一”、“一个”和“所述”包含复数指示物。类似地，除非上下文另外明确说明，否则单词“或”旨在包含“和”。尽管与本文所描述的方法和材料类似或等同的方法和材料可用于本公开的实践或测试，但下文描述了合适的方法和材料。缩写“例如(e.g.)”源自拉丁文exempli gratia，并在本文中用于指示非限制性实例。因此，缩写“例如(e.g.)”与术语“例如(for example)”同义。
细胞生物学和分子生物学中的常用术语定义可在以下文献中找到：“默克诊断和治疗指南(The Merck Manual of Diagnosis and Therapy)”,第19版,默克研究实验室(Merck Research Laboratories)出版,2006(ISBN 0-911910-19-0)；Robert S.Porter等人(编辑),《分子生物学百科全书(The Encyclopedia of Molecular Biology)》,布莱克威尔科学有限责任公司(Blackwell Science Ltd.)出版,1994(ISBN 0-632-02182-9)；Benjamin Lewin,《基因X(Genes X)》,琼斯和巴特利特出版社(Jones&BartlettPublishing)出版,2009(ISBN-10:0763766321)；Kendrew等人(编辑),《分子生物学与生物技术：全面案头参考资料(Molecular Biology and Biotechnology:a ComprehensiveDesk Reference)》,VCH出版公司(VCH Publishers,Inc.)出版,1995(ISBN 1-56081-569-8)和《现代蛋白质科学指南(Current Protocols in Protein Sciences)2009,《威利跨学科(Wiley Intersciences)》,Coligan等人编辑。
除非另外说明，否则本发明是使用如例如在以下文献中所述的标准程序进行的：Sambrook等人,《分子克隆：实验室手册(第4版)》,冷泉港实验室出版社,冷泉港,纽约,美国(2012)；Davis)等人,《分子生物学的基本方法(Methods in Molecular Biology)》,爱思唯尔科学出版公司(Elsevier Science Publishing,Inc.),纽约,美国(1995)；或《酶学方法：分子克隆技术指南(Methods in Enzymology:Guide to Molecular CloningTechniques)》第152卷,编辑：L.Berger和A.R.Kimmel,学术出版社公司(Academic PressInc.),圣地亚哥,美国(1987)；《现代蛋白质科学指南(CPPS)》(编辑：John E.Coligan等人,约翰威利父子出版公司(John Wiley and Sons,Inc.))、《现代细胞生物学指南(CPCB)》(编辑：Juan S.Bonifacino等人,约翰威利父子出版公司)以及《动物细胞培养：基本技术指南(Culture of Animal Cells:A Manual of Basic Technique)》作者：R.Ian Freshney,出版商：Wiley-Liss；第5版(2005)、《动物细胞培养方法(Animal Cell Culture Methods)》(《细胞生物学方法(Methods in Cell Biology)》,第57卷,编辑：Jennie P.Mather和DavidBarnes,学术出版社,第1版,1998)，所述文献均通过引用整体并入本文。
本文在本发明的各个方面的描述内定义了其它术语。
出于描述和公开的目的，整个申请中引用的所有专利和其它出版物；包含参考文献、已发布的专利、已出版的专利申请和共同未决的专利申请；均通过引用明确并入本文，例如，在此类出版物中描述的方法可能与本文所描述的技术结合使用。仅提供这些出版物在本申请的提交日期之前的公开内容。这方面的任何事物都不应被解释为承认发明人有权借助于先前发明或出于任何其它原因而先于这些公开内容。关于这些文件的日期或内容的所有陈述均基于申请人可获得的信息，并且不构成对这些文件的日期或内容的正确性的承认。
对本公开的实施例的描述不旨在是详尽的或将本公开限制为所公开的精确形式。尽管本文出于说明性目的描述了本公开的特定实施例和实例，但是如相关领域的技术人员将认识到的，在本公开的范围内可以进行各种等效修改。例如，虽然以给定的顺序呈现了方法步骤或功能，但是替代性实施例可以以不同的顺序执行功能，或者可以基本上同时执行功能。本文提供的本公开的教导可以适当地应用于其它过程或方法。可以将本文所描述的各个实施例进行组合以提供另外的实施例。如有必要，可以对实施例的各方面进行修改，以利用上述参考文献和申请中的组合物、功能及概念来提供本公开的又一实施例。此外，由于生物功能等效性的考虑，可以在不影响生物作用的种类或数量的情况下在蛋白质结构中进行一些改变。可以根据详细描述对本公开做出这些和其它改变。所有这种修改旨在包含在所附权利要求书的范围内。
前述实施例中任一个的特定元件可以与其它实施例中的元件组合或替代其它实施例中的元件。此外，尽管已经在这些实施例的上下文中描述了与本公开的某些实施例相关联的优点，但是其它实施例也可以展现出此些优点并且并非所有的实施例都必需展现出此些优点才能落入本公开的范围内。
通过以下实例进一步说明了本文所描述的技术，但是这些实例决不应被解释为进一步的限制。
实例
实例1
人源化抗体可变区序列的设计
使用Swiss-PDB产生PTA-2357和PTA-2358 V区的结构模型并进行分析，以鉴定小鼠V区中重要的氨基酸，这些氨基酸对于抗体的结合特性可能是关键的。CDR内包含的残基(使用Kabat定义和Chothia定义)以及许多框架残基被认为很重要。PTA-2357和PTA-2358的VH和VK序列均含有典型的构架残基(参见图4-19)，尤其是在VH中，所述抗体在关键位置处具有非常常见的序列构型，所述关键位置为Kabat残基45-49(对于PTA-2357和PTA-2358均为LEWIG(SEQ ID NO:47))和残基90-94(对于PTA-2357为YYCAR(SEQ ID NO:48)并且对于PTA-2358为YYCNA(SEQ ID NO:49))。PTA-2357和PTA-2358的CDR基序与许多小鼠抗体相当。
为了将PTA-2357人源化，选择了人VH1-18*01种系框架作为重链的模板，并选择了VK1-39*01种系框架作为轻链的模板(均与小鼠VH和VK具有62％的同一性)。为了将PTA-2358人源化，选择了人VH1-f*01种系框架作为重链的模板，并选择了VK7-3*01种系框架作为轻链的模板(分别与小鼠VH和VK具有64％和77％的的同一性)。对于这两种抗体，已鉴定出许多小鼠构架残基对于CDR的构象很重要，并且变体中包括了数量不等的这些构架残基。
为了将PTA-2357人源化，设计了五个VH变体和三个VK变体；同样，对于PTA-2358，设计了五个VH和三个VK变体(参见图4-19)。
人源化可变区的克隆和表达
使用一系列重叠的寡核苷酸合成所有的VH和VK区基因，所述寡核苷酸经过退火、连接和PCR扩增得到全长的合成V区。然后将组装好的变体直接克隆到分别针对IgG1重链和κ轻链的表达载体pANTVhG1和pANTVk(Antitope)中。
对于PTA-2357和PTA-2358，通过电穿孔将人源化重链和轻链的所有组合(即每种抗体总共15对)稳定地转染到NS0细胞中。对于每种组合，将经过电穿孔的细胞分配到5x 96孔组织培养板中，并使用200nM甲氨蝶呤(西格玛(Sigma)#M8407)进行选择。采样每个构建体中含有甲氨蝶呤抗性菌落的孔并测试其IgG1表达水平，选择表达最佳的系，连续扩增至T175烧瓶中，并在液氮下冷冻。产生表达所有15种组合的抗体的细胞系。
另外，为了提供初步评估，使用Lipofectamine 2000(英杰(Invitrogen)#11668)用PTA-2357和PTA-2358的人源化重链和轻链的所有组合瞬时转染CHO-K1细胞。转染96小时后，收获细胞培养基以进行抗体纯化。简而言之，将稳定和瞬时转染的人源化抗体变体从1ml蛋白质A琼脂糖凝胶柱(通用电气医疗集团(GE Healthcare)#11-0034-93)的细胞培养上清液中纯化，并根据预测的氨基酸序列，使用消光系数Ec(0.1％)通过OD280nm进行定量。PTA-2357和PTA-2358的Ec(0.1％)值分别为1.40和1.44。
多种抗体与NCI-H187经典小细胞肺癌细胞的结合
通过竞争性测定和随后的流式细胞术评估了CHO-K1瞬时表达的PTA-2357和PTA-2358抗体的人源化变体与NCI-H187经典小细胞肺癌细胞(ATCC编号：CRL-5804)的结合。收集NCI-H187细胞，将其在冷PBS中洗涤，重悬于细胞解离缓冲液(Gibco#13151-014)中，然后通过70微米细胞滤网(BD生物科学公司(BD Biosciences)#352350)过滤以分解多细胞聚集体。将细胞稀释到冷FACS缓冲液(1％FBS/0.01％叠氮化钠/PBS)中至4x106细胞/ml，并保存在冰上。
将每种变体–2357和变体-2358的抗体(8μg/ml-0.296μg/ml)的稀释系列与恒定浓度的相关小鼠参考抗体(0.1μg/ml PTA-2357或0.3μg/ml PTA-2358)在V型底96孔板(康宁(Corning)#3894)中以50μl/孔预混合。将50μl细胞悬液添加到每个孔中，使得0.05μg/ml或0.15μg/ml的小鼠参考抗体的最终浓度范围为4μg/ml-0.148μg/ml。将板在4℃下孵育1小时。用FACS缓冲液洗涤细胞，将其重悬于100μl二抗(西格玛#F2772，FITC缀合的山羊抗小鼠IgG(Fc特异性))中，并在4℃下孵育1小时。
将细胞洗涤两次，重悬于最终体积为175μl的FACS缓冲液中，并转移至FACS管中。通过流式细胞术测量荧光，并将数据曲线绘制为标准化的阳性事件百分比(在R2中门控)。根据曲线确定每种抗体的IC50值，并通过将测试抗体结果除以嵌合抗体结果来计算相对IC50值。(参见表1和便表2)。
选择PTA-2357和PTA-2358的前导人源化变体(参见表3)，并使用从稳定转染的NS0细胞中纯化的物质，在增加的浓度范围内，在竞争性流式细胞仪测定法中进行了重新测试(如针对瞬时物质所描述的)(参见图3A-3C)。图3(a)示出了PTA-2357前导序列的结合曲线，其相对IC50值汇总在表4中。所有选定的前导序列均在嵌合抗体的1.5倍范围内结合。图3(b)和(c)示出了PTA-2358前导序列的结合曲线，相其对IC50值再次汇总在表4中。所有选定的前导序列均在嵌合抗体的3倍范围内结合，除两个外，其余均在在1.5倍范围内结合。
讨论
本文描述了使用CDR-移植技术构建的对NCI-H187细胞具有特异性的人源化抗体。使用单个人种系构架序列作为模板构建了人源化抗体，其中掺入了鼠CDR和一些另外的构架残基，这些残基被确定对CDR的正确构象很重要。设计变体以使掺入人序列的小鼠残基的数量最小化。对于PTA-2357和PTA-2358，最初测试了15种候选人源化抗体与NCI-H187细胞的结合。表4描绘了在本文所描述的测定中具有特别良好的性能的PTA-2357抗体的五个变体和PTA-2358抗体的八个变体。
表1：与嵌合PTA-2357相比，PTA-2357的CHO-K1衍生型人源化抗体变体的相对IC50值
表2：与嵌合PTA-2358相比，PTA-2358的CHO-K1衍生型人源化抗体变体的相对IC50值
表3：根据从瞬时转染的CHO-K1细胞纯化的物质获得的结合数据而选择的PTA-2357和PTA-2358前导人源化变体
表4：与相关嵌合相比，PTA-2357和PTA-2358的NS0衍生型人源化抗体变体的相对IC50值
表5：CDR
表6：
实例2
本文描述了针对在恶性转化过程中独特表达的癌症特异性聚糖表位的单克隆抗体的开发，所述隆抗体使得能够靶向癌干细胞(CSC)上的CD66c而不与正常细胞上的CD66c发生交叉反应。
CD66c和结直肠干细胞群体。Gemei人证明CD66c是结直肠癌干细胞(CSC)的标志物，但在正常干细胞群体中不表达。他们证明：
(a)CD66c在结直肠癌中高度表达，但在连续的正常组织中不表达；
(b)CD66c的表达根据病变的恶性程度呈梯度变化，从正常组织到腺瘤以及从腺瘤到癌增加；
(c)通过使用经过验证的CSC标志物CD133(在以下文献中进行综述：Li,Z.2013.《CD133：干细胞生物标志物及其它(CD133:a stem cell biomarker andbeyond.)》《实验血液学与肿瘤学(Exp Hematol Oncol.)》2:17.25.PMID:23815814)，其表达已被证明与患者的预后和生存相关，他们证明：来自正常组织的CD133阳性细胞几乎完全是CD66c阴性，而来自肿瘤的几乎所有CD133阳性细胞均为CD66c阳性；
(d)在结直肠肿瘤细胞的肝转移中，CD66c明细胞(通过流式细胞术测定)显著增加；
(e)CD66c明细胞富集于从原发性患者肿瘤生长的结肠球中；
(f)在NOD/SCID小鼠中，只有大肠癌患者的CD66c明细胞形成了肉眼可见的肿瘤，而CD66c暗细胞则没有；以及
(g)人Caco.2细胞系(高表达CD66c的细胞系)中的CD66c的siRNA降低了NOD.SCID小鼠的体外增殖、增加细胞凋亡和坏死并防止肿瘤的形成，尽管控制细胞可形成强大的肿瘤。
这些数据验证了CD66c是一种新型的结直肠CSC抗原，其对肿瘤形成至关重要，并且与其它标志物(如CD133)不同，CD66c在正常结直肠干细胞中不存在或以极低的水平表达。
CD66c和结直肠癌干细胞
CD66c除了在许多肿瘤的大块群体中表达外，还可以作为CSC的重要标志物，并且CEACAM6的表达甚至可以在肿瘤细胞上传达CSC特性。Haraguchi等人对来自各种胃肠道肿瘤细胞系的侧群(SP)细胞进行了表征。SP表型归因于高水平的ABC转运蛋白，其使如Hoechst 33342等荧光染料流出，并且已经表明其对应于多种正常组织和恶性组织中的干细胞群体。为了鉴定这些肿瘤系中SP群体的标志物，他们使用了寡核苷酸微阵列来分析人肝癌HuH7细胞的SP与非SP细胞之间差异表达的基因。他们确定CD66c是SP群体中与非SP细胞相比差异最大的上调基因。
Chen et等人表明，胰腺癌细胞中CD66c水平的升高促进了上皮细胞间质转化(EMT)、体外迁移和侵袭以及体内转移，而shRNA介导的CD66c敲除具有相反的作用。EMT被认为是产生CSC的一种机制，并已显示其在胰腺转移中起着重要作用。因此，通过促进EMT，CD66c可以直接诱导癌干细胞特性。
关于CD66c在癌干细胞中的作用的特别有力的证据已经在结直肠癌中得到了证实。Ilantzis等人发现，在人类结直肠细胞系中CD66c的过度表达诱导了细胞极化的丧失、抑制了其分化的能力并增加了其在裸鼠中的致瘤性。Gemei等人提供了直接证据，证明CD66c是结直肠CSC的标志物，而不是正常肠干细胞的标志物。这些作者检查了正常组织和癌症组织中经过验证的干细胞标志物CD133与CD66c之间的相关性。令人惊讶的是，他们发现CD66c在干细胞群体所位于的正常隐窝基部不表达，而仅在成熟细胞脱落的顶点处表达；相反，CD66c在癌组织的整个隐窝中表达。此外，CD66c和CD133的表达在正常组织中是互斥的，但在结直肠肿瘤中是共表达的。这些数据令人惊讶，因为CSC与其正常干细胞对应物之间几乎没有记录的分子差异。癌干细胞的许多有据可查的标志物(例如，CD133、CD44、ALDH1A1、LGR5等)也用于分离其正常干细胞对应物。相反，CD66c是独特的CSC标志物，其在正常干细胞群体中不存在。
正常干细胞以及癌干细胞已经在结直肠癌中得到了很好的描述，这使其成为鉴别两者的药物和生物制剂的优秀系统。如上所述，在正常情况下，结直肠干细胞群体在解剖学上受到限制，局限于隐窝。肠中的细胞不断更新，干细胞形成瞬时扩增细胞，这些瞬时扩增细胞沿隐窝向上移动到绒毛中，然后脱落。这个过程由隐窝底部具有Lgr5标志物的细胞驱动，所述标志物是R.spondins的受体并且是Wnt信号受体复合物的一部分。最近的数据表明，这一群体也在远离先前被认为代表肠道干细胞群体的隐窝底部的+4位置处产生静止群体。与CD133、CD44和Adlefluor标志物一样，并且与CEACAM6不同，Lrg5标记正常干细胞群和结直肠癌干细胞群两者。
使用细胞表面标志物鉴定结直肠CSC的替代方法是使用功能测定法，例如球状测定法。球状测定法利用了这样的观察结果，即CSC，而不是分化程度更高的肿瘤细胞，在无血清培养基中形成球状。在初步研究中，我们使用结肠球测定法来确定结肠球是否表达由单克隆抗体109.12检测到的抗原。单克隆抗体109.12检测到的抗原在结肠中表达(图20)。由于抗原也在大块肿瘤细胞群中表达，因此相对于大块群，抗原的量并不富集于结肠球中。因此，这些数据代表了单克隆抗体109.12抗原在结直肠癌干细胞群体中表达的初步证据。
参考文献
Fessart等人“区分正常和恶性人支气管上皮细胞的三维培养模型(Three-dimensional culture model to distinguish normal from malignant humanbronchial epithelial cells)”《欧洲呼吸杂志(Eur Respir J.)》2013 42:1245-56。
Witt Hamer Philip C.De等人“使用乳酸脱氢酶活性定量人类恶性神经胶质瘤的器官型多细胞球体中的活力：快速可靠的自动化分析(Quantification of Viability inOrganotypic Multicellular Spheroids of Human Malignant Glioma using LactateDehydrogenase Activity:ARapid and Reliable Automated Assay)”《组织化学与细胞化学期刊(Journal of Histochemistry and Cytochemistry)》200553:23-24。
实例3
材料与方法
C6f1片段—使用含有EcoRI限制位点的正向引物和含有BglII限制位点的反向引物对CEACAM6的570个核苷酸的片段(被称为C6f1)进行PCR扩增。将PCR产物在1％的琼脂糖凝胶上电泳以检查产物的大小，并根据制造商的说明使用Qiagen凝胶提取试剂盒切下期望大小的条带并进行纯化。然后将PCR产物在20uL反应物中在37℃下限制性酶消化过夜，所述反应物中含有1uL来自普洛麦格(Promega)的EcoRI酶和BglII酶。将产物再次在1％琼脂糖凝胶上电泳以验证产物大小，从凝胶上切下产物，并使用Qiagen凝胶提取试剂盒进行纯化。根据制造商的说明，使用NEB T4DNA连接酶将片段连接到事先用EcoRI和BglII处理过的pFUSE载体中。将得到的质粒转化到Top 10F感受态大肠杆菌中，并平板接种在含有博莱霉素(Zeocin)的琼脂板上。选择单个菌落并在5mL培养物中扩增，并使用Qiagen小量制备试剂盒对质粒进行纯化。通过在琼脂糖凝胶上的大小并通过核苷酸测序来验证DNA序列。
C6f1片段的纯化—使用Biologic DuoFlow色谱系统对C6f1进行纯化。使用通用电气医疗集团HiTrap HP蛋白质A柱与20mM磷酸钠pH 7.0结合/洗涤缓冲液(缓冲液A)和100mM柠檬酸pH 3.0缓冲液(缓冲液B)的组合，从上清液中纯化C6f1。下文表1列出了使用蛋白质A柱对C6f1进行纯化的方案。每5mLs提取馏分直至用缓冲液B洗脱，然后每2.5mL收集馏分直至完成方案。
表7.用蛋白质A柱纯化C6F1的方案
将来自蛋白质A柱的20微升的每个馏分在聚丙烯酰胺凝胶上电泳，转移到PVDF上，并使用MAb109进行印迹，以鉴定含有MAb109反应性C6f1的馏分。然后将反应性馏分合并，并使用Amicon Ultra Ultracel 30KDa离心过滤器进行浓缩，然后用25mM MES pH6.5补足至30mL体积。然后将样品加载到Biologic DuoFlow色谱系统上，并使用带有25mM MES pH6.5(缓冲液A)和25mM MES pH6.5与1M NaCl(缓冲液B)的通用电气医疗集团HiTrap Qff色谱柱进一步纯化/浓缩。下文表2列出了使用Qff柱对C6f1进行纯化/浓缩的方案。每5mL提取馏分直至用缓冲液B洗脱，然后每2mL收集馏分直至完成方案。
| 步骤数 | 缓冲液或样品 | 百分比或梯度 | 流速(mL/分钟) | 总步骤时间(分钟) |
| 1 | 缓冲液A | 100％ | 5 | 50 |
| 2 | 加载/注入样品 | 100％ | 5 | 150 |
| 3 | 缓冲液A | 100％ | 5 | 50 |
| 4 | 缓冲液B | 100％ | 5 | 25 |
| 5 | 缓冲液A | 100％ | 5 | 50 |
表8.使用QFF柱纯化/浓缩C6F1的方案
将来自Qff柱的20微升的每个馏分在聚丙烯酰胺凝胶上电泳，转移到PVDF上，并使用MAb109进行印迹，以鉴定含有MAb109反应性C6f1的馏分。然后将反应性馏分合并在一起，并使用Amicon Ultracel 30KDa离心过滤器进行浓缩，并将缓冲液交换到MilliQ水中。一旦体积被浓缩到1mL以下，就将经过纯化的C6f1置入微量离心管中，并在定速真空中完全干燥。将最终样品重悬于期望的milliQ体积中，并保存在-20℃下直至使用。
| 步骤数 | 缓冲液或样品 | 百分比或梯度 | 流速(mL/分钟) | 总步骤时间(分钟) |
| 1 | 缓冲液A | 100％ | 1 | 10 |
| 2 | 加载/注入样品 | 100％ | 1 | 30 |
| 3 | 缓冲液A | 100％ | 1 | 10 |
| 4 | 线性梯度(A-B) | 梯度 | 1 | 20 |
| 5 | 缓冲液A | 100％ | 1 | 20 |
C6f1在HEK Lec1悬浮细胞中的表达—在Ex-Cell/Freestyle培养基的50:50混合物中繁殖和维持细胞，直至转染。转染时，通过离心收集细胞，并以2.5x106细胞/mL的细胞密度单独悬浮在FreestyleTM 293培养基中。然后在FreestyleTM 293培养基中分别使用最终浓度为2.5ug/mL的DNA和0.5ug/mL的聚乙烯亚胺(PEI)转染细胞。转染后将细胞在FreestyleTM 293培养基中保持24小时。24小时后，用Ex-Cell或ESF培养基将培养物1:1稀释，其中添加丙戊酸(VPA)至最终浓度为2.2mM。然后将培养物在CO2培养箱中的平台振荡器上维持五天，以供生产重组糖蛋白。五天后，将培养物离心，以便从含有期望的C6f1糖蛋白的悬浮培养基中分离细胞。另外，使细胞培养基通过0.42um真空过滤器，然后使用带有蛋白质A柱的BioRad色谱系统对其进行纯化。
MAb109结合活性：对于每个反应，使用真空歧管将100ng经过纯化的C6f1一式三份点在PVDF膜上。将膜在5％牛奶溶液中用TBS-T在4℃下封闭过夜。将MAb109(0.1ug/uL)储备液在封闭溶液中按1:3000稀释至终浓度0.03ng/uL，然后添加每种竞争物并在室温下孵育30分钟。然后在室温下将抗体/竞争物溶液与C6f1点样条一起孵育1小时。1小时后，用TBS-T将条洗涤3次，每次洗涤5分钟。二抗是按1:5000稀释并在室温下孵育30分钟的Santa Cruz抗小鼠IgG HRP。根据制造商的说明，在添加珀金埃尔默(Perkin-Elmer)WesternLightening Plus-ECL之前，重复了3次TBS-T洗涤。在显影之前，将印迹暴露于X射线胶片，持续10分钟。显影后，扫描胶片，并使用ImageJ软件进行光密度测定。
CEACAM6片段/突变体的克隆和表达—根据制造商的说明书，使用C6f1-pFUSE作为模板，使用Qiagen的HotStarTaq DNA聚合酶对C6f1片段进行PCR克隆。设计分别具有EcoRI和BlgII限制性位点的正向和反向PCR引物，以便有助于克隆到pFUSE载体中。引物序列如下：Ig1F：GAATTCAAAGCCCTCCATCTCCAGC，Ig1R：AGATCTATTCAGGGTGACTGGGTC，Ig2F：GAATTCAGATGGCCCCACCATTTGG，Ig2R：AGATCTGGTGACTGTGGTCCTATT，肽3F：GAATTCACTGCAGCTGTCCAATGGC和肽3R：AGATCTTTTGACGCTGAGTAGAGT。用使用普洛麦格限制酶转化的EcoRI和BglII对PCR产物进行限制性酶消化，用乙醇/氯仿进行沉淀，并根据制造商的说明使用NEB T4DNA连接酶将其连接到制备好的pFUSE载体中。转化Top10F感受态细胞，并平板接种在含有博莱霉素的琼脂平板上。选择几个克隆，使其生长，并准备质粒，然后使用带有EcoRI和BglII的限制性酶消化以及DNA测序验证插入片段。
根据制造商的规程，使用Stratagene QuikChange定点诱变试剂盒对C6f1和C8f1进行定点诱变。C6f1 300QAH302到300HTT302以及C8f1 300HTT302到300QAH302二者的引物是C6f1 300HTT302正向：GCGGATCCTATATGTGCCACACCACTAACTCAGCCACTGGCCTC和反向：GAGGCCAGTGGCTGAGTTAGTGGTGTGGCACATATAGGATCCGC。C8f1300QAH302正向：GGATCCTATGCCTGCCAAGCCCATAACTCAGCCACTGGC和反向：GCCAGTGGCTGAGTTATGGGCTTGGCAGGCATAGGATCC。使用XL-1蓝色感受态细胞转化PCR产物，并平板接种在含有博莱霉素的琼脂平板上。选择几个克隆，使其生长，并准备质粒，然后使用带有EcoRI和BglII的限制性酶消化以及DNA测序验证插入片段。
实例4
MAb 109表位的表征。
我们使用酶处理对由MAb 109识别的表位进行了表征。我们已经显示，MAb 109与N-连接聚糖质量BxPC3细胞(人胰腺腺癌(PDAC cel)l系)反应。总细胞裂解物是通过用MAb109免疫印迹分析的。如图21的左图所示，MAb 109与分子量约为85kD的多肽反应。用PNGaseF(肽:N-糖苷酶F)——一种除去人体内的N-连接聚糖的糖基化碱基——对裂解物进行处理消除了MAb 109反应性。当用市售的抗CEACAM6多肽抗体探测免疫印迹时，检测到约45kD的多肽(右图)。分子量的变化与多肽上N聚糖的去除是一致的。这些数据表明，MAb 109表位对用PNGase F处理CEACAM6敏感，所述PNGase F水解脊椎动物N-连接聚糖。
如图22所示，CEACAM6是CEA家族的成员。MAb109与CEACAM5和6反应，但不与CEACAM8反应。CEACAM6比CEACAM5小得多；因此，由MAb 109识别的表位与这两种蛋白共有的序列无关。如图23所示，CEACAM6包含3个结构域V、C1和C2，具有12个潜在的N-连接结构。
从C1和C2结构域中去除了对V结构域进行编码的cDNA序列，并将其亚克隆到如上所述的pFUSE载体中。所述载体中蛋白质的区域将被称为C6f1。如图25所示，当所述载体在HEK-293细胞中表达时，其产生一种糖蛋白，通过SDS-PAGE后使用MAb109进行免疫印迹可以预测其分子量。C6f1 109表位对PNGase F敏感。通过使用针对CEACAM6多肽的市售抗体，所述表位在免疫印迹后如预期的那样保留，但是经过处理的蛋白质的分子量降低了，这与PNGase F去除C6f1上的N聚糖是一致的。
如图26所示，用各种糖苷酶处理来自HEK细胞的C6f1不会导致MAb109结合的丧失。C6f1在缺乏N-乙酰氨基葡萄糖氨基转移酶I活性(Lec1HEK)的突变HEK细胞中表达，这导致产生未完全加工且基本上含有甘露糖和N-乙酰氨基葡萄糖(Man和GlcNAc)的N-聚糖；主要是Man5GlcNAc2。这些N-聚糖对糖苷酶、内β-半乳糖苷酶F和H均敏感。MAb109显示出与Lec1HEK中表达的C6f1的强结合。表位对PNGase F处理仍然敏感。C6f1Lec1上的N聚糖对Endo F处理敏感，但MAb109仍与其结合。因此，表位似乎不依赖于延伸的N-聚糖结构。在Lec1HEK细胞中表达的CEACAM 6片段1N-聚糖如图27所示。
如图28所示，用内-β-半乳糖苷酶F或H处理Lec1C6f1导致Man5GlcNAc2水解，从而使单个GlcNAc连接在蛋白质上。Endo H处理后在Lec1HEK细胞中表达的CEACAM6片段1N-聚糖如图29所示。
实例5
MAb 109表位的表征：诱变分析。
图30示出了CEACAM5、CEACAM6和CEACAM8的C端氨基酸序列的比对。CEACAM5和CEACAM6表达由MAb 109识别的表位，而CEACAM8不表达所述表位。序列之间的主要区别是在C6f1序列的aa300区域。CEACAM5和CEACAM6都包含了QAH段。CEACAM8中的相应片段是HTT。
如上所述，我们对这一区域进行了定点诱变。该实验的结果示于图31中。将C6f1的QAH改变为HTT的诱变实验消除了MAb109的结合。将C6f1的QAH改变为HTT的诱变实验消除了MAb109的结合。相反，将CEACAM8的HTT改变为QAH的诱变实验导致了MAb109结合，如图32所示。改变CEACAM8的H300Q或T302H不会使其对MAb109结合呈阳性。但是，改变CEACAM8的H300Q和T302H(而不是A301T)会导致结合，如图33所示。这些实验表明，MAb109结合或表位的生物合成需要H300和T302。
为了确定C6f1上某个其它位置的N-连接结构是否可以参与MAb结合，将9个N-连接序列中的每一个序列按顺序进行突变。如图34所示，当N309突变为N309A时，不存在MAb结合，这表明仅涉及该序列的聚糖。
图35示出了N309相对于QAH区域的位置。两者都位于C2区域。当通过β-巯基乙醇处理还原C6f1的半胱氨酸，然后用碘乙酰胺进行还原性烷基化以阻止重新缔合，然后使用MAb109对所得糖蛋白进行SDS-PAGE并进行Western印迹分析时，抗体仍然结合。综上所述，这些数据表明，二级蛋白质结构不太可能参与MAb109的结合，尽管其可能参与表位的生物合成。在Q300到V318附近，对肽段(作为C6f1的一部分)进行了其它诱变实验。结果示于图36中。
使用斑点印迹测定法进一步分析了突变对MAb109结合的影响。将天然C6f1点在硝酸纤维素上；干燥后，将硝酸纤维素用BSA溶液封闭并洗涤。将MAb109与经过突变的C6f1一起预孵育2小时，然后将这一溶液应用于斑点印迹。2小时后，洗涤硝酸纤维素并用磷酸酶缀合的山羊抗小鼠抗体对其进行探测以检测MAb109与斑点印迹的结合。如果经过突变的C6f1有活性，则其可以有效竞争MAb109结合；无活性的C6f1不与MAb109结合竞争。这些实验的结果总结于图37中。以绿色、红色或橙色显示特定的残基。绿色表示此氨基酸的变化产生了保留MAb109结合活性的C6f1。红色表示此氨基酸的变化产生了丧失MAb109结合活性的C6f1。橙色表示此氨基酸的变化产生了丧失大部分但并非全部MAb109结合活性的C6f1。
使用肽和糖肽合成技术，测试了Q300到R326肽以及在N309处具有单个GlcNAc残基的相同肽的MAb结合。这些序列示出于图38中。添加了V318的C端的另外8个氨基酸，因为Q300到R326的肽段是在用胰蛋白酶处理与Fc融合的C6f1(在P融合载体中)时所产生的胰蛋白酶肽。在30n微摩尔的浓度下，两种肽都不会抑制MAb结合。该结果表明，所述表位仅不仅包含Q300到R326，还含有N309上的单个GlcNAc。
为了简化与MAb109结合的C端的最小糖肽，合成了合成的cDNA，并将其插入表达载体中，并在HEK-T细胞中表达。在远离最终V318的下游插入一个TEV裂解位点、一个短连接子(允许TEV轻松进入其裂解位点)、一个His标签以及对GFP进行编码的序列。如图39所示，当在HEK细胞中表达并亲和纯化时，糖肽#6显示出MAb结合活性。然而，在N端缺少27个氨基酸的糖肽#10没有活性。糖肽#8Q300-V318无活性，这与合成的糖肽结果相符。糖肽#6与#7之间的主要区别是#7不包含通常与C299形成二硫键的C259。
具有C299A的突变体C6f1也没有活性(参见上文)。这些结果加在一起表明，MAb109表位的生物合成需要在C259与C299之间自然形成的二硫键环。接下来，我们引入了C259A突变并表达了这一糖肽，以验证这一假设。具有C259A突变的#6糖肽序列无活性。
这些数据表明，MAb109的结合可能需要至少一个与N309连接的单个GlcNAc残基；所述结合可能还需要附近的其它残基。这种结合似乎不需要二级肽结构(二硫键)，因为经过还原和烷基化和SDS-PAGE然后在PVDF上进行蛋白质印迹后，糖肽显示出MAb 109的结合活性。另外，由于C299A和259A的突变会导致MAb结合的丧失，因此这些半胱氨酸之间必须存在二硫键以进行表位生物合成。因此，硝酸纤维素的生物合成和/或MAb109结合似乎需要以下条件：二硫键C259-C299；N309上的GlcNAc；Q300和H302；和S304
由于在β-巯基乙醇和碘乙酰胺反应然后进行SDS-PAGE变性并转移至硝酸纤维素之后，MAb 109与糖肽和C6f1结合，因此Mab 109的结合不需要二硫键C259-C299。然而，通过突变和截短实验，所述二硫键似乎是表位表达所必需的。由于带有N309上的GlcNAc的合成糖肽Q300到R326不与MAb109结合，因此，除了作为MAb109表位的一部分的GlcNAc-N309外，还必须对糖肽进行修饰；所述修饰必须要求使用二硫键C259-C299。
实例6
对胰腺癌样品中的Mab 109表位的检测。
开发了捕获ELISA测定法，其中使用涂布在ELISA孔上的MAb109从胰腺癌血清和未患病的对照血清中捕获表位。然后使用市售的多克隆抗体检测所捕获的CEACAM6，如图40所示。正常血清和重复测定中的CEACAM6的水平分别为1.0和3.5ng/mL。胰腺癌患者血清中的CEACAM6的水平为154.34和146.64ng/mL。
在较大样品组中使用捕获ELISA测定法检测由Mab 109识别的CEACAM6表位。如图41所示，胰腺癌患者血清和未患病血清中由Mab 109识别的CEACAM6表位水平存在统计学上显著的差异，p＝0.036。图42和43示出了将患有慢性胰腺炎、胰腺癌的患者血清和未患病对照中由Mab 109识别的CEACAM6表位的水平进行比较的ELISA的结果。
序列表
<110> 卡拉斯医疗有限公司(CAERUS THERAPEUTICS, INC.)
<120> 抗体构筑体和治疗癌症的方法
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
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Thr Ile His Trp Val Arg Gln Ala His Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly His Ile Ser Thr Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Asn Asn Gln Lys Phe
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr Asp Tyr
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Thr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr Asp Tyr
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Thr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr Asp Tyr
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 18
Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Gly Ala
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Leu Asn Trp Phe Gln Arg Lys Gln Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Gln Leu Glu Ile Lys
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
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Asp Ile Lys Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Gly Ala
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Leu Asn Trp Phe Gln Arg Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Gly Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Met Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gly Ala Ser Glu Asn Ile Tyr Gly Ala
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Leu Asn Trp Phe Gln Arg Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Gly Ala Thr Asn Leu Ala Asp Gly Met Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
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Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Trp Ile Asp Pro Gly Asn Gly Asp Thr Glu Cys Ala Pro Lys Phe
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Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
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Leu Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
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Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Trp Ile Asp Pro Gly Asn Gly Asp Thr Glu Cys Ala Pro Lys Phe
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
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Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Trp Ile Asp Pro Gly Asn Gly Asp Thr Glu Cys Ala Pro Lys Phe
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Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
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Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 24
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Trp Ile Asp Pro Gly Asn Gly Asp Thr Glu Cys Ala Pro Lys Phe
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
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Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
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Ser Val Lys Val Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
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Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
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Gly Tyr Ser Phe Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro
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<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 27
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<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 28
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
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Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Ala Ser
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<220>
<221> CDS
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<400> 29
cag gtc cag ctg gtg cag tct ggg cct gag ctg aag aag cct ggg gcc 48
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
tca gtg aag gtg tcc tgc aag ggt tcc ggc tac cca ttc act gat tat 96
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
act ata cac tgg gtg agg cag gcc cat ggc cag ggc cta gag tgg att 144
Thr Ile His Trp Val Arg Gln Ala His Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
gga cat att agt acc tac tct ggt aac acc aac aac aac cag aag ttt 192
Gly His Ile Ser Thr Tyr Ser Gly Asn Thr Asn Asn Asn Gln Lys Phe
50 55 60
aag ggc agg gcc aca atg act gta gac aaa tcc acc agc aca gcc tat 240
Lys Gly Arg Ala Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
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atg gaa ctt agg agc ttg agg tct gac gat tct acc gtg tat tac tgt 288
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Ser Thr Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
gca aga ggg gat tac tac ggt agt ttc tac aaa ttt gaa tac tgg ggc 336
Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Phe Tyr Lys Phe Glu Tyr Trp Gly
100 105 110
caa ggc acc act gtg aca gtc tcc tca 363
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 363
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
<220>
<221> CDS
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tca gtg aag gtg tcc tgc aag ggt tcc ggc tac cca ttc act gat tat 96
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Pro Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
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Thr Ile His Trp Val Arg Gln Ala His Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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gga cat att agt acc tac tct ggt aac acc aac aac aac cag aag ttt 192
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aag ggc agg gcc aca atg act gta gac aaa tcc acc agc aca gcc tat 240
Lys Gly Arg Ala Thr Met Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
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caa ggc acc act gtg aca gtc tcc tca 363
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<223> 人工序列的描述：合成多核苷酸
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tca gtg aag gtg tcc tgc aag ggt tcc ggc tac cca ttc act gat tat 96
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aag ggc agg gtg aca atg act gta gac aaa tcc acc agc aca gcc tat 240
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gca aga ggg gat tac tac ggt agt ttc tac aaa ttt gaa tac tgg ggc 336
Ala Arg Gly Asp Tyr Tyr Gly Ser Phe Tyr Lys Phe Glu Tyr Trp Gly
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100 105 110
<210> 45
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成6×His标签
<400> 45
His His His His His His
1 5
<210> 46
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 46
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 47
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 47
Leu Glu Trp Ile Gly
1 5
<210> 48
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 48
Tyr Tyr Cys Ala Arg
1 5
<210> 49
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 49
Tyr Tyr Cys Asn Ala
1 5
<210> 50
<211> 344
<212> PRT
<213> 智人
<400> 50
Met Gly Pro Pro Ser Ala Pro Pro Cys Arg Leu His Val Pro Trp Lys
1 5 10 15
Glu Val Leu Leu Thr Ala Ser Leu Leu Thr Phe Trp Asn Pro Pro Thr
20 25 30
Thr Ala Lys Leu Thr Ile Glu Ser Thr Pro Phe Asn Val Ala Glu Gly
35 40 45
Lys Glu Val Leu Leu Leu Ala His Asn Leu Pro Gln Asn Arg Ile Gly
50 55 60
Tyr Ser Trp Tyr Lys Gly Glu Arg Val Asp Gly Asn Ser Leu Ile Val
65 70 75 80
Gly Tyr Val Ile Gly Thr Gln Gln Ala Thr Pro Gly Pro Ala Tyr Ser
85 90 95
Gly Arg Glu Thr Ile Tyr Pro Asn Ala Ser Leu Leu Ile Gln Asn Val
100 105 110
Thr Gln Asn Asp Thr Gly Phe Tyr Thr Leu Gln Val Ile Lys Ser Asp
115 120 125
Leu Val Asn Glu Glu Ala Thr Gly Gln Phe His Val Tyr Pro Glu Leu
130 135 140
Pro Lys Pro Ser Ile Ser Ser Asn Asn Ser Asn Pro Val Glu Asp Lys
145 150 155 160
Asp Ala Val Ala Phe Thr Cys Glu Pro Glu Val Gln Asn Thr Thr Tyr
165 170 175
Leu Trp Trp Val Asn Gly Gln Ser Leu Pro Val Ser Pro Arg Leu Gln
180 185 190
Leu Ser Asn Gly Asn Met Thr Leu Thr Leu Leu Ser Val Lys Arg Asn
195 200 205
Asp Ala Gly Ser Tyr Glu Cys Glu Ile Gln Asn Pro Ala Ser Ala Asn
210 215 220
Arg Ser Asp Pro Val Thr Leu Asn Val Leu Tyr Gly Pro Asp Gly Pro
225 230 235 240
Thr Ile Ser Pro Ser Lys Ala Asn Tyr Arg Pro Gly Glu Asn Leu Asn
245 250 255
Leu Ser Cys His Ala Ala Ser Asn Pro Pro Ala Gln Tyr Ser Trp Phe
260 265 270
Ile Asn Gly Thr Phe Gln Gln Ser Thr Gln Glu Leu Phe Ile Pro Asn
275 280 285
Ile Thr Val Asn Asn Ser Gly Ser Tyr Met Cys Gln Ala His Asn Ser
290 295 300
Ala Thr Gly Leu Asn Arg Thr Thr Val Thr Met Ile Thr Val Ser Gly
305 310 315 320
Ser Ala Pro Val Leu Ser Ala Val Ala Thr Val Gly Ile Thr Ile Gly
325 330 335
Val Leu Ala Arg Val Ala Leu Ile
340
<210> 51
<211> 190
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 51
Leu Val Asn Glu Glu Ala Thr Gly Gln Phe His Val Tyr Pro Glu Leu
1 5 10 15
Pro Lys Pro Ser Ile Ser Ser Asn Asn Ser Asn Pro Val Glu Asp Lys
20 25 30
Asp Ala Val Ala Phe Thr Cys Glu Pro Glu Val Gln Asn Thr Thr Tyr
35 40 45
Leu Trp Trp Val Asn Gly Gln Ser Leu Pro Val Ser Pro Arg Leu Gln
50 55 60
Leu Ser Asn Gly Asn Met Thr Leu Thr Leu Leu Ser Val Lys Arg Asn
65 70 75 80
Asp Ala Gly Ser Tyr Glu Cys Glu Ile Gln Asn Pro Ala Ser Ala Asn
85 90 95
Arg Ser Asp Pro Val Thr Leu Asn Val Leu Tyr Gly Pro Asp Gly Pro
100 105 110
Thr Ile Ser Pro Ser Lys Ala Asn Tyr Arg Pro Gly Glu Asn Leu Asn
115 120 125
Leu Ser Cys His Ala Ala Ser Asn Pro Pro Ala Gln Tyr Ser Trp Phe
130 135 140
Ile Asn Gly Thr Phe Gln Gln Ser Thr Gln Glu Leu Phe Ile Pro Asn
145 150 155 160
Ile Thr Val Asn Asn Ser Gly Ser Tyr Met Cys Gln Ala His Asn Ser
165 170 175
Ala Thr Gly Leu Asn Arg Thr Thr Val Thr Met Ile Thr Val
180 185 190
<210> 52
<211> 64
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 52
Leu Val Asn Glu Glu Ala Thr Gly Gln Phe His Val Tyr Pro Glu Leu
1 5 10 15
Pro Lys Pro Ser Ile Ser Ser Asn Asn Ser Asn Pro Val Glu Asp Lys
20 25 30
Asp Ala Val Ala Phe Thr Cys Glu Pro Glu Val Gln Asn Thr Thr Tyr
35 40 45
Leu Trp Trp Val Asn Gly Gln Ser Leu Pro Val Ser Pro Arg Leu Gln
50 55 60
<210> 53
<211> 63
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 53
Leu Ser Asn Gly Asn Met Thr Leu Thr Leu Leu Ser Val Lys Arg Asn
1 5 10 15
Asp Ala Gly Ser Tyr Glu Cys Glu Ile Gln Asn Pro Ala Ser Ala Asn
20 25 30
Arg Ser Asp Pro Val Thr Leu Asn Val Leu Tyr Gly Pro Asp Gly Pro
35 40 45
Thr Ile Ser Pro Ser Lys Ala Asn Tyr Arg Pro Gly Glu Asn Leu
50 55 60
<210> 54
<211> 63
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 54
Asn Leu Ser Cys His Ala Ala Ser Asn Pro Pro Ala Gln Tyr Ser Trp
1 5 10 15
Phe Ile Asn Gly Thr Phe Gln Gln Ser Thr Gln Glu Leu Phe Ile Pro
20 25 30
Asn Ile Thr Val Asn Asn Ser Gly Ser Tyr Met Cys Gln Ala His Asn
35 40 45
Ser Ala Thr Gly Leu Asn Arg Thr Thr Val Thr Met Ile Thr Val
50 55 60
<210> 55
<211> 128
<212> PRT
<213> 智人
<400> 55
Leu Gln Leu Ser Asn Gly Asn Arg Thr Leu Thr Leu Phe Asn Val Thr
1 5 10 15
Arg Asn Asp Ser Ala Ser Tyr Lys Cys Glu Thr Gln Asn Pro Val Ser
20 25 30
Ala Arg Arg Ser Asp Ser Val Ile Leu Asn Val Leu Tyr Gly Pro Asp
35 40 45
Ala Pro Thr Ile Ser Pro Leu Asn Thr Ser Tyr Arg Ser Gly Glu Asn
50 55 60
Leu Asn Leu Ser Cys His Ala Ala Ser Asn Pro Pro Ala Gln Tyr Ser
65 70 75 80
Trp Phe Val Asn Gly Thr Phe Gln Gln Ser Thr Gln Glu Leu Phe Ile
85 90 95
Pro Asn Ile Thr Val Asn Asn Ser Gly Ser Tyr Thr Cys Gln Ala His
100 105 110
Asn Ser Asp Thr Gly Leu Asn Arg Thr Thr Val Thr Thr Ile Thr Val
115 120 125
<210> 56
<211> 128
<212> PRT
<213> 智人
<400> 56
Leu Gln Leu Ser Asn Gly Asn Met Thr Leu Thr Leu Leu Ser Val Lys
1 5 10 15
Arg Asn Asp Ala Gly Ser Tyr Glu Cys Glu Ile Gln Asn Pro Ala Ser
20 25 30
Ala Asn Arg Ser Asp Pro Val Thr Leu Asn Val Leu Tyr Gly Pro Asp
35 40 45
Gly Pro Thr Ile Ser Pro Ser Lys Ala Asn Tyr Arg Pro Gly Glu Asn
50 55 60
Leu Asn Leu Ser Cys His Ala Ala Ser Asn Pro Pro Ala Gln Tyr Ser
65 70 75 80
Trp Phe Ile Asn Gly Thr Phe Gln Gln Ser Thr Gln Glu Leu Phe Ile
85 90 95
Pro Asn Ile Thr Val Asn Asn Ser Gly Ser Tyr Met Cys Gln Ala His
100 105 110
Asn Ser Ala Thr Gly Leu Asn Arg Thr Thr Val Thr Met Ile Thr Val
115 120 125
<210> 57
<211> 128
<212> PRT
<213> 智人
<400> 57
Leu Gln Leu Ser Asn Gly Asn Arg Thr Leu Thr Leu Leu Ser Val Thr
1 5 10 15
Arg Asn Asp Val Gly Pro Tyr Glu Cys Glu Ile Gln Asn Pro Ala Ser
20 25 30
Ala Asn Phe Ser Asp Pro Val Thr Leu Asn Val Leu Tyr Gly Pro Asp
35 40 45
Ala Pro Thr Ile Ser Pro Ser Asp Thr Tyr Tyr His Ala Gly Val Asn
50 55 60
Leu Asn Leu Ser Cys His Ala Ala Ser Asn Pro Pro Ser Gln Tyr Ser
65 70 75 80
Trp Ser Val Asn Gly Thr Phe Gln Gln Tyr Thr Gln Lys Leu Phe Ile
85 90 95
Pro Asn Ile Thr Thr Lys Asn Ser Gly Ser Tyr Ala Cys His Thr Thr
100 105 110
Asn Ser Ala Thr Gly Arg Asn Arg Thr Thr Val Arg Met Ile Thr Val
115 120 125
<210> 58
<211> 4
<212> PRT
<213> 智人
<400> 58
Asn Ser Ala Thr
1
<210> 59
<211> 4
<212> PRT
<213> 智人
<400> 59
Asn Ser Ala Ala
1
<210> 60
<211> 4
<212> PRT
<213> 智人
<400> 60
Leu Asn Arg Thr
1
<210> 61
<211> 4
<212> PRT
<213> 智人
<400> 61
Arg Asn Arg Thr
1
<210> 62
<211> 4
<212> PRT
<213> 智人
<400> 62
Met Ile Thr Val
1
<210> 63
<211> 4
<212> PRT
<213> 智人
<400> 63
Ala Ile Thr Val
1
<210> 64
<211> 4
<212> PRT
<213> 智人
<400> 64
Met Ala Thr Val
1
<210> 65
<211> 4
<212> PRT
<213> 智人
<400> 65
Met Ile Ala Val
1
<210> 66
<211> 4
<212> PRT
<213> 智人
<400> 66
Met Ile Thr Ala
1
<210> 67
<211> 4
<212> PRT
<213> 智人
<400> 67
Ala Ala Ala Ala
1
<210> 68
<211> 4
<212> PRT
<213> 智人
<400> 68
Ala Ala Ala Val
1
<210> 69
<211> 4
<212> PRT
<213> 智人
<400> 69
Ala Ala Thr Val
1
<210> 70
<211> 4
<212> PRT
<213> 智人
<400> 70
Cys Gln Ala His
1
<210> 71
<211> 4
<212> PRT
<213> 智人
<400> 71
Ala Gln Ala His
1
<210> 72
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 72
Met Cys Gln Ala His
1 5
<210> 73
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 73
Ala Cys Gln Ala His
1 5
<210> 74
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 74
Tyr Met Cys Gln Ala His
1 5
<210> 75
<211> 6
<212> PRT
<213> 智人
<400> 75
Ala Met Cys Gln Ala His
1 5
<210> 76
<211> 5
<212> PRT
<213> 智人
<400> 76
Ala Ala Gln Ala His
1 5
<210> 77
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人
<400> 77
Gln Ala His Asn Ser Ala Thr Gly Leu Asn Arg Thr Thr Val Thr Met
1 5 10 15
Ile Thr Val
<210> 78
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人
<400> 78
Gln Ala His Asn Ser Ala Thr Gly Leu Gln Arg Thr Thr Val Thr Met
1 5 10 15
Ile Thr Val
<210> 79
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人
<400> 79
Gln Ala His Asn Ser Ala Thr Gly Leu Ala Arg Thr Thr Val Thr Met
1 5 10 15
Ile Thr Val
<210> 80
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人
<400> 80
His Ala His Asn Ser Ala Thr Gly Leu Asn Arg Thr Thr Val Thr Met
1 5 10 15
Ile Thr Val
<210> 81
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人
<400> 81
Gln Ala Thr Asn Ser Ala Thr Gly Leu Asn Arg Thr Thr Val Thr Met
1 5 10 15
Ile Thr Val
<210> 82
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人
<400> 82
Gln Ala His Gln Ser Ala Thr Gly Leu Asn Arg Thr Thr Val Thr Met
1 5 10 15
Ile Thr Val
<210> 83
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人
<400> 83
Gln Ala His Asn Ala Ala Thr Gly Leu Asn Arg Thr Thr Val Thr Met
1 5 10 15
Ile Thr Val
<210> 84
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人
<400> 84
Gln Ala His Asn Ser Ala Ala Gly Leu Asn Arg Thr Thr Val Thr Met
1 5 10 15
Ile Thr Val
<210> 85
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人
<400> 85
Gln Ala His Asn Ser Ala Thr Gly Arg Asn Arg Thr Thr Val Thr Met
1 5 10 15
Ile Thr Val
<210> 86
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人
<400> 86
Gln Ala His Asn Ser Ala Thr Gly Leu Asn Ala Thr Thr Val Thr Met
1 5 10 15
Ile Thr Val
<210> 87
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人
<400> 87
Gln Ala His Asn Ser Ala Thr Gly Leu Asn Arg Ser Thr Val Thr Met
1 5 10 15
Ile Thr Val
<210> 88
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人
<400> 88
Gln Ala His Asn Ser Ala Thr Gly Leu Asn Arg Ala Thr Val Thr Met
1 5 10 15
Ile Thr Val
<210> 89
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人
<400> 89
Gln Ala His Asn Ser Ala Thr Gly Leu Asn Arg Thr Thr Val Ala Met
1 5 10 15
Ile Thr Val
<210> 90
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人
<400> 90
Gln Ala His Asn Ser Ala Thr Gly Leu Asn Arg Thr Ala Ala Ala Met
1 5 10 15
Ile Thr Val
<210> 91
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人
<400> 91
Gln Ala His Asn Ser Ala Thr Gly Leu Asn Arg Thr Thr Val Thr Ala
1 5 10 15
Ile Thr Val
<210> 92
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人
<400> 92
Gln Ala His Asn Ser Ala Thr Gly Leu Asn Arg Thr Thr Val Thr Met
1 5 10 15
Ala Thr Val
<210> 93
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人
<400> 93
Gln Ala His Asn Ser Ala Thr Gly Leu Asn Arg Thr Thr Val Thr Met
1 5 10 15
Ile Ala Val
<210> 94
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人
<400> 94
Gln Ala His Asn Ser Ala Thr Gly Leu Asn Arg Thr Thr Val Thr Met
1 5 10 15
Ile Thr Ala
<210> 95
<211> 19
<212> PRT
<213> 智人
<400> 95
His Thr Thr Asn Ser Ala Thr Gly Leu Asn Arg Thr Thr Val Thr Met
1 5 10 15
Ile Thr Val
<210> 96
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人
<400> 96
Cys Gln Ala His Asn Ser Ala Thr Gly Leu Asn Arg Thr Thr Val Thr
1 5 10 15
Met Ile Thr Val
20
<210> 97
<211> 20
<212> PRT
<213> 智人
<400> 97
Ala Gln Ala His Asn Ser Ala Thr Gly Leu Asn Arg Thr Thr Val Thr
1 5 10 15
Met Ile Thr Val
20
<210> 98
<211> 21
<212> PRT
<213> 智人
<400> 98
Met Cys Gln Ala His Asn Ser Ala Thr Gly Leu Asn Arg Thr Thr Val
1 5 10 15
Thr Met Ile Thr Val
20
<210> 99
<211> 21
<212> PRT
<213> 智人
<400> 99
Ala Cys Gln Ala His Asn Ser Ala Thr Gly Leu Asn Arg Thr Thr Val
1 5 10 15
Thr Met Ile Thr Val
20
<210> 100
<211> 22
<212> PRT
<213> 智人
<400> 100
Ala Met Cys Gln Ala His Asn Ser Ala Thr Gly Leu Asn Arg Thr Thr
1 5 10 15
Val Thr Met Ile Thr Val
20
<210> 101
<211> 22
<212> PRT
<213> 智人
<400> 101
Tyr Met Cys Gln Ala His Asn Ser Ala Thr Gly Leu Asn Arg Thr Thr
1 5 10 15
Val Thr Met Ile Thr Val
20
<210> 102
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 102
Gln Ala His Asn Ser Ala Thr Gly Leu Asn Arg Thr Thr Val Thr Met
1 5 10 15
Ile Thr Val Ser Gly Ser Ala Pro Val Leu Arg
20 25
<210> 103
<211> 80
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 103
Gly Pro Thr Ile Ser Pro Ser Lys Ala Asn Tyr Arg Pro Gly Glu Asn
1 5 10 15
Leu Asn Leu Ser Cys His Ala Ala Ser Asn Pro Pro Ala Gln Tyr Ser
20 25 30
Trp Phe Ile Asn Gly Thr Phe Gln Gln Ser Thr Gln Glu Leu Phe Ile
35 40 45
Pro Asn Ile Thr Val Asn Asn Ser Gly Ser Tyr Met Cys Gln Ala His
50 55 60
Asn Ser Ala Thr Gly Leu Asn Arg Thr Thr Val Thr Met Ile Thr Val
65 70 75 80
<210> 104
<211> 80
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 104
Gly Pro Thr Ile Ser Pro Ser Lys Ala Asn Tyr Arg Pro Gly Glu Asn
1 5 10 15
Leu Asn Leu Ser Ala His Ala Ala Ser Asn Pro Pro Ala Gln Tyr Ser
20 25 30
Trp Phe Ile Asn Gly Thr Phe Gln Gln Ser Thr Gln Glu Leu Phe Ile
35 40 45
Pro Asn Ile Thr Val Asn Asn Ser Gly Ser Tyr Met Cys Gln Ala His
50 55 60
Asn Ser Ala Thr Gly Leu Asn Arg Thr Thr Val Thr Met Ile Thr Val
65 70 75 80
<210> 105
<211> 44
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成多肽
<400> 105
Gly Thr Phe Gln Gln Ser Thr Gln Glu Leu Phe Ile Pro Asn Ile Thr
1 5 10 15
Val Asn Asn Ser Gly Ser Tyr Met Cys Gln Ala His Asn Ser Ala Thr
20 25 30
Gly Leu Asn Arg Thr Thr Val Thr Met Ile Thr Val
35 40
Claims (40)
1.一种分离的抗体、其抗原结合部分或嵌合抗原受体(CAR)，所述抗体、其抗原结合部分或CAR包括一个或多个重链和轻链互补决定区(CDR)，所述一个或多个重链和轻链互补决定区选自由以下组成的组：
g.具有SEQ ID NO:4或10的氨基酸序列的轻链CDR1；
h.具有SEQ ID NO:5或11的氨基酸序列的轻链CDR2；
i.具有SEQ ID NO:6或12的氨基酸序列的轻链CDR3；
j.具有SEQ ID NO:1或7的氨基酸序列的重链CDR1；
k.具有SEQ ID NO:2或8的氨基酸序列的重链CDR2；以及
l.具有SEQ ID NO:3或9的氨基酸序列的重链CDR3。
2.根据权利要求1所述的分离的抗体、其抗原结合部分或CAR，其包括所述轻链互补决定区(CDR)：
d.具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的轻链CDR1；
e.具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的轻链CDR2；以及
f.具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的轻链CDR3。
3.根据权利要求1所述的分离的抗体、其抗原结合部分或CAR，其包括所述轻链互补决定区(CDR)：
d.具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链CDR1；
e.具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的轻链CDR2；以及
f.具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的轻链CDR3。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的分离的抗体、其抗原结合部分或CAR，其包括所述重链互补决定区(CDR)：
a.具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链CDR1；
b.具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链CDR2；以及
c.具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链CDR3。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的分离的抗体、其抗原结合部分或CAR，其包括所述重链互补决定区(CDR)：
a.具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链CDR1；
b.具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链CDR2；以及
c.具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链CDR3。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的分离的抗体、其抗原结合部分或CAR，其包括所述互补决定区(CDR)：
g.具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的轻链CDR1；
h.具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的轻链CDR2；
i.具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的轻链CDR3；
j.具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链CDR1；
k.具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链CDR2；以及
l.具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链CDR3。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的分离的抗体、其抗原结合部分或CAR，其包括所述互补决定区(CDR)：
g.具有SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链CDR1；
h.具有SEQ ID NO:11的氨基酸序列的轻链CDR2；
i.具有SEQ ID NO:12的氨基酸序列的轻链CDR3；
j.具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链CDR1；
k.具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的重链CDR2；以及
l.具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的重链CDR3。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的分离的抗体、其抗原结合部分或CAR，其包括具有选自SEQ ID NO:13-17和2125的序列的重链。
9.根据权利要求1至8中任一项所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR，其包括具有选自SEQ ID NO:18-20和26-28的序列的轻链。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的分离的抗体、其抗原结合部分或CAR，其包括具有选自SEQ ID NO:13-17的序列的重链和具有选自SEQ ID NO:18-20的序列的轻链。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的分离的抗体、其抗原结合部分或CAR，其包括具有选自SEQ ID NO:21-25的序列的重链和具有选自SEQ ID NO:26-28的序列的轻链。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的分离的抗体、其抗原结合部分或CAR，其进一步包括未由CDR包含的序列中的保守取代。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的分离的抗体、其抗原结合部分或CAR，其中所述抗体或多肽选自由以下组成的组：
免疫球蛋白分子、单克隆抗体、嵌合抗体、CDR移植抗体、人源化抗体、Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、二硫键连接的Fv、scFv、单结构域抗体、双抗体、多特异性抗体、双重特异性抗体、抗独特型抗体、双特异性抗体和双特异性T细胞衔接子(BiTE)。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的分离的抗体、其抗原结合部分或CAR，其中所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR与癌细胞表面上的抗原特异性结合。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的分离的抗体、其抗原结合部分或CAR，其中所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR与癌干细胞表面上的抗原特异性结合，并且不与正常肠细胞特异性结合。
16.一种包括两个结合位点的双特异性T细胞衔接子(BiTE)，第一结合位点包括根据权利要求1至15中任一项所述的抗原结合部分，并且第二结合位点包括与T细胞特异性结合的抗体的抗原结合部分。
17.根据权利要求16所述的双特异性T细胞衔接子(BiTE)，其中所述与T细胞特异性结合的抗体的抗原结合部分是抗体的抗CD3抗原结合部分。
18.根据权利要求16至17中任一项所述的双特异性T细胞衔接子(BiTE)，其中至少一个抗原结合部分是scFv。
19.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至18中任一项所述的分离的抗体、其抗原结合部分、CAR或BiTE以及药学上可接受的载剂。
20.一种对根据权利要求1至18中任一项所述的分离的抗体、其抗原结合部分、CAR或BiTE进行编码的核酸。
21.根据权利要求20所述的核酸，其中一个或多个所述核酸序列包括选自SEQ ID NO:29-44的序列。
22.根据权利要求20至21中任一项所述的核酸，其中所述核酸是cDNA。
23.一种包括根据权利要求1至18中任一项所述的分离的抗体、其抗原结合部分、CAR或BiTE的细胞。
24.根据权利要求23所述的细胞，其中所述细胞是免疫细胞。
25.根据权利要求24所述的细胞，其中所述细胞选自由以下组成的组：
T细胞；NK细胞；和NKT细胞。
26.根据权利要求23至25中任一项所述的细胞，其中所述分离的抗体、其抗原结合部分或CAR在细胞表面上表达。
27.一种治疗有此需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求23至26中任一项所述的细胞。
28.一种治疗有此需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求20至22中任一项所述的核酸，其中使所述受试者的T细胞表达由所述核酸进行编码的多肽。
29.根据权利要求27至28中任一项所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：
胰腺癌；肺癌；非小细胞肺癌；结肠癌；乳腺癌；肝癌；和前列腺癌。
30.一种在来自患者的生物样品中检测CEACAM6的方法，所述方法包括：
a)使来自所述患者的所述生物样品与特异性结合于包括糖肽的第一表位的第一抗体接触，从而在所述第一抗体与所述CEACAM6之间形成第一复合物；
b)使所述第一复合物与特异性结合于第二表位的第二抗体接触以形成第二复合物，其中所述第一表位和所述第二表位不同，其中所述第二复合物包括所述第一抗体、CEACAM6和所述第二抗体；
c)检测所述第二复合物，从而检测CEACAM6。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述生物样品包括血清、血液或血浆样品。
32.根据权利要求30所述的方法，其中所述第一表位包括SEQ ID NO.51或其片段。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述第一表位包括SEQ ID NO.101或其片段。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述第一表位包括SEQ ID NO.77或其片段。
35.根据权利要求30所述的方法，其中所述第二抗体包括可检测标记物。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述可检测标记物选自由以下组成的组：生物素基团、酶、染料、发光基团和荧光基团。
37.根据权利要求30所述的方法，其中将所述第一抗体固定在固体支撑物上。
38.根据权利要求30所述的方法，其中所述第一抗体是人源化抗体。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述人源化抗体是根据权利要求1至13中任一项所述的人源化抗体。
40.根据权利要求30所述的方法，其中所述患者患有胰腺癌或具有胰腺癌风险。
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