CN111132604B - 无线主动监测植入物系统 - Google Patents

无线主动监测植入物系统 Download PDF

Info

Publication number
CN111132604B
CN111132604B CN201880059467.XA CN201880059467A CN111132604B CN 111132604 B CN111132604 B CN 111132604B CN 201880059467 A CN201880059467 A CN 201880059467A CN 111132604 B CN111132604 B CN 111132604B
Authority
CN
China
Prior art keywords
data
biochemical
biosensor
monitoring
biochemical parameters
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201880059467.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN111132604A (zh
Inventor
E·阿尔瓦雷斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hologic Inc
Original Assignee
Hologic Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hologic Inc filed Critical Hologic Inc
Publication of CN111132604A publication Critical patent/CN111132604A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111132604B publication Critical patent/CN111132604B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/0002Remote monitoring of patients using telemetry, e.g. transmission of vital signals via a communication network
    • A61B5/0015Remote monitoring of patients using telemetry, e.g. transmission of vital signals via a communication network characterised by features of the telemetry system
    • A61B5/0022Monitoring a patient using a global network, e.g. telephone networks, internet
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/43Detecting, measuring or recording for evaluating the reproductive systems
    • A61B5/4306Detecting, measuring or recording for evaluating the reproductive systems for evaluating the female reproductive systems, e.g. gynaecological evaluations
    • A61B5/4312Breast evaluation or disorder diagnosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14503Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue invasive, e.g. introduced into the body by a catheter or needle or using implanted sensors
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/1468Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using chemical or electrochemical methods, e.g. by polarographic means
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/48Other medical applications
    • A61B5/4842Monitoring progression or stage of a disease
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/48Other medical applications
    • A61B5/4848Monitoring or testing the effects of treatment, e.g. of medication
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/68Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient
    • A61B5/6846Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient specially adapted to be brought in contact with an internal body part, i.e. invasive
    • A61B5/6867Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient specially adapted to be brought in contact with an internal body part, i.e. invasive specially adapted to be attached or implanted in a specific body part
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/74Details of notification to user or communication with user or patient ; user input means
    • GPHYSICS
    • G16INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16HHEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H20/00ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
    • G16H20/10ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to drugs or medications, e.g. for ensuring correct administration to patients
    • GPHYSICS
    • G16INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16HHEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H40/00ICT specially adapted for the management or administration of healthcare resources or facilities; ICT specially adapted for the management or operation of medical equipment or devices
    • G16H40/60ICT specially adapted for the management or administration of healthcare resources or facilities; ICT specially adapted for the management or operation of medical equipment or devices for the operation of medical equipment or devices
    • G16H40/67ICT specially adapted for the management or administration of healthcare resources or facilities; ICT specially adapted for the management or operation of medical equipment or devices for the operation of medical equipment or devices for remote operation
    • GPHYSICS
    • G16INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16HHEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
    • G16H50/00ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
    • G16H50/20ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for computer-aided diagnosis, e.g. based on medical expert systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B2560/00Constructional details of operational features of apparatus; Accessories for medical measuring apparatus
    • A61B2560/02Operational features
    • A61B2560/0204Operational features of power management
    • A61B2560/0214Operational features of power management of power generation or supply
    • A61B2560/0219Operational features of power management of power generation or supply of externally powered implanted units
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14539Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring pH
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14542Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring blood gases
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14546Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring analytes not otherwise provided for, e.g. ions, cytochromes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/1468Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using chemical or electrochemical methods, e.g. by polarographic means
    • A61B5/1473Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using chemical or electrochemical methods, e.g. by polarographic means invasive, e.g. introduced into the body by a catheter
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61BDIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/48Other medical applications
    • A61B5/4836Diagnosis combined with treatment in closed-loop systems or methods

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Primary Health Care (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Computer Networks & Wireless Communication (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Data Mining & Analysis (AREA)
  • Databases & Information Systems (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Business, Economics & Management (AREA)
  • General Business, Economics & Management (AREA)
  • Measuring And Recording Apparatus For Diagnosis (AREA)
  • Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)

Abstract

本公开的示例描述了用于无线植入物的长期、实时主动监测的系统和方法。在各方面中,无线生物传感器可以被植入在乳房活检腔中。生物传感器可以检测乳房活检腔和人体的生化参数数据。生物传感器可以将检测到的生化参数数据实时传输到无线耦合到生物传感器的监测系统。监测系统然后可以促进生化参数数据的评估。在示例中,评估可以包括检测肿瘤微环境中的趋势、监测治疗的进展或调整治疗以定制个性化治疗。

Description

无线主动监测植入物系统
相关申请的交叉引用
本申请作为PCT国际专利申请于2018年9月10日提交,并要求于2017年9月13日提交的美国临时专利申请No.62/558,034的优先权,其公开内容通过引用整体并入本文。
背景技术
乳腺癌管理中的关键要素是监测对治疗的反应。当前,仅使用外部成像和血液检测来评估对治疗的反应。但是,由于各种原因,这种技术是不足的。作为一个示例,这些技术仅能够检测乳腺癌肿瘤的宏观环境中的实际物理变化。作为另一个示例,这些技术依赖于将最近获取的图像和数据与先前获取的图像和数据(可能不存在)进行比较。因此,目前还没有办法来监测或评估关于乳腺癌治疗效果的实时信息。
关于这些和其它一般考虑,已经做出了本文公开的各方面。而且,虽然可能讨论了相对具体的问题,但是应该理解的是,示例不应当限于解决在背景技术中或本公开中其它地方识别出的具体问题。
发明内容
本公开的示例描述了用于主动监测无线植入物的系统和方法。在各方面中,无线生物传感器可以被植入在乳房活检腔中。生物传感器可以检测乳房活检腔和人体的生化参数数据。生物传感器可以将检测到的生化参数数据实时传输到无线耦合到生物传感器的监视系统。监视系统然后可以促进生化参数数据的评估。在示例中,评估可以包括检测肿瘤微环境的趋势、监测治疗的进展或调整治疗以定制个性化治疗。
本公开的各方面提供了一种可植入的主动检测系统,其包括:用于部署在乳房活检腔中的部位标记,所述部位标记包括:至少一个处理器;以及与所述至少一个处理器耦合的存储器,所述存储器包括计算机可执行指令,所述计算机可执行指令在由所述至少一个处理器执行时执行一种方法,所述方法包括:当植入在乳房活检腔中时,实时检测乳房活检腔中与人体相关的数据,其中数据包括一个或多个生化参数;以及将数据传输到外部监测设备。
本公开的各方面还提供了一种监测系统,其包括:至少一个处理器;以及耦合到所述至少一个处理器的存储器,所述存储器包括计算机可执行指令,所述计算机可执行指令在由所述至少一个处理器执行时执行一种方法,所述方法包括:从耦合到植入在人体的乳房活检腔中的部位标记的可植入传感器实时接收收集到的数据,其中数据包括一个或多个生化参数和相应的值;以及处理数据以确定乳房活检腔中的一个或多个趋势。
本公开的各方面还提供了一种主动监测植入物系统,其包括:用于在乳腺活检腔中部署的部位标记,其中所述部位标记耦合到可植入传感器,所述可植入传感器被配置为:当植入在乳腺活检腔中时,实时检测乳房活检腔中的数据,其中数据包括与人体相关的一个或多个生化参数;以及乳房活检腔外部的监测设备,其中所述监测设备被配置为:从可植入传感器收集数据;以及处理数据以生成经处理的数据。
提供本发明内容以简化形式介绍一些概念,这些概念将在下面的具体实施方式中进一步描述。本发明内容既不旨在识别所要求保护的主题的关键特征或必要特征,也不旨在用于限制所要求保护的主题的范围。示例的附加方面、特征和/或优点将在下面的描述中部分地阐述,并且部分地将从描述中变得清晰,或者可以通过本公开的实践而获知。
附图说明
参考以下各图描述了非限制性和非穷举性示例。
图1图示了如本文所述的用于主动监测无线生物传感器的示例系统的概述。
图2A图示了如本文所述的无线生物相容传感器的图。
图2B图示了用于监测如本文所述的图2A的无线生物相容传感器的监视系统的图。
图3图示了使用如本文所述的无线生物相容传感器来检测生化参数数据的示例方法。
图4图示了用于从如本文所述的无线生物相容传感器收集生化参数数据的示例方法。
图5图示了可以在其中实现一个或多个本实施例的合适操作环境的一个示例。
具体实施方式
截至2017年,美国大约有八分之一的女性一生都会患浸润性乳腺癌。这导致每年大约诊断出225,000例新的浸润性乳腺癌病例。在这些情况中,取决于肿瘤的类型和大小,大约20-25%的患者会接受新辅助化疗,以减少肿瘤大小和/或降低结节性疾病。一般而言,新辅助化疗需要进行3到9个月的时间。在此期间,医生依靠外部静态图像和血液检测来评估肿瘤的治疗。但是,由于多种原因,这些技术是不足的。例如,目前尚无用于评估乳腺癌监视或肿瘤监测的外部功能成像模式(例如,超声、计算机断层扫描(CT)、正电子发射断层扫描(PET)、磁共振成像(MRI)、乳房X线照片等)的有效性的随机临床试验。因此,没有确定的证据支持将这种成像模式用作监视和治疗反应的主要手段。此外,这样的成像模式提供了宏观水平的零星监测。通过评估实际的结构组织变化,诸如病变的尺寸,这种宏观监测可能对于识别肿瘤的物理和解剖变化是足够的。但是,检测这些变化与在细胞水平发生的原位变化相比所花费的时间要长得多。因此,由于宏观监测不足以提供对肿瘤微环境(例如,在肿瘤部位内的细胞水平)的连续监测,因此这种监测不能准确地无创地计算病理反应。
由于医生依赖于外部静态图像和血液检测,因此患者被迫等待与其医生的后续预约来获取关于治疗有效性的更新信息。这种等待常常导致患者在治疗期间的压力、焦虑、沮丧和经济成本。这些因素的心理影响是整个治疗过程中的重要方面,因为大约1/3的乳腺癌患者会经历痛苦。在这些患者中,大约70%考虑转诊到癌症支持专家。因此,必须为这类患者提供更快捷的评估治疗有效性的手段。而且,具有被诊断出乳腺癌的高风险或先前患有乳腺癌的女性依赖于每年或每两年一次的乳房X线照片进行诊断。这些女性也将受益于其乳房微环境中的变化和异常的快速可靠检测。
因此,本公开描述了用于主动监测无线生物传感器的系统和方法。在各方面中,无线生物相容传感器(生物传感器)可以经皮或以微创方式植入在乳房活检腔附近或乳房活检腔内。生物传感器可以包含永久性(或长期)部位标记、被包含在该部位标记中或与之耦合。自1980年代以来,部位标记或乳房活检标记已用于介入放射学领域。此类标记是人造的、毫米大小的金属、聚合物或陶瓷植入物,其可使用套管针或针头进行部署。一般而言,这些标记不包含“智能”组件或传感器组件。如本文所使用的“智能”组件可以指能够在某种程度上交互地和/或自主地操作的组件。诸如的材料、形状、形式和成分之类的属性将标记定义为可在地理上标记例如乳腺活检部位的位置的非解剖结构。标记的成分和形状使标记能够在各种外部成像模式(诸如射线照相术、MRI、超声、断层扫描、核医学、光声成像、近红外(NIR)光谱、触觉成像等)中可视化。这样的可视化除其它之外还促进了手术去除标记、标记周围的肿瘤和病变。在示例中,当被植入时,生物传感器可以检测与乳房活检腔的生化参数相关的数据。生物传感器还可以检测与整个人体的生化参数相关的数据。生化参数的非详尽示例包括循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA、蛋白质、血清可溶性人表皮生长因子受体2(HER2)/neu癌基因、尿激酶纤溶酶原激活物(UPA)和纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)生物标志物、氧气水平;pH值;一氧化氮和组织液压力。在目前的文献中,这些是已对其进行分析和测量以了解癌症的分期和可能的治疗的最著名的生物标志物。在一些示例中,生物传感器可以在内部供电。在其它示例中,可以使用一种或多种无线功率传输技术从外部为生物传感器供电。
在各方面中,生物传感器可以无线地耦合到监视系统。监视系统可以是移动设备或者可以在移动设备中实现。监视系统可以从生物传感器接收或收集生化参数数据。在示例中,生化参数数据可以实时地、周期性地、按需地或响应于满足一个或多个标准而被接收/收集,因为传感器可以从外部供电或查询。监视系统还可以将数据和/或设置传输到生物传感器。例如,监视系统可以指定或修改要由生物传感器监测的生化参数,或将激活信号传输到生物传感器。在一些方面中,监视系统可以使用监视系统可访问的数据处理组件来处理生化参数数据。在其它方面中,监视系统可以将生化参数数据传输到外部处理系统。在任一方面中,经处理的生化参数数据可以用于检测乳房活检腔中的趋势、监测治疗的进度或调整治疗以定制个性化治疗。
因此,本公开提供了多种技术益处,包括但不限于:以微创方式植入长期生化参数传感器;无创监测活检腔中的生化参数数据;无创地监测整个生物体内的生化参数数据;收集一组生化参数的实时数据;动态检测指示肿瘤对治疗的反应的趋势;在细胞水平评估肿瘤环境的变化;实时个性化治疗;使用动态收集的生物传感器数据减少对癌症患者的心理影响。
图1图示了如本文所述的用于主动监测无线生物传感器的示例系统的概述。所呈现的示例系统100是相互依赖的组件的组合,这些相互依赖的组件相互作用以形成用于场所检测系统的集成整体。系统的组件可以是在系统的硬件组件上实现和/或由系统的硬件组件执行的软件或硬件组件。在示例中,系统100可以包括硬件组件(例如,用于执行/运行操作系统(OS))和在硬件上运行的软件组件(例如,应用、应用编程接口(API)、模块、虚拟机、运行时库等)中的任何一个。在一个示例中,示例系统100可以提供用于软件组件运行的环境、服从用于操作的约束,以及利用系统100的资源或设施,其中组件可以是在一个或多个处理设备上运行的软件(例如,应用、程序、模块等)。例如,软件(例如,应用、操作指令、模块等)可以在诸如计算机、移动设备(例如,智能电话/电话、平板电脑、笔记本电脑、个人数字助理(PDA)等)和/或任何其它电子设备之类的处理设备上运行。作为处理设备操作环境的示例,参考图5中描绘的示例操作环境。在其它示例中,本文公开的系统的组件可以分布在多个设备上。例如,可以在客户端设备上输入输入,并且可以从网络中的其它设备(诸如一个或多个服务器设备)处理或访问信息。
作为一个示例,系统100包括传感器102、监视系统104和输入处理系统106。本领域技术人员将认识到的是,诸如系统100之类的系统的规模可以变化,并且可以包括比图1中描述的组件更多或更少的组件。在一些示例中,系统100的组件之间的接口可以远程发生,例如,其中系统100的组件可能分布在分布式网络的一个或多个设备上。在其它示例中,系统100的组件之间的接口可以本地发生,例如,其中系统100的组件可能位于同一设备中。
传感器102可以被配置为检测与人体的一个或多个区域的生化参数相关的数据。在各方面中,传感器102可以是无线生物相容传感器设备(生物传感器)。传感器102可以是多层的、生化敏感设备或结构,该设备或结构可操作地经皮或以微创的方式被植入到乳房活检腔或癌症肿瘤附近或之内。示例传感器的非穷举列表包括量子点、金属纳米颗粒、碳纳米管、二氧化硅纳米颗粒、纳米壳、金纳米悬臂梁和生物微机电系统(bioMEMS)、纳米棒、填充有化学敏感造影剂的复合材料结构、带有有助于辨别对比剂或材料的变化的内置电路的NMR/MRI响应剂。在示例中,传感器102可以具有便于以微创的方式植入的尺寸。例如,传感器102的尺寸可以被调整为纳米或厘米的尺度,使得传感器102可以经皮植入,并且可以锚定到活检腔中的特定位置。在特定示例中,传感器102的尺寸可以被调整为长度在200nm与2cm之间。
在一些方面中,传感器102可以是部位标记、包括部位标记,或耦合到部位标记。如上所述,部位标记的组成和形状可以使得部位标记和/或传感器102能够以各种外部成像模式可视化。类似于部位标记,传感器102可以包括具有各种特性(例如,密度、化学成分等)的各种成分或由其组成。在示例中,这些特性可以提供若干好处。例如,这样的特性可以增强传感器102在活检腔内的放置,使得该放置可以防止传感器的无意或任意位移;通过外部成像模式或其它方法增强传感器的可视化和定位;优化传感器捕获、结合和/或靶向特定生物标志物的灵敏度和特异性;以及增强传感器在活检腔组织中照亮的能力(以及可以监测到被照亮的传感器的深度)。作为另一个示例,此类特性可以增强传感器的生物相容性,并减少对传感器的异物反应(组织炎症反应),以避免形成可能限制传感器的灵敏度和长期功能的过多的疤痕/包膜。例如,传感器102可以涂有一层或多层抗炎层,以防止蛋白质附着在传感器上。氧气可渗透的、基于酶的或使用聚合物结合物制成的用于包含天然、合成和半合成材料(例如,藻酸盐、聚糖、胶原蛋白、葡聚糖、透明质酸、聚乙烯醇(PVA)、聚乳酸(PLA)、聚乳酸-乙醇酸(PLGA)、聚乙二醇(PEG)、聚氨酯、它们的组合)的植入物的涂层可以用于减少组织与(一个或多个)传感器表面之间的生物结垢/组织反应。在这样的示例中,可以通过操纵传感器102的一个或多个属性,诸如形状、大小、表面积、表面化学成分、粗糙度、形态、孔隙率、组成、无菌性、接触持续时间和降解来减少异物反应。
在各方面中,传感器102可以包括一种或多种材料或由一种或多种材料组成。例如,传感器102可以是柔软和柔性的、刚性的或它们的某种组合。在一些方面中,传感器102可以包括一个或多个部分和/或组件。例如,传感器102可以包括用作组织/传感器接口的外部壳体。外部壳体可以由对特定生物标志物或分子(O2)可渗透的一种或多种膜和/或涂层组成。在一些示例中,外部壳体可以装载有一种或多种用于生物标志物的特异性结合(例如,抗体/配体与靶标之间的共价结合以增强最强结合)的抗体。在这样的示例中,聚合物涂层(诸如PEG、右旋糖酐等)可以结合到特定靶标,并针对该靶标的属性产生可测量的信号特性。在其它示例中,外部壳体可以装载有例如具有化学活性造影剂的核磁共振(NMR)传感器、近红外(NIR)激发和发射光谱内的染料、电线圈(用于相互电感)、用于射频检测的互补金属氧化物半导体集成电路(CMOSIC)、包含检测特定生物标志物的荧光化学物质的水凝胶支架或其某种组合。
在一些方面中,传感器102可以包括药物分配机构和/或药物洗脱机构(未示出)。例如,传感器102可以包括药物输送系统,该药物输送系统至少包括药物储存器、氧气传感器和导管。药物输送系统可以被实现为闭合的反馈回路,使得在检测到微环境中的氧水平变化时,药物输送系统可以将一种或多种药物释放到微环境中。在示例中,药物输送系统可以可操作以执行高通量体内药物敏感性测试。在这样的示例中,药物输送系统可以包括多种化学治疗药物,其以微剂量直接释放到肿瘤环境中,以便评估和/或预测在限定的暴露区域中的药物敏感性和疗效。该方法是对需要较长时间的全身性给药的常规方法的一种改进。在一些方面中,传感器102可以包括氧气产生和/或分散机构。例如,传感器102可以包括超声接收器,诸如微氧气生成器。在从诸如监视系统104之类的外部设备接收到超声触发后,超声接收器可以使用水电解引起原位肿瘤或微环境的充氧。虽然本文列出了传感器102的具体实现方式,但是本领域技术人员将认识到的是,传感器102可以包括本技术范围内更多或更少的材料、部分和/或组件或由其组成。
在各方面中,部位标记可以可操作,以标记人体内潜在的癌性病变。例如,部位标记可以用于识别患者乳房内癌性病变的位置,以便对患者进行后续图像扫描。部位标记可以在使用诸如射线照相术、MRI、超声、断层扫描等成像模式获得的图像上是视觉上可识别的。在一些方面中,传感器102可以可操作,以检测与植入部位的生化参数相关的数据。例如,传感器102可以包括用于针对生化参数的痕迹监测植入部位和植入部位周围区域的电路系统。监测可以包括使用理化检测器确定特定酶或抗体的存在(或不存在)。作为特定实例,监测可以包括使用多层组合物,其包括使用一种或多种与特异性生物标志物/蛋白质结合的抗体进行表面检测的层。
在检测到一个或多个生化参数(或相关联的生物反应)后,传感器102可以收集生化参数数据并对该数据加时间戳。然后可以将生化参数数据提供给监视系统(或使监视系统可访问)。例如,传感器102可以将生化参数数据存储在本地数据存储库中。替代地或附加地,传感器102可以使用例如换能器和对应的电路系统将生化参数数据转换成一组电信号。可以将电信号提供给监视系统。在这样的示例中,监测可以实时地、周期性地、按需地或响应于满足一个或多个标准而发生。在其它方面中,传感器102可能不可操作以直接检测和/或收集与植入部位的生化参数相关的数据。例如,传感器102可能不包括监测/检测电路系统。替代地,传感器102可以是具有可基于植入部位或外部刺激的条件而改变的结构的设备。在这样的示例中,监视系统可以将电磁波发出到该结构(或穿过)该结构。替代地,监视系统可以发射可以激发结构的已知的激发波长,诸如NIR波长。NIR波长的使用可以使得能够深穿(例如,大约两厘米或更多厘米)异质组织,并提供增加的吸收带(例如,大约650-900nm)。此外,NIR波长可以提供高信噪比和低散射损耗。受激结构可以发荧光或发射与由传感器102捕获、测量或结合的特定生物标志物的存在成比例的信号。监视系统可以测量、收集和/或处理与传感器发射的电磁波或荧光发射相关联的数据,以使得能够动态、连续地监测微环境内生物标志物的存在。
在各方面中,传感器102可以是内部或外部供电的。例如,传感器102可以包括内部电源。内部电源可以处于始终开启状态,或者可以根据上面讨论的一个或多个监测选项被激活。在另一个示例中,传感器102可以经由一种或多种无线功率传输技术(诸如非辐射(近场)功率传输和辐射(远场)功率传输)在外部被激活和/或在外部被供电。如本文所使用的,非辐射功率传输可以指通过磁场(在导线的线圈之间使用电感耦合)或通过电场(在金属电极之间使用电容耦合)进行功率传输。如本文所使用的,辐射功率传输可以指通过电磁辐射束(诸如微波、激光束或红外)或通过无线超声功率的功率传输。
监视系统104可以被配置为从传感器102接收生化参数数据。在示例中,监视系统104可以是一个或多个设备,或者可以在一个或多个设备中实现。例如,监视系统104可以在移动电话、可穿戴设备、平板电脑、膝上型计算机等中实现。替代地,监视系统104的一个或多个特征可以分布在一个或多个这样的设备上。在各方面中,监视系统104可以访问传感器102及其上存储的信息。监视系统104可以实时地、周期性地、按需地或响应于满足一个或多个标准而从传感器102接收或收集生化参数数据。接收/收集的生化参数数据可以被处理和/或存储在监视系统104可访问的数据存储器中。在示例中,处理生化参数数据可以包括根据一个或多个标准来解析数据,以及评估所解析的数据以识别一个或多个趋势。然后可以在监视系统104的显示区域上显示原始生化参数数据和/或评估的生化参数数据。在一些方面中,监视系统104可以将生化参数数据传输到(或以其它方式使其可用于)外部输入处理系统,诸如处理单元106。
监视系统104还可以被配置为将生化参数数据传输到传感器102。在各方面中,监视系统104可以访问一组生化参数。监视系统104可以从一组生化参数中选择一个或多个参数或接收从中对一个或多个参数的选择。所选择的生化参数可以代表将由传感器102监测的参数。在示例中,可以基于规定的治疗、对治疗的反应或手动选择来选择生化参数。然后,生化参数的选择可以被传输到传感器102并由其实现。
输入处理系统106可以被配置为处理生化参数数据。在各方面中,输入处理系统106可以访问由传感器102和/或监视系统104收集和/或生成的数据。输入处理系统106可以分析数据以检测植入部位中的趋势、监测治疗的进度或调整治疗以定制个性化治疗。替代地,输入处理系统106可以不提供分析功能、提供最少的分析功能或提供部分分析功能。在这样的示例中,输入处理系统106可以将由传感器102和/或监视系统104收集到的数据提供给单独的处理系统、服务或环境。例如,输入处理系统106可以将收集到的数据提供给分布式网络环境(未示出),诸如基于云的环境。可以利用分布式网络环境来分析大量的患者数据,这些数据结合了例如人口统计信息(例如,年龄、性别、教育程度、居住信息、收入、职业等)、行为信息(例如,预约历史、处方事件、与健康相关的事件/模式等)、心理信息(例如,价值观、兴趣、观点、态度、个性等)、危险因素、家族病史、乳房密度、遗传载体(BRCA1、BRCA2)、肿瘤受体载体(ER、HER2等),等等。可以将经分析的患者数据与相似的患者数据、先前接收的患者数据、理论数据集等进行比较。替代地,可以使用一种或多种统计、预测或诊断模型或算法来评估经分析(和/或未经分析的)患者数据。例如,可以提供一组患者数据作为对在分布式网络环境上实现的或可通过分布式网络环境访问的诊断模型的输入。在示例中,可以使用模拟和/或真实患者数据的标注和/或未标注数据集来训练诊断模型。训练的结果是,诊断模型可以能够确定患者或患者群体的一种或多种治疗方案。在至少一个示例中,诊断模型可以可操作,以根据一组标准来排名治疗方案,以确定针对患者或患者群体的最佳或最有效的治疗方案。排名可以包括使用患者数据的各方面来生成针对治疗方案的一组得分或置信度度量,以及基于得分/度量对治疗方案进行排序。
在各方面中,可以在用户界面上呈现和/或使用对应的应用或指令集来操纵经分析的数据和/或治疗方案。例如,多学科的医生团队可以访问经分析的生化参数数据。至少一个医生可以将生化参数数据与先前收集的生化参数数据进行比较,以监测患者的新辅助或辅助化疗的进展。基于比较,医生可以能够实时确定治疗的有效性,或者在比使用外部成像模式所花费的时间短得多的时间内确定治疗的有效性。然后,医生可以调整治疗或相应地定制治疗。在另一个示例中,可以经由用户界面将治疗方案呈现给一个或多个医生。用户界面可以包括与个体治疗方案相关的医疗信息,诸如处方药和相关联的信息(例如,推荐剂量、药物时间表、供应商等)、相关医疗设施、有用的资源(例如,网站、医学期刊/文章、研究、常见问题解答(FAQ)、其它医学专业人员/专家的联系信息等)、治疗路线图等。替代地,用户界面可以包含一个或多个可操作的控件或元素,从而使得能够启动一种或多种治疗方案,或与其相关联的事件。例如,传感器102可以包括双向无线电电路。用户界面可以提供使得用户能够经由双向无线电电路向传感器102提供指令集的控件/元素。响应于接收到指令集,传感器102可以执行由指令集指定的一个或多个动作。
图2A和图2B分别图示了用于如本文描述的无线生物传感器的主动监测的生物传感器210和监视系统220的图。由生物传感器210和监视系统220实现的主动监测技术可以包括图1中描述的主动监测技术和内容。在替代示例中,单个系统(包括一个或多个组件,诸如处理器和/或存储器)可以分别执行系统210和220中描述的处理。
关于图2A,部位标记200可以包括生物传感器210。部位标记200可以是永久性的(或长期的)、由生物相容材料组成,并且被配置为标记生物体内的关注部位。在示例中,可以使用一种或多种成像模式(诸如射线照相术、MRI、超声、断层扫描等)来识别部位标记200。生物传感器210又可以包括激活引擎212、收集引擎214、数据存储库216和电池源218。激活引擎212可以被配置为激活生物传感器210。在各方面中,激活引擎212可以从生物传感器210或外部设备(诸如监视系统220)接收激活信号。激活信号可以使生物传感器210(或其数据收集/传输功能)从暂停或关闭状态恢复或发起。例如,在接收到激活信号后,激活引擎212可以激活收集引擎214。在示例中,可以根据周期性时间表、按需请求或响应于满足一个或多个标准来接收激活信号。激活引擎212还可以被配置为更新一组生化参数。在各方面中,由激活引擎212接收的激活信号可以包括一组生化参数。激活引擎212可以使用一组生化参数来设置或更新预先存在的一组生化参数。例如,数据存储库216可以存储由生物传感器210针对其收集数据的第一组生化参数。当接收到第二组生化参数时,激活引擎212可以相应地更新第一组生化参数。
收集引擎214可以被配置为从生物体收集生化数据。在各方面中,收集引擎214可以识别一组生化参数。识别一组生化参数可以包括评估配置设置、生化概况、所存储的一组生化参数等。例如,收集引擎214可以为患者识别生化概况。生化概况可以由生物传感器210存储或从外部服务或设备接收。生化概况可以指定在下一个数据收集周期期间要为患者监测的一组生化参数。收集引擎214然后可以使用监测电路系统来针对识别出的生化参数的痕迹监测植入部位和周围区域。在检测到监测的生化参数后,收集引擎214可以收集针对一个或多个监测的生化参数的数据。在一些示例中,收集到的数据可以被存储在数据存储库216中和/或被传输到外部服务或设备。传输收集到的数据可以包括将生化参数数据转换成一组电信号,并将该组电信号提供给外部服务或设备。在其它示例中,收集到的数据可以不被传输到外部服务或设备。替代地,可以传输收集到的数据的指示。例如,可以在成功完成数据收集周期之后生成完成指示符(例如,标志、指针、成功代码等)。可以将完成指示符关联到或分配给在数据收集周期期间生成的数据集。收集引擎214可以将完成指示符传输到外部服务或设备。外部服务或设备随后可以使用完成指示符来访问对应的数据集。
电池源218可以被配置为向部位标记器200和/或生物传感器210提供电力。在一些方面中,电池源218可以由内部电源供电。内部电源可以处于始终开启状态,或者可以根据一个或多个条件被激活。在其它方面中,电池源218可以经由一种或多种无线功率传输技术由外部电源供电。这样的无线功率传输技术可以包括感应耦合、共振感应耦合、电容耦合、磁动力耦合、微波、光波等。在至少一个方面中,部位标记200和/或生物传感器210可以由压电材料制成或包括压电材料。在这样的方面中,电池源218可以使用例如超声波和压电来外部供电。
关于图2B,监视系统220可以表示部位标记200和/或生物传感器210外部的服务或设备。监视系统220可以包括供电源222、激活引擎224、数据处理引擎226和用户界面228。供电源222可以被配置为向生物传感器210提供电力。在各方面中,如关于电池源218所描述的,供电源222可以使用一种或多种无线功率传输技术从外部为生物传感器210供电。供电源222可以根据一个或多个条件提供无线功率传输技术。例如,供电源222可以在向生物传感器210提供数据或从生物传感器210请求数据之前向生物传感器210供电。替代地,供电源222可以以设定的间隔(例如,每小时一次、每天两次等)向生物传感器210提供电力。激活引擎224可以被配置为向生物传感器210发送激活信号。在各方面中,激活引擎224可以生成用于激活生物传感器210的激活信号。激活信号可以使收集引擎214发起从生物体收集生化数据。在示例中,激活信号可以包括(或伴随)指令集。指令集可以用于更改生物传感器210的状态、从生物传感器210检索数据和/或向生物传感器210提供数据。例如,激活引擎224可以生成包括一组生化参数的激活信号。该组生化参数可以指定一个或多个要由生物传感器210监测的生化参数。在各方面中,激活引擎224可以将激活信号(和/或伴随的指令集)传输到生物传感器210。
数据处理引擎226可以被配置为处理从生物传感器210接收到的数据。在各方面中,数据处理引擎226可以访问由生物传感器210收集到的数据和/或从其它数据源收集到的数据。例如,数据处理引擎226可以访问位于一个或多个附加传感器、监视系统、成像系统、其它数据处理系统或用户上的或由其生成的数据。数据可以包括当前和/或历史生化参数数据、患者数据、成像扫描或用户输入。作为一个示例,数据处理引擎226可以访问包括超声或MRI数据的数据存储库,该超声或MRI数据测量新辅助化疗期间肿瘤的尺寸和/或组成、信号增强的周期性变化。作为另一个示例,数据处理引擎226可以访问用户界面,诸如用户界面228。用户界面可以向处理引擎226提供对与患者或治疗方案相关的用户输入的访问。例如,用户界面可以使用户(例如,医生、医生助理等)能够输入如在实施传感器时通过超声波或通过使用MRI图像测得的肿瘤的尺寸信息(例如,直径、长度、回声、边缘、信号增强、表型、病变分布灶或多个灶等)。然后,该输入的输入可以用作肿瘤的基线解剖参考。在各方面中,处理引擎226可访问的数据可以包括微环境生化数据和/或宏观环境解剖数据。微环境数据和宏观环境数据的使用使得数据处理引擎226能够利用无创成像数据来评估无创(或微创)监测数据。
在访问数据后,数据处理引擎226可以执行一个或多个处理步骤。在示例中,处理可以包括解析数据以识别例如生化参数数据,并且根据一组标准来组织解析的数据。在一些示例中,处理还可以包括评估解析的数据以识别植入部位中的一个或多个趋势,以达到病理完全缓解的预期预后、识别患者群体中的趋势、监测治疗的进展、调整治疗以定制个性化治疗、提供通知或警告、生成文本或图形报告等。在这样的示例中,评估可以包括使用一个或多个规则集、算法或模型。如本文所使用的,模型可以指统计、预测或诊断模型,其可以用于使生化参数或生物标志物与特定微环境(诸如肿瘤性环境、肿瘤或活检部位)中的趋势或治疗反应相关。这样的模型可以是基于规则的模型、机器学习的回归器、机器学习的分类器等。在各方面中,数据处理引擎226可以将经处理的生化参数数据和/或未经处理的生化参数数据传输到一个或多个外部处理系统,诸如输入处理系统106。替代地,数据处理引擎226可以使用诸如用户界面228之类的显示组件来呈现经处理和/或未经处理的生化参数数据的某个部分。用户界面228可以被配置为使得能够导航经处理的生化参数数据和/或一种或多种治疗方案或与之交互。如上所述,使用户/患者能够实时查看生化参数数据(并对其进行改变)可以减轻患者的压力、焦虑、抑郁和经济成本。在一些方面中,用户界面228可以提供对一组配置设置的访问。配置设置可以使得用户能够指定生化参数来监测、电源状态和设置、监测时间表或事件、呈现选项等。
已经描述了可以由本文公开的各方面采用的各种系统,本公开现在将描述可以由本公开的各个方面执行的一种或多种方法。在各方面中,方法300和400可以由示例系统执行,诸如图1的系统100或图2的部位标记200。在示例中,方法300和400可以在包括至少一个被配置为存储和执行操作、程序或指令的处理器的设备上执行。但是,方法300和400不限于这样的示例。在其它示例中,方法300和400可以在用于执行对无线生物传感器的主动监测的应用或服务上执行。在至少一个示例中,方法300和400可以由诸如web服务/分布式网络服务(例如,云服务)的分布式网络的一个或多个组件来执行(例如,计算机实现的操作)。
图3图示了如本文所述的用于使用无线生物传感器检测生化参数数据的示例方法300。示例方法300从操作302开始,在操作302处,生物传感器可以检测与生物体相关的数据。在各方面中,可以在生物体中关注部位附近或之内植入部位标记,诸如部位标记200。部位标记可以标记植入区域,使得可以使用一种或多种成像模式来识别植入区域。部位标记可以包括或耦合到无线生物相容传感器设备(生物传感器),诸如生物传感器210。生物传感器可以可操作,以从诸如部位标记或外部监视系统之类的设备接收一个或多个激活信号。在示例中,激活信号可以包括(或伴随)指令集,用于更改生物传感器的状态、从生物传感器检索数据和/或向生物传感器提供数据。响应于接收到这样的信号,生物传感器可以发起针对生化参数的痕迹的对生物体的植入部位和周围区域的的实时监视。例如,包括生物传感器的部位标记可以经皮或以微创方式植入在乳房活检腔中。
在各方面中,生物传感器可以被配置为实时地收集已知或怀疑与乳腺癌肿瘤的微环境关联的生化参数的数据。此类生化参数可以包括循环肿瘤细胞、循环肿瘤DNA、蛋白质、血清可溶性人类表皮生长因子受体2(HER2)/neu癌基因、尿激酶纤溶酶原激活物(UPA)和纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)生物标志物、氧气水平;pH值;一氧化氮和组织液压力。例如,生物传感器可以被配置为收集以下操作范围的生化参数数据:
·循环肿瘤DNA>7.5ml血液中1个细胞;
·循环肿瘤DNA细胞百分比(或细胞计数)从0到100%;
·尿激酶纤溶酶原激活物(UPA)和纤溶酶原激活物抑制剂1
(PAI-1)从0到100ng/mg;
·pH值水平从-7到+7;
·氧气含量:从0.01mm Hg到100mm Hg;
·间隙流体压力从-1到+50mm Hg
·一氧化氮:0到100%;
·乳酸和ATP:0到100%
在从外部监视设备(诸如监视系统220)接收到激活信号后,生物传感器可以发起监测乳房活检腔是否存在(或不存在)与其中植入生物传感器的生物体相关的特定酶或抗体。在示例中,监测时段可以是预定义的、在本地配置设置中指定或在激活信号中指定。在检测到一个或多个生化参数(或相关联的生物反应)后,生物传感器可以收集检测到的生化参数数据并对该数据加时间戳。检测可以包括确定生化参数数据是否在某个值的范围内或是否已经满足一组标准。在一实例中,确定可以包括将生化参数数据与一个或多个阈值进行比较,或对照规则集或决策逻辑来评估生化参数数据。
在操作304处,可以将收集到的数据传输到外部监测设备。在各方面中,生物传感器可以将收集到的生化参数数据存储在存储位置,诸如数据存储库216中。替代地或附加地,生物传感器可以将收集到的生化参数数据传输到外部监视设备。传输收集到的生化参数数据可以包括给数据加时间戳和/或在数据中插入一个或多个注释。传输生化参数数据还可以包括将数据转换成一组电信号并将该组电信号提供给外部监视设备。例如,生物传感器可以发射荧光发射以传达一个或多个生物标志物的存在(或不存在)。外部监视设备可以将荧光发射转换成一组电信号并解释该组电信号。替代地,生物传感器可以将荧光发射转换成一组电信号,并将该组电信号传输到外部监视设备。
图4图示了如本文所述的用于从无线生物传感器收集生化参数数据的示例方法400。示例方法400从操作402开始,在操作402处,从生物传感器收集与生物体相关的数据。在各方面中,诸如监视系统220之类的监视系统可以访问由诸如生物传感器210之类的生物传感器收集到的生化参数数据。在一些示例中,访问可以使得监视系统能够被动地收集数据。例如,生物传感器可以发起数据的传输,并且监视系统可以简单地接收所传输的数据。在其它示例中,访问可以使得监视系统能够主动收集数据。例如,监视系统可以发起数据检索处理以从生物传感器或包括该数据的存储位置(诸如数据存储库216)中检索数据。在还有的其它示例中,监视系统可以以用户输入的形式收集数据。例如,用户界面可以用于输入包括与患者或治疗方案相关的生化参数数据的用户输入。在特定示例中,用户输入可以对应于表示肿瘤的基线解剖参考的测量值。
在操作404处,可以处理收集到的数据以确定一个或多个趋势。在各方面中,诸如数据处理引擎226的数据处理组件可以访问从生物传感器接收到的数据。在访问数据后,数据处理组件可以执行一个或多个处理步骤。处理可以包括解析数据,以及根据一组标准来组织解析的数据。例如,解析操作可以应用于数据以识别生化参数和相关数据。然后,可以例如按各个生化参数按时间顺序、按生化参数名称/标注按字母数字顺序、根据确定的或感知到的生化参数的重要性/相关性、或者根据最非典型的或超出范围的生化参数值来组织生化参数数据。处理还可以包括使用生化参数数据来生成一个或多个特征向量。如本文所使用的,特征向量可以指表示一个或多个对象的数值特征的n维向量。生成特征向量可以包括识别生化参数数据中的一个或多个特征;为识别出的特征计算特征分数;以及将特征和对应的特征分数添加到特征向量。在至少一个方面中,计算特征分数可以包括将权重或乘数应用于一个或多个生化参数以反映生化参数的重要性/相关性。例如,生化参数可以被识别为疾病/病情的高度指示。因此,数据处理组件可以将乘数,诸如x2.0应用于生化参数值或对应的特征分数。替代地,可以相对于整个生化参数集确定一个或多个生化参数的相对重要性。例如,权重/乘数略有升高的大量生化参数(代表略微指示疾病/病情的生化参数)可以总体上被视为比权重/乘数极大升高的单个生化参数(或少量生化参数)更重要/相关。
在一些方面中,处理收集到的数据可以包括针对用户输入和/或由一种或多种成像模式生成的数据匹配和评估生化参数数据。例如,可以对照从生物传感器收集到的生化参数数据和/或使用一种或多种成像模式生成的图像来验证或评估用户提供的肿瘤解剖学测量值。无创(或微创)监测技术的这种匹配/评估可以使用生化参数特征分数来验证治疗的进展或有效性。例如,第一组生化参数数据可以对应于例如肿瘤的第一组超声图像。在已经对肿瘤进行一次或多次治疗之后,可以生成/收集第二组生化参数数据和第二组对应的肿瘤超声图像。第一组和第二组超声图像可以指示肿瘤的尺寸已经减小。然后可以评估/比较第一组和第二组生化参数数据,以识别生化参数的变化,并确定生化参数的变化与肿瘤尺寸/维度的变化之间的相关性。在至少一个示例中,已经改变的生化参数还可以使用一种或多种算法/模型来评估,以确定代表生化参数(或生化参数的集合/组合)与肿瘤变化的相关性的权重/分数。例如,在微环境中检测到的循环肿瘤细胞的增加和氧气的减少可能导致将较大的权重/分数分配给对应的各个生化参数。但是,循环肿瘤细胞和氧气水平生化参数作为一组(例如,两参数子集)可以被分配比分配给各个生化参数的权重/分数更大的权重/分数。分配的权重/分数的这种增加可以反映,与单独的任何生化参数相比,两参数子集与肿瘤的变化更相关。
在一些方面中,处理还可以包括评估解析的数据以识别植入部位中的一个或多个趋势。作为示例,可以将解析的数据、原始生化参数数据和/或特征向量提供为诊断模型或诊断建模实用工具的输入。诊断模型可以用于确定生物传感器植入部位的一个或多个趋势,和/或确定趋势与微环境对治疗的反应之间的相关性。例如,诊断模型可以用于确定生化参数与一种或多种病情/疾病(诸如乳腺癌)之间的以下关联:
·循环肿瘤细胞或循环肿瘤DNA的增加指示癌症晚期和/或肿瘤侵袭性。
·循环蛋白(血清HER2/neu或雌激素受体ER)的增加指示与更大的肿瘤尺寸和更快的发展有关。
·UPA和PAI-1的增加导致不良结果(例如,UPA的蛋白质<3
ng/mg指示癌症侵袭性,而PAI-1的蛋白质<14ng/mg指示癌症进展和血管生成增强;
·微环境中的氧气减少影响基因表达和蛋白质生物合成、增加癌细胞的存活率,并指示侵袭性转移扩散(例如,血液中的氧气
<45mmHg指示肿瘤是低氧的);
·微环境中pH值降低指示肿瘤的侵袭性和转移影响(例如,低氧水平导致肿瘤细胞产生糖酵解、积累乳酸并将质子推入到细胞外空间);
·一氧化氮增加影响化疗耐药性、转移和血管生成,并指示肿瘤进展和癌症晚期。
·升高的组织液压力指示实体瘤和潜在的化疗药物输送减少(例如,实体瘤的血流减少,这可能影响化疗药剂向部位的输送)。
作为具体示例,诊断模型可以识别植入部位微环境中循环肿瘤细胞水平的持续升高。诊断模型可以使用一个或多个数据源或实用工具(诸如先前收集到的数据和结果的储存库、图像分类器、预测模型、人类主题专家等)来分析识别出的数据。基于分析的数据或特定的生物标志物,诊断模型可以将循环肿瘤细胞水平升高与癌症晚期和/或肿瘤侵袭性相关。在这样的示例中,诊断模型的输出可以用于确定治疗或评估微环境对治疗的反应。
在一些方面中,数据处理组件可以使用户和/或外部系统可访问经处理的数据和/或生化参数数据。例如,可以使用监视系统可访问的显示界面(诸如用户界面228)来呈现经处理的数据。显示界面可以提供与经处理的(和/或原始的)生化参数数据交互、与生物传感器交互、管理监测时段、修改要监测的生化参数、生成警告/警报、将数据传输到远程服务/设备、查看/设置监测系统的配置设置等。作为另一个示例,数据处理组件可以将经处理的数据和/或生化参数数据提供给数据分析平台,诸如输入处理系统106。数据分析平台可以执行以上关于数据处理组件描述的一个或多个数据处理步骤(例如,趋势检测、治疗监测、治疗定制/个性化等)。此外,数据分析平台可以提供匿名化和/或存储数据和/或生化参数数据。随后可以将匿名化/存储的数据与用户简档或数据简档进行比较,以确定或评估一个或多个趋势。例如,可以将一组经处理的患者数据与包括用于匿名化患者群体的数据的数据简档进行比较。基于比较,可以确定一个或多个趋势或治疗选项。
在一些方面中,数据分析平台可以被安装在一个或多个医疗保健设施中(或以其它方式可被其访问)。多学科的医生团队可以从一个或多个医疗保健设施访问数据分析平台。数据分析平台可以包括具有上述功能的显示界面。在各方面中,显示界面可以生成和/或呈现与治疗相关的信息,诸如警告、通知、报告和/或动作项。例如,数据分析平台可以确定针对一个或多个生化参数收集到的数据超过了可允许的范围。因此,数据分析平台可以生成警报并将警报传输到多个设备,诸如患者的监测系统、医生的移动设备、一组医疗保健设施设备等。作为响应,一个或多个接收警报的设备可以自动为患者生成“时间表预约”动作项。
在各方面中,医生团队可以单独或协作地评估一个或多个患者的生化参数数据。这样的评估可以包括将生化参数数据与先前收集到的生化参数数据进行比较,以监测感兴趣的微环境或新辅助或辅助化疗的进展。在至少一个示例中,先前收集到的生化参数数据可以对应于基线生化测量。可以在植入生物传感器时记录微环境的一个或多个方面的基线生化测量值。随后针对微环境收集到的生化参数数据可以与基线生化测量值(和/或其它先前收集到的生化参数数据)进行比较,以监测微环境和/或评估一个或多个动作过程的有效性。在一些方面中,基于生化参数数据的比较,一个或多个医生可以能够实时确定治疗的有效性,或者在比使用外部成像模式提供的时间段缩短的时间段内确定治疗的有效性。然后,医生团队可以评估治疗选项和/或相应地调整治疗。
在实例中,基于多学科医生评估和可视化生化参数趋势的能力的有效治疗修改可以使得无效的全身化疗治疗的减少。这样的减少又可以减少对患者的毒性、副作用和医疗费用。类似地,向多学科医生(例如,外科医生、放射线医生、肿瘤科医生等)提供这些生化参数还可以允许医生通过将生化参数与一个或多个外部图像进行比较来合作评估治疗疗效。这种合作可以使医生能够为患者提供一致的统一治疗反应;因此,使医生能够巩固和减少随访的次数。作为具体示例,可能在患者的乳房中检测到病变。响应于检测到病变,可以对病变进行活检并且可以在活检部位植入部位标记。部位标记可以是生物传感器、包括生物传感器或耦合到生物传感器,诸如传感器102。在植入部位标记(和对应的生物传感器)后,可以使用生物传感器记录一个或多个生化参数的基线测量值。基线测量值可以指示例如在微环境中检测到的循环肿瘤细胞和血清HER2/neu蛋白的量低,并且在微环境中检测到的氧的量高。基线测量值可以被记录并存储在数据存储库中以供将来评估。在植入完成之后,可以可通信地耦合到部位标记的监视设备,诸如监视系统104,可以被提供给患者,并且可以安排随访预约。
部位标记/生物传感器可以周期性地实时检测生化参数数据并将其传输到监视设备。监视设备可以评估接收到的生化参数数据。替代地,监视设备可以将生化参数数据传输到数据处理系统,诸如输入处理系统106,以进行评估。评估生化参数数据可以包括将接收到的生化参数数据与先前记录的基线测量值进行比较。在这个示例中,接收到的生化参数数据可以指示在微环境中检测到的循环肿瘤细胞和血清HER2/neu蛋白的量已经增加,并且在微环境中检测到的氧的量已经减少。因此,监视设备可以生成指示生化参数数据的改变的通知或警告。监视设备可以通过监视设备可访问的用户界面向用户呈现通知/警告,和/或将通知/警告传输给患者的医生(或医生可访问的数据分析平台)。基于通知/警告,可以为患者安排即席随访预约。在这个示例中,可以将即席随访预约安排在明显早于原始随访预约的日期。
即席随访预约可以揭示一个或多个病变已复发。作为响应,患者的医生可以建议放射疗法来治疗(一个或多个)病变。在决定进行放射疗法治疗后,可以记录病变微环境的更新的基线生化测量值。随着时间的推移,如前所述,部位标记/生物传感器可以周期性地实时或通过查询来检测生化参数数据并将其传输到监视设备。在这个示例中,接收到的生化参数数据可以指示病变对放射疗法治疗没有反应(例如,病变微环境中检测到的循环肿瘤细胞和血清HER2/neu蛋白的量已经增加或没有明显减少,并且在微环境中检测到的氧气量已减少或没有明显增加)。作为响应,患者的医生可以建议替代剂量的放射疗法或替代治疗。在决定继续进行其它治疗方案后,可以再次记录病变微环境的更新的基线生化测量值。随着时间的推移,部位标记/生物传感器可以再次周期性地实时地检测与替代治疗相关联的生化参数数据并将其传输到监视设备。在这个示例中,接收到的生化参数数据可以指示病变对替代治疗反应良好(例如,病变微环境中检测到的循环肿瘤细胞和血清HER2/neu蛋白的量已减少或没有进一步增加,并且微环境中检测到的氧气量已增加或没有进一步减少)。
在几次随访预约过程中,可以评估生化参数数据和/或对应的图像,以确保病变继续对治疗产生反应。在这个示例中,生化参数数据和/或对应的图像可以最终指示病变处于缓解状态。无需患者忍受严重的心理影响(例如,压力、焦虑、抑郁等)和通常与这种治疗纠缠在一起的漫长的等待期,就可以实现这一结果。此外,患者确信如果将来发生病变(或微环境中的类似问题),部位标记/生物传感器将检测到并提醒医生。
图5图示了用于使用图1中描述的无线生物传感器来检测生化参数数据的示例性合适操作环境。在其最基本的配置中,操作环境500通常包括至少一个处理单元502和存储器504。取决于计算设备的确切配置和类型,存储器504(存储,用于执行本文公开的主动监测实施例的指令)可以是易失性的(诸如RAM)、非易失性的(诸如ROM、闪存等),或两者的某种组合。这种最基本的配置在图5中用虚线506示出。此外,环境500还可以包括存储设备(可移除,508,和/或不可移除,510),包括但不限于磁或光盘或带。类似地,环境500还可以具有(一个或多个)输入设备514,诸如键盘、鼠标、笔、语音输入等,和/或(一个或多个)输出设备516,诸如显示器、扬声器、打印机等。环境中还可以包括的是一个或多个通信连接512,诸如LAN、WAN、点对点连接等。在实施例中,这些连接可以是可操作的,以促进点对点通信、定向通信、无连接通信等。
操作环境500通常包括至少某种形式的计算机可读介质。计算机可读介质可以是可由处理单元502或包括操作环境的其它设备访问的任何可用介质。作为示例而非限制,计算机可读介质可以包括计算机存储介质和通信介质。计算机存储介质包括以用于存储信息(诸如计算机可读指令、数据结构、程序模块或其它数据)的任何方法或技术实现的易失性和非易失性、可移除和不可移除介质。计算机存储介质包括RAM、ROM、EEPROM、闪存或其它存储器技术、CD-ROM、数字多功能盘(DVD)或其它光存储装置、磁盒、磁带、磁盘存储装置或其它磁存储设备、或任何其它可以用于存储期望信息的非暂态介质。计算机存储介质不包括通信介质。
通信介质在诸如载波或其它传输机制的调制数据信号中实施计算机可读指令、数据结构、程序模块或其它数据,并且包括任何信息传递介质。术语“调制数据信号”是指具有以将信息编码为信号的方式来设置或改变其一个或多个特性的信号。作为示例而非限制,通信介质包括诸如有线网络或直接有线连接之类的有线介质,以及诸如声学、RF、红外、微波和其它无线介质之类的无线介质。以上任何内容的组合也应包括在计算机可读介质的范围内。
操作环境500可以是使用到一个或多个远程计算机的逻辑连接在联网环境中操作的单个计算机。远程计算机可以是个人计算机、服务器、路由器、网络PC、对等设备或其它公共网络节点,并且通常包括上述许多或所有元素以及未提及的其它元素。逻辑连接可以包括可用通信媒体支持的任何方法。这种联网环境在办公室、企业范围的计算机网络、内部网和互联网中是常见的。
可以使用软件、硬件或软件和硬件的组合来采用本文描述的实施例,以实现和执行本文公开的系统和方法。虽然在整个公开中已经将特定设备描述为执行特定功能,但是本领域技术人员将认识到的是,提供这些设备是为了说明性目的,并且在不脱离本公开的范围的情况下,可以采用其它设备来执行本文所公开的功能。
本公开参考附图描述了本技术的一些实施例,在附图中仅图示了一些可能的实施例。但是,其它方面可以以许多不同的形式实施,并且不应被解释为限于本文阐述的实施例。相反,提供这些实施例是为了使本公开彻底和完整,并将可能的实施例的范围充分传达给本领域技术人员。
虽然部位描述了特定的实施例,但是技术的范围不限于那些特定的实施例。本领域技术人员将认识到在本技术的范围和精神内的其它实施例或改进。因此,仅作为说明性实施例公开了特定的结构、动作或介质。本技术的范围由所附权利要求及其中的任何等同形式限定。

Claims (10)

1.一种长期可植入的主动检测系统,包括:
用于在乳房活检腔中部署的部位标记,所述部位标记包括:
至少一个处理器;以及
与所述至少一个处理器耦合的存储器,所述存储器包括计算机可执行指令,所述计算机可执行指令在由所述至少一个处理器执行时执行一种方法,所述方法包括:
当植入在乳房活检腔中时,实时检测乳房活检腔中与人体相关的数据,其中所述数据包括一个或多个生化参数;
将所述数据传输到外部监测设备;以及
通过针对由一种或多种成像模式生成的数据匹配和评估所述一个或多个生化参数数据来处理数据。
2.如权利要求1所述的可植入的主动检测系统,其中检测所述数据包括从所述外部监测设备接收激活信号。
3.如权利要求2所述的可植入的主动检测系统,其中所述激活信号用于指定一组生化参数来监测。
4.如权利要求1所述的可植入的主动检测系统,其中检测所述数据包括记录所述生化参数、给所述生化参数加时间戳,以及根据一个或多个标准来组织加时间戳的生化参数。
5.如权利要求1所述的可植入的主动检测系统,其中所述方法还包括:
从所述外部监测设备接收反馈,其中所述反馈与所传输的数据相关;
基于所述反馈,调整要监测的一组生化参数;以及
监测调整后的一组生化参数以修改癌症治疗。
6.如权利要求1所述的可植入的主动检测系统,其中所述部位标记是永久性的,使得所述部位标记是不可生物吸收的。
7.如权利要求1所述的可植入的主动检测系统,其中在至少一种成像模式下,所述部位标记是可见的。
8.一种主动监测植入系统,包括:
用于部署在乳房活检腔中的部位标记,其中所述部位标记耦合到可植入传感器,所述可植入传感器被配置为:
当植入在乳房活检腔中时,实时检测乳房活检腔中的数据,其中所述数据包括与人体相关的一个或多个生化参数;以及
乳房活检腔外部的监测设备,其中所述监测设备被配置为:
从所述可植入传感器收集数据;
处理所述数据以生成经处理的数据;以及
其中处理数据包括针对由一种或多种成像模式生成的数据匹配和评估所述一个或多个生化参数数据。
9.如权利要求8所述的主动监测植入系统,还包括:
数据分析设备,被配置为:
接收经处理的数据;
使用经处理的数据确定一个或多个趋势;以及
评估所述一个或多个趋势以评估乳房活检腔。
10.如权利要求9所述的主动监测植入系统,其中评估所述一个或多个趋势包括生成以下各项中的至少一项:警告、通知、报告和动作项。
CN201880059467.XA 2017-09-13 2018-09-10 无线主动监测植入物系统 Active CN111132604B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762558034P 2017-09-13 2017-09-13
US62/558,034 2017-09-13
PCT/US2018/050174 WO2019055336A1 (en) 2017-09-13 2018-09-10 ACTIVE WIRELESS SURVEILLANCE IMPLANT SYSTEM

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111132604A CN111132604A (zh) 2020-05-08
CN111132604B true CN111132604B (zh) 2023-04-04

Family

ID=65723045

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880059467.XA Active CN111132604B (zh) 2017-09-13 2018-09-10 无线主动监测植入物系统

Country Status (7)

Country Link
US (2) US11877857B2 (zh)
EP (1) EP3681383A4 (zh)
JP (1) JP7325404B2 (zh)
CN (1) CN111132604B (zh)
AU (1) AU2018331306A1 (zh)
CA (1) CA3072646A1 (zh)
WO (1) WO2019055336A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11170315B2 (en) 2019-10-30 2021-11-09 Kpn Innovations, Llc Methods and systems for providing dynamic constitutional guidance
US11877847B2 (en) * 2020-01-31 2024-01-23 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Biosensor apparatus
US20220095996A1 (en) * 2020-09-27 2022-03-31 Melissa Patterson Wearable medical device
CN117562520B (zh) * 2024-01-02 2024-04-19 广州市碳码科技有限责任公司 一种人体生理参数的监测系统及监测报告生成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104939843A (zh) * 2015-07-12 2015-09-30 北京泱深生物信息技术有限公司 一种植入式癌症复发实时监测系统

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6161034A (en) * 1999-02-02 2000-12-12 Senorx, Inc. Methods and chemical preparations for time-limited marking of biopsy sites
US6402689B1 (en) 1998-09-30 2002-06-11 Sicel Technologies, Inc. Methods, systems, and associated implantable devices for dynamic monitoring of physiological and biological properties of tumors
EP1117328B1 (en) * 1998-09-30 2008-09-17 Sicel Technologies, Inc. Methods, systems, and associated implantable devices for dynamic monitoring of tumors
US6356782B1 (en) * 1998-12-24 2002-03-12 Vivant Medical, Inc. Subcutaneous cavity marking device and method
US8374693B2 (en) 2004-12-03 2013-02-12 Cardiac Pacemakers, Inc. Systems and methods for timing-based communication between implantable medical devices
US8827904B2 (en) 2005-08-31 2014-09-09 Medtronic, Inc. Automatic parameter status on an implantable medical device system
US20090024225A1 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Stubbs James B Implant for Targeting Therapeutic Procedure
US20100256610A1 (en) * 2007-10-25 2010-10-07 Basil Rigas Apparatus and method of detection and localized treatment of abnormal conditions
WO2009086332A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 Koning Corporation The methods and apparatus of cone beam ct imaging and image-guided procedures
CN101455562B (zh) * 2009-01-12 2011-02-02 何宗彦 早期乳腺癌、皮肤癌的检测仪
US9144488B2 (en) * 2012-06-13 2015-09-29 Elwha Llc Breast implant with analyte sensors responsive to external power source
EP2953524B1 (en) * 2013-02-06 2018-08-01 Freenome Holdings Inc. Systems and methods for early disease detection and real-time disease monitoring
JP6562919B2 (ja) 2013-08-15 2019-08-21 インテュイティブ サージカル オペレーションズ, インコーポレイテッド 医療処置確認のためのシステム及び方法
WO2015200704A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Hunter William L Devices, systems and methods for using and monitoring implants
US10610326B2 (en) 2015-06-05 2020-04-07 Cianna Medical, Inc. Passive tags, and systems and methods for using them
US9873129B1 (en) 2016-12-19 2018-01-23 Charlot Biosciences, Inc. Multi-planar microelectrode array device and methods of making and using same

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104939843A (zh) * 2015-07-12 2015-09-30 北京泱深生物信息技术有限公司 一种植入式癌症复发实时监测系统

Also Published As

Publication number Publication date
EP3681383A1 (en) 2020-07-22
JP7325404B2 (ja) 2023-08-14
AU2018331306A1 (en) 2020-03-05
US20240065614A1 (en) 2024-02-29
US11877857B2 (en) 2024-01-23
EP3681383A4 (en) 2021-08-25
JP2020533112A (ja) 2020-11-19
CN111132604A (zh) 2020-05-08
CA3072646A1 (en) 2019-03-21
WO2019055336A1 (en) 2019-03-21
US20200275878A1 (en) 2020-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111132604B (zh) 无线主动监测植入物系统
CN107492090B (zh) 根据合成数据利用机器学习的基于图像的肿瘤表型分析
Ravichandran et al. A deep learning classifier for prediction of pathological complete response to neoadjuvant chemotherapy from baseline breast DCE-MRI
JP5785184B2 (ja) 画像の医療データ及び非画像の医療データの両者の連続的な記憶及び統合された分析のための診断技術
US20090234628A1 (en) Prediction of complete response given treatment data
US20220351838A1 (en) Methods and systems for management and visualization of radiological data
US20150112705A1 (en) Dynamic analysis and dynamic screening
WO2006119340A2 (en) Dynamic tumor diagnostic and treatment system
Marti-Bonmati et al. Considerations for artificial intelligence clinical impact in oncologic imaging: an AI4HI position paper
US20100049546A1 (en) Methods and systems for integrated health systems
Rabaan et al. Artificial intelligence for clinical diagnosis and treatment of prostate cancer
Xu et al. Artificial intelligence-aided optical imaging for cancer theranostics
Dinesh et al. Diagnostic ability of deep learning in detection of pancreatic tumour
Borovska et al. Internet of medical imaging Things and analytics in support of precision medicine for early diagnostics of thyroid cancer
Fuada et al. Analyzing emerging trends in wireless implantable medical devices (IMDs): a bibliometric study
Chen et al. Immunohistochemical index prediction of breast tumor based on multi-dimension features in contrast-enhanced ultrasound
Kalasauskas et al. Beyond glioma: the utility of radiomic analysis for non-glial intracranial tumors
Suresh et al. Machine Learning: An Intuitive Approach In Healthcare
EP4002382A1 (en) Using unstructured temporal medical data for disease prediction
Rayan Machine Learning for Smart Health Care
Rayan et al. Deep learning for health and medicine
Malarvizhi et al. A Machine Learning Method for Early Detection of Breast Masses on Screening Mammography
Sharma et al. Role of Artificial Intelligence in Biomedical Imaging
CN110292396B (zh) 定量成像的预测使用
Isaksson et al. 15 AI and Cancer Imaging

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant