CN111116600B - 化合物azasperpyranone B的制备方法及该化合物的应用 - Google Patents

化合物azasperpyranone B的制备方法及该化合物的应用 Download PDF

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Abstract

化合物azasperpyranone B的制备方法及该化合物的应用，属于抗癌药物领域。本发明将土曲霉菌株MEFC06经发酵培养后获得粗提物，然后经减压正相硅胶柱层析、减压反相硅胶柱层析等方法制备获得化合物azasperpyranone B，并经体内实验验证了化合物azasperpyranone B在作用剂量为5mg/kg体重时具有显著抑制HCT‑116人结肠癌细胞生长的功能，本发明适用于结肠癌药物的开发。

Description

化合物azasperpyranone B的制备方法及该化合物的应用
技术领域
本发明涉及抗癌药物领域，具体涉及化合物azasperpyranone B的制备方法及该化合物的应用。
背景技术
azaphilones类化合物常见于丝状真菌的次级代谢中，因其结构类型的复杂性、生物活性的多样性一直受到科研人员的关注。目前已经有部分azaphilones类化合物作为药物先导化合物或食品类添加剂用于研究和实际应用中，但其在肿瘤抑制方面的研究较少。
发明内容
本发明提供了一种化合物azasperpyranone B的制备方法，所述化合物azasperpyranone B 的化学式为C29H34O8，结构式为
Figure RE-GDA0001896179350000011
或其异构体，所述的制备方法是将土曲霉经发酵培养，制备获得化合物azasperpyranoneB。
进一步地限定，所述化合物azasperpyranone B的制备方法包括如下步骤：
(1)发酵菌株的培养：将土曲霉菌株MEFC06(Aspergillus terreus)的孢子接种到发酵培养基中进行发酵培养；
(2)化合物的制备：待步骤(1)中菌株发酵结束后，用有机溶剂萃取获得发酵粗提物；然后将发酵粗提物经柱层析处理后，采用半制备液相色谱进行分离获得化合物azasperpyranone B。
进一步地限定，步骤(2)所述菌株发酵结束后，将发酵获得的发酵液采用乙酸乙酯萃取，菌体采用甲醇-二氯甲烷体系进行萃取，所述甲醇与二氯甲烷的体积比为1:1。
进一步地限定，步骤(2)所述柱层析处理是指将发酵粗提物依次经减压正相硅胶柱层析、减压反相硅胶柱层析处理，所述减压正相硅胶柱层析中采用的固定相为200-300目的正相硅胶，洗脱用流动相先采用10％的乙酸乙酯-石油醚混合溶剂洗脱，然后采用100％乙酸乙酯洗脱；所述减压反相硅胶柱层析中采用的固定相为粒径40μm的反相硅胶，洗脱用流动相分别为 20％(体积分数)甲醇-水，40％(体积分数)甲醇-水，60％(体积分数)甲醇-水，80％(体积分数) 甲醇-水和100％(体积分数)甲醇-水进行洗脱(上述各体积分数如：20％甲醇-水，是指甲醇在其水溶液中的体积分数)，收集80％(体积分数)甲醇-水洗脱得到的组份在60％(体积分数)乙腈 -水(指乙腈在其水溶液中的体积分数为60％)洗脱条件下在保留12.5min得到化合物 azasperpyranone B。
通过上述方法获得的化合物azasperpyranone B可用于制备抑制结肠癌细胞的药物，在该药物中，化合物azasperpyranone B的作用剂量为5-45mg/kg体重，优选为5mg/kg体重。
进一步地限定，所述应用是指将该化合物溶解于有机溶剂中制备获得抗结肠癌药物，所述有机溶剂为DMSO与吐温80的混合物，其中DMSO与吐温80的体积比为2:1。
更进一步地限定，化合物azasperpyranone B溶解于上述有机溶剂后，经生理盐水稀释至该化合物在药物中的终浓度为0.5-4.5mg/mL，优选为0.5mg/mL。
更进一步地限定，本发明所述的结肠癌细胞为HCT-116细胞。
本发明所述土曲霉菌株MEFC06(Aspergillus terreus)已于2018年6月21日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心(CGMCC，北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中科学院微生物研究所，100101)，保藏中心登记编号为：CGMCC No.15890。
有益效果
本发明通过体内实验研究，受试药azasperpyranone B的5mg/kg组，15mg/kg组，45mg/kg 组肿瘤生长抑制率分别为48.59％(P<0.01)，29.97％(P<0.05)和21.65％，表明azasperpyranone B对裸鼠人结肠癌皮下移植瘤有明显的生长抑制作用。
azasperpyranone B能够明显增加小鼠的脾脏指数(P<0.05)，表明该化合物可能对小鼠免疫系统有影响，可能会增强机体的免疫功能。
附图说明
图1各实验组荷瘤裸鼠体重变化图，横坐标为小鼠给药次数，纵坐标为小鼠体重平均值 (g)。
图2各实验组荷瘤裸鼠肿瘤直观图。
图3各组裸鼠肿瘤质量统计图，横坐标为给药类型及作用剂量，纵坐标为肿瘤质量(g)。
图4各组裸鼠脾脏指数，横坐标为给药类型及作用剂量，纵坐标为脾脏指数(g/Kg)。
具体实施方式
5-氟尿嘧啶5-FU注射液购买自上海旭东海普药业有限公司，国药准字：H31020593，生产批号：FA161206。
BALB/C nu裸小鼠购自于北京斯贝福生物技术有限公司，许可证号：SCXK(京) -2016-0002。
万分之一天平ME204E购自于瑞士梅特勒-托利多。
5A培养基：McCOY’S 5A-MEDIUM培养液(SH30200.01)，HyClone公司。
其他试剂或仪器均可通过商业化途径购买获得。
实施例1.化合物azasperpyranone B的制备。
(1)发酵菌株的培养：将土曲霉菌株MEFC06(Aspergillus terreus)接种到土豆琼脂平板(PDA)上，28℃培养7天，待孢子长满平板，用无菌水洗下孢子按照1×108个/L的浓度接种到发酵培养基中(葡萄糖20g/L，蔗糖10g/L,蛋白胨1g/L，酵母抽提物1g/L，醋酸钠1g/L，磷酸二氢钾0.4g/L，七水硫酸镁0.1g/L，柠檬酸钠2g/L，碳酸钙1.5g/L， PH调至6.5)，28℃，220rpm摇床培养7天。
(2)化合物的制备：待菌株发酵结束后，将菌体与发酵液分离，发酵液采用乙酸乙酯萃取3遍，菌体采用甲醇：二氯甲烷(体积比为1:1)萃取3遍，合并有机相，减压浓缩蒸干获得发酵粗提物。
首先将粗提物进行减压正相硅胶柱层析，固定相为200-300目的正相硅胶，洗脱用流动相先采用10％的乙酸乙酯-石油醚混合溶剂洗脱，然后采用100％乙酸乙酯洗脱。将100％乙酸乙酯的洗脱液减压浓缩蒸干，进行减压反相硅胶柱层析，固定相为粒径40μm的反相硅胶，洗脱用流动相分别为20％(体积分数)甲醇-水，40％(体积分数)甲醇-水，60％(体积分数)甲醇- 水，80％(体积分数)甲醇-水和100％(体积分数)甲醇-水进行洗脱，收集80％(体积分数)甲醇- 水洗脱得到的组份采用半制备液相色谱进行分离，分离方法为普通C18色谱柱在60％(体积分数)乙腈-水(指乙腈在其水溶液中的体积分数为60％)洗脱条件下在保留12.5min得到化合物
(6R,6aR)-2-((S,1E,3E)-3,5-dimethylhepta-1,3-dien-1-yl)-6,8,9-trihydroxy-11-(hydroxymethyl)-6a- methoxy-6,10-dimethyl-6,6a-dihydropyrano[4,3-a]xanthen-5(4H)-one，又命名为azasperpyranone B，中文命名为土曲霉吡喃酮B，分子式为C29H34O8，结构为：
Figure RE-GDA0001896179350000031
azasperpyranone B的波谱数据如下：
azasperpyranone B：1H NMR(600MHz,acetone-d6,δ,ppm):7.88(1H,s,H-1'),6.93(1H,d, 15.6,H-11),6.33(1H,s,H-8),6.25(1H,d,15.6,H-10),5.61(1H,d,9.6,H-13),5.01(1H,d,13.2, H-1),4.81(1H,d,13.2,H-1),4.81(1H,d,12.0,H-9'),4.77(1H,d,12.0,H-9'),3.11(3H,s, 5-OCH3),2.51(1H,m,H-14),2.26(3H,s,H-8'),1.85(3H,br s,H-18),1.43(1H,m,H-15),1.31 (3H,s,H-19),1.31(1H,m,H-15),0.99(3H,d,6.6,H-17),0.85(3H,t,7.2,H-16).13C NMR(150 MHz,acetone-d6,δ,ppm):195.1(C,C-3),161.7(C,C-9),147.9(C,C-5'),146.0(CH,C-13),143.6 (C,C-7),140.9(C,C-6'),140.4(CH,C-11),133.3(C,C-12),131.5(C,C-7'),129.6(C,C-3'),125.7 (CH,C-1'),120.6(CH,C-10),120.1(C,C-6),118.6(C,C-4'),112.7(C,C-2),111.5(C,C-2'),102.1 (C,C-5),100.3(CH,C-8),80.5(C,C-4),64.5(CH2,C-1),57.2(CH2,C-9'),51.8(CH3,C-5-OCH3), 35.5(CH,C-14),30.8(CH2,C-15),24.2(CH3,C-19),20.6(CH3,C-17),12.6(CH3,C-18),12.2 (CH3,C-16),11.1(CH3,C-8').HRESIMS m/z 533.2150[M+Na]+(calcd for C29H34NaO8, 533.2146)。
实施例2.化合物azasperpyranone B在制备抑制结肠癌细胞药物中的应用。
通过体内实验考察化合物azasperpyranone B对HCT-116人结肠癌细胞增长的抑制作用。
(一)实验处理方法
1.实验材料
1)实验小鼠为BALB/C nu裸小鼠、体重12～16g、雌性。
2)肿瘤瘤株：HCT-116人结肠癌细胞株由本实验室细胞培养室传代提供，也可通过商业化途径购买获得。
2.受试样品
1)溶剂对照组：DMSO和吐温80的混合液，其中DMSO:吐温80＝2:1(体积比)，生理盐水稀释37倍。
2)阳性药：5-氟尿嘧啶5-FU注射液，25mg/mL。生理盐水稀释浓度至药物浓度为1.8mg/mL，给药体积为0.1mL/10g体重。
3)受试药：azasperpyranone B用DMSO:吐温80＝2:1(体积比)溶剂溶解至母液166.67mg/mL，生理盐水稀释至0.5mg/mL、1.5mg/mL、4.5mg/mL浓度，给药体积为0.1mL/10g体重。
3.检测仪器：万分之一天平ME204E。
4.肿瘤接种
1)液氮复苏小鼠结肠癌细胞株HCT-116，用含10％(质量含量)胎牛血清的5A培养基培养。
2)培养瓶中扩大培养细胞，达到25000万/mL左右的细胞量后，消化收集细胞。
3)用含10％(质量含量)胎牛血清的5A培养基将细胞稀释成25000万/mL细胞悬液，常规消毒后按每只0.2mL接种于小鼠右前肢腋窝部皮下。
4)待肿瘤生长至1g左右的组织块时，切割成1立方毫米左右的瘤块，采用导管法，即运用套管将1立方毫米左右的瘤块移植入小鼠腋下皮下，移植后第二天开始给药。
5.接种后分组处理：
将接种肿瘤后裸鼠随机分为5组，每组6只。分别设置：
溶剂对照组(即模型组)：DMSO:吐温80＝2:1(体积比)溶剂。
阳性对照组：5-氟尿嘧啶5-FU 18mg/kg组。
azasperpyranone B组：azasperpyranone B 5mg/kg组，azasperpyranone B15mg/kg组， azasperpyranone B 45mg/kg组。
6.给药方式及周期
5-氟尿嘧啶5-FU，azasperpyranone B均为尾静脉注射，每周按计量给药2次，每次间隔 3-4天，阴性对照组为尾静脉注射同等体积的溶剂对照。注射次数4周共8次。
(二)数据收集与检测
在观察期间记录裸鼠的一般情况(饮食、外观、行为、分泌物、排泄物、中毒表现和死亡情况等)，每日称重，并给相应剂量的治疗药，统计裸鼠体重变化趋势。最后一次给药后72h，处死裸鼠，剥离其肿瘤组织，称取肿瘤质量，计算抑瘤率。抑瘤率计算公式如下：抑瘤率＝(对照组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/对照组平均瘤重×100％
同时摘取裸鼠的脾脏，剥离被膜，记录裸鼠脾脏的质量，计算脾脏指数。
计算公式为：脾脏指数＝100*脾脏质量/体质量。
统计学分析：应用SPSS 13.0统计软件进行数据处理，所得数据用
Figure RE-GDA0001896179350000051
标示，各组数据运用t检验分析，P值比较组间差异。
(三)实验结果
本实验采用HCT-116人结肠癌实体瘤、裸鼠皮下移植瘤模型对样品体内抑瘤作用进行了研究，单独用药设置给药剂量，同时设生理盐水组作阴性对照，实验中肿瘤生长状态良好，阴性对照组的肿瘤平均重量为大于1g，实验模型构建成功。
本实验中裸鼠行为学观察，给药期间未见明显的过敏等不良反应，样品对裸鼠的体重也无不良影响，但由于小鼠体质的原因，实验过程中小鼠体重持续下降，如图1及表1所示。
表1各给药时间点荷瘤裸鼠体重变化
Figure RE-GDA0001896179350000061
阳性药选择5-氟尿嘧啶(5-FU)为临床应用的广普抗肿瘤药物，因此设定为本实验的阳性药。实验中5-氟尿嘧啶(5-FU)18mg/kg组能够显著抑制肿瘤生长，抑制率为69.76％(P <0.01)，说明该实验数据有参照意义。
本研究发现，azasperpyranone B对裸鼠人结肠癌皮下移植瘤有明显的生长抑制作用，如图2所示。受试药azasperpyranone B的5mg/kg组，15mg/kg组，45mg/kg组肿瘤生长抑制率分别为48.59％(P<0.01)，29.97％(P<0.05)和21.65％，如表2及图3所示(**：与模型组比较，p<0.01*：与模型组比较，p<0.05)。实验数据有参照意义，表明在上述给药剂量范围内，与未注射药物的溶剂对照组相比，azasperpyranone B对小鼠肿瘤细胞的抑制效果没有随着作用剂量的增加而增强，反而是在5mg/kg体重的作用剂量下，azasperpyranone B对小鼠肿瘤细胞的抑制效率最显著。
表2裸鼠肿瘤质量统计结果(单位：g)
Figure RE-GDA0001896179350000062
**：与模型组比较，p<0.01
*：与模型组比较，p<0.05
上述各组结果为3次重复试验后的平均值。
azasperpyranone B能够明显增加小鼠的脾脏指数(P<0.05)，如表3及图4所示，表明该化合物可能对小鼠免疫系统有影响，可能会增强机体的免疫功能。
表3各组裸鼠脾指数(脾指数＝100*脾脏质量/体重质量)
Figure RE-GDA0001896179350000071
**：与模型组比较，p<0.01
*：与模型组比较，p<0.05
综上所述，azasperpyranone B化合物具有明显抑制结肠癌细胞生长的作用，可用于抑制结肠癌细胞药物的开发。

Claims (5)

1.化合物azasperpyranone B的制备方法，所述化合物azasperpyranone B的化学式为C29H34O8，结构式为
Figure FDA0003630051320000011
其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)发酵菌株的培养：制备土曲霉菌株MEFC06的孢子悬液，接种到发酵培养基中，28℃，220rpm摇床培养7天；
(2)化合物的制备：待步骤(1)中菌株发酵结束后，用有机溶剂萃取获得发酵粗提物；然后将发酵粗提物经柱层析处理后，采用半制备液相色谱进行分离获得化合物azasperpyranone B；所述萃取为将发酵获得的发酵液采用乙酸乙酯萃取，菌体采用甲醇-二氯甲烷体系进行萃取，所述甲醇与二氯甲烷的体积比为1:1；所述柱层析处理是指将发酵粗提物依次经减压正相硅胶柱层析、减压反相硅胶柱层析处理。
2.根据权利要求1所述的化合物azasperpyranone B的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述减压正相硅胶柱层析中采用的固定相为200-300目的正相硅胶，洗脱用流动相先采用10％的乙酸乙酯-石油醚混合溶剂洗脱，然后采用100％乙酸乙酯洗脱；所述减压反相硅胶柱层析中采用的固定相为粒径40μm的反相硅胶，洗脱用流动相分别为体积分数20％甲醇-水，体积分数40％甲醇-水，体积分数60％甲醇-水，体积分数80％甲醇-水和体积分数100％甲醇-水进行洗脱，收集体积分数80％甲醇-水洗脱得到的组份在体积分数60％乙腈-水洗脱条件下在保留12.5min得到化合物azasperpyranone B。
3.权利要求1或2所述制备方法获得的化合物azasperpyranone B在制备抑制结肠癌细胞药物中的应用，其特征在于，将该化合物溶解于有机溶剂中制备获得抗结肠癌药物，所述有机溶剂为DMSO与吐温80的混合物，其中DMSO与吐温80的体积比为2:1。
4.根据权利要求3所述的化合物azasperpyranone B在制备抑制结肠癌细胞药物中的应用，其特征在于，化合物azasperpyranone B溶解于有机溶剂后，经生理盐水稀释至该化合物在药物中的终浓度为0.5-4.5mg/mL。
5.根据权利要求4所述的化合物azasperpyranone B在制备抑制结肠癌细胞药物中的应用，其特征在于，所述化合物azasperpyranone B在药物中的终浓度为0.5mg/mL。
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