CN111116445A - 一种反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的新晶型 - Google Patents

一种反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的新晶型 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种反式‑4‑苯基‑5‑邻氯苄基吡咯烷酮‑2的新晶型、以及含有该晶型的药物组合物、制备方法和用途。相较于原型化合物而言，该晶型对短暂性脑缺血再灌所致记忆获得障碍改善作用明显增强，可用于制备钙拮抗剂、抗老年痴呆症、抗抑郁症、增强学习记忆类等药物。本发明提供的芬克罗酮晶型，其制备方法操作简单，结晶过程易于控制，结晶度高，且晶型的重现性好，具有良好的稳定性，适合制剂工艺应用和长期贮存。

Description

一种反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的新晶型
技术领域
本发明涉及反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的新晶型、含有 该晶型的药物组合物、制备方法及其应用。
背景技术
中国专利ZL94104879.9公开了化合物反式-4-苯基-5-邻氯苄基 吡咯烷酮-2，该化合物的通用名为“芬克罗酮”。文献公开了该化合 物的合成方法及其在制备抗老年性痴呆、抗抑郁症、增强学习记忆药 物中的应用。化合物的结构式如下：
Figure BDA0001849762890000011
其对神经细胞具有高选择性钙拮抗活性，具有改善脑细胞代谢、 治疗老年性痴呆、抗抑郁症、增进学习记忆等作用。中国专利 94104879.9公开了其合成方法及其在制备抗老年性痴呆、增强学习 记忆药物中的应用，专利97123417.5和97123419.1公开了其改进的 合成方法，专利200510011028.6公开了其作为制备治疗抑郁症药物 的应用，专利02133429.3公开了一种利用酶促反应拆分dl-反式-4- 苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2为左旋和右旋单体的方法。该药物是我 国批准进入临床研究的第二个抗老年痴呆的一类新药，已完成I期临 床试验，并获得II/III期临床研究批文。
化合物的晶型形式可以影响药物及其制剂的药理活性、稳定性、 水溶性、存储稳定性、制剂容易性等，因此在新药研究开发中，药物 晶型的研究也很重要。经后期研发发现，该化合物存在不同的晶型。 在已有的研究中发现了一种晶型A,该晶型相较于原有化合物，提高 了药物的吸收。目前，还未见有关芬克罗酮化合物其他晶型的报道。
发明内容
经进一步研究，发现该化合物一种新的晶型——即本发明的晶型 (命名为晶型B)。通过实验发现，在特定的溶剂——1-3:1-5的二氯 甲烷、正庚烷混合溶剂时，获得了一种新的晶型。该晶型与按中国专 利94104879.9公开的合成方法制备的化合物样品比较，对短暂性脑 缺血再灌所致记忆获得障碍的改善活性显著提高。
本发明的目的在于提供一种反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮 -2(以下简称“芬克罗酮”)的晶型，即晶型B。所述化合物的结构 式见图1。
X射线衍射表征显示，在衍射2θ＝8.03、10.51、14.06、17.18、 17.70、19.07、20.25、20.85，22.09、22.69、25.29、27.19、27.41、 29.89处有主要衍射峰，2θ误差范围为±0.2。
优选，在衍射2θ＝8.03、10.51、14.06、17.18、17.70、19.07、 20.25、20.85，22.09、22.69、25.29、27.19、27.41、29.89、33.51、 34.33、35.87处有主要衍射峰，2θ误差范围为±0.2。
其差示扫描量热分析图谱在92.1±1℃处有一吸收峰。
所述晶型的单晶X-射线衍射谱(XRPD)如图2所示。
本发明还提供了一种上述芬克罗酮晶型B的制备方法，所述制备 方法包括以下步骤:称取适量芬克罗酮起始化合物置于玻璃瓶内，向 其中加入溶剂,充分溶解，随后通过0.45μm孔径的PTFE滤头将溶 液过滤至单晶瓶中，使用单晶瓶塞密封并于其上扎一小孔，静置于通 风橱中进行室温缓慢挥发析晶，收集晶体、真空干燥，制得所述芬克 罗酮晶型B。
上述晶型B的制备方法中，通过实验发现，溶剂的选择会直接影 响到晶型B的形成，仅当溶剂为体积比1-3:1-5的二氯甲烷、正庚烷 混合溶剂时，能够得到目标晶型B。
其制备方法易于控制，结晶度高，且晶型的重现性好，具有较好 的稳定性,易于药物分散、组合、配置和使用；更值得关注的是，本 发明芬克罗酮晶型B与之前公开形态的化合物相比，除神经细胞高选 择性钙拮抗活性、改善脑细胞代谢、治疗老年性痴呆、抗抑郁症、增 进学习记忆等方面药理活性相同或相似外，对短暂性脑缺血再灌所致 记忆获得障碍改善作用显著提高。
附图说明
图1本发明提供的芬克罗酮晶型B化学结构式；
图2本发明提供的芬克罗酮晶型B的单晶X-射线衍射(XRPD)图；
图3本发明提供的芬克罗酮晶型B的差示扫描量热分析(DSC) 图；
图4本发明提供的芬克罗酮晶型B给药对短暂性脑缺血再灌所致 记忆获得障碍的保护作用。
具体实施例
实施例1芬克罗酮晶型B的制备实例
称取适量芬克罗酮置于3ml玻璃瓶内，向其中加入体积比为1:1 的二氯甲烷、正庚烷混合溶剂。充分溶解，随后通过0.45μm孔径的 PTFE滤头将溶液过滤至4ml单晶瓶中，使用单晶瓶塞密封并于其上 扎一小孔，静置于通风橱中进行室温缓慢挥发析晶，收集晶体、真空 干燥，制得所述芬克罗酮晶型B。
实施例2芬克罗酮晶型B的制备实例
称取适量芬克罗酮置于3ml玻璃瓶内，向其中加入体积比为1:5 的二氯甲烷、正庚烷混合溶剂，充分溶解。静置于通风橱中析晶，收 集晶体、真空干燥，制得所述芬克罗酮晶型B。
实施例3芬克罗酮晶型B的制备实例
称取适量芬克罗酮置于3ml玻璃瓶内，向其中加入体积比为3:1 的二氯甲烷、正庚烷混合溶剂，充分溶解。放置于冰箱中降温析晶， 收集晶体、真空干燥，制得所述芬克罗酮晶型B。
实施例4芬克罗酮晶型B的表征
1、单晶X-射线衍射
单晶样品的衍射预实验及衍射数据收集采用Bruker D8VENTURE 型单晶衍射仪(Cu/Kα，
Figure BDA0001849762890000041
)在119.98K温度环境下进 行。衍射数据使用APEX3软件包进行处理。基于3.909°<θ< 68.257°角度范围内收集到的8903个衍射点，采用SAINT(Bruker,V8.37A,after 2013)软件对其进行分析及最小二乘精修后获得该晶 体的晶胞参数和取向矩阵。单晶衍射数据收集的最高θ角度为 68.251°，对应于最大θ角的数据收集的完整率为96.0％。衍射数据 的平均信噪比(I/σ)为33.5。对实施例1制备所得晶型B的XRPD图 谱见图2。经XRPD测定，实施例2-3的晶型与实施例1相同。
2、芬克罗酮晶型B的DSC检测
DSC数据在TB Discovery DSC Q2500型差示扫描量热仪上采集。 实施例1制备得到的芬克罗酮晶型B的DSC图检测结果见图3。
实施例5芬克罗酮晶型B的稳定性实验
芬克罗酮晶型B的稳定性实验在如下实验条件下进行：将实施例 1制得的芬克罗酮晶型B，铝箔塑封，置于药物稳定性存放箱内，维 持温度在40±2℃，相对湿度75％±5％的条件下分别存放1、2、4、 6、8周，取样检测，其XRPD图谱与未放置稳定性试验的芬克罗酮晶 型B的XRPD图谱(即图2)相同，因此，证明芬克罗酮晶型B是稳 定的。
实施例6包含芬克罗酮晶型B的药物组合物
该药物组合物的配方包含本发明芬克罗酮晶型B以及药学上可接 受的载体，所述载体包括稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、 助流剂等。
稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨 醇、木糖醇、微晶纤维素等。
润湿剂可以是水、乙醇、异丙醇等。
粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、微晶纤维素、羟甲基纤维素 钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、聚 乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。
崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联 聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、十二烷基磺酸 钠、交联羧甲基纤维素钠等。
润滑剂和助流剂可以是滑石粉、硬脂酸盐、二氧化硅、酒石酸、 液体石蜡、等。
根据药物组合物的剂型选用不同的载体进行组合，药物组合物与 几种载体混合后可制成片剂、胶囊、颗粒剂等不同的剂型，该药物组 合物的片剂、胶囊、颗粒剂等剂型的制备方法与本领域常规的片剂、 胶囊剂、颗粒剂等剂型的制备方法相同。
例如：一种药物组合物片剂及其制备方法
Figure BDA0001849762890000061
按常规片剂制备方法制备得片剂200片。
实施例7芬克罗酮晶型B对短暂性脑缺血再灌所致记忆获得障碍 的改善作用的研究
1、受试药物：
按照专利94104879.9公开方法制备芬克罗酮样品(标记为样品a)； 本发明实施例1制备得到的芬克罗酮晶型B样品(标记为样品b)； 混悬剂：0.5％CMC-Na。药物研磨细后，均匀悬浮在0.5％CMC-Na中备 用。现配现用。
2、实验动物：
2.1种属和来源：蒙古沙土鼠。种鼠来源于昆明医学院，实验前 一周进入实验室适应实验环境。
2.2饲养条件：实验室的室温为21±1℃，湿度为50±5％，光照 周期为12小时明/12小时暗，标准饲料配白菜叶喂养，自由进食。 饲养环境保持安静，实验人员每天接触抓握动物数次，以消除动物对 环境和实验人员的应激反应。
2.3体重：体重范围50-70g，雌鼠平均体重52g，雄鼠平均体重 65g。
2.4性别与年龄：雌雄各半；成年(3-3.5月龄)。
2.5动物数及分组：分为8组，每组10只。分组如下：假手术组： 假手术1小时前灌胃CMC-Na；缺血再灌溶剂对照组：缺血前1小时 灌服CMC-Na和缺血再灌药物组：缺血前1小时灌服样品a和样品b (混悬在0.5％CMC-Na中)，分为三个剂量组:0.5mg/kg、5mg/kg和 10mg/kg。
3、实验方法：
3.1短暂性脑缺血再灌手术：沙土鼠灌服芬克罗酮或CMC-Na 1小 时后，在乙醚麻醉下做颈部正中切口，分离双侧颈总动脉，用动脉夹 夹闭双侧颈总动脉10分钟，松夹后直视血管再通，缝合皮肤切口， 手术过程中保持动物肛温变化小于1℃,同时保持实验室和饲养房温 度恒定。假手术组只分离颈总动脉而不夹闭。
3.2脑缺血再灌记忆获得障碍动物模型：采用避暗实验装置。动 物以尾部朝向暗室被放入明室，当其转身四足完全进入暗室后即受到 电刺激，刺激强度为1.4mA，持续4秒钟。沙土鼠施脑缺血手术再灌 5天或假手术5天后(即手术后第六天)开始学习训练。每只动物第 一次进入暗室即被关在里面接受电刺激，随后暗室门开启，动物逃入 明室。记录动物再次进入暗室的时间(潜伏期)，接着进行强化训练， 在此期间，动物可随意出入暗室，但每次进入暗室都受到电击，直到 动物连续5分钟不进入暗室视为其学习成绩达到规定标准，达标动物 放回饲养箱内。记录动物达到该标准所需的训练次数作为评判其信息 获得能力的指标。
3.3剂量与给药途径：样品a和样品b均给药三个剂量0.5mg/kg、 5mg/kg和10mg/kg，单次给药，缺血前1小时经口灌服CMC-N a或受 试药物。
3.4观察指标：观察学习训练期间，动物5分钟内不进入暗室所 需训练次数。
4、结果和评价：
4.1脑缺血再灌记忆获得障碍动物模型的建立：经强化训练，缺 血组动物达到连续5分钟不进入暗室标准所需的训练次数远远高于 假手术组动物所需的训练次数(P<0.01)。缺血组动物连续3分钟和 1分钟不进入暗室所需的训练次数也显著高于假手术组的训练次数， 造模成功(P<0.01；P<0.05)(见表1)。
表1短暂性脑缺血再灌流对沙土鼠记忆获得的影响
Figure BDA0001849762890000091
*P<0.05，**P<0.01与假手术组比较
4.2对短暂性脑缺血所致记忆获得障碍的改善作用，实验结果见 图4，实验结果表明给药样品a 10mg/kg剂量组和样品b 0.5mg/kg 和5mg/kg剂量组动物达到5分钟不进入暗室标准所需的训练次数较 缺血溶剂对照组显著减少(P<0.01)，说明样品a和样品b均有改善 短暂性脑缺血再灌所致的信息获得障碍的作用，样品b在0.5mg/kg 剂量的作用与样品a在10mg/kg剂量的作用相当，且给药量达到一定 有效剂量后，随着给药量的增加，效果反而下降。说明样品b(即本 发明新晶型B)与样品a(中国专利94104879.9公开样品)相比对改善短暂性脑缺血再灌所致的信息获得障碍改善作用效价更高、活性更 强。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明， 凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等， 均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.化合物反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2的晶型B，该化合物由下式表示：
Figure FDA0001849762880000011
所述晶型B的单晶X-射线衍射表征显示，在衍射2θ＝8.03、10.51、14.06、17.18、17.70、19.07、20.25、20.85，22.09、22.69、25.29、27.19、27.41、29.89处有主要衍射峰，2θ误差范围为±0.2°。优选，在衍射2θ＝8.03、10.51、14.06、17.18、17.70、19.07、20.25、20.85，22.09、22.69、25.29、27.19、27.41、29.89、33.51、34.33、35.87处有主要衍射峰，2θ误差范围为±0.2。
2.如权利要求1所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B的单晶X-射线衍射谱如图2所示。
3.如权利要求2所述晶型B，其特征在于，其差示扫描量热分析图谱在92.1±1℃处有一吸热峰。
4.一种权利要求1-3任一项所述晶型B的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：称取适量反式-4-苯基-5-邻氯苄基吡咯烷酮-2起始化合物置于玻璃瓶内，向其中加入体积比为1-3:1-5的二氯甲烷、正庚烷混合溶剂，充分溶解，随后析晶，收集晶体、干燥，制得所述晶型B。
5.如权利要求4所述的制备方法，其中析晶的条件选自自然溶剂挥发析晶、降温析晶。
6.如权利要求4所述的制备方法，其中干燥为真空干燥。
7.权利要求1-3任一项所述晶型B在制备钙拮抗剂、抗老年痴呆症、抗抑郁症、增强学习记忆类药物中的应用。
8.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-3任一项所述的晶型B和药学上可接受的载体。
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