CN111116423A - 一种制备叔丁基异氰的工艺方法 - Google Patents

一种制备叔丁基异氰的工艺方法 Download PDF

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龙韬
陈丕证
顾扬
邹增龙
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Abstract

本发明公开了一种制备叔丁基异氰的工艺方法，包括以下步骤：以叔丁胺为原料，与原甲酸酯类化合物，在碱和催化剂作用下反应，得到叔丁基异氰。其原料便宜易得，工艺环保安全性高，收率高，产品纯度高。

Description

一种制备叔丁基异氰的工艺方法
技术领域
本发明涉及了医药中间体制备领域，具体的是一种制备叔丁基异氰的工艺方法。
背景技术
异腈是指烃基R与异氰基NC的氮原子相连接的一类化合物，其结构通式为R—N≡C：，是腈的同分异构体。从异氰的结构式R—N≡C：可以看出，异氰的端基碳与常规的有机碳原子有很大的差异，常规的有机碳原子的四个电子都参与成键，而异氰上的碳只有两个电子参与成键，还有两个电子以孤对电子的形式存在而未参与成键，这一特殊的结构使异氰在有机合成，特别是药物合成和功能材料合成上具有广泛应用。
叔丁基异氰(tert-Butyl isocyanide，CAS:7188-38-7)是异氰类化合物中应用的非常广泛的一类。叔丁基异氰酸酯被广泛应用于合成香豆素类、4H-色烯类和异恶唑啉类药物。另外，叔丁基异氰还可以与锗等金属形成络合物，并插入金属-碳键中，用于合成亚氨基酰基类药物和功能材料。
目前大量制备叔丁基异氰的方法，主要有如下两条合成路线：
(一)采用霍夫曼异腈合成反应，以叔丁胺和氯仿为原料在碱性条件下反应得到叔丁基异氰(Synthesis,48(1),85-96；2016)。该方法有三个非常明显的缺点：第一，该路线的关键原料氯仿对光敏感，遇光照会与空气中的氧作用，逐渐分解而生成剧毒的光气(碳酰氯)和氯化氢，对操作人员的身体健康会造成较大危害，操作安全性比较差，不符合绿色环保可持续发展的要求；第二，氯仿属于管制品，采购非常困难；第三，该反应采用沸点只有40℃极易挥发的二氯甲烷作为溶剂，会造成操作环境中的VOC严重超标，不符合绿色环保可持续发展的要求。上述三个缺点严重限制了该工艺的进一步应用，也使得该产品的公斤级和十公斤放大变得比较困难。
Figure RE-GDA0002426595170000011
(二)采用两步合成法，以叔丁胺为起始原料，先与甲酸或甲酸酯反应生成N-叔丁基甲酰胺，再用三氯氧磷等脱水剂进行脱水得到叔丁基异氰(Chemical Communications,51(91), 16312-16315；2015)。该方法也有三个非常明显的缺点：第一，反应步骤比较长，需要2 步反应，操作比较繁琐，导致合成成本较高；第二，三氯氧磷等脱水剂的反应活性都非常高，危险性非常大，一旦操作不当，将对操作人员的身心健康造成严重危害，不符合绿色环保可持续发展的要求；第三，三氯氧磷等脱水剂反应完成之后都需要用大量水进行淬灭，会产生大量的酸性废水，后处理成本很高。上述三个缺点严重限制了该工艺的进一步应用，也使得该产品的公斤级和十公斤放大变得比较困难。
为了解决叔丁基异氰现有工艺路线中所存在的上述问题，寻找一种路线设计合理，操作简单，绿色环保，对操作人员友好的叔丁基异氰合成方法具有非常重要的意义。
发明内容
为了克服现有技术中的缺陷，本发明实施例提供了一种制备叔丁基异氰的工艺方法，其原料便宜易得，工艺环保安全性高，收率高，产品纯度高。
为实现上述目的，本申请实施例公开了一种制备叔丁基异氰的工艺方法，包括以下步骤：以叔丁胺为原料，与原甲酸酯类化合物，在碱和催化剂作用下反应，得到叔丁基异氰。
Figure RE-GDA0002426595170000021
优选的，所述原甲酸酯类化合物是以下物质中的一种或者多种：原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三丙酯、原甲酸三异丙酯、原甲酸三丁酯、原甲酸三异丁酯。
优选的，所述碱是以下物质中的一种或者多种：DBU、三乙烯二胺、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶。
优选的，所述催化剂是以下物质中的一种或者多种：碘化钠、碘化钾、四丁基碘化铵、苄基三乙基碘化铵、苄基三甲基碘化铵、溴化钠、溴化钾、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三乙基溴化铵。
优选的，所述叔丁胺与原甲酸酯类化合物在催化剂作用下的反应在溶剂中进行，所述溶剂是以下物质中的一种或者多种：水、乙醇、甲醇、叔丁醇、乙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、DMF、DMSO、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙腈、二氧六环、丙酮、丁酮、石油醚、正己烷、正庚烷、丙酮、丁酮。
优选的，所述原甲酸酯类化合物的用量为：1～10当量。
优选的，所述碱的用量为：0.01～10当量。
优选的，所述催化剂的用量为：0.01～10当量。
优选的，所述反应温度为-20～200℃。
本发明所采用的合成路线中的所有原料都便宜易得；工艺绿色环保安全性高，操作简单，避免了使用管制试剂氯仿和易挥发溶剂二氯甲烷；反应收率高，产品纯度高，大大降低了生产成本，能充分满足产品大规模工业化生产的需求。
为让本发明的上述和其他目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，作详细说明如下。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例1的核磁谱图；
图2是本发明实施例2的核磁谱图。
图3是本发明实施例3的核磁谱图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在本发明的描述中，需要说明的是，术语“上”、“下”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”等仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”等的特征可以明示或隐含地包括一个或者更多个该特征。
为达到上述目的，本发明提供一种制备叔丁基异氰的工艺方法，包括以下步骤：以叔丁胺为原料，与原甲酸酯类化合物，在碱和催化剂作用下反应，得到叔丁基异氰。
Figure RE-GDA0002426595170000031
优选的，所述原甲酸酯类化合物是以下物质中的一种或者多种：原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三丙酯、原甲酸三异丙酯、原甲酸三丁酯、原甲酸三异丁酯。
优选的，所述碱是以下物质中的一种或者多种：DBU、三乙烯二胺、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶。
优选的，所述催化剂是以下物质中的一种或者多种：碘化钠、碘化钾、四丁基碘化铵、苄基三乙基碘化铵、苄基三甲基碘化铵、溴化钠、溴化钾、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三乙基溴化铵。
优选的，所述叔丁胺与原甲酸酯类化合物在催化剂作用下的反应在溶剂中进行，所述溶剂是以下物质中的一种或者多种：水、乙醇、甲醇、叔丁醇、乙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、DMF、DMSO、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙腈、二氧六环、丙酮、丁酮、石油醚、正己烷、正庚烷、丙酮、丁酮。
优选的，所述原甲酸酯类化合物的用量为：1～2当量。
优选的，所述碱的用量为：0.01～4当量。
优选的，所述催化剂的用量为：0.01～0.3当量。
优选的，所述反应温度为0～100℃。
实施例1
Figure RE-GDA0002426595170000041
室温搅拌下，向50L玻璃反应釜中依次加入3.7Kg叔丁胺、5.9Kg原甲酸三甲酯、1.1Kg DBU、100g四丁基碘化铵和30L甲苯，搅匀得到反应液。
将反应液在室温下搅拌反应2小时。
然后继续将反应液升温至80度反应4小时。
进一步的，将反应液常压蒸馏，收集90-91℃馏分得到4.3Kg无色透明液体产品(即叔丁基异氰)，收率92％。
GC纯度：99.5％。
核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.45(t，9H)。
核磁谱图见图1。
本发明所采用的合成路线中的所有原料都便宜易得；工艺绿色环保安全性高，操作简单，避免了使用管制试剂氯仿和易挥发溶剂二氯甲烷；反应收率高，产品纯度高，大大降低了生产成本，能充分满足产品大规模工业化生产的需求。
实施例2
Figure RE-GDA0002426595170000051
室温搅拌下，向50L玻璃反应釜中依次加入2.9Kg叔丁胺、6.7Kg原甲酸三乙酯、2.3Kg 4-二甲氨基吡啶、150g四丁基溴化铵和25L二甲苯，搅匀得到反应液。
将反应液在室温下搅拌反应4小时。
然后继续将反应液升温至60度反应8小时，反应完成。
进一步的，将反应液常压蒸馏，收集90-91℃馏分得到3.2Kg无色透明液体产品(即叔丁基异氰)，收率97％。
GC纯度：99.3％。
核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.45(t，9H)。
核磁谱图见图2。
本发明所采用的合成路线中的所有原料都便宜易得；工艺绿色环保安全性高，操作简单，避免了使用管制试剂氯仿和易挥发溶剂二氯甲烷；反应收率高，产品纯度高，大大降低了生产成本，能充分满足产品大规模工业化生产的需求。
实施例3
Figure RE-GDA0002426595170000052
室温搅拌下，向50L玻璃反应釜中依次加入5.5Kg叔丁胺、7.2Kg原甲酸三甲酯、2.7Kg三乙胺、200g苄基三甲基溴化铵和27L二乙二醇二甲醚，搅匀的带反应液。
将反应液在室温下搅拌反应14小时，反应完成。
进一步的，将反应液常压蒸馏，收集90-91℃馏分得到5.2Kg无色透明液体产品(即叔丁基异氰)，收率83％。
GC纯度：99.6％。
核磁数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.45(t，9H)。
核磁谱图见图3。
本发明所采用的合成路线中的所有原料都便宜易得；工艺绿色环保安全性高，操作简单，避免了使用管制试剂氯仿和易挥发溶剂二氯甲烷；反应收率高，产品纯度高，大大降低了生产成本，能充分满足产品大规模工业化生产的需求。
本发明中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (9)

1.一种制备叔丁基异氰的工艺方法，其特征在于，包括以下步骤：
以叔丁胺为原料，与原甲酸酯类化合物，在碱和催化剂作用下反应，得到叔丁基异氰。
Figure FDA0002345512020000011
2.如权利要求1所述的一种制备叔丁基异氰的工艺方法，其特征在于，所述原甲酸酯类化合物是以下物质中的一种或者多种：原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、原甲酸三丙酯、原甲酸三异丙酯、原甲酸三丁酯、原甲酸三异丁酯。
3.如权利要求1所述的一种制备叔丁基异氰的工艺方法，其特征在于，所述碱是以下物质中的一种或者多种：DBU、三乙烯二胺、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶。
4.如权利要求1所述的一种制备叔丁基异氰的工艺方法，其特征在于，所述催化剂是以下物质中的一种或者多种：碘化钠、碘化钾、四丁基碘化铵、苄基三乙基碘化铵、苄基三甲基碘化铵、溴化钠、溴化钾、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三乙基溴化铵。
5.如权利要求1所述的一种制备叔丁基异氰的工艺方法，其特征在于，所述叔丁胺与原甲酸酯类化合物在催化剂作用下的反应在溶剂中进行，所述溶剂是以下物质中的一种或者多种：水、乙醇、甲醇、叔丁醇、乙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、DMF、DMSO、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙腈、二氧六环、丙酮、丁酮、石油醚、正己烷、正庚烷、丙酮、丁酮。
6.如权利要求1所述的一种制备叔丁基异氰的工艺方法，其特征在于，所述原甲酸酯类化合物的用量为：1～10当量。
7.如权利要求1所述的一种制备叔丁基异氰的工艺方法，其特征在于，所述碱的用量为：0.01～10当量。
8.如权利要求1所述的一种制备叔丁基异氰的工艺方法，其特征在于，所述催化剂的用量为：0.01～10当量。
9.如权利要求1所述的一种制备叔丁基异氰的工艺方法，其特征在于，所述反应温度为-20～200℃。
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