CN111072619A - 一种具有抗耐药细菌作用的化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明属于植物化学技术领域,特别涉及一种具有抗耐药细菌作用的化合物及其制备方法和用途。
背景技术
烟草(学名:Nicotiana tabacum L.)是茄科烟草属植物,一年生或有限多年生草本,全体被腺毛,根粗壮,茎高0.7-2米,基部稍木质化,叶矩圆状披针形、披针形、矩圆形或卵形,顶端渐尖,基部渐狭至茎成耳状而半抱茎,原产于南美洲,中国南北各省区广为栽培。烟草主要作为卷烟工业的原料,全株也可作农药杀虫剂,亦可药用,例如作麻醉、发汗、镇静和催吐剂等。
分子标记育种是利用分子标记与决定目标性状基因紧密连锁的特点,通过检测分子标记,即可检测到目的基因的存在,达到选择目标性状的目的一种新型育种方法,具有快速、准确、不受环境条件干扰的优点。近几年来,烟草行业已通过基因分子标记育种培育出了大量高抗性的烟草植株。其中高抗黑胫病的品种云烟-300是其中的典型代表,该品种是通过分子标记的方法,经多代的杂交、回交,把野生烟草中高抗黑胫病的基因转移到烤烟品种红花大金元中育成的新品种。
在实现本发明过程中,发明人发现:由于基因的改变会影响植株的化学表达,从而导致其代谢成分发生变化,从基因改良烟草中发现更多的活性次生代谢产物的可能性要比从常规烟草中大得多。本发明从基因改良高抗黑胫病的烟草品种(云烟-300)中分离得到了一种新的苯并吡喃内酯类化合物,该化合物至今尚未见到相关报道。
发明内容
除非另有说明,本发明中所采用的百分数均为质量百分数。
本发明第一方面提供一种苯并吡喃内酯类化合物,所述化合物分子式为C17H20O4,且具有下述结构式:
该化合物的命名为:7-羟基-6-(3-羟丙基)-3-异戊烯基-2H-色烯-2-酮,英文名为:6-(3-hydroxypropyl)-7-hydroxy-3-prenyl-2H-chromen-2-one。
本发明第二方面提供一种第一方面所述的苯并吡喃内酯类化合物的制备方法,该方法包括以下步骤:
(1)浸膏提取:以经过基因改良抗黑胫病的烟草茎皮为原料,用浓度80wt%~100wt%的甲醇水溶液或乙醇水溶液,或浓度60wt%~90wt%的丙酮水溶液为提取溶剂进行提取,将提取液过滤、浓缩成浸膏;
其中,所述提取溶剂与所述烟草茎皮的重量比为2~4,所述提取操作中浸泡时间为24h~72h,提取次数为3~5次,合并提取液;
(2)硅胶柱层析:用160~300目的硅胶进行干法装柱,对步骤(1)得到的浸膏进行硅胶柱层析;按氯仿:丙酮体积配比分别为1:0、20:1、9:1、8:2、7:3、6:4、1:1和1:2的配置一系列具有浓度梯度的氯仿-丙酮洗脱液,进行梯度洗脱,合并相同极性部分,收集各部分洗脱液并浓缩;其中,所述硅胶与所述浸膏的质量比为2~4;
(3)高压液相色谱分离纯化:步骤(2)所述洗脱液的8:2部分进一步用高压液相色谱分离纯化即得所述苯并吡喃内酯类化合物;
其中,所述的高压液相色谱分离纯化是采用21.2mm×250mm,5μm的C18色谱柱,流速为20mL/min,流动相为64%的甲醇水溶液,紫外检测器检测波长为334nm,每次进样500μL,收集25.4min的色谱峰,多次累加后蒸干,即得所述苯并吡喃内酯类化合物。
优选地,步骤(3)中,其中所述高压液相色谱分离纯化步骤后,所得化合物再次用甲醇溶解,再以甲醇为流动相,用凝胶柱层析分离,以进一步分离纯化。
优选地,步骤(2)中,所述浸膏在经硅胶柱层析粗分前,用甲醇、乙醇或丙酮溶解后,用80~100目的硅胶拌样;
其中,所述甲醇、乙醇或丙酮与所述浸膏的重量比为1.5~3,所述硅胶与所述浸膏的重量比为0.8~1.2。
优选地,步骤(1)中,首先对所述烟草茎皮进行粉碎或切段处理。
上述技术方案在不矛盾的前提下,可自由组合。
本发明第三方面提供第一方面所述的苯并吡喃内酯类化合物在制备抗耐药细菌药物用途。
本发明第四方面提供第一方面所述的苯并吡喃内酯类化合物在制备抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物中的应用。
所制备的化合物的结构通过以下方法进行鉴定:
本发明化合物为浅黄色胶状物,具有微弱的似香草的香味。
HRESI-MS显示其准分子离子峰为311.1263[M+Na]+,结合1H和13CNMR(见表1、图1、图2。)将分子式定为C17H20O4,化合物的不饱和度为8。
其红外光谱显示化合物中有羟基(3408cm-1)、羰基(1708cm-1)和芳环(1615、1542和1465cm-1)信号,紫外光谱在222、271和334nm有最大吸收也证实化合物中存在芳环结构。
化合物的1H和13CNMR谱(见表1、图1、图2。)显示其含有17个碳和20个氢(见表1),包括一个1,2,4,5-四取代的苯环(C-5~C-10;H-5和H-8),一组α,β-不饱和酯羰基(-CH=C-C(O)O-,C-2~C-4,H-4),一个异戊烯基(-CH2-CH=C(CH3)2;C-1'~C-5';H2-1',H-2',H3-4'和H3-5'),一个3-羟基丙基(C-1”~C-3”,H2-1”~H2-3”),以及一个酚羟基(δH10.87)。
为了支持化合物中的8个不饱和度,以及苯环上有两个氧化的季碳,苯环和α,β-不饱和酯羰基之间还应形成一个六元吡喃环;化合物应为苯并吡喃内酯类结构。该推断可进一步由H-4与C-2、C-3、C-5、C-9、C-10,H-5和C-4、C-9、C-10,以及H-8和C-9和C-10的HMBC相关得到证实。
化合物的母体骨架确定后,剩余的取代基(异戊烯基、3-羟基丙基和酚羟基)的位置可通过进一步分析其HMBC相关确定,见图3。根据H2-1”与C-5、C-6、C-7,H2-2”和C-5,以及H-5和C-1”的HMBC相关,可确定3-羟基丙基取代在C-6位;根据H2-1′与C-2、C-3、C-4,H-2′和C-3,以及H-4to C-1′的HMBC相关,可确定异戊烯基取代在C-3位。根据酚羟基氢(δH10.87)与C-6、C-7、C-8的HMBC相关,可确定酚羟基取代在C-7位。至此,本发明化合物的结构鉴定为7-羟基-6-(3-羟丙基)-3-异戊烯基-2H-色烯-2-酮。
化合物的红外、紫外和质谱数据:UV(甲醇),λmax(logε)222(4.15)、271(3.69)、334(3.87),IR(溴化钾压片)νmax3408、2960、2264、1708、1615、1542、1465、1257、1156、1039、868、753cm-1;ESI-MS(正离子模式)m/z311[M+Na]+;HR-ESI-MS(正离子模式)m/z[M+Na]+311.1263(计算值311.1259,C17H20NaO4)。
表1.化合物的1HNMR和13CNMR数据(溶剂为CDCl3)
与现有技术相比,本发明具有以下突出优点:
(1)本发明首次以基因改良抗黑胫病的烟草茎皮为原料,提取出一种新的苯并吡喃内酯类化合物,该化合物具有显著的抗菌活性,可用作制备抗耐药细菌药物,尤其可用作制备抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物。
(2)本发明采用了常规柱层析和高效液相色谱结合的制备方法,化合物制备操作流程简单,所获得的本发明化合物纯度高,后续的工业化生产容易实现。
(3)本发明化合物对动物无毒,使用安全,展现出良好的抗耐药菌活性,相比临床在用的治疗革兰氏阳性菌引起感染的抗菌药物而言具有明显的抗菌优势,MIC90为57.4±4.6μg/mL,抗菌活性显著,接近左氧氟沙星的MIC90值(>56.8±6.2μg/mL),可作为抗耐药细菌药物开发先导性化合物。
(4)本发明的化合物以烟草茎皮为原料,烟草茎皮为茎皮生产过程中的废弃物,原料易得,原料成本非常低。
(5)本发明化合物提取方法简单,容易分离得到。
附图说明
图1为实施例1-4任一苯并吡喃内酯类化合物的核磁共振碳谱。
图2为实施例1-4任一苯并吡喃内酯类化合物的核磁共振氢谱。
图3为实施例1-4任一苯并吡喃内酯类化合物的主要HMBC相关。
具体实施方式
下面通过具体实施方式进一步说明本发明的内容。
实施例1
制备苯并吡喃内酯类化合物C17H20O4,包括浸膏提取、硅胶柱层析、高压液相色谱分离,具体采用以下步骤:
1、浸膏提取:以经过基因改良抗黑胫病的烟草茎皮为原料,取烟草茎皮粉碎,用95wt%甲醇水溶液为提取溶剂,提取溶剂:烟草茎皮(重量比)=3:1,浸泡54h,提取4次,合并提取液、过滤浓缩成浸膏。
2、硅胶柱层析:步骤1得到的浸膏用重量比2.5倍量的甲醇溶解后用重量比1.2倍的80~100目硅胶拌样,用重量比3倍量的250目硅胶干法装柱进行硅胶柱层析;以体积配比依次为1:0、20:1、9:1、8:2、7:3、6:4、1:1和1:2的氯仿-丙酮溶液进行梯度洗脱,合并相同极性部分,收集各部分洗脱液并浓缩。
3、高压液相色谱分离:步骤2硅胶柱层析洗脱液的8:2部分进一步用高压液相色谱分离纯化即得所述的苯并吡喃内酯类化合物,高压液相色谱分离纯化是采用21.2mm×250mm,5μm的C18色谱柱,流速为20mL/min,流动相为64%的甲醇水溶液,紫外检测器检测波长为334nm,每次进样500μL,收集25.4min的色谱峰,多次累加后蒸干。
高压液相色谱法分离纯化后的物质,一个优选的后处理方案为,所得化合物再次用纯甲醇溶解,再以纯甲醇为流动相,用凝胶柱层析分离,以进一步分离纯化。
本发明所用烟草茎皮不受地区限制,均可以实现本发明,下面以来源于云南不同产地的烟草茎皮,对本发明做进一步说明:
实施例2
制备苯并吡喃内酯类化合物C17H20O4,包括浸膏提取、硅胶柱层析、高压液相色谱分离,具体采用以下步骤:
1、烟草茎皮源于云南大理,品种为云烟-300。将烟草茎皮取样2.0kg粉碎以95wt%的甲醇提取5次,每次提取24h,提取液合并,过滤,减压浓缩成浸膏,得浸膏105g。提取溶剂:烟草茎皮(重量比)=3:1。
2、浸膏用重量比2.0倍量的纯甲醇溶解后用120g的100目粗硅胶拌样,0.6kg的160目硅胶装柱进行硅胶柱层析,用体积配比为1:0、20:1、9:1、8:2、7:3、6:4、1:1、1:2的氯仿-丙酮梯度洗脱,TLC监测合并相同极性部分,得到8个部分;
3、步骤2得到的其中体积配比为8:2的氯仿-丙酮洗脱部分用安捷仑1100半制备高效液相色谱分离,以64%的甲醇水溶液为流动相,ZorbaxSB-C18(21.2×250mm,5μm)制备柱为固定相,流速为20ml/min,紫外检测器检测波长为334nm,每次进样200μL,收集25.4min的色谱峰,多次累加后蒸干;
4、所得产物再次用纯甲醇溶解,再以纯甲醇为流动相,用SephadexLH-20凝胶柱层析分离,即得该新化合物。
实施例3
制备苯并吡喃内酯类化合物C17H20O4,包括浸膏提取、硅胶柱层析、高压液相色谱分离,具体采用以下步骤:
1、烟草茎皮样品来源于云南玉溪,品种为云烟-300。将烟草茎皮取样3.5kg切碎,以95%的乙醇提取4次,每次提取48h,提取液合并,过滤,减压浓缩成浸膏,得浸膏250g。提取溶剂:烟草茎皮(重量比)=3:1。
2、浸膏用重量比2.0倍量的纯甲醇溶解后用250g的80目粗硅胶拌样,1.2kg的200目硅胶装柱进行硅胶柱层析,用体积配比为1:0、20:1、9:1、8:2、7:3、6:4、1:1、1:2的氯仿-丙酮梯度洗脱,TLC监测合并相同极性部分,得到8个部分3、其中体积配比为8:2的氯仿-丙酮洗脱部分用安捷仑1100半制备高效液相色谱分离,以64%的甲醇水溶液为流动相,ZorbaxSB-C18(21.2×250mm,5μm)制备柱为固定相,流速为20ml/min,紫外检测器检测波长为334nm,每次进样200μL,收集25.4min的色谱峰,多次累加后蒸干;
4、所得产物再次用纯甲醇溶解,再以纯甲醇为流动相,用SephadexLH-20凝胶柱层析分离,即得该新化合物。
实施例4
制备苯并吡喃内酯类化合物C17H20O4,包括浸膏提取、硅胶柱层析、高压液相色谱分离,具体采用以下步骤:
1、烟草茎皮样品来源于云南红河,品种为云烟-300。将烟草茎皮取样5kg粉碎,以75%的丙酮用超声提取3次,每次提取72h,提取液合并,过滤,减压浓缩成浸膏,得浸膏380g。提取溶剂:烟草茎皮(重量比)=3:1。
2、浸膏用重量比1.6倍量的纯甲醇溶解后用400g的90目粗硅胶拌样,2.4kg的180目硅胶装柱进行硅胶柱层析,用体积配比为1:0、20:1、9:1、8:2、7:3、6:4、1:1、1:2的氯仿-丙酮梯度洗脱,TLC监测合并相同极性部分,得到8个部分3、其中体积配比为8:2的氯仿-丙酮洗脱部分用安捷仑1100半制备高效液相色谱分离,以64%的甲醇水溶液为流动相,ZorbaxSB-C18(21.2×250mm,5μm)制备柱为固定相,流速为20ml/min,紫外检测器检测波长为334nm,每次进样200μL,收集25.4min的色谱峰,多次累加后蒸干;
4、所得产物再次用纯甲醇溶解,再以纯甲醇为流动相,用SephadexLH-20凝胶柱层析分离,即得该新化合物。
实施例5
化合物结构的鉴定:取实施例1-4制备的新化合物,通过以下方法进行结构测定。
外观和嗅觉观测发现:本发明化合物为浅黄色胶状物,具有微弱的似香草的香味。
HRESI-MS显示其准分子离子峰为311.1263[M+Na]+,结合1H和13CNMR将分子式定为C17H20O4,化合物的不饱和度为8。其红外光谱显示化合物中有羟基(3408cm-1)、羰基(1708cm-1)和芳环(1615、1542和1465cm-1)信号,紫外光谱在222、271和334nm有最大吸收也证实化合物中存在芳环结构。
化合物的1H和13CNMR谱(见表1、图1、图2。)显示其含有17个碳和20个氢,包括一个1,2,4,5-四取代的苯环(C-5~C-10;H-5和H-8),一组α,β-不饱和酯羰基(-CH=C-C(O)O-,C-2~C-4,H-4),一个异戊烯基(-CH2-CH=C(CH3)2;C-1'~C-5';H2-1',H-2',H3-4'和H3-5'),一个3-羟基丙基(C-1”~C-3”,H2-1”~H2-3”),以及一个酚羟基(δH10.87)。为了支持化合物中的8个不饱和度,以及苯环上有两个氧化的季碳,苯环和α,β-不饱和酯羰基之间还应形成一个六元吡喃环;化合物应为苯并吡喃内酯类结构。该推断可进一步由H-4与C-2、C-3、C-5、C-9、C-10,H-5和C-4、C-9、C-10,以及H-8和C-9和C-10的HMBC相关得到证实。
化合物的母体骨架确定后,剩余的取代基(异戊烯基、3-羟基丙基和酚羟基)的位置可通过进一步分析其HMBC相关确定,见图3。根据H2-1”与C-5、C-6、C-7,H2-2”和C-5,以及H-5和C-1”的HMBC相关,可确定3-羟基丙基取代在C-6位;根据H2-1′与C-2、C-3、C-4,H-2′和C-3,以及H-4to C-1′的HMBC相关,可确定异戊烯基取代在C-3位。根据酚羟基氢(δH10.87)与C-6、C-7、C-8的HMBC相关,可确定酚羟基取代在C-7位。至此,本发明化合物的结构鉴定为下述结构式:
该化合物的命名为:
该化合物的命名为:7-羟基-6-(3-羟丙基)-3-异戊烯基-2H-色烯-2-酮;英文名为:6-(3-ydroxypropyl)-7-hydroxy-3-prenyl-2H-chromen-2-one。
实施例6
使用实施例1-4得到的任一新化合物进行抗耐药细菌实验。
受试菌株为昆明医科大学分离于临床标本的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)菌株。该受试菌株的苯唑西林耐药表型阳性(≥4mg/L),且mecA基因检测阳性。采用美国临床与实验室标准协会推荐的微量肉汤稀释法进行药敏试验,操作规范参照CLSIM07-A9标准,判定标准参照CLSIM100-S24标准,具体方法如下:
(1)抗菌药物贮存母液制备:使用实施例1-4得到的任一新化合物制备抗菌药物贮备液,其浓度为2560μg/mL,溶解度低的抗菌药物可稍低于上述浓度。所需抗菌药物溶液量或粉剂量可公式进行计算。配制好的抗菌药物贮存液贮存于-20℃以下环境,保存期不超过6个月。
(2)待测菌的制备:用接种环挑取过夜培养的MH(A)培养皿上的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌株的单菌落于MH(B)培养基中,校准为0.5麦氏比浊标准,约含菌数1×108CFU/ml,然后稀释100倍,即得到约含菌数1×106CFU/mL的菌液,备用。
(3)分别将步骤(1)得到的抗菌药物贮备液母液稀释10倍,得到浓度为256μg/mL的抗菌药物溶液。取无菌的96孔板,第一孔加入200μL的抗菌药物溶液,第二至十孔分别加入100μL的MH肉汤培养基,从第一孔吸取100μL加入第二孔,混匀,再吸取100μL至第三孔,依次类推,第十孔吸取100μL弃去。此时各孔抗菌药物浓度依次为:256、128、64、32、16、8、4、2、1、0.5μg/ml。第十一孔加入200μL菌液,作为阳性对照。第十二孔加入200μLMH(B)培养基,作为阴性对照。
(4)在1至10孔各加入50μL步骤(2)备好的菌液,使每管最终菌液浓度约为5×105CFU/mL,第1孔至第11孔药物浓度分别为128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25μg/mL。将接种好的96孔板放置37℃培养箱进行培养,24h观察菌液生长情况。同时用标准株做质控。
(5)结果判断与解释:在读取和报告所测试菌株的MIC前,应检查生长对照管的细菌生长情况是否良好,同时还应检查接种物的传代培养情况以确定其是否污染,质控菌株的MIC值是否处于质控范围。以肉眼观察,药物最低浓度管无细菌生长者,即为受试菌的MIC90。
(6)测试结果表明,实施例1-4得到新化合物具有突出的抗菌活性,相比临床在用的治疗革兰氏阳性菌引起感染的抗菌药物而言具有明显的抗菌优势,MIC90为57.4±4.6μg/mL,抗菌活性显著,接近左氧氟沙星的MIC90值(>56.8±6.2μg/mL)。
实施例7
对实施例1-4得到的任一新化合物进行了毒理学评价,通过小鼠骨髓微核实验、Ames实验和TK基因突变实验均证明本发明化合物对动物无毒,使用安全。
以上所述,仅为本发明的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,可轻易想到变化或替换,都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此,本发明的保护范围应以权利要求的保护范围为准。
Claims (6)
2.一种权利要求1所述的苯并吡喃内酯类化合物的制备方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:
(1)浸膏提取:以经过基因改良抗黑胫病的烟草茎皮为原料,用浓度80wt%~100wt%的甲醇水溶液或乙醇水溶液,或浓度60wt%~90wt%的丙酮水溶液为提取溶剂进行提取,将提取液过滤、浓缩成浸膏;
其中,所述提取溶剂与所述烟草茎皮的重量比为2~4,所述提取操作中浸泡时间为24h~72h,提取次数为3~5次,合并提取液;
(2)硅胶柱层析:用160~300目的硅胶进行干法装柱,对步骤(1)得到的浸膏进行硅胶柱层析;按氯仿:丙酮体积配比分别为1:0、20:1、9:1、8:2、7:3、6:4、1:1和1:2的配置一系列具有浓度梯度的氯仿-丙酮洗脱液,进行梯度洗脱,合并相同极性部分,收集各部分洗脱液并浓缩;其中,所述硅胶与所述浸膏的质量比为2~4;
(3)高压液相色谱分离纯化:步骤(2)所述洗脱液的8:2部分进一步用高压液相色谱分离纯化即得所述苯并吡喃内酯类化合物;
其中,所述的高压液相色谱分离纯化是采用21.2mm×250mm,5μm的C18色谱柱,流速为20mL/min,流动相为64%的甲醇水溶液,紫外检测器检测波长为334nm,每次进样500μL,收集25.4min的色谱峰,多次累加后蒸干,即得所述苯并吡喃内酯类化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,其中所述高压液相色谱分离纯化步骤后,所得化合物再次用甲醇溶解,再以甲醇为流动相,用凝胶柱层析分离,进一步分离纯化。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述浸膏在经硅胶柱层析粗分前,用甲醇、乙醇或丙酮溶解后,用80~100目的硅胶拌样;
其中,所述甲醇、乙醇或丙酮与所述浸膏的重量比为1.5~3,所述硅胶与所述浸膏的重量比为0.8~1.2。
5.根据权利要求1所述的苯并吡喃内酯类化合物在制备抗耐药细菌药物中的用途。
6.根据权利要求1所述的苯并吡喃内酯类化合物在制备抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的药物中的应用。
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- 2019-12-11 CN CN201911267692.5A patent/CN111072619B/zh active Active
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Non-Patent Citations (1)
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SIMPLICE JOEL NDENDOUNG TATSIMO • JEAN-DE-DIEU 等: "LC-MS guided isolation of antibacterial and cytotoxic constituents from Clausena anisata", 《MEDICINAL CHEMISTRY RESEARCH》 * |
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