CN111057638A - 样本处理装置及方法,以及包括该处理装置的数字pcr系统 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种样本处理装置及方法,以及包括该处理装置的数字PCR系统,样本处理装置包括样本处理耗材、与样本处理耗材连接的驱动模块、以及控制模块,样本处理耗材包括基材、多个提取腔、样本腔、设置在样本腔与提取腔之间用于将二者连通的转移通道、具有试剂存储腔的试剂耗材,多个提取腔在底部通过微通道连通,试剂存储腔与样本腔通过微通道连通。本发明的样本处理装置可以具有例如核酸提取和试剂混合等多种功能,适用于获取直接用于数字PCR检测用的样本,且该装置结构简单、紧凑,体积小,可模块化设计,适于构建一体化液滴式数字PCR系统。
Description
技术领域
本发明涉及分子检测技术领域,具体涉及适用于数字PCR检测的样本处理装置及方法,以及包括该样本处理装置的数字PCR系统,尤其是液滴式数字PCR系统。
背景技术
随着医疗模式的转变和个体化用药的不断发展,医学检验界迫切需要快速、精确的检测手段,其中分子检测具有独特的优势。
目前,分子检测技术主要有核酸分子杂交、聚合酶链式反应(PCR)和生物芯片技术等。分子检测产品主要应用在肿瘤、感染、遗传、产前筛查等临床各科的检测,以及体检中心、技术服务中心、第三方检测机构及微生物快速检测市场等方面。
作为分子检测的重要技术手段,PCR技术能够定性和定量地检测目标核酸分子,在低丰度检测、稀有突变检测等日益增大的应用需求背景下,数字PCR作为一种核酸分子绝对定量技术,它将一个荧光定量PCR反应体系分配到大量微小的反应器中,在每个微反应器中包含1个或多个拷贝的目标核酸分子,进行“单分子模板PCR扩增”,扩增结束后,通过对阳性反应单元的数目和统计学方法计算原始样本中靶基因的拷贝数,数字PCR无须依赖对照品和标准曲线就可进行精确地绝对定量检测。
当前,血常规、细胞学、病理学及免疫学等检验手段均朝着自动化、一体化、标准化的方向发展,但由于分子检测自身技术复杂性,从样品到结果的自动化实现过程中存在着诸多难以解决的技术问题。单就数字PCR反应前核酸样本的获得及核酸样本的前处理步骤而言,传统方式要求较多的手工操作参与,自动化程度低,而且对使用条件的要求较高,要求具备专业的操作设备才能进行。为了解决这些问题,现有技术已有人提出自动核酸提取装置,自动核酸提取、扩增、检测为一体的装置等。然而,这些装置结构通常较为复杂,且不够紧凑,体积大、用户操作复杂,不适于构建一体化液滴式数字PCR系统。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种结构紧凑、模块化、自动化样本处理装置及高效便捷的样本处理方法。
本发明同时还提供提供一种集样本处理、液滴生成、扩增及检测为一体的数字PCR系统,该系统结构紧凑、设备体积小,设置简单、使用方便。
本发明还提供一种高效便捷的数字PCR检测方法。
为达到上述目的,本发明采用的一种技术方案是:
一种样本处理耗材,其包括基材、设置在基材上的一个或多个处理单元,各处理单元包括多个提取腔、设置在基材上的样本腔、设置在样本腔与的提取腔之间用于将二者连通的转移通道、具有试剂存储腔的试剂耗材,多个提取腔在底部通过微通道连通,试剂存储腔与的样本腔通过微通道连通。
根据本发明,各微通道优选被设置为在无外力驱动时或驱动力低于设定值时液体不会从一个腔移动至另一个腔的通道。微通道的孔径例如为60微米~100微米左右,优选为70~100微米。
优选地,提取腔、样本腔以及试剂存储腔的开口分别朝上的设置。
根据本发明的一个具体方面,样本处理耗材还包括设于提取腔开口处的阀,阀用以封闭提取腔或使提取腔与大气或提取腔以外的外部部件导通。阀具体可以是例如二通阀。
根据本发明的一个优选方面,各处理单元中,有一个或多个提取腔对应的基材上设置有导热元件和/或导磁元件。优选同时设置有导热元件和导磁元件。
上述的导热元件可与加热线圈等配合,提高对提取腔内液体的加热效果和速率。根据本发明的一个具体方面,导热元件优选为细长形状,其至少部分地位于提取腔中且横向于提取腔的轴线。该设置的导热元件还可以起到扰流的效果,有利于该提取腔内液体的混匀。
上述的导磁元件可与磁体接触进行传导,在一些应用场合例如核酸分离提取时,可以结合采用磁珠,实现核酸分离。根据本发明的一个具体方面,导磁元件为细长形状,其至少部分地位于提取腔中且横向于提取腔的轴线。该设置的导磁元件还可以起到扰流的效果,有利于该提取腔内液体的混匀。
优选地,样本处理耗材还包括至少部分地位于样本腔内且横向于的样本腔的轴心线设置的扰流棒。
根据本发明的一个优选方面,多个提取腔间隔分布,提取腔、样本腔的轴心线分别沿着基材的高度方向延伸,转移通道的轴心线横向于的提取腔、样本腔的轴心线。
根据本发明的一个具体且优选方面,各处理单元的多个提取腔沿着的基材的长度方向依次设置,转移通道的两端分别与样本腔、最靠近样本腔的提取腔连通。
优选地,转移通道包括在一端部相连通的第一通道与第二通道,其中第一通道的内径大于第二通道,第一通道的另一端部与的提取腔连通,第二通道的另一端部与样本腔连通。
根据本发明的一个具体方面,基材包括形成有多个提取腔的第一基材部、形成有样本腔的第二基材部、两端分别与第一基材部和第二基材部连接的细长连接部,转移通道包括沿细长连接部的长度方向延伸地设于细长连接部内的第一通道。
优选地,第二通道形成于第二基材部上。
优选地,所述试剂耗材与基材相可拆卸地连接。
根据本发明的一个具体且优选方面:基材上设置有接口,试剂耗材包括壳体、设置在壳体内的U形试剂管、设置在壳体上与基材的接口相配合插接的一对插头,试剂管的内腔构成的试剂存储腔,试剂管的两端分别连接有微管,两个微管分别穿过一对插头设置,当试剂耗材与基材连接时,两个微管中的一个的内腔构成将试剂管的内腔与的样本腔的底部接通的微通道,另一个用于接通驱动模块或大气,所述驱动模块为能够驱动液体流动的装置。
根据本发明的一种实施方式,所述样本处理耗材还包括一种或多种样本处理所需的试剂,试剂封装于选自多个提取腔、试剂存储腔的腔体中。
根据本发明的一个方面,样本处理耗材为PCR检测样本处理用耗材,每个处理单元包括6个以上的提取腔,样本处理耗材还包括设于提取腔开口处的阀,阀用以封闭提取腔或使提取腔与大气或提取腔以外的外部部件导通,各处理单元中,一个或多个提取腔对应的基材上设置有导热元件和选择性的导磁元件。优选地,设置导磁元件。
在一些具体实施方式中,所述多个提取腔中的一个提取腔对应的基材上设置有导热元件,另一个相邻的提取腔对应的基材上设置有导磁元件,导热元件、导磁元件横向于提取腔的轴心线设置且分别具有外露的接触部。
在一些具体实施方式中,样本处理耗材还包括用于提取核酸所需的物质,提取核酸所需的物质包括清洗液、细胞裂解液、酶、洗脱液、磁珠,其中清洗液、洗脱液、磁珠分别封装于不同的提取腔中,细胞裂解液与酶封装于相同的提取腔中或封装于不同的提取腔中。
本发明采取的又一种方案是:一种样本处理装置,其包括一个或多个本发明上述的样本处理耗材、与样本处理耗材连接的驱动模块、以及控制模块,驱动模块用于驱动液体在样本处理耗材的各腔或通道内流动,驱动模块与控制模块连接并受控制模块控制。
优选地,样本处理装置还包括加热模块,加热模块包括加热线圈,加热模块与的控制模块连接并受控制模块控制。加热模块优选是可以移动地设置的。
优选地,样本处理装置还包括设于提取腔外的磁体。利用磁体以及磁珠,可实现核酸分离。磁体优选是可以移动地设置的。
根据本发明的一个具体方面,样本处理装置还包括相对基材能够滑动地设置的滑动座,加热线圈和/或磁体设置在滑动座上。进一步地,滑动座的滑动方向可以为上下方向。
根据本发明,驱动模块的设置没有特别限制,优选采用气动驱动方式。在一些具体实施方式中,驱动模块包括与各腔的开口密封连接的阀、气泵、压力传感器以及气体管路,气体管路将气泵、压力传感器、阀、提取腔连通,压力传感器与控制模块信号连接。
本发明还提供一种数字PCR系统,其包括基座,设置在基座上的移动机构,设置在基座上的操作平台,具有取样针的液滴生成装置,核酸扩增控温装置,产物信号采集装置以及控制装置,移动机构、液滴生成装置、核酸扩增控温装置、产物信号采集装置分别与控制装置连接并受控制装置控制,数字PCR系统还包括本发明前述的样本处理装置,其中样本处理装置的样本处理耗材设置于操作平台上。
优选地,样本处理装置的驱动模块与移动装置连接,在移动装置的带动下移动。
在一些具体且优选的实施方式中,各处理单元中的多个提取腔沿着数字PCR系统的长度方向并排设置,液滴生成装置与样本处理装置的驱动模块沿着数字PCR系统的宽度方向排布。
在一些具体且优选的实施方式中,移动装置具有直立设置的固定块,驱动模块还包括用于安装气体传感器与阀的连接座,连接座能够上下滑动地设置,数字PCR系统还包括用于驱动连接座上下滑动的第一纵向移动装置。
本发明还提供一种数字PCR检测用样本的处理方法,包括从待检样品中提取核酸的核酸提取工序和将所述提取工序获得的核酸溶液与其他试剂混合配制所述检测用样本的混合工序,特别是,采取本发明前述的样本处理装置来执行所述提取工序和混合工序,具体包括如下步骤:
(1)向样本处理耗材的提取腔中加入提取核酸所需的物质或采用内封装有提取核酸所需物质的样本处理耗材,向其中一个提取腔中加入待检样品;向试剂存储腔中加入除待测核酸以外的其他试剂或采用内封装有除核酸以外的其他试剂的试剂耗材,提取核酸所需的物质包括清洗液、细胞裂解液、酶、洗脱液、磁珠,清洗液、洗脱液、磁珠分别位于不同的提取腔中,细胞裂解液、酶位于同一提取腔中或不同提取腔中,其中转移通道所连通的提取腔内存放洗脱液;
(2)核酸裂解:将细胞裂解液和酶送入前述待检样品的提取腔中与样品进行混合,加热,进行裂解,得到裂解产物溶液;
(3)核酸结合:裂解完成后,将裂解产物溶液送入磁珠所在提取腔内,在磁体的作用下,磁珠吸附和结合核酸,吸附后的废液返回原提取腔进行存放;
(4)核酸清洗:将清洗液送入磁珠所在提取腔,进行混匀、吸附和清洗,清洗后的废液送回原提取腔进行存放;
(5)核酸洗脱:将洗脱液送入磁珠所在提取腔,进行核酸洗脱,洗脱完毕后,将洗脱所得的核酸溶液返回至原提取腔;
(6)核酸转移:将核酸溶液从转移通道定量转移到的样本腔中;
(7)混合:将试剂存储腔内的其他试剂送入到样本腔中,与其中的核酸溶液进行混合,得到用于数字PCR检测的样本;
上述步骤中,各种液体的输送均通过借助驱动模块实现的正压或负压来驱动。
根据本发明,数字PCR检测用的样本即进行核酸分析的水溶液,也被表述为核酸扩增反应液,其构成数字PCR液滴的水相。核酸扩增反应液可以有不同的类型,如以脱氧核糖核酸(DNA)为模板的核酸扩增反应液(可称为DNA扩增反应液),也可以是以核糖核酸(RNA)为模板的逆转录核酸扩增反应液(可称为RNA反转录反应液),还可以是其它核酸扩增反应液,如环介导等温扩增(LAMP)反应液。典型的DNA扩增反应液包含待检测核酸(模板)、缓冲水溶液、脱氧核糖核苷三磷酸(dNTP)、引物、聚合酶、产物标记物质例如荧光染料或荧光探针等。
根据本发明,步骤(1)中,核酸提取所需的物质根据不同的核酸提取方法而有所不同,本领域技术人员可以根据实际需要选择适合的各组分,例如清洗液、细胞裂解液、酶、洗脱液、磁珠等。这些物质都是已知的,其中常见的酶例如溶菌酶、蛋白酶K等。
优选地,步骤(1)中,试剂存储腔中的其他试剂为两种以上,在试剂存储腔中还设有与试剂存储腔中的试剂均不混溶的隔离油,且使隔离油将两种不同的试剂隔离开。
优选地,步骤(7)中,混合结束后,样本腔内的溶液分层,上层是样本溶液,下层是隔离油。
本发明还涉及一种数字PCR检测方法,其采用本发明上述的数字PCR系统,且检测方法包括依次进行的样本处理、液滴生成、扩增反应和信号采集与处理步骤,其中,样本处理采取本发明上述的样本处理方法;在获得样本后,使液滴生成装置的取样针插入到样本腔中吸取样本。
本发明还涉及另一种数字PCR检测方法,其采用本发明上述的数字PCR系统,且检测方法包括依次进行的样本处理、液滴生成、扩增反应和信号采集与处理步骤,其中,样本处理采取本发明上述的样本处理方法;在获得样本后,使液滴生成装置的取样针穿过样本溶液插入到隔离油中,进行吸取,直至将样本全部吸走或在样本溶液吸取完毕后继续吸取部分隔离油。该种取样方式,可以避免样本残留和损失。
根据本发明,当描述一个部件横向于另一部件时,意指该二个部件是交叉的,典型的情形包括二个部件相垂直。
由于上述技术方案的运用,本发明与现有技术相比具有下列优点:
本发明的样本处理装置可以具有例如核酸提取和试剂混合等多种功能,适用于获取直接用于数字PCR检测用的样本,且该装置结构简单、紧凑,体积小,可模块化设计,适于构建一体化液滴式数字PCR系统。本发明的样本处理方法,减少了用户操作复杂程度,提高了工作效率,缩短了处理周期,降低了操作误差。
本发明的数字PCR系统集样本处理、液滴形成、扩增、检测于一体,实现从样本处理到液滴生成到PCR反应再到结果检测的自动化控制,结构设计合理,系统整体体积减小,同时,减少了用户操作复杂程度,提高了工作效率,缩短了检测周期,降低了操作误差。
附图说明
图1为实施例1的样本处理装置的立体示意图(附图中的泵和传感器仅为简单示意);
图2为实施例1的样本处理装置的俯视示意图;
图3为附图2中A-A处的剖视示意图;
图4为实施例1的试剂耗材的立体示意图;
图5为实施例2的样本处理装置的立体示意图;
图6为实施例2的阀基座的立体示意图;
图7为实施例3的数字PCR系统的立体示意图;
其中:1、基座;2、操作平台;21、液滴容器安装部;100、驱动模块;110、气泵;120,121,...,128,182、阀;130、气体管路;131、进气接口;140、压力传感器;150、密封件;160、气动阀组;170、连接座;180、阀基座;181、样本处理耗材接口;190、总气源接口;200、样本处理耗材;210、基材;211、第一基材部;212、第二基材部;230、试剂耗材;231、壳体;232、试剂管;233、微管;234、插头;250、样本腔;251、扰流棒;260,261,...,268、提取腔;270、细长连接部;271、第一通道;272、第二通道;280、微通道;281、导热元件;282、导磁元件;3、液滴生成机构;310、液滴容器;700、第一纵向移动装置;710、第二纵向移动装置;8、产物信号采集机构;91、X向导轨;92、移动基架;93、Y向导轨;94、滑动座;95、固定块;951、第一滑轨;952、第二滑轨。
具体实施方式
本发明提供了尤其适于数字PCR样本处理的新型样本处理装置,并有机结合该新型样本处理装置与数字PCR系统的其他模块,构建了体积小、操作方便,设置简单的一体式数字PCR系统。
在一些具体实施方式中,新型样本处理装置主要包括样本处理耗材、与所述样本处理耗材连接的驱动模块、加热模块以及控制模块,驱动模块用于驱动液体在所述样本处理耗材的各所述腔或通道内流动,驱动模块与控制模块连接并受控制模块控制。驱动模块、加热模块以及控制模块自身的设计可在不需要任何创造性劳动的情况下由本领域技术人员根据本文的介绍以及所掌握的本领域公知知识来设置。
下面结合附图和具体的实施例来对本发明的技术方案作进一步的阐述,以使本发明的优点、结构特征及工作原理更易于被本领域技术人员理解,从而对本发明的保护范围作出更为清楚明确的界定。
实施例1
如图1至图3所示,一种样本处理装置,其包括样本处理耗材200、与样本处理耗材200连接的驱动模块100、以及控制模块(图中未显示),驱动模块100为用于驱动液体流动的装置,驱动模块100与控制模块连接并受控制模块控制。
样本处理耗材200包括基材210和试剂耗材230,二者可拆卸地连接。进一步地,样本处理耗材200包括第一基材部211、第二基材部212,两端分别与第一基材部211和第二基材部212连接的细长连接部270。在第一基材部211上设置开设有多个沿其长度方向间隔分布的多个提取腔260,在第二基材部212上形成有样本腔250。多个提取腔260的底部之间通过开设在所述第一基材部211底部的微通道280连通。多个提取腔260中最靠近样本腔250的提取腔261与样本腔250通过转移通道连通。转移通道包括在第一通道271和内径小于第一通道271的第二通道272,第一通道271沿细长连接部270的长度方向延伸地设于细长连接部270内,第二通道272形成于第二基材部212上,第一通道271和第二通道272在一端部连通,第一通道271、第二通道272的另一端部分别连通提取腔261和样本腔250。采取该转移通道结构,更有利于精确和方便地控制定量液体的转移。
在第二基材部212上设置有接口,试剂耗材230包括壳体231、设置在壳体231内的U形试剂管232、设置在壳体231上与第二基材部212的接口相配合插接的一对插头234。试剂管232的内腔构成试剂存储腔,试剂管232的两端分别连接有微管233,两个微管233分别穿过一对插头234设置,当插头234与接口对应连接时,两个微管233中的一个的内腔构成将试剂管232的内腔与样本腔250的底部接通的微通道,另一个用于接通驱动模块100或大气。
本例中,提取腔260、样本腔250以及试剂存储腔的开口均朝上的设置。在其中一个提取腔260处设置有导热元件281,在另一相邻的提取腔260处设置有导磁元件282。导热元件281、导磁元件282均为细长形状,它们分别横向于对应提取腔260的轴心线并且具有外露的接触部。导热元件281可与外部加热线圈接触,提高加热效果和速率,导磁元件282可与外部磁体接触传导磁力。同时,导热元件281、导磁元件282对于各自所在的腔体内的液体具有扰流效果,从而利于混匀液体。此外,在样本腔250内设置了至少部分地位于样本腔250内且横向于样本腔250的轴心线设置的扰流棒251,以提高混匀效果。
本例中,微通道280、转移通道的孔径较小,微通道、转移通道的孔径分别为约90微米~100微米。在无外力驱动时,液体不会经通道从一个腔体转移到另一个腔体,需要借助外部驱动模块的驱动。如图1、图3所示,部分提取腔260和微管233的端部分别连接了驱动模块100。各驱动模块100分别包括气泵110、压力传感器140、阀120以及气体管路130。提取腔260的开口处设置有可打开的密封件150,阀120通过密封件150与样本处理耗材200密封连接。虽然图中未显示控制模块,但本领域技术人员可以很容易了解,该驱动模块100与控制模块连接后,则可由控制模块根据预设的程序来控制各个阀120的开闭,使所需的腔体内产生正压或负压,从而使腔体内的液体从一个腔体转移至另一个腔体,从而自动完成原本应由人工完成的各个处理操作。
本例的样本处理装置,非常适于数字PCR样本的处理,一个示例性的处理步骤如下:
(1)参见图3,在提取腔268内封装辅助油、提取腔267内封装无水乙醇、提取腔266封装清洗液1、提取腔265封装清洗液2、提取腔264封装细胞裂解液和酶、提取腔263中加入待检样品,提取腔262封装磁珠,提取腔261封装洗脱液,试剂管232的内腔中封装除核酸溶液以外的PCR反应试剂,不同PCR反应试剂如聚合酶、dNTP、标记物质等之间用隔离油隔开,隔离油、辅助油二者相同或不同,不与其他物质混溶,具体可选择与数字PCR液滴的油相组成相同或相似的配方油;
(2)核酸裂解:阀124打开,提取腔264与大气导通,使提取腔263内产生负压将细胞裂解液和酶吸入提取腔263,混匀,加热,进行裂解;
(3)核酸结合:裂解完毕后,阀123打开,使提取腔262内产生负压将细胞裂解液吸入提取腔262与其中的磁珠结合,并使磁体与导磁元件261接触,实现混匀与磁珠吸附,吸附后的废液通过微通道280压回提取腔263进行存放;
(4)核酸清洗:清洗时相应的阀125、阀126、阀127打开与大气导通,使提取腔262内产生负压将对应的清洗液吸入提取腔262内进行混匀、吸附和清洗,清洗后的废液压回原试剂腔存放;
(5)核酸洗脱:阀121打开与大气导通,使提取腔262内产生负压将洗脱液吸入提取腔262腔进行核酸洗脱,洗脱完毕后,使提取腔262内产生正压将核酸溶液压回提取腔261;
(6)核酸定量转移:阀121打开与大气导通,对提取腔268内的辅助油施加正压,使辅助油进入提取腔261中,使其内的核酸溶液液面上升至转移通道270的端口以上,然后阀121关闭并继续对提取腔268内的辅助油加压,使核酸灌充入转移通道270内,由压力传感器反馈相关信号判断灌充完毕,然后阀121打开,使提取腔268内产生负压使核酸溶液液面降低至转移通道270的端口以下,然后阀121关闭,提取腔268内产生正压,利用腔内气体将转移通道270的核酸溶液压入样本腔250中;
(7)混合:施加正压将试剂管232内的PCR试剂压入样本腔250中,与核酸溶液进行混合,可另外用取样针或其他针对样品腔250内的液体进行吸打,实现混匀,混合均匀后,施加正压将样本腔250内的溶液抬升至扰流棒251的上方,此时溶液分上下两层,上层是PCR样本,下层是隔离油;
(8)PCR样本的移取:取样针向下穿过上层的PCR样本插入到辅助油中吸取溶液,直至将PCR样本全部吸走或全部吸走后继续吸取部分辅助油。
上述步骤(2)至(8)的过程可全部由控制模块自动控制完成,无需人工操作。
与现有的样本处理装置尤其是数字PCR样本处理装置相比,该样本处理装置的结构简单,可模块化设计,体积小,设置方便,不仅避免了人为操作、减少工作耗时,也降低了操作误差,提高了结果的准确性。
实施例2
本实施例提供一种样本处理装置,其基本同实施例1,在本实施例中:用于驱动样本处理耗材200各腔体内液体流动的驱动模块与实施例1的驱动模块的具体设计布局上有所不同。如图5所示,其中显示了四组驱动模块。各驱动模块分别包括气泵(图中未示出,气泵接口与图中的进气接口131通过气体管路连接)、气体传感器(安装于连接座170内部,图中未示出)、气动阀组160和气体管路(图中未示出)。其中气动阀组160包括与连接座170固定连接的阀基座180、设于阀基座180上的多个阀182(与提取腔和样本腔一一对应)。阀基座180内部设有连通各阀182口部的通道,阀基座180的底部对应于各阀182的下方位置设置有样本处理耗材接口181,这些接口181分别与多个提取腔和样本腔通过密封件150密封连接。整个气动阀组160设置有一个总气源接口190,该总气源接口190通过气体管路与压力传感器、气泵连通。该实施例与实施例1相比,结构更加紧凑,设置更方便,更适于构建一体化数字PCR系统。
实施例3
本实施例提供一种数字PCR系统,如图7所示,该系统包括基座1,设置在基座1上的移动机构,设置在基座上的操作平台2,具有取样针300的液滴生成装置3,核酸扩增控温装置,产物信号采集装置8、控制装置(图中未示出)以及如实施例2所示的样本处理装置。移动机构、样本处理装置、液滴生成装置3、核酸扩增控温装置、产物信号采集装置8分别与控制装置连接并受控制装置控制。
具体地,移动机构包括沿微数字PCR系统的长度方向延伸的X向导轨91,与X向导轨滑动连接的移动基架92,设置在移动基架92上且沿数字PCR系统的宽度方向延伸的Y向导轨93,与Y向导轨93滑动连接的滑动座94。滑动座94进一步包括直立设置的固定块95,固定块95上分别设置有沿着上下方向延伸的第一滑轨951、第二滑轨952。样本处理装置的驱动模块100的连接座170和液滴生成装置3分别与第一滑轨951、第二滑轨952滑动连接。数字PCR系统还包括用于驱动连接座170上下滑动的第一纵向移动装置700,用于驱动液滴生成装置3上下滑动的第二纵向移动装置710,第一纵向移动装置700、第二纵向移动装置710没有特别限制,可以采用电机驱动丝杠螺母机构或电机驱动齿条齿轮结构实现。本例中第一纵向移动装置700、第二纵向移动装置710采用电机驱动丝杠螺母机构,该机构的具体设置是常规的,在此不进行赘述。如此设置,样本处理装置的驱动模块100和液滴生成装置3可以进行前后、左右、上下三个维度的方向的移动。产物信号采集装置8设置在滑动座94上,可以在移动机构的带动下进行前后、左右方向的移动。
如图7所示,样本处理装置包括多个样本处理耗材200,各样本处理耗材200的长度方向与数字PCR系统的长度方向一致。液滴生成装置3与样本处理装置的驱动模块则沿着数字PCR系统的宽度方向排布。该种布局结构非常紧凑,操作方便。
本例中,液滴生成装置采用微管道振动产生液滴的生成方式,其具体结构设计没有限制,可采用本领域已知的设置方式。操作平台2上设有液滴容器安装部21,通过液滴容器安装部21可拆卸地安装液滴容器310,用于与液滴生成装置3配合获得用于后续扩增反应的液滴和提供核酸扩增反应的场所。产物信号采集装置8是已知的,包括相机、光纤、激发光轮电机等,具体可采用本领域常规设置方式。
利用本实施例的数字PCR系统进行检测的操作步骤包括:
同实施例1中的PCR样本的处理方法获得样本和取样;取样后,驱动液滴生成机构3至液滴容器的位置,将取样针300插入液滴容器310内油相液面下方,开始进行振动和推样,使在液滴容器310内生成均一大小的液滴;液滴生成后,核酸扩增控温装置开始加热,进行核酸扩增,加热循环完成后,产物信号采集装置8移动至液滴容器所在位置,进行观察、拍摄照片,传送至控制模块进行数据处理和分析。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点,其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施,并不能以此限制本发明的保护范围,凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (29)
1.一种样本处理耗材,其特征在于:所述样本处理耗材包括基材、设置在所述基材上的一个或多个处理单元,各所述处理单元包括多个提取腔、设置在所述基材上的样本腔、设置在所述样本腔与所述的提取腔之间用于将二者连通的转移通道、具有试剂存储腔的试剂耗材,所述的多个提取腔在底部通过微通道连通,所述的试剂存储腔与所述的样本腔通过微通道连通。
2.根据权利要求1所述的样本处理耗材,其特征在于:所述微通道、转移通道的孔径分别为60微米~100微米。
3.根据权利要求1所述的样本处理耗材,其特征在于:所述的提取腔、样本腔以及试剂存储腔的开口分别朝上的设置。
4.根据权利要求1或3所述的样本处理耗材,其特征在于:所述的样本处理耗材还包括设于所述提取腔开口处的阀,所述阀用以封闭所述提取腔或使所述提取腔与大气或提取腔以外的外部部件导通。
5.根据权利要求1所述的样本处理耗材,其特征在于:各所述处理单元中,有一个或多个所述提取腔对应的所述基材上设置有导热元件和/或导磁元件。
6.根据权利要求1所述的样本处理耗材,其特征在于:所述的样本处理耗材还包括至少部分地位于所述样本腔内且横向于所述的样本腔的轴心线设置的扰流棒。
7.根据权利要求1所述的样本处理耗材,其特征在于:所述多个提取腔间隔分布,所述提取腔、样本腔的轴心线分别沿着所述基材的高度方向延伸,所述转移通道的轴心线横向于所述的提取腔、样本腔的轴心线。
8.根据权利要求7所述的样本处理耗材,其特征在于:各所述处理单元的多个提取腔沿着所述的基材的长度方向依次设置,所述的转移通道的两端分别与所述样本腔、最靠近所述样本腔的提取腔连通。
9.根据权利要求1或7所述的样本处理耗材,其特征在于:所述转移通道包括在一端部相连通的第一通道与第二通道,其中第一通道的内径大于第二通道,第一通道的另一端部与所述的提取腔连通,第二通道的另一端部与所述样本腔连通。
10.根据权利要求1或7所述的样本处理耗材,其特征在于:所述基材包括形成有所述多个提取腔的第一基材部、形成有所述样本腔的第二基材部、两端分别与所述第一基材部和第二基材部连接的细长连接部,所述转移通道包括沿细长连接部的长度方向延伸地设于所述细长连接部内的第一通道。
11.根据权利要求1所述的样本处理耗材,其特征在于:所述的试剂耗材与所述基材相可拆卸地连接。
12.根据权利要求11所述的样本处理耗材,其特征在于:所述基材上设置有接口,所述的试剂耗材包括壳体、设置在所述壳体内的U形试剂管、设置在所述壳体上与所述基材的接口相配合插接的一对插头,所述试剂管的内腔构成所述的试剂存储腔,所述的试剂管的两端分别连接有微管,两个所述微管分别穿过所述一对插头设置,当所述试剂耗材与所述基材连接时,两个所述微管中的一个的内腔构成将所述试剂管的内腔与所述的样本腔的底部接通的微通道,另一个用于接通驱动模块或大气,所述驱动模块为能够驱动液体流动的装置。
13.根据权利要求1所述的样本处理耗材,其特征在于:所述的样本处理耗材还包括一种或多种样本处理所需的试剂,所述试剂封装于选自所述多个提取腔、所述试剂存储腔的腔体中。
14.根据权利要求13所述的样本处理耗材,其特征在于:所述的样本处理耗材为PCR检测样本处理用耗材,每个所述处理单元包括6个以上的提取腔,所述的样本处理耗材还包括设于所述提取腔开口处的阀,所述阀用以封闭所述提取腔或使所述提取腔与大气或提取腔以外的外部部件导通,各所述处理单元中,一个或多个所述提取腔对应的基材上设置有导热元件和选择性的导磁元件。
15.根据权利要求14所述的样本处理耗材,其特征在于:所述的多个提取腔中的一个提取腔对应的基材上设置有导热元件,另一个相邻的提取腔对应的基材上设置有导磁元件,所述导热元件、导磁元件横向于所述提取腔的轴心线设置且分别具有外露的接触部。
16.根据权利要求15所述的样本处理耗材,其特征在于:所述样本处理耗材还包括用于提取核酸所需的物质,所述提取核酸所需的物质包括清洗液、细胞裂解液、酶、洗脱液、磁珠,其中清洗液、洗脱液、磁珠分别封装于不同的提取腔中,细胞裂解液与酶封装于相同的提取腔中或封装于不同的提取腔中。
17.一种样本处理装置,其特征在于:包括一个或多个如权利要求1至16中任意一项所述的样本处理耗材、与所述样本处理耗材连接的驱动模块、以及控制模块,所述驱动模块用于驱动液体在所述样本处理耗材的各所述腔或通道内流动,所述驱动模块与所述控制模块连接并受所述控制模块控制。
18.根据权利要求17所述的样本处理装置,其特征在于:所述样本处理装置还包括加热模块,所述加热模块包括加热线圈,所述加热模块与所述的控制模块连接并受所述控制模块控制;和/或,所述样本处理装置还包括设于所述提取腔外的磁体。
19.根据权利要求18所述的样本处理装置,其特征在于:所述的样本处理装置还包括相对所述基材能够滑动地设置的滑动座,所述的加热线圈和/或所述的磁体设置在所述的滑动座上。
20.根据权利要求17所述的样本处理装置,其特征在于:所述的驱动模块包括与所述各腔的开口密封连接的阀、气泵、压力传感器以及气体管路,所述气体管路将所述气泵、压力传感器、阀、所述提取腔连通,所述压力传感器与所述控制模块信号连接。
21.一种数字PCR系统,包括基座,设置在所述基座上的移动机构,设置在所述基座上的操作平台,具有取样针的液滴生成装置,核酸扩增控温装置,产物信号采集装置以及控制装置,所述移动机构、液滴生成装置、核酸扩增控温装置、产物信号采集装置分别与控制装置连接并受所述控制装置控制,其特征在于:所述数字PCR系统还包括如权利要求17至20中任一项权利要求所述的样本处理装置,所述的样本处理装置的样本处理耗材设置于所述操作平台上。
22.根据权利要求21所述的数字PCR系统,其特征在于:所述的样本处理装置的驱动模块与所述移动装置连接,在所述移动装置的带动下移动。
23.根据权利要求22所述的数字PCR系统,其特征在于:各所述处理单元中的多个提取腔沿着所述数字PCR系统的长度方向并排设置,液滴生成装置与样本处理装置的驱动模块沿着所述数字PCR系统的宽度方向排布。
24.根据权利要求22所述的数字PCR系统,其特征在于:所述的移动装置具有直立设置的固定块,所述驱动模块还包括用于安装所述气体传感器与所述阀的连接座,所述连接座能够上下滑动地设置,所述的数字PCR系统还包括用于驱动所述连接座上下滑动的第一纵向移动装置。
25.一种数字PCR检测用样本的处理方法,包括从待检样品中提取核酸的核酸提取工序和将所述提取工序获得的核酸溶液与其他试剂混合配制所述检测用样本的混合工序,其特征在于:采取如权利要求17至20中任一项权利要求所述的样本处理装置来执行所述提取工序和混合工序,具体包括如下步骤:
向所述样本处理耗材的提取腔中加入提取核酸所需的物质或采用内封装有提取核酸所需物质的样本处理耗材,向其中一个提取腔中加入待检样品;向所述试剂存储腔中加入所述除核酸以外的其他试剂或采用内封装有所述除核酸以外的其他试剂的试剂耗材,所述提取核酸所需的物质包括清洗液、细胞裂解液、酶、洗脱液、磁珠,所述清洗液、洗脱液、磁珠分别位于不同的提取腔中,所述细胞裂解液、酶位于同一提取腔中或不同提取腔中,其中转移通道所连通的提取腔内存放洗脱液;
核酸裂解:将细胞裂解液和酶送入前述待检样品的提取腔中与样品进行混合,加热,进行裂解,得到裂解产物溶液;
核酸结合:裂解完成后,将裂解产物溶液送入磁珠所在提取腔内,在磁体的作用下,磁珠吸附和结合核酸,吸附后的废液返回原提取腔进行存放;
核酸清洗:将清洗液送入磁珠所在提取腔,进行混匀、吸附和清洗,清洗后的废液送回原提取腔进行存放;
核酸洗脱:将洗脱液送入磁珠所在提取腔,进行核酸洗脱,洗脱完毕后,将洗脱所得的核酸溶液返回至原提取腔;
核酸转移:将核酸溶液从转移通道定量转移到所述的样本腔中;
混合:将试剂存储腔内的其他试剂送入到样本腔中,与其中的核酸溶液进行混合,得到用于数字PCR检测的样本;
上述步骤中,各种液体的输送均通过借助驱动模块实现的正压或负压来驱动。
26.根据权利要求25所述的方法,其特征在于:步骤(1)中,所述的试剂存储腔中的所述其他试剂为两种以上,在所述的试剂存储腔中还设有与所述的试剂存储腔中的试剂均不混溶的隔离油,且使所述隔离油将两种不同的试剂隔离开。
27.根据权利要求25所述的方法,其特征在于:步骤(7)中,混合结束后,所述样本腔内的溶液分层,上层是样本溶液,下层是隔离油。
28.一种数字PCR检测方法,其特征在于:采用如权利要求21至24所述的数字PCR系统,所述检测方法包括依次进行的样本处理、液滴生成、扩增反应和信号采集与处理步骤,其中,所述样本处理采取如权利要求25至27中任意一项所述的方法;在获得样本后,使液滴生成装置的取样针插入到所述样本腔中吸取样本。
29.一种数字PCR检测方法,其特征在于:采用如权利要求21至24所述的数字PCR系统,所述检测方法包括依次进行的样本处理、液滴生成、扩增反应和信号采集与处理步骤,其中,所述样本处理采取如权利要求26或27中任意一项所述的方法;在获得样本后,使液滴生成装置的取样针穿过样本溶液插入到隔离油中,进行吸取,直至将样本全部吸走或在样本溶液吸取完毕后继续吸取部分隔离油。
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