CN111050759A - 用于预防和治疗神经障碍的杂萜化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物，具体地杂萜化合物或其盐，用于预防和/或治疗个体的神经障碍。本发明的化合物可促进乳酸分泌。还提供了包含本发明的化合物的组合物，以及富含所述化合物或组合物的食物或食物提取物。
Description
引言
大脑是一个能量要求高的器官，因为许多与神经元和胶质细胞相关的过程需要大量的ATP形式的能量。在神经元中，电活动、跨质膜的离子梯度的恢复以及突触传导是需要高水平能量供应的生物过程的示例。因此，大脑强烈依赖于葡萄糖的连续提供，因为神经元不储存糖原并且不能氧化脂肪作为替代燃料源。
葡萄糖代谢在形成ATP、NADH以及丙酮酸或乳酸两种终产物中的任一种的糖酵解途径中引发。在第二步中，需要线粒体基质中氧化的丙酮酸引发大部分ATP分子的合成以保持神经元能量稳态。中枢神经系统的细胞生成足够量的能量的能力对于大脑功能是必不可少的。在老化的大脑中，葡萄糖代谢降低，这可解释随着我们变老，认知功能下降。早在检测到临床症状之前，在有可能出现阿尔茨海默病风险的个体中也观察到葡萄糖代谢减退。因此，改善脑能量代谢的发明可用于预防正常老化或神经疾病期间的认知下降。
除了葡萄糖之外，神经元还能够氧化其它燃料，诸如氨基酸(主要是谷氨酸和谷氨酰胺)、酮体、乳酸和丙酮酸。例如，在空腹期间，酮体充当在从空腹至饥饿的过渡期间逐渐取代葡萄糖的重要燃料源。乳酸是尤其重要的线粒体底物。将其脱氢成丙酮酸，其随后可被线粒体完全氧化以形成CO2。丙酮酸的氧化代谢与线粒体电子转运和呼吸结合，导致ATP合成。在中枢神经系统中，乳酸还具有信号传导功能，刺激例如缺氧诱导因子1α和下行信号传导，从而引起脑细胞中的转录变化。
乳酸的来源可以是多方面的。当神经元为电活性时，它们加速它们的糖酵解途径至线粒体不再能够与丙酮酸氧化保持同步的程度。相反，丙酮酸在已被称为有氧糖酵解的过程中瞬时转化成乳酸。在这种情况下，积聚的乳酸可在神经元中发挥其信号传导作用，以稳定例如缺氧诱导因子1α或诱导大脑衍生的神经营养因子的表达，这对于神经元存活和长期记忆是重要的。第二甚至更重要的乳酸来源是星形胶质细胞。这种细胞类型在代谢上与神经元和脑血管毛细血管密切相关。星形胶质细胞的主要功能是感测突触活性并调节营养物质从血流向神经元的摄取以及转移。星形胶质细胞是高度糖酵解的。因此，它们的葡萄糖代谢主要结束于乳酸的形成，其中仅有一部分丙酮酸进入线粒体用于氧化。由星形胶质细胞合成的乳酸通过单羧酸酯转运蛋白被相邻神经元输出和吸收。这里，乳酸用作神经元线粒体的燃料。这种代谢连接被称为星形胶质细胞神经元乳酸穿梭(ANLS)。
用于大脑的乳酸的第三来源是从周边直接摄取。在运动过程中，乳酸的全身性血液浓度升高并越过血脑屏障以被神经元代谢。这样，周围产生的乳酸有助于脑能量代谢。已显示运动改善记忆功能。乳酸可以是解释这种运动对学习的影响的重要代谢物。
乳酸对学习的重要性在研究ANLS时令人信服地证明。降低特定的单羧酸转运蛋白的表达会损害乳酸从星形胶质细胞向神经元的转移，从而损害长期的记忆形成。
因此，调节脑中的乳酸水平具有改善认知功能的潜力。同时，乳酸作为信号传导分子或线粒体的燃料，可能影响需要纠正慢性或急性能量不足的神经疾病。
阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆原因。目前，AD没有治愈方法。仅存在症状治疗，并且这些治疗主要通过恢复降低的神经递质水平而发挥其有益效果。葡萄糖的代谢减退是可能在AD发展的早期发生的代谢改变。大脑代谢的校正是延缓疾病进展的一种有希望的方法。还测试了脑能量稳态的恢复，以恢复老年人的轻度的认知损伤。
癫痫是第四常见的神经障碍。尽管进行了抗惊厥治疗，但多达30％的患有癫痫的儿童仍有癫痫发作。生酮饮食成功地降低了患有顽固性癫痫的儿童的癫痫发作频率。然而，这些饮食的脂肪非常高，因此是高度不可食用的。
在癫痫中，局部过度的电活动可导致神经元无法应付其能量负荷，并且线粒体燃料的快速提供可能是有益的。周围乳酸的瞬时形成或通过ANLS的增强提供可在从癫痫发作恢复过程中保护神经元。
中风是造成残疾的最常见原因，也是全世界成年人死亡的第三大原因。组织纤溶酶原激活因子(tPA)是联邦药物管理局批准的针对缺血性中风的唯一治疗。该治疗的缺点是，其仅在局部缺血后的短时窗口(3小时内)期间施用时才有效。血管内手术可用于移除阻塞动脉的凝块，但仅在tPA处理之后和局部缺血6小时内移除。严格的标准决定患者是否有资格接受此手术。考虑到仅存在非常有限的治疗选择，因此需要新的中风治疗。
当神经元瞬时被剥夺氧气和营养物质时，靶向脑代谢可证明在中风中可用于快速恢复能量供应。在中风(短暂性大脑中动脉栓塞)的临床前模型中，已成功地测试了乳酸的预防神经元损失的能力。
结合起来，调节代谢以增强神经元的乳酸可用性可对老化期间的轻度认知损伤或神经元中疑似能量不足的神经疾病具有有益效果。
本专利申请的发明人已鉴定了杂萜化合物(尤其是壳二孢氯素(ascochlorin)和相关化合物)作为促进乳酸从星形胶质细胞分泌的生物活性物质。这些活性化合物影响星形胶质细胞神经元乳酸穿梭或刺激乳酸从其它组织释放，从而可通过抵消代谢受损的负面效应而有利于大脑能量的稳态和神经元健康。
具体实施方式
定义
如在本公开和所附权利要求中所用，单数形式“a,”“an”和“the”(“一个”、“一种”和“所述(该)”)包括复数指代物，除非上下文另外明确规定。因此，例如，提及“一种组分”或“所述组分”包括两种或更多种组分。
如本文所用，术语“类似物”应理解为是指具有类似于另一种结构的结构，但在某些组分方面与之不同的化合物。“衍生物”是通过用另一个原子或原子基团取代一个原子而可想象产生或实际上由母体化合物合成的化合物。
本文中表示的所有百分数均以占组合物的总重量的重量计，除非另有表示。如本文所用，“约”、“大约”和“基本上”应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的-10％至+10％的范围内，优选该所提及数字的-5％至+5％，更优选该所提及数字的-1％至+1％，最优选该所提及数字的-0.1％至+0.1％。本文中的所有数值范围都应理解为包含该范围内的所有整数或分数。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数字或数字子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。
本文所述的化学结构的组分可定义如下：如本文所用，术语“卤素”可以为氟、氯、溴或碘原子。如本文所用，“类异戊二烯链”，其构建嵌段为五个碳支链不饱和烃，其生物合成地来源于焦磷酸二甲基烯丙酯及其异构体焦磷酸异戊烯酯。不饱和是指其在碳原子之间包含至少一个双键。类异戊二烯链可包含这些不饱和五碳单元中的一种或多种。类异戊二烯链可例如但不排他性地包含3,3-二甲基烯丙基、1,1-二甲基烯丙基、香叶基、里哪基、法呢基、纳那利基(nerolidyl)和香叶基香叶基链。“修饰的类异戊二烯”链指初始类异戊二烯主链已被生物合成地和/或化学地进一步修饰。此类修饰可例如但不排他性地包括双键的还原，向羟基、醛和羧酸基团的逐步碳氧化，碳损失，碳原子的重排，双键的重排，羟基的酯化，羧基的酰胺化，环化。“环化链”是指具有以环或闭链式结构排列的原子的链。“羟基化”是指通过羟基化(即，羟基基团的引入)修饰的结构。“开放的链”是具有线性结构的链，即其结构中不具有环。“修饰的苯乙基链”是指初始的苯乙基主链已被生物合成地和/或化学地进一步修饰。此类修饰可例如但非排他性地包括双键的还原。
词语“包括”(“comprise,”“comprises”and“comprising”)都将被解释为包含性的而非排他性的。同样地，术语“包含”和“或”(“include,”“including”和“or”)都应当视为包含性的，除非上下文明确禁止这一解释。然而，本文所公开的组合物可不含本文未具体公开的任何要素。因此，使用术语“包括/包含”的实施方案的公开内容包括“基本上由所指明的组分组成”的实施方案和“由所指明的组分组成”的实施方案的公开内容。“基本上由……组成”的组合物含有至少50重量％的参考组分，优选至少75重量％的参考组分，更优选至少85重量％的参考组分，最优选至少95重量％的参考组分。
在“X和/或Y”的上下文中使用的术语“和/或”应被解释为“X”或“Y”或“X和Y”。在本文中使用的情况下，术语“示例”和“诸如”(尤其是当随后是术语列表时)仅仅是示例性和说明性的，并且不应被视为是排他性或全面性的。
术语“食物”、“食物产品”和“食物组合物”意指旨在供个体(诸如，人)摄入并且向个体提供至少一种营养物质的产品或组合物。本公开(包括本文所述的多个实施方案)的组合物可包含、由或基本上由以下要素组成：本文所公开的要素，以及本文所述的或者说可用于饮食中的任何另外的或任选的成分、组分或要素。
认知功能负责大脑功能，包括信息处理、记忆能力、依赖于情况的判断、学习能力和记忆。
如本文所用，术语“老化期间的记忆功能受损”和“老化期间的认知损伤”是指与使用认知测试时的对照健康个体相比，与大脑功能相关的任何亚类别的认知功能降低或损伤。此类认知测试通常包括记忆、语言、取向能力和注意力范围的量度。
术语“杂萜”是指部分地来源于萜类的一类混合生物合成来源的天然产物。
如本文所用，术语“神经障碍”是指神经系统的任何障碍。此类障碍可能是老化期间的疾病和大脑功能加速丧失的结果，但也可能是由于遗传变异或营养不良引起的。
“预防”包括降低病症或障碍的风险和/或严重程度。术语“治疗”、“减轻”和“缓解”既包括防止性或预防性治疗(预防和/或减缓目标病理学病症或障碍的发展)也包括治愈性、治疗性或疾病改善性治疗，包括治愈、减慢、减轻诊断的确诊的病理学病症或障碍的症状和/或中断其进展的治疗性措施；和包括治疗存在染病风险或怀疑已染病的患者，以及治疗有病或已经诊断为患有疾病或医学病症的患者。该术语不一定表示个体被治疗直至完全恢复。这些术语也指在未患有疾病但可能易于发展不健康的状况的个体中进行的健康维持和/或促进。这些术语还旨在包括强化或以其他方式增强一种或多种主要的防止性或治疗性措施。术语“治疗”、“减轻”和“缓解”还旨在包括疾病或病症的膳食管理或者防止或预防疾病或病症的膳食管理。治疗可为患者相关的或医生相关的。
术语“个体”是指可能患有神经障碍并因此受益于本文所公开的方法中的一种或多种的任何动物，包括人类。一般来讲，个体是人类或鸟类动物、牛科动物、犬科动物、马科动物、猫科动物、山羊类动物、狼类动物、鼠科动物、绵羊类动物和猪类动物。“伴侣动物”是任何驯养的动物，并且包括但不限于猫、狗、兔、豚鼠、雪貂、仓鼠、小鼠、沙鼠、马、牛、山羊、绵羊、驴、猪等。优选，个体是人类或伴侣动物，诸如狗或猫。本发明的化合物可用于预防或治疗与脑健康、尤其是神经障碍相关的障碍。
为老年人的人类个体可从中受益。如果个体的年龄超过其出生地人口平均预期寿命的二分之一，优选地超过其出生地人口平均预期寿命的三分之二，更优选地超过其出生地人口平均预期寿命的四分之三，最优选地超过其出生地人口平均预期寿命的五分之四，那么就认为该个体是“老年人”。为5岁以下的婴幼儿的人类个体也可从中受益。
如本文所用，“有效量”是在个体中预防缺陷、治疗疾病或医学病症的量，或更一般地说，是降低症状、管理其疾病进展或向个体提供营养、生理或医学有益效果的量。相对术语“改善”、“增加”、“增强”等是指本文所公开的组合物相对于缺乏一种或多种成分和/或具有不同量的一种或多种成分但以其他方式相同的组合物的效应。
本发明的化合物
本发明涉及结构式(Ia)的化合物或其盐，
其中R1＝H或卤素；
R2＝类异戊二烯链或修饰的类异戊二烯链，其包含1至19个碳原子、氢和任选的氧；并且
R3＝H或OH，
其用于预防和/或治疗个体的神经障碍。
在一些实施方案中，R1＝H或卤素；R2＝类异戊二烯链，其包含1至19个碳原子、氢和任选的氧；并且R3＝H或OH。
在一些实施方案中，R1＝H或卤素；R2＝类异戊二烯链，其包含1至10个碳原子、氢和任选的氧；并且R3＝H或OH。
在一些实施方案中，R1＝H或卤素；R2＝类异戊二烯链，其包含1至5个碳原子、氢和任选的氧；并且R3＝H或OH。
在一些实施方案中，R1＝卤素；R2＝类异戊二烯链，其包含1至19个碳原子、氢和任选的氧；并且R3＝H或OH。
在一些实施方案中，R1＝卤素；R2＝类异戊二烯链，其包含1至19个碳原子、氢和氧；并且R3＝H或OH。
在一些实施方案中，R1＝卤素；R2＝类异戊二烯链，其包含1至10个碳原子、氢和氧；并且R3＝H或OH。
在一些实施方案中，R1＝卤素；R2＝类异戊二烯链，其包含1至5个碳原子、氢和氧；并且R3＝H或OH。
在一些实施方案中，R1＝Cl；R2＝类异戊二烯链，其包含1至5个碳原子、氢和氧；并且R3＝H。
在一个实施方案中，结构式(Ia)的化合物可表示如下：
在一个实施方案中，所述化合物用于预防和/或治疗个体的神经障碍，其中乳酸分泌被促进。
在一个实施方案中，所述化合物用于预防和/或治疗个体的神经障碍，其中乳酸从星形胶质细胞的分泌被促进。
在一个实施方案中，所述化合物用于预防和/或治疗个体的神经障碍，其中乳酸从周边组织的分泌被促进。
在一个实施方案中，该化合物用于预防个体的认知下降，其中乳酸分泌被促进。
在一个实施方案中，个体是人，具体地讲是人类老年人个体或人类婴儿个体。在一个实施方案中，个体是伴侣动物。
在一个实施方案中，化合物是杂萜。在一个实施方案中，化合物可存在于自然界中。
在一个实施方案中，化合物是类异戊二烯酚。在一个实施方案中，化合物是异戊烯基酚。在一个实施方案中，化合物是萜类化合物衍生物。
在一个实施方案中，化合物具有结构式(Ib)。
其中R1＝H或卤素；
R2＝包含1至19个碳原子、氢和任选的氧的环化类异戊二烯链或修饰的环化类异戊二烯链；并且
R3＝H或OH。
在一些实施方案中，R1＝H或卤素；R2＝包含1至19个碳原子、氢和任选的氧的环化的类异戊二烯链；并且R3＝H或OH。
在一些实施方案中，R1＝H或卤素；R2＝包含1至10个碳原子、氢和任选的氧的环化的类异戊二烯链；并且R3＝H或OH。
在一些实施方案中，R1＝H或卤素；R2＝包含1至5个碳原子、氢和任选的氧的环化的类异戊二烯链；并且R3＝H或OH。
在一些实施方案中，R1＝卤素；R2＝包含1至19个碳原子、氢和氧的环化的类异戊二烯链；并且R3＝H或OH。
在一些实施方案中，R1＝卤素；R2＝包含1至10个碳原子、氢和氧的环化的类异戊二烯链；并且R3＝H或OH。
在一些实施方案中，R1＝卤素；R2＝包含1至5个碳原子、氢和氧的环化的类异戊二烯链；并且R3＝H或OH。
在一些实施方案中，R1＝Cl；R2＝包含1至19个碳原子、氢和氧的环化的类异戊二烯链；并且R3＝H。
在一些实施方案中，R1＝Cl；R2＝包含1至10个碳原子、氢和氧的环化的类异戊二烯链；并且R3＝H。
在一些实施方案中，R1＝Cl；R2＝包含1至5个碳原子、氢和氧的环化的类异戊二烯链；并且R3＝H。
在一个实施方案中，结构式(Ib)的化合物可表示如下：
在一个实施方案中，R1＝Cl。
在一个实施方案中，R3＝H。
在一个实施方案中，R1＝Cl并且R3＝H。
在一个实施方案中，R1＝Cl；R2＝包含1至19个碳原子、氢和任选的氧的环化的类异戊二烯链；并且R3＝H。
在一些实施方案中，R1＝Cl；R2＝包含1至10个碳原子、氢和任选的氧的环化的类异戊二烯链；并且R3＝H。
在一些实施方案中，R1＝H或卤素；R2＝包含1至5个碳原子、氢和任选的氧的环化的类异戊二烯链；并且R3＝H或OH。
在一些实施方案中，R1＝Cl；R2＝包含1至19个碳原子、氢和氧的环化的类异戊二烯链；并且R3＝H。
在一些实施方案中，R1＝Cl；R2＝包含1至10个碳原子、氢和氧的环化的类异戊二烯链；并且R3＝H。
在一些实施方案中，R1＝Cl；R2＝包含1至5个碳原子、氢和氧的环化的类异戊二烯链；并且R3＝H。
例如，所述化合物可选自包括以下项的列表：CAS 26166-39-2(壳二孢氯素或冬青生菌素D(Ilicicolin D))；CAS 22562-68-1(抗生素LL-Z1272ε)；CAS 165187-16-6(Cylindrol B)；CAS 22562-67-0(冬青生菌素C)；CAS 23887-67-4(冬青生菌素E)；CAS22738-98-3(冬青生菌素F)；CAS 80557-12-6(灰叶酸)；以及CAS 22851-11-9。
在一个优选的实施方案中，化合物为CAS 26166-39-2(壳二孢氯素或IllicicolinD)、或其类似物或衍生物。
在一个优选的实施方案中，化合物为CAS 22562-67-0(Illicicolin C)、或其类似物或衍生物。
在一个优选的实施方案中，化合物为CAS 22738-98-3(Illicicolin F)、或其类似物或衍生物。
壳二孢氯素及其衍生物可存在于或可产生于真菌菌种，例如支顶孢属物种(Acremonium sp.)，Acremoninum luculae，Ascochyta oiciae，Asochyta viciae，Cephalosporium diospyri，光泽柱孢菌(Cylindrocarpon lucidum)，镰刀菌属物种(Fusarium sp.)，仁果干癌丛赤壳菌(Nectria galligena)，Nectria coccinea，Nigrosabulum globosum，轮枝孢属物种(Verticillium sp.)。
在一些实施方案中，所述化合物具有结构式(Ic)。
其中R1＝H或卤素；
R2＝包含1至19个碳原子、氢和任选的氧的环化类异戊二烯链或修饰的环化类异戊二烯链结构，所述的环化类异戊二烯链或修饰的环化类异戊二烯链结构都具有另外的羟基化侧链结构，并且所述的环化类异戊二烯链或修饰的环化类异戊二烯链结构任选地被进一步酯化；并且
R3＝H或OH。
在一个实施方案中，结构式(Ic)的化合物可表示如下：
在一个实施方案中，R1＝Cl。
在一个实施方案中，R3＝H。
在一个实施方案中，R2＝包含1至19个碳原子、氢和任选的氧的具有另外的羟基化侧链结构的环化类异戊二烯链，并且所述的环化类异戊二烯链任选地被进一步酯化。
在一个实施方案中，R1＝Cl；R3＝H；并且R2＝包含1至19个碳原子、氢和氧的具有另外的羟基化侧链结构的环化类异戊二烯链，并且所述的环化类异戊二烯链被进一步酯化。
在一个实施方案中，R1＝Cl；R3＝H；并且R2＝包含1至10个碳原子、氢和氧的具有另外的羟基化侧链结构的环化类异戊二烯链，并且所述的环化类异戊二烯链被进一步酯化。
在一个实施方案中，R1＝Cl；R3＝H；并且R2＝包含1至5个碳原子、氢和氧的具有另外的羟基化侧链结构的环化类异戊二烯链，并且所述的环化类异戊二烯链被进一步酯化。
例如，所述化合物可选自包括以下项的列表：CAS 38561-36-3(脱乙酰基氯尼菌素(Deacetylchloronectrin))；CAS 53730-27-1(Hydroxyhydroascochlorin)；CAS 38965-84-3(氯尼菌素(Chloronectrin))；CAS 1654004-69-9(Nectchlorin A)；CAS 165187-17-7(Cylindrol A4)；以及CAS 1651819-33-8。
在一个优选的实施方案中，化合物为CAS 38965-84-3(氯尼菌素)或其类似物或衍生物。
在一些实施方案中，所述化合物具有结构式(Id)。
其中R1＝H或卤素；
R2＝包含1至19个碳原子、氢和任选的氧的开放的类异戊二烯链或修饰的开放的类异戊二烯链；并且
R3＝H或OH。
在一个实施方案中，结构式(Id)的化合物可表示如下：
例如，所述化合物可选自包括以下项的列表：CAS 83324-56-5(Colletorin B)；CAS 83324-48-5(Colletochlorin B)；CAS 22581-07-3(Illicicolin B)，CAS 22581-06-2(Illicicolin A)，CAS 1114927-87-5(Chlorocylindrocarpol)，和CAS1654004-70-2(Nectchlorin B)。
本发明还涉及具有结构式(II)的化合物或其盐，
其中R1＝苯乙基或修饰的苯乙基侧链，和/或包含1至19个碳原子、氢和任选的氧的类异戊二烯链或修饰的开放的类异戊二烯链；
R2＝H或包含1至19个碳原子、氢和任选的氧的类异戊二烯链或修饰的开放的类异戊二烯链；
R3＝H或甲基；并且
R4＝包含1至19个碳原子、氢和任选的氧的类异戊二烯链或修饰的开放的类异戊二烯链。
其用于预防和/或治疗个体的神经障碍。
在一个实施方案中，结构式(II)的化合物可表示如下：
在一个实施方案中，结构式(II)的化合物用于预防或治疗个体的神经障碍，其中乳酸分泌被促进。
在一个实施方案中，该化合物用于预防或治疗个体的神经障碍，其中乳酸从星形胶质细胞的分泌被促进。
在一个实施方案中，该化合物用于预防或治疗个体的神经障碍，其中乳酸在周边位置中的分泌被促进。
在一个实施方案中，该化合物用于预防个体的认知下降，其中乳酸分泌被促进。
例如，所述化合物可选自包括以下项的列表：CAS 80489-90-3(Amorfrutin)；CAS78916-41-3(Amorfrutin A)；CAS 78916-42-4(Amorfrutin B＝Amorfrutin B1)；CAS73436-04-1(6-(2-苯基乙基)苯甲酸；4-O-脱甲基amorfrutin B)；CAS 1189096-45-4(Amorfrutin C)；CAS 2077965-93-4(Amorfrutin D)；CAS 2074687-78-6(4-O-脱甲基amorfrutin D)；以及CAS 73436-07-4
在一个优选的实施方案中，化合物为CAS 80489-90-3(Amorfrutin)或CAS 73436-04-1(6-(2-苯基乙基)苯甲酸＝4-O-脱甲基amorfrutin B)。
Amorfrutin可例如得自紫穗槐(Amorpha fruticosa)的果实或甘草麻(Glycyrrhiza foetida)的根。
本发明还涉及具有结构式(III)的化合物或其盐，
其中R1＝包含1至19个碳原子、氢和任选的氧的类异戊二烯链或修饰的开放的类异戊二烯链；
R2＝H或OH，
其用于预防和/或治疗个体的神经障碍。
在一个实施方案中，结构式(III)的化合物可表示如下：
在一个实施方案中，结构式(III)的化合物用于预防或治疗个体的神经障碍，其中乳酸分泌被促进。
在一个实施方案中，该化合物用于预防或治疗个体的神经障碍，其中乳酸从星形胶质细胞的分泌被促进。
在一个实施方案中，该化合物用于预防或治疗个体的神经障碍，其中乳酸在周边位置中的分泌被促进。
在一个实施方案中，该化合物用于预防个体的认知下降，其中乳酸分泌被促进。
例如，所述化合物可以是CAS 25999-31-9(拉沙里菌素(Lasalocid))。
还提供了包含有效量的本发明化合物的组合物，用于预防或治疗个体的神经障碍。
在一个实施方案中，该化合物为CAS 26166-39-2(壳二孢氯素或Illicicolin D)。在一个实施方案中，该化合物为CAS 22562-67-0(Illicicolin C)。在一个实施方案中，该化合物为CAS 22738-98-3(Illicicolin F)，在一个实施方案中，该化合物为CAS 38965-84-3(氯尼菌素)。
在一个实施方案中，所述组合物为药物组合物或营养组合物。
术语“营养品”将词语“营养”和“药物”结合在一起。它是一种提供健康和医疗益处(包括预防和治疗疾病)的食物或食物产品。营养品是从一般以通常不与食物相关联的药物形式销售的食物中分离或纯化的产品。证实营养品具有生理有益效果或提供对慢性疾病的预防。此类产品可在从分离的营养物质、饮食补充剂和特定饮食到经基因工程化的食物、草药产品和加工食品诸如谷物、汤和饮料的范围内。
如本文所用，术语“营养品”表示在营养和药物应用领域中的有用性。因此，新型营养组合物可用作食品和饮料的补充剂，并且可用作肠道或肠胃外施用的药物制剂，其可为固体制剂诸如胶囊或片剂，或液体制剂诸如溶液或悬浮液。
还提供了富含本发明的化合物或组合物的食物或食物提取物。在一个实施方案中，该化合物选自表2。在一个实施方案中，该化合物为CAS 26166-39-2(壳二孢氯素或Illicicolin D)。在一个实施方案中，该化合物为CAS 22562-67-0(Illicicolin C)。在一个实施方案中，该化合物为CAS 22738-98-3(Illicicolin F)，在一个实施方案中，该化合物为CAS 38965-84-3(氯尼菌素)。
用于预防或治疗神经和其它障碍的化合物
本发明的化合物可用于促进个体中的乳酸分泌。在一个实施方案中，该化合物选自表2。在一个实施方案中，该化合物为CAS 26166-39-2(壳二孢氯素或Illicicolin D)。在一个实施方案中，该化合物为CAS 22562-67-0(Illicicolin C)。在一个实施方案中，该化合物为CAS 22738-98-3(Illicicolin F)，在一个实施方案中，该化合物为CAS 38965-84-3(氯尼菌素)。
具体地讲，本发明的化合物可用于预防或治疗个体的神经障碍，记忆功能障碍或轻度认知损伤。
在一个实施方案中，该化合物选自表2。在一个实施方案中，该化合物为CAS26166-39-2(壳二孢氯素或Illicicolin D)。在一个实施方案中，该化合物为CAS 22562-67-0(Illicicolin C)。在一个实施方案中，该化合物为CAS 22738-98-3(Illicicolin F)，在一个实施方案中，该化合物为CAS 38965-84-3(氯尼菌素)。
在一个实施方案中，本发明的化合物用于预防或治疗神经障碍。神经障碍的示例包括中枢神经系统的障碍，诸如成瘾；蛛网膜囊肿；注意力不足/多动症(ADHD)；自闭症；双相性精神障碍；强直性昏厥；抑郁；脑炎；癫痫/痉挛；感染；闭锁综合征；脑膜炎；偏头痛；多发性硬化症；脊髓病。神经障碍还可包括神经退化性障碍，诸如阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病和图雷特综合征。
神经障碍可选自成瘾；蛛网膜囊肿；注意力不足/多动症(ADHD)；自闭症；双相性精神障碍；强直性昏厥；抑郁；脑炎；癫痫/痉挛；感染；闭锁综合征；脑膜炎；偏头痛；脊髓病。神经障碍还可包括神经退化性障碍，诸如阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病和图雷特综合征。
神经障碍可选自注意力不足/多动症(ADHD)；自闭症；双相性精神障碍；强直性昏厥；感染；闭锁综合征；脑膜炎；偏头痛；脊髓病。
神经障碍可选自阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病和图雷特综合征。
在一些实施方案中，本发明的化合物还可用于预防或治疗糖尿病和/或糖尿病相关的障碍，尤其是II型糖尿病，对抗胰岛素抗性，糖尿病并发症，保护胰腺郎格罕氏岛β-细胞，抗糖尿病疗法，治疗综合征X，糖尿病性神经官能症，糖尿病性肾病，糖尿病视网膜病变，以及用于个人的生活方式相关疾病。
在一些实施方案中，本发明的化合物用于保护胰腺郎格罕氏岛β-细胞，治疗综合征X或糖尿病性神经官能症。
在一个实施方案中，本发明的化合物用于保护胰腺郎格罕氏岛β-细胞。在一个实施方案中，该化合物选自表2。在一个实施方案中，该化合物为CAS 26166-39-2(壳二孢氯素或Illicicolin D)。在一个实施方案中，该化合物为CAS 22562-67-0(Illicicolin C)。在一个实施方案中，该化合物为CAS 22738-98-3(Illicicolin F)，在一个实施方案中，该化合物为CAS 38965-84-3(氯尼菌素)。
在一些实施方案中，本发明的化合物还可用于预防或治疗与脂质代谢相关的障碍，尤其是类视色素X受体的配体，核受体的配体，PPAR激动剂，PPAR拮抗剂，配体活化核受体超家族，以及个体中脂质代谢和抗血脂疾病的改善。
在一些实施方案中，本发明的化合物还可用于预防或治疗与血管并发症相关的障碍，尤其是个体中的动脉硬化，高血压，脑血管疾病，低血压，高血压，创伤性脑损伤和脑血管障碍。
在一些实施方案中，本发明的化合物还可用于预防或治疗癌症，尤其是用于控制个体的肿瘤和消化道癌症。
在一些实施方案中，本发明的化合物还可用于预防或治疗个体中的炎性疾病，尤其是类风湿性关节炎，慢性炎症，血管慢性炎症等。
在一些实施方案中，本发明的化合物还可用作个体中AMPK活性的刺激剂。
在一些实施方案中，本发明的化合物还可用于预防或治疗个体中的一系列其它障碍、自身免疫性疾病、厌食、再狭窄、黏液腺瘤和恶病质。
本发明还涉及结构式(Ia)、(Ib)、(Ic)、I(d)、(II)或(III)的化合物在制备用于促进个体中乳酸分泌的产品中的用途。在一个实施方案中，该化合物选自表2。在一个实施方案中，该化合物为CAS 26166-39-2(壳二孢氯素或Illicicolin D)。在一个实施方案中，该化合物为CAS 22562-67-0(Illicicolin C)。在一个实施方案中，该化合物为CAS 22738-98-3(Illicicolin F)，在一个实施方案中，该化合物为CAS 38965-84-3(氯尼菌素)。
本发明还涉及结构式(Ia)、(Ib)、(Ic)、I(d)、(II)或(III)的化合物在制备用于预防或治疗个体的神经障碍的产品中的用途。在一个实施方案中，该化合物选自表2。在一个实施方案中，该化合物为CAS 26166-39-2(壳二孢氯素或Illicicolin D)。在一个实施方案中，该化合物为CAS 22562-67-0(Illicicolin C)。在一个实施方案中，该化合物为CAS22738-98-3(Illicicolin F)，在一个实施方案中，该化合物为CAS 38965-84-3(氯尼菌素)。
本发明还涉及式(Ia)、(Ib)、(Ic)、I(d)、(II)或(III)的化合物在制备膳食产品中的用途。在一个实施方案中，该化合物选自表2。在一个实施方案中，该化合物为CAS 26166-39-2(壳二孢氯素或Illicicolin D)。在一个实施方案中，该化合物为CAS 22562-67-0(Illicicolin C)。在一个实施方案中，该化合物为CAS 22738-98-3(Illicicolin F)，在一个实施方案中，该化合物为CAS 38965-84-3(氯尼菌素)。
本发明还涉及用于预防或治疗神经障碍的方法，所述方法包括向个体施用式(Ia)、(Ib)、(Ic)、I(d)、(II)或(III)的化合物。在一个实施方案中，该化合物选自表2。在一个实施方案中，该化合物为CAS 26166-39-2(壳二孢氯素或Illicicolin D)。在一个实施方案中，该化合物为CAS 22562-67-0(Illicicolin C)。在一个实施方案中，该化合物为CAS22738-98-3(Illicicolin F)，在一个实施方案中，该化合物为CAS 38965-84-3(氯尼菌素)。
实施例
可通过以下实施例举例说明本发明，这些实施例不应被视为限制本发明的范围。
实施例1
乳酸释放-筛选测定法
图1示出了乳酸筛选策略和通过星形胶质细胞药物发现筛选进行乳酸释放的一般工作流程。
在补充有10％(v/v)热灭活胎牛血清，50μg/ml青霉素和100μg/ml链霉素的RPMI-1640培养基中，在37℃下在潮湿气氛(5％CO2)中培养人星形细胞瘤细胞系CCF-STTG1。
将CCF-STTG1接种在384孔板中。两天后，将细胞洗涤3次，并且在包含(以mM计)：140 NaCl，3.6 KCl，0.5 NaH2PO4，0.5 MgSO4，1.5 CaCl2，10 HEPES，5 NaHCO3(pH7.4)，补充有2.5mM葡萄糖的Krebs-Ringer碳酸氢盐HEPES(KRBH)缓冲液中温育30分钟。然后，在测试化合物的存在下将细胞保持在缓冲液中。在2小时后收集上清液，并评估乳酸浓度。通过荧光酶测定法测定上清液中的乳酸浓度。样品在含有(以mM或U/ml计)：100磷酸钠(pH7.5)，0.1EDTA，0.05Amplex UltraRed，0.1乳酸氧化酶，1.5辣根过氧化物酶的测定试剂中稀释。
在室温下，在免于直接光照30分钟后，使用Bioteck Synergie Neo多模读出器在500nm处激发后，在600nm处测量荧光发射。
实施例2
乳酸释放-计数器筛选测定
还使用前述相同的荧光酶测定法在不存在细胞的情况下测试化合物，以评估它们的自动荧光或它们与酶测定法的相互作用。在室温下，并且在免于直接光照30分钟后，使用Bioteck Synergie Neo多模读出器在500nm处激发后，在600nm处测量荧光发射。然后将荧光与在基础细胞和受激细胞中获得的对照荧光进行比较。
对于药物发现计数器筛选，评估在KRBH中稀释的化合物的乳酸释放。所鉴定的杂萜化合物在不存在细胞的情况下对酶法测定没有影响。
实施例3
乳酸释放-正交测定
将CCF-STTG1接种在384孔板中。两天后，将细胞洗涤3次，并且在包含(以mM计)：140 NaCl，3.6KCl，0.5 NaH2PO4，0.5 MgSO4，1.5 CaCl2，10 HEPES，5 NaHCO3(pH7.4)，补充有2.5mM葡萄糖的Krebs-Ringer碳酸氢盐HEPES(KRBH)缓冲液中温育30分钟。在测试化合物的存在下将细胞保持在缓冲液中。在2小时后收集上清液，并评估乳酸浓度。通过分光光度酶测定法(乳酸比色测定试剂盒II编号K627；BioVision，Milpitas，CA.USA)测定上清液中的乳酸浓度。在该试剂盒中，乳酸被乳酸脱氢酶氧化以产生与探针相互作用以产生颜色(λmax＝450nm)的产物。
使用Bioteck Synergie Neo多模读出器在450nm下30分钟后测量吸光度。从每个值中减去在不存在试剂盒的情况下获得的背景吸光度。
在基于另一种酶来测量乳酸的正交测定中确认了用杂萜化合物处理后乳酸分泌的刺激。对每种化合物在药物发现筛选期间的乳酸释放测量结果以及通过正交测定的乳酸释放测量结果进行了关联。
针对在筛选中鉴定的用于刺激乳酸分泌的化合物建立剂量响应曲线。使用原代人IPS细胞衍生的星形胶质细胞来测定针对刺激乳酸分泌的EC50值。
分化的人iPSC(iCell星形胶质细胞和iCell心肌细胞)得自Cellular DynamicsInternational(CDI,Madison,WI,USA)。在补充有10％胎牛血清和N2补充剂的DMEM中培养iCell星形胶质细胞。在由CDI提供的培养基中维持iCell心肌细胞。将细胞培养物保持在37℃的潮湿气氛(5％CO2)中。
图2示出了乳酸释放。化合物对来源于人iPSc的乳酸释放的剂量响应导出到配有对数(激动剂)对响应可变斜率的星形胶质细胞以提取功效(EC50)。平均值±SEM，一式两份。
实施例4
毒性-ATP含量
iCell心肌细胞接种在384孔板中。八天后，用化合物处理细胞24小时。细胞活力通过细胞裂解后细胞内ATP的定量来测定。ATP用作代谢活性细胞的指示。使用发光细胞活力测定法测量ATP(
BioRad,Hercules,CA,USA)。使用Bioteck Synergie Neo多模读出器在20分钟后测量发光。
通过测量细胞裂解物中的总ATP，在人类IPS细胞衍生的心肌细胞中评估了杂萜化合物的毒性。剂量响应实验显示，杂萜化合物以低于它们在心肌细胞中造成毒性的浓度若干数量级的浓度刺激乳酸从星形胶质细胞分泌。
图3示出了毒性。化合物对人iPSc的剂量响应导入到心肌细胞，使用细胞滴度辉光评估ATP水平。将结果在未处理的细胞(100％)和阳性对照(0％)之间进行归一化。
实施例5
命中评估
表1和表2示出了所关注化合物的列表。
表1：
表2：
t.b.d：待确定
将以log IC50表达的毒性(将对人iPSc进行24小时化合物处理后的ATP含量导入到心肌细胞)与以log EC50表达的乳酸释放进行比较(将在人iPSc中进行2小时化合物处理后的乳酸分泌导入到星形胶质细胞)。
受试的杂萜化合物表现出一定的浓度范围，其中它们对通过星形胶质细胞的乳酸分泌物是活性的，并且对心肌细胞不具有毒性。
附图说明
图1示出了乳酸筛选策略
图2示出了乳酸释放。Y轴：相对荧光单位，X轴：化合物的对数浓度，以摩尔表示。对应于图A-L的化合物的结构如下所示。
图3示出了毒性。Y轴：相对荧光单位，以百分比表示，X轴：化合物的对数浓度，以摩尔表示。对应于图A-I的化合物的结构如下所示。
Claims (22)
1.一种结构式(Ia)的化合物或其盐，
其中R1＝H或卤素；
R2＝类异戊二烯链或修饰的类异戊二烯链，其包含1至19个碳原子、氢和任选的氧；并且
R3＝H或OH；
其用于预防和/或治疗个体的神经障碍。
2.根据权利要求1用于所述用途的化合物，其具有结构式
其中R1＝H或卤素；
R2＝类异戊二烯链，其包含1至19个碳原子、氢和任选的氧；并且
R3＝H或OH。
3.根据任一前述权利要求用于所述用途的化合物，其中所述化合物具有下列结构式中的一种：
a.结构式(Ib)
其中R1＝H或卤素；
R2＝包含1至19个碳原子、氢和任选的氧的环化类异戊二烯链或修饰的环化类异戊二烯链，并且所述的环化类异戊二烯链或修饰的环化类异戊二烯链任选地被进一步酯化；并且
R3＝H或OH，
b.结构式(Ic)
其中R1＝H或卤素；
R2＝包含1至19个碳原子、氢和任选的氧的环化类异戊二烯链或修饰的环化类异戊二烯链结构，所述的环化类异戊二烯链或修饰的环化类异戊二烯链结构都具有另外的羟基化侧链结构；并且
R3＝H或OH，
c.结构式(Id)；
其中R1＝H或卤素；
R2＝包含1至19个碳原子、氢和任选的氧的开放的类异戊二烯链或修饰的开放的类异戊二烯链；并且
R3＝H或OH。
4.一种结构式(II)的化合物或其盐，
其中R1＝苯乙基或修饰的苯乙基侧链，和/或包含1至19个碳原子、氢和任选的氧的类异戊二烯链或修饰的开放的类异戊二烯链；
R2＝H或包含1至19个碳原子、氢和任选的氧的类异戊二烯链或修饰的开放的类异戊二烯链；
R3＝H或甲基，并且
R4＝包含1至19个碳原子、氢和任选的氧的类异戊二烯链或修饰的开放的类异戊二烯链；
其用于预防和/或治疗个体的神经障碍。
5.一种结构式(III)的化合物或其盐，
其中R1＝包含1至19个碳原子、氢和任选的氧的类异戊二烯链或修饰的开放的类异戊二烯链；
R2＝H或OH，
其用于预防和/或治疗个体的神经障碍。
6.根据权利要求3用于所述用途的化合物，其中所述化合物具有结构式(Ib)。
7.根据权利要求6用于所述用途的化合物，其中R1＝Cl，并且R3＝H。
8.根据权利要求6用于所述用途的化合物，其中所述化合物为壳二孢氯素。
9.根据权利要求6用于所述用途的化合物，其中所述化合物为CAS 22562-67-0(Illicicolin C)。
10.根据权利要求6用于所述用途的化合物，其中所述化合物为CAS 22738-98-3(Illicicolin F)。
11.根据任一前述权利要求用于所述用途的化合物，其中乳酸分泌被促进。
12.根据任一前述权利要求用于所述用途的化合物，其中所述乳酸从星形胶质细胞的分泌被促进。
13.一种组合物，所述组合物包含有效量的结构式(Ia)、(Ib)、(Ic)、I(d)、(II)或(III)的化合物，用于预防和/或治疗个体的神经障碍。
14.根据权利要求13用于所述用途的组合物，其中所述化合物选自CAS 26166-39-2(壳二孢氯素或Illicicolin D)、CAS 22562-67-0(Illicicolin C)、CAS 22738-98-3(Illicicolin F)和CAS 38965-84-3(氯尼菌素)。
15.根据权利要求13或14用于所述用途的组合物，其中所述组合物为药物组合物或营养组合物。
16.一种富含结构式(Ia)、(Ib)、(Ic)、I(d)、(II)或(III)的化合物或其组合物的食物或食物提取物，其用于预防和/或治疗个体的神经障碍。
17.根据权利要求16用于所述用途的食物或食物提取物，其中所述化合物选自CAS26166-39-2(壳二孢氯素或Illicicolin D)、CAS 22562-67-0(Illicicolin C)、CAS22738-98-3(Illicicolin F)和CAS 38965-84-3(氯尼菌素)。
18.结构式(Ia)、(Ib)、(Ic)、I(d)、(II)或(III)的化合物在制备用于预防或治疗个体的神经障碍和/或改善老化期间的记忆功能的产品中的用途。
19.根据权利要求16所述的化合物的用途，其中所述化合物选自CAS 26166-39-2(壳二孢氯素或Illicicolin D)、CAS 22562-67-0(Illicicolin C)、CAS 22738-98-3(Illicicolin F)和CAS 38965-84-3(氯尼菌素)。
20.式(Ia)、(Ib)、(Ic)、I(d)、(II)或(III)的化合物在制备饮食产品中的用途。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述化合物选自CAS 26166-39-2(壳二孢氯素或Illicicolin D)、CAS 22562-67-0(Illicicolin C)、CAS 22738-98-3(Illicicolin F)和CAS 38965-84-3(氯尼菌素)。
22.一种用于预防或治疗神经障碍和/或改善记忆功能的方法，包括向个体施用式(Ia)、(Ib)、(Ic)、I(d)、(II)或(III)的化合物。
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2022
- 2022-10-21 US US17/971,033 patent/US20230095374A1/en active Pending
Patent Citations (4)
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Non-Patent Citations (2)
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
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