CN111032676B - 包含哈米特林衍生物的抗体药物复合物 - Google Patents

包含哈米特林衍生物的抗体药物复合物 Download PDF

Info

Publication number
CN111032676B
CN111032676B CN201880051277.3A CN201880051277A CN111032676B CN 111032676 B CN111032676 B CN 111032676B CN 201880051277 A CN201880051277 A CN 201880051277A CN 111032676 B CN111032676 B CN 111032676B
Authority
CN
China
Prior art keywords
mab
antibody
compound
formula
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201880051277.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111032676A (zh
Inventor
坂仁志
诹访笃志
高梨洋辅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd
Publication of CN111032676A publication Critical patent/CN111032676A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111032676B publication Critical patent/CN111032676B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
    • A61K47/6817—Toxins
    • A61K47/6831—Fungal toxins, e.g. alpha sarcine, mitogillin, zinniol or restrictocin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6845—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a cytokine, e.g. growth factors, VEGF, TNF, a lymphokine or an interferon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6855—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from breast cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6863—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from stomach or intestines cancer cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6867—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of a blood cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

式(1‑1)所示的化合物或其盐。[式中，b表示1～5的整数，Z为式(Z‑1)、式(Z‑2)、式(Z‑3)、式(Za‑1)、式(Za‑2)、式(Za‑3)、式(Za‑4)或式(Za‑5)所示的基团]。

Description

包含哈米特林衍生物的抗体药物复合物
技术领域
本发明涉及哈米特林衍生物及其抗体药物复合物。
背景技术
哈米特林是从海绵中分离的、具有三肽结构的天然化合物，参与细胞中的微管解聚及有丝分裂停止(非专利文献1)。
截至目前，有几个研究小组在进行哈米特林衍生物的结构修饰，为了癌症等疾病的治疗，已发现显示强的细胞毒性及抗有丝分裂作用的哈米特林衍生物(专利文献1～5、非专利文献2～5)。但是据报道，这些哈米特林衍生物由于没有靶向性而被送到全身，对正常细胞也显示细胞毒性，从而显示出副作用(非专利文献6)。
抗体药物复合物是使抗体和药物直接或通过适宜的接头结合而成的复合物。并且，抗体药物复合物具有如下特征：通过与靶细胞所表达的抗原结合的抗体将药物向靶细胞递送，由此抑制药物的全身曝露，提高对靶细胞的药效。
另外，截至目前，有几个研究小组报道了具有马来酰亚胺基的哈米特林衍生物与抗体等的半胱氨酸残基形成了硫代琥珀酰亚胺的复合物(专利文献4、6～8)。并且报道了，该硫代琥珀酰亚胺部位在生物体内发生解离与结合的可逆反应(非专利文献7、8)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2004/026293号
专利文献2：国际公开第96/33211号
专利文献3：美国专利第7579323号
专利文献4：国际公开第2014/144871号
专利文献5：国际公开第2003/082268号
专利文献6：国际公开第2015/095952号
专利文献7：国际公开第2015/095953号
专利文献8：国际公开第2014/057436号
非专利文献
非专利文献1：Talpir,R.et al.,Tetrahedron Lett.,1994,35,4453-4456.
非专利文献2：Zask,A.et.al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14,4353-4358.
非专利文献3：Zask,A.et.al.,J.Med.Chem.,2004,47,4774-4786.
非专利文献4：Yamashita,A.et.al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2004,14,5317-5322.
非专利文献5：Nieman,J.A.et.al.,J,Nat.Prod.,2003,66,183-199.
非专利文献6：Rocha-Lima,C.M.et.al.,Cancer,2012,118,4262-4270.
非专利文献7：Alley,S.C.et.al.,Bioconjugate Chem.,2008,19,759-765.
非专利文献8：Baldwin,A.D.et.al.,Bioconjugate Chem.,2011,22,1946-1953.
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的课题在于，提供一种哈米特林衍生物及抗体药物复合物，所述哈米特林衍生物通过制成与抗体结合的抗体药物复合物而对靶细胞特异性地给予细胞杀伤，另一方面，对正常细胞的细胞毒性得到抑制。
用于解决问题的方法
本发明人进行了深入研究，结果发现式(2-1)或(2-2)所示的抗体药物复合物具有强抗肿瘤活性且对正常细胞的细胞毒性得到抑制，从而完成了本发明。
即，本发明如下所述。
[项1]
一种式(1-1)所示的化合物或其盐，
[式中，
b表示1～5的整数，
Z为式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Za-1)、式(Za-2)、式(Za-3)、式(Za-4)或式(Za-5)所示的基团，
(式中，
n表示0～4的整数，其中，Z为式(Za-4)或式(Za-5)所示的基团时，n为1～4的整数，
AA表示谷氨酸残基(Glu)、天冬氨酸残基(Asp)或赖氨酸残基(Lys)，AA有两个以上时，各个AA彼此相同或不同，并且AA彼此通过酰胺键进行键合，
(AA)n的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，
Raa表示C1-6烷基，
Q表示式(Qa-1)、式(Qa-2)、式(Qa-3)、式(Qa-4)、式(Qa-5)、式(Qa-6)或式(Qa-7)所示的基团，
(式中，
Rab及Rac各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，
Rad、Rae及Raf各自独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、羧基、苯基、可被1～3个氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基酯基)
R1a及R1b各自独立地表示氢原子或甲基，
R2表示-(CH2)u-COR4，
u表示1或2，
R3及R4各自独立地表示-OH或-(AB)p，
AB表示Glu、Asp或Lys，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键进行键合，
p表示1～4的整数，
其中，R3或R4为-(AB)p时，n与p之和为1～5的整数)]。
[项2]
根据项1所述的化合物或其盐，其如式(1-1)所示，
[式中，
b表示1～5的整数，
Z为式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所示的基团，
(式中，
n表示0～4的整数，
AA表示谷氨酸残基(Glu)、天冬氨酸残基(Asp)或赖氨酸残基(Lys)，AA有两个以上时，各个AA彼此相同或不同，并且AA彼此通过酰胺键进行键合，
(AA)n的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，
Q表示非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
R1a及R1b各自独立地表示氢原子或甲基，
R2表示-(CH2)u-COR4，
u表示1或2，
R3及R4各自独立地表示-OH或-(AB)p，
AB表示Glu、Asp或Lys，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键进行键合，
p表示1～4的整数，
其中，R3或R4为-(AB)p时，n与p之和为1～5的整数)]。
[项3]
根据项1或2所述的化合物或其盐，其中，b为2。
[项4]
一种式(1-2)所示的化合物或其盐，
[式中，
h表示1～5的整数，
Z’为式(Z-4)、式(Z-5)、式(Za-6)、式(Za-7)、式(Za-8)、式(Za-9)、式(Za-10)或式(Za-11)所示的基团，
(式中，
n表示0～4的整数，其中，Z为式(Za-6)、式(Za-7)、式(Za-8)、式(Za-9)、式(Za-10)或式(Za-11)所示的基团时，n为1～4的整数，
AA表示谷氨酸残基(Glu)、天冬氨酸残基(Asp)或赖氨酸残基(Lys)，AA有两个以上时，各个AA彼此相同或不同，并且AA彼此通过酰胺键进行键合，
(AA)n的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，
Q表示式(Qa-1)、式(Qa-2)、式(Qa-3)、式(Qa-4)、式(Qa-5)、式(Qa-6)或式(Qa-7)所示的基团，
(式中，
Rab及Rac各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，
Rad、Rae及Raf各自独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、羧基、苯基、可被1～3个氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基酯基)
R1a及R1b各自独立地表示氢原子或甲基)]。
[项5]
根据项4所述的化合物或其盐，其如式(1-2)所示，
[式中，
h表示1～5的整数，
Z’为式(Z-4)或式(Z-5)所示的基团，
(式中，
n表示0～4的整数，
AA表示谷氨酸残基(Glu)、天冬氨酸残基(Asp)或赖氨酸残基(Lys)，AA有两个以上时，各个AA彼此相同或不同，并且AA彼此通过酰胺键进行键合，
(AA)n的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，
Q表示非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
R1a及R1b各自独立地表示氢原子或甲基)]。
[项6]
根据项4或5所述的化合物或其盐，其中，h为5。
[项7]
根据项1或4所述的化合物或其盐，其中，
Q为式(Qa-1)或式(Qa-2)所示的基团，
Rab及Rac各自独立地为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，
Rad、Rae及Raf各自独立地为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、可被1～3个氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基。
[项8]
根据项1～7中任一项所述的化合物或其盐，其中，n为0～2的整数。
[项9]
根据项1～3中任一项所述的化合物或其盐，其中，R3或R4为-(AB)p，n与p之和为1或2。
[项10]
根据项2或5所述的化合物或其盐，其中，(AA)n为式(A-1)所示的基团，
(式中，AA1及AA2各自独立地以Glu、Asp或Lys表示)。
[项11]
根据项2或5所述的化合物或其盐，其中，(AA)n为式(A-2)所示的基团，
(式中，AA1及AA2各自独立地以Glu、Asp或Lys表示)。
[项12]
根据项1～3中任一项所述的化合物或其盐，其中，
R3及R4为-OH，
n为0～2的整数。
[项13]
根据项1～3中任一项所述的化合物或其盐，其中，
R3及R4为-(AB)p，
n为0、p为2，或者n及p分别为1。
[项14]
根据项1～3中任一项所述的化合物或其盐，其从以下的化合物中选择。
[项15]
根据项4～6中任一项所述的化合物或其盐，其为以下的化合物。
[项16]
一种式(2-1)所示的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，
[式中，
mAb表示抗体，
q表示1～8的整数，
b表示1～5的整数，
Z为式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Za-1)、式(Za-2)、式(Za-3)、式(Za-4)或式(Za-5)所示的基团，
(式中，
n表示0～4的整数，其中，Z为式(Za-4)或式(Za-5)所示的基团时，n为1～4的整数，
AA表示谷氨酸残基(Glu)、天冬氨酸残基(Asp)或赖氨酸残基(Lys)，AA有两个以上时，各个AA彼此相同或不同，并且AA彼此通过酰胺键进行键合，
(AA)n的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，
Raa表示C1-6烷基，
Q表示式(Qa-1)、式(Qa-2)、式(Qa-3)、式(Qa-4)、式(Qa-5)、式(Qa-6)或式(Qa-7)所示的基团，
(式中，
Rab及Rac各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，
Rad、Rae及Raf各自独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、羧基、苯基、可被1～3个氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基酯基)
R1a及R1b各自独立地表示氢原子或甲基，
R2表示-(CH2)u-COR4，
u表示1或2，
R3及R4各自独立地表示-OH或-(AB)p，
AB表示Glu、Asp或Lys，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键进行键合，
p表示1～4的整数，
其中，R3或R4为-(AB)p时，n与p之和为1～5的整数)]。
[项17]
根据项16所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其如式(2-1)所示，
[式中，
mAb表示抗体，
q表示1～8的整数，
b表示1～5的整数，
Z为式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所示的基团，
(式中，
n表示0～4的整数，
AA表示谷氨酸残基(Glu)、天冬氨酸残基(Asp)或赖氨酸残基(Lys)，AA有两个以上时，各个AA彼此相同或不同，并且AA彼此通过酰胺键进行键合，
(AA)n的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，
Q表示非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
R1a及R1b各自独立地表示氢原子或甲基，
R2表示-(CH2)u-COR4，
u表示1或2，
R3及R4各自独立地表示-OH或-(AB)p，
AB表示Glu、Asp或Lys，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键进行键合，
p表示1～4的整数，
其中，R3或R4为-(AB)p时，n与p之和为1～5的整数)]。
[项18]
根据项16或17所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，b为2。
[项19]
一种式(2-2)所示的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，
[式中，
mAb表示抗体，
q表示1～8的整数，
h表示1～5的整数，
Z’为式(Z-4)、式(Z-5)、式(Za-6)、式(Za-7)、式(Za-8)、式(Za-9)、式(Za-10)或式(Za-11)所示的基团，
(式中，
n表示0～4的整数，其中，Z为式(Za-6)、式(Za-7)、式(Za-8)、式(Za-9)、式(Za-10)或式(Za-11)所示的基团时，n为1～4的整数，
AA表示谷氨酸残基(Glu)、天冬氨酸残基(Asp)或赖氨酸残基(Lys)，AA有两个以上时，各个AA彼此相同或不同，并且AA彼此通过酰胺键进行键合，
(AA)n的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，
Q表示式(Qa-1)、式(Qa-2)、式(Qa-3)、式(Qa-4)、式(Qa-5)、式(Qa-6)或式(Qa-7)所示的基团，
(式中，
Rab及Rac各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，
Rad、Rae及Raf各自独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、羧基、苯基、可被1～3个氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基酯基)
R1a及R1b各自独立地表示氢原子或甲基)]。
[项20]
根据项19所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其如式(2-2)所示，
[式中，
mAb表示抗体，
q表示1～8的整数，
h表示1～5的整数，
Z’为式(Z-4)或式(Z-5)所示的基团，
(式中，
n表示0～4的整数，
AA表示谷氨酸残基(Glu)、天冬氨酸残基(Asp)或赖氨酸残基(Lys)，AA有两个以上时，各个AA彼此相同或不同，并且AA彼此通过酰胺键进行键合，
(AA)n的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，
Q为非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
R1a及R1b各自独立地表示氢原子或甲基)]。
[项21]
根据项19或20所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，h为5。
[项22]
根据项16或19所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，
Q为式(Qa-1)或式(Qa-2)所示的基团，
Rab及Rac各自独立地为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基，
Rad、Rae及Raf各自独立地为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、可被1～3个氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基。
[项23]
根据项16～22中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，n为0～2的整数。
[项24]
根据项16～18中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，R3或R4为-(AB)p，n与p之和为1或2。
[项25]
根据项17或20所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，(AA)n为式(A-1)所示的基团，
(式中，AA1及AA2各自独立地以Glu、Asp或Lys表示)。
[项26]
根据项17或20所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，(AA)n为式(A-2)所示的基团，
(式中，AA1及AA2各自独立地以Glu、Asp或Lys表示)。
[项27]
根据项16～18中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R3及R4为-OH，
n为0～2的整数。
[项28]
根据项16～18中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R3及R4为-(AB)p，
n为0、p为2，或者n及p分别为1。
[项29]
根据项16～28中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，mAb为本妥昔单抗(Brentuximab)、曲妥珠单抗(Trastuzumab)、伊珠单抗(Inotuzumab)、吉妥珠单抗(Gemtuzumab)、格仑妥木单抗(Glembatumumab)、拉贝妥珠单抗(Labetuzumab)、沙西妥珠单抗(Sacituzumab)、利法妥珠单抗(Lifastuzumab)、英度妥单抗(Indusatumab)、珀拉妥珠单抗(Polatuzumab)、匹那妥珠单抗(Pinatuzumab)、考妥昔单抗(Coltuximab)、英达妥昔单抗(Indatuximab)、米拉妥珠单抗(Milatuzumab)、洛伐妥珠单抗(Rovalpituzumab)、阿奈妥单抗(Anetumab)、替索妥单抗(Tisotumab)、米妥昔单抗(Mirvetuximab)、洛沃妥珠单抗(Lorvotuzumab)、利妥昔单抗(Rituximab)、迪妥昔珠单抗(Depatuxizumab)、地宁妥珠单抗(Denintuzumab)、恩弗妥单抗(Enfortumab)、特鲁妥珠单抗(テルソツズマブ)、万多妥珠单抗(Vandortuzumab)、索非妥珠单抗(Sofituzumab)、沃瑟妥珠单抗(Vorsetuzumab)、米妥昔单抗(Mirvetuximab)、那妥昔单抗(Naratuximab)、坎妥珠单抗(Cantuzumab)、拉妥昔单抗(Laprituximab)、贝伐珠单抗(Bevacizumab)、伐达妥昔单抗(Vadastuximab)、鲁帕妥单抗(Lupartumab)、阿普卢妥单抗(Aprutumab)、阿巴伏单抗(Abagovomab)、阿昔单抗(Abciximab)、阿比妥珠单抗(Abituzumab)、阿布鲁单抗(Abrilumab)、阿克托克单抗(Actoxumab)、阿达木单抗(Adalimumab)、阿德木单抗(Adecatumumab)、阿度努单抗(Aducanumab)、阿非西维单抗(Afasevikumab)、阿非莫单抗(Afelimomab)、阿拉赛珠单抗(Alacizumab)、阿仑妥珠单抗(Alemtuzumab)、阿利库单抗(Alirocumab)、阿妥莫单抗(Altumomab)、阿麦妥昔单抗(Amatuximab)、阿那妥莫单抗(Anatumomab)、阿尼弗洛姆单抗(Anifrolumab)、安卢吉珠单抗(Anrukinzumab)、阿珀利珠单抗(Apolizumab)、阿西莫单抗(Arcitumomab)、阿斯库昔单抗(Ascrinvacumab)、阿塞珠单抗(Aselizumab)、阿特珠单抗(Atezolizumab)、阿替努单抗(Atinumab)、阿托木单抗(Atorolimumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)、阿妥昔珠单抗(Azintuxizumab)、巴匹珠单抗(Bapineuzumab)、巴利昔单抗(Basiliximab)、巴维昔单抗(Bavituximab)、贝妥莫单抗(Bectumomab)、贝戈罗单抗(Begelomab)、贝利木单抗(Belimumab)、本雷利珠单抗(Benralizumab)、柏替木单抗(Bertilimumab)、贝西来索单抗(Besilesomab)、贝伐珠单抗(Bevacizumab)、贝洛托舒单抗(Bezlotoxumab)、比赛罗单抗(Biciromab)、比玛格鲁单抗(Bimagrumab)、比美吉珠单抗(Bimekizumab)、布来鲁单抗(Bleselumab)、布利妥莫单抗(Blinatumomab)、布隆妥维单抗(Blontuvetmab)、布洛索珠单抗(Blosozumab)、博库斯珠单抗(Bococizumab)、布拉库单抗(Brazikumab)、布瑞吉努单抗(Briakinumab)、布罗芦单抗(Brodalumab)、布洛赛珠单抗(Brolucizumab)、布隆妥珠单抗(Brontictuzumab)、布洛舒单抗(Burosumab)、卡比利珠单抗(Cabiralizumab)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)、卡普赛珠单抗(Caplacizumab)、卡普罗单抗(Capromab)、卡鲁单抗(Carlumab)、卡罗妥昔单抗(Carotuximab)、卡妥索单抗(Catumaxomab)、西利珠单抗(Cedelizumab)、赛妥珠单抗(Certolizumab)、西妥昔单抗(Cetuximab)、西他妥珠单抗(Citatuzumab)、西妥木单抗(Cixutumumab)、克立昔单抗(Clenoliximab)、克立瓦妥珠单抗(Clivatuzumab)、钴妥珠单抗(Codrituzumab)、考那妥木单抗(Conatumumab)、康赛珠单抗(Concizumab)、考韦昔单抗(Cosfroviximab)、西他妥珠单抗(Crenezumab)、立赞利珠单抗(Crizanlizumab)、克洛特单抗(Crotedumab)、达塞妥珠单抗(Dacetuzumab)、达克利珠单抗(Daclizumab)、达洛妥珠单抗(Dalotuzumab)、达匹利珠单抗(Dapirolizumab)、达雷妥木单抗(Daratumumab)、德屈库单抗(Dectrekumab)、登西珠单抗(Demcizumab)、地诺单抗(Denosumab)、地莫单抗(Detumomab)、Dezamizumab、地努妥昔单抗(Dinutuximab)、地达夫单抗(Diridavumab)、多古组单抗(Domagrozumab)、阿托度单抗(Dorlimomab)、卓齐妥单抗(Drozitumab)、度利戈妥单抗(Duligotumab)、度匹鲁单抗(Dupilumab)、度伐鲁单抗(Durvalumab)、度司妥单抗(Dusigitumab)、Duvortuxizumab、依洛美昔单抗(Ecromeximab)、依库利珠单抗(Eculizumab)、埃巴单抗(Edobacomab)、依决洛单抗(Edrecolomab)、依法利珠单抗(Efalizumab)、依芬古单抗(Efungumab)、依德鲁单抗(Eldelumab)、Erezamumab、依洛妥珠单抗(Elotuzumab)、艾西莫单抗(Elsilimomab)、依玛妥珠单抗(Emactuzumab)、依帕伐单抗(Emapalumab)、依米妥珠单抗(Emibetuzumab)、依米赛珠单抗(Emicizumab)、恩伐珠单抗(Enavatuzumab)、恩利莫单抗(Enlimomab)、恩必利珠单抗(Enoblituzumab)、依诺吉珠单抗(Enokizumab)、依诺替单抗(Enoticumab)、恩司妥昔单抗(Ensituximab)、依匹莫单抗(Epitumomab)、依帕珠单抗(Epratuzumab)、依普奈珠单抗(Eptinezumab)、厄瑞努单抗(Erenumab)、厄利珠单抗(Erlizumab)、厄妥索单抗(Ertumaxomab)、依他赛珠单抗(Etaracizumab)、依卓利珠单抗(Etaracizumab)、依维苏单抗(Evinacumab)、依伏洛单抗(Evolocumab)、艾韦单抗(Exbivirumab)、法拉莫单抗(Faralimomab)、法乐妥珠单抗(Farletuzumab)、法司努单抗(Fasinumab)、泛维珠单抗(Felvizumab)、菲扎吉努单抗(Fezakinumab)、菲拉妥珠单抗(Ficlatuzumab)、菲吉妥木单抗(Figitumumab)、非利伏单抗(Firivumab)、夫兰妥单抗(Flanvotumab)、夫来库单抗(Fletikumab)、芳妥珠单抗(Fontolizumab)、弗雷鲁单抗(Foralumab)、弗雷韦卢单抗(Foravirumab)、夫瑞奈组单抗(Fremanezumab)、夫苏木单抗(Fresolimumab)、夫卢维单抗(Frunevetmab)、富拉单抗(Fulranumab)、伏妥昔单抗(futuximab)、伽奈珠单抗(Galcanezumab)、加利昔单抗(Galiximab)、加尼妥单抗(Ganitumab)、甘腾纳单抗(Gantenerumab)、Gatipotuzumab、加维莫单抗(Gavilimomab)、格迪伏单抗(Gedivumab)、格沃吉珠单抗(Gevokizumab)、Gilvetmab、吉仑妥昔单抗(Girentuximab)、戈利木单抗(Golimumab)、谷瑟库单抗(Guselkumab)、艾巴利珠单抗(Ibalizumab)、替伊莫单抗(Ibritumomab)、伊克芦库单抗(Icrucumab)、依达赛珠单抗(Idarucizumab)、伊波妥组单抗(Ifabotuzumab)、伊戈伏单抗(Igovomab)、伊玛鲁单抗(Imalumab)、英西单抗(Imciromab)、英加妥珠单抗(Imgatuzumab)、英拉苏单抗(Inclacumab)、英比利珠单抗(Inebilizumab)、英利昔单抗(Infliximab)、艾诺利莫单抗(Inolimomab)、英妥木单抗(Intetumumab)、伊匹木单抗(Ipilimumab)、艾雷妥木单抗(Iratumumab)、艾萨妥昔单抗(Isatuximab)、艾托利珠单抗(Itolizumab)、艾塞吉珠单抗(Ixekizumab)、凯利昔单抗(Keliximab)、Lacnotuzumab、兰帕利珠单抗(Lampalizumab)、兰纳德单抗(Lanadelumab)、兰德珠单抗(Landogrozumab)、拉韦昔单抗(Larcaviximab)、来瑞吉珠单抗(Lebrikizumab)、来马索单抗(Lemalesomab)、仑兹鲁单抗(Lenzilumab)、乐德木单抗(Lerdelimumab)、来索伏单抗(Lesofavumab)、来利珠单抗(Letolizumab)、来沙木单抗(Lexatumumab)、利比韦卢单抗(Libivirumab)、利法妥珠单抗(Lifastuzumab)、利格利珠单抗(Ligelizumab)、利洛托单抗(Lilotomab)、林妥珠单抗(Lintuzumab)、利瑞鲁单抗(Lirilumab)、洛德昔单抗(Lodelcizumab)、洛克韦单抗(Lokivetmab)、洛沃妥珠单抗(Lorvotuzumab)、罗萨妥昔单抗(ロサツキシマブ)、鲁卡妥木单抗(Lucatumumab)、鲁利珠单抗(Lulizumab)、鲁妥珠单抗(Lumretuzumab)、鲁吉珠单抗(Lutikizumab)、玛帕妥木单抗(Mapatumumab)、玛格妥昔单抗(Margetuximab)、马司莫单抗(Maslimomab)、马妥珠单抗(Matuzumab)、玛弗利木单抗(Mavrilimumab)、美泊利单抗(Mepolizumab)、美替木单抗(Metelimumab)、明瑞妥莫单抗(Minretumomab)、米妥莫单抗(Mitumomab)、莫多妥昔单抗(Modotuximab)、莫格利珠单抗(Mogamulizumab)、莫纳利珠单抗(Monalizumab)、莫罗木单抗(Morolimumab)、莫维珠单抗(Motavizumab)、莫塞妥莫单抗(Moxetumomab)、莫罗单抗(Muromonab)、那考洛单抗(Nacolomab)、那米鲁单抗(Namilumab)、那普妥莫单抗(Naptumomab)、纳那妥单抗(Narnatumab)、那他利珠单抗(Natalizumab)、那赛昔珠单抗(Navicixizumab)、那韦伏单抗(Navivumab)、奈巴库单抗(Nebacumab)、奈西妥木单抗(Necitumumab)、奈莫利珠单抗(Nemolizumab)、奈瑞利莫单抗(Nerelimomab)、奈弗库单抗(Nesvacumab)、尼莫妥珠单抗(Nimotuzumab)、尼沃鲁单抗(Nivolumab)、奥托昔单抗(Obiltoxaximab)、奥比妥珠单抗(Obinutuzumab)、奥卡妥珠单抗(Ocaratuzumab)、奥瑞利珠单抗(Ocrelizumab)、奥度莫单抗(Odulimomab)、奥法木单抗(Ofatumumab)、奥拉妥单抗(Olaratumab)、奥来鲁单抗(Oleclumab)、奥仑达利珠单抗(Olendalizumab)、奥洛吉珠单抗(Olokizumab)、奥马珠单抗(Omalizumab)、奥那妥珠单抗(Onartuzumab)、昂妥昔珠单抗(Ontuxizumab)、奥匹努单抗(Opicinumab)、奥珀妥珠单抗(Oportuzumab)、奥戈伏单抗(Oregovomab)、奥来苏单抗(オレチクマブ)、奥替苏单抗(Orticumab)、奥昔珠单抗(Otelixizumab)、奥那妥珠单抗(Onartuzumab)、奥塞鲁单抗(Oxelumab)、奥赞那珠单抗(Ozanezumab)、奥佐利珠单抗(Ozoralizumab)、帕昔单抗(Pagibaximab)、帕利韦珠单抗(Palivizumab)、潘瑞鲁单抗(Pamrevlumab)、帕尼单抗(Panitumumab)、帕诺巴库单抗(Panobacumab)、帕萨妥珠单抗(Parsatuzumab)、帕考利珠单抗(Pascolizumab)、帕妥昔珠单抗(Pasotuxizumab)、帕特利珠单抗(Pateclizumab)、帕曲妥单抗(Patritumab)、喷突莫单抗(Pemtumomab)、珀雷吉珠单抗(Perakizumab)、珀妥珠单抗(Pertuzumab)、培塞利珠单抗(Pexelizumab)、匹地利珠单抗(Pidilizumab)、普拉鲁单抗(Placulumab)、帕洛利珠单抗(Plozalizumab)、珀奈珠单抗(Ponezumab)、珀韦昔单抗(Porgaviximab)、普瑞鲁单抗(Prezalumab)、普立昔单抗(Priliximab)、瑞托萨昔单抗(Pritoxaximab)、普瑞妥木单抗(Pritumumab)、奎利珠单抗(Quilizumab)、雷考妥莫单抗(Racotumomab)、雷曲妥单抗(Radretumab)、雷非韦卢单抗(Rafivirumab)、雷泮赛珠单抗(Ralpancizumab)、雷莫芦单抗(Ramucirumab)、雷奈维单抗(Ranevetmab)、雷尼比珠单抗(Ranibizumab)、雷昔巴库单抗(Raxibacumab)、瑞凡珠单抗(Refanezumab)、瑞加韦单抗(Regavirumab)、Remtolumab、瑞司利珠单抗(Reslizumab)、瑞洛妥木单抗(Rilotumumab)、利尼库单抗(リニクマブ)、瑞莎珠单抗(Risankizumab)、利伐巴珠单抗(Rivabazumab)、洛巴妥木单抗(Robatumumab)、罗度单抗(Roledumab)、洛莫索珠单抗(Romosozumab)、罗利珠单抗(Rontalizumab)、洛曼妥珠单抗(Rosmantuzumab)、洛维利珠单抗(Rovelizumab)、洛利昔珠单抗(Rozanolixizumab)、卢普利珠单抗(Ruplizumab)、萨玛利珠单抗(Samalizumab)、萨瑞鲁单抗(Sarilumab)、萨特利珠单抗(Satralizumab)、萨妥莫单抗(Satumomab)、司库奇尤单抗(Secukinumab)、瑟利瑞鲁单抗(セリクレルマブ)、塞里班单抗(Seribantumab)、瑟托萨昔单抗(Setoxaximab)、司韦单抗(Sevirumab)、西罗珠单抗(Sibrotuzumab)、西法木单抗(Sifalimumab)、司妥昔单抗(Siltuximab)、辛妥珠单抗(Simtuzumab)、西利珠单抗(Siplizumab)、司卢库单抗(Sirukumab)、索拉奈珠单抗(Solanezumab)、索利托单抗(Solitomab)、松妥珠单抗(Sontuzumab)、司他芦单抗(Stamulumab)、苏来索单抗(Sulesomab)、Sumutavumab、苏韦珠单抗(Suvizumab)、Suburatokumab、他贝芦单抗(Tabalumab)、他度珠单抗(Tadocizumab)、他利珠单抗(Talizumab)、坦妥维单抗(Tamtuvetmab)、他尼珠单抗(Tanezumab)、帕他莫单抗(Taplitumomab)、他瑞妥单抗(Tarextumab)、Tavolixizumab、法索单抗(Fanolesomab)、巯诺莫单抗(Nofetumomab)、平妥莫单抗(Pintumomab)、替非珠单抗(Tefibazumab)、阿替莫单抗(Telimomab)、Telisozumab、特那妥莫单抗(Tenatumomab)、替奈昔单抗(Teneliximab)、替利珠单抗(Teplizumab)、替妥木单抗(Teprotumumab)、特度鲁单抗(Tesidolumab)、特折鲁单抗(Tezepelumab)、替加妥珠单抗(Tigatuzumab)、替曲吉珠单抗(Tildrakizumab)、替米妥珠单抗(Timigutuzumab)、替莫鲁单抗(Timorumab)、托珠单抗(Tocilizumab)、托木妥昔单抗(Tomuzotuximab)、托雷利珠单抗(Toralizumab)、托萨托舒单抗(Tosatoxumab)、托西莫单抗(Tositumomab)、托维妥单抗(Tovetumab)、曲洛吉努单抗(Tralokinumab)、曲加利珠单抗(Tregalizumab)、曲美木单抗(Tremelimumab)、曲戈卢单抗(Trevogrumab)、妥考妥珠单抗(Tucotuzumab)、妥韦单抗(Tuvirumab)、乌妥昔单抗(Ublituximab)、乌洛鲁单抗(Ulocuplumab)、乌瑞鲁单抗(Urelumab)、乌珠单抗(Urtoxazumab)、优特吉努单抗(Ustekinumab)、乌托鲁单抗(Utomilumab)、万替妥单抗(Vantictumab)、伐努赛珠单抗(Vanucizumab)、伐帕利昔单抗(Vapaliximab)、Varisacumab、伐立鲁单抗(Varlilumab)、伐特利珠单抗(Vatelizumab)、维多利珠单抗(Vedolizumab)、维妥珠单抗(Veltuzumab)、维帕利莫单抗(Vepalimomab)、维森库单抗(Vesencumab)、维西珠单抗(Visilizumab)、沃巴利珠单抗(Vobarilizumab)、伏洛昔单抗(Volociximab)、珀伽利珠单抗(Vonlerolizumab)、伏妥木单抗(Votumumab)、Vunakizumab、他卡妥珠单抗(Tacatuzumab)、扎芦木单抗(Zalutumumab)、扎诺利木单抗(Zanolimumab)、齐拉木单抗(Ziralimumab)、佐利莫单抗(Zolimomab)、Camidanlumab、考非妥珠单抗(Cofetuzumab)、Ladiratuzumab、Loncastuximab、特立妥珠单抗(Telisotuzumab)、恩泊妥单抗(Enapotamab)、AMG595的抗体或抗Embigin抗体。
[项30]
根据项29所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，mAb为本妥昔单抗、曲妥珠单抗、伊珠单抗、吉妥珠单抗、拉贝妥珠单抗、珀拉妥珠单抗、考妥昔单抗、英达妥昔单抗、阿奈妥单抗、利妥昔单抗、地宁妥珠单抗、拉妥昔单抗、伐达妥昔单抗、格仑妥木单抗、西妥昔单抗、阿仑妥珠单抗或迪妥昔珠单抗。
[项31]
根据项30所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，mAb为本妥昔单抗或曲妥珠单抗。
[项32]
一种药物组合物，其含有项16～31中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐。
[项33]
一种药物组合物，其包含：
项16～31中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐、以及
选自由抗癌性烷基化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、抗癌性丝氨酸苏氨酸激酶抑制剂、抗癌性磷脂激酶抑制剂、抗癌性单克隆抗体、干扰素、生物应答调节剂、激素剂、免疫检查点抑制剂、表观遗传学相关分子抑制剂及蛋白质翻译后修饰抑制剂组成的组中的一种以上的抗癌性化合物或其制药学上可接受的盐。
[项34]
一种抗癌剂，其含有项16～31中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐。
[项35]
根据项34所述的抗癌剂，其中，癌症为乳腺癌、胃癌、肺癌、肝癌、宫颈癌、大肠癌、直肠癌、结肠癌、神经胶质瘤、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、尿路上皮癌、皮肤癌、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、子宫体癌、间皮瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤或白血病。
[项36]
一种癌症的治疗方法，其包括下述步骤：对需要治疗的患者给药项16～31中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐。
[项37]
根据项1～15中任一项所述的化合物或其盐在制造抗癌剂中的应用。
[项38]
根据项16～31中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐在制造抗癌剂中的应用。
[项39]
根据项16～31中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其用于癌症的治疗。
[项40]
根据项16～31中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其用于与选自由抗癌性烷基化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、抗癌性丝氨酸苏氨酸激酶抑制剂、抗癌性磷脂激酶抑制剂、抗癌性单克隆抗体、干扰素、生物应答调节剂、激素剂、免疫检查点抑制剂、表观遗传学相关分子抑制剂及蛋白质翻译后修饰抑制剂组成的组中的一种以上的抗癌性化合物或其制药学上可接受的盐联用来治疗癌症。
发明效果
本发明的由哈米特林衍生物和抗体形成的抗体药物复合物对抗原表达细胞特异性地显示细胞杀伤活性，在抗原表达细胞以外的正常细胞中细胞毒性低，因此可能成为安全性优良的抗癌剂。
具体实施方式
本说明书中，“C1-6烷基”是指碳原子数为1～6的直链状或支链状的饱和烃基。作为“C1-6烷基”，优选列举“C1-4烷基”，更优选列举“C1-3烷基”，进一步优选列举甲基、乙基、丙基或异丙基，特别优选列举甲基或乙基。
作为“C1-3烷基”的具体例，可列举例如甲基、乙基、丙基及异丙基。作为“C1-4烷基”的具体例，例如除了作为“C1-3烷基”的具体例而列举的例子以外，还可列举丁基、1,1-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基等。作为“C1-6烷基”的具体例，例如除了作为“C1-4烷基”的具体例而列举的例子以外，还可列举戊基、3-甲基丁基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基等。
本说明书中，“C1-6烷基酯”是指酯(-COOR’)的R’为上述“C1-6烷基”的酯。作为“C1-6烷基酯”，优选列举“C1-4烷基酯”，更优选列举“C1-3烷基酯”，进一步优选列举甲酯、乙酯、异丙酯或叔丁酯，特别优选列举甲酯或乙酯。
作为“C1-3烷基酯”的具体例，可列举例如甲酯、乙酯、丙酯或异丙酯。作为“C1-4烷基酯”的具体例，例如除了作为“C1-3烷基酯”的具体例而列举的例子以外，还可列举丁酯、叔丁酯等。作为“C1-6烷基酯”的具体例，例如除了作为“C1-4烷基酯”的具体例而列举的例子以外，还可列举戊酯、3-甲基丁酯、2-甲基丁酯、2,2-二甲基丙酯、1-乙基丙酯、1,1-二甲基丙酯、己酯、4-甲基戊酯、3-甲基戊酯、2-甲基戊酯、1-甲基戊酯、3,3-二甲基丁酯、2,2-二甲基丁酯、1,1-二甲基丁酯、1,2-二甲基丁酯等。
本说明书中，“C1-6烷氧基”是指被“C1-6烷基”取代的氧基。作为“C1-6烷氧基”，优选列举“C1-4烷氧基”，更优选列举“C1-3烷氧基”，进一步优选列举甲氧基、乙氧基、丙氧基或1-甲基乙氧基，特别优选列举甲氧基或乙氧基。
作为“C1-3烷氧基”的具体例，可列举例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或1-甲基乙氧基。作为“C1-4烷氧基”的具体例，例如除了作为“C1-3烷氧基”的具体例而列举的例子以外，还可列举丁氧基、1,1-二甲基乙氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基等。作为“C1-6烷氧基”的具体例，例如除了作为“C1-4烷氧基”的具体例而列举的例子以外，还可列举戊氧基、3-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、1,1-二甲基丙氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基等。
本说明书中，“卤素原子”可列举氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。优选列举氟原子或氯原子，更优选列举氟原子。
＜哈米特林衍生物＞
式(1-1)或式(1-2)所示的化合物及其盐(以下也有时称为“本发明的哈米特林衍生物”。)如下所述。
(1)式(1-1)所示的化合物及其盐
首先，对本发明的哈米特林衍生物中的、下述的式(1-1)所示的化合物及其盐进行说明。
式中，b表示1～5的整数。即，b为1、2、3、4或5。作为b的一个方式，可列举1～4的整数，作为另一个方式，可列举1～3的整数，作为另一个方式，可列举2或3。
式中，Z为式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Za-1)、式(Za-2)、式(Za-3)、式(Za-4)、式(Za-5)所示的基团。
这些式中，AA表示谷氨酸残基、天冬氨酸残基或赖氨酸残基，优选列举谷氨酸残基或天冬氨酸残基。本说明书中，除了需要特意区分的情况以外，在表示α-氨基酸及对应的氨基酸残基两者时，有时使用下述的三字母缩写表示。另外，在没有特别指定的情况下，α-氨基酸的旋光性可包括DL体、D体或L体中的任一者。例如，“谷氨酸”或“Glu”表示DL-谷氨酸或其残基、D-谷氨酸或其残基、或者L-谷氨酸或其残基。
Asp…天冬氨酸、Glu…谷氨酸、Lys…赖氨酸
这些式中，n表示0～4的整数。即，n为0、1、2、3或4。作为n的一个方式，可列举0～2的整数，作为另一个方式，可列举0或1，作为另一个方式，可列举1或2，作为另一个方式，可列举1～3的整数，作为另一个方式，可列举0。其中，Z为式(Za-4)或式(Za-5)所示的基团时，n为1～4的整数。
AA有两个以上时，各个AA彼此相同或不同，并且AA彼此通过酰胺键进行键合。“AA彼此通过酰胺键进行键合”是指一个氨基酸的羧基与另一个氨基酸的氨基缩合而形成酰胺键。例如，n为2且2个AA均为Glu时，一个Glu的氮原子(d)与另一个Glu的羰基(c)可以如下式所示地形成酰胺键而连接。
(AA)n的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键。“AA的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键”是指：例如在AA为Asp时，Asp的氮原子(b)和羰基(a)如下式所示地形成酰胺键而连接。
作为(AA)n的一个方式，可列举n为2的式(A-1)或式(A-2)所示的基团。
这些式中，AA1及AA2各自独立地以Glu、Asp或Lys表示。
式(Z-1)、式(Z-2)及式(Z-3)中，Q表示式(Qa-1)、式(Qa-2)、式(Qa-3)、式(Qa-4)、式(Qa-5)、式(Qa-6)或式(Qa-7)所示的基团。
式(Qa-1)中，Rab及Rac各自独立地表示氢原子、卤素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基。式(Qa-2)中，Rad、Rae及Raf各自独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、氨基、羧基、苯基、可被1～3个氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基酯基。卤素原子可以为例如氟原子、氯原子或溴原子。
Q可以为式(Qa-2)或式(Qa-1)所示的基团，也可以为非取代苯基或式(Q-1)所示的基团。
式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Za-4)及式(Za-5)中，R1a及R1b各自独立地表示氢原子或甲基。优选R1a为甲基、R1b为氢原子。
本说明书中，氢原子可以为1H，也可以为2H(D)。即，例如将式(1-1)所示的化合物的1个或2个以上的1H转化为2H(D)的氘转化体也包括在式(1-1)所示的化合物中。
式(Z-1)及式(Za-1)中，R2表示-(CH2)u-COR4。在此，u为1或2，R4表示-OH或-(AB)p。AB表示Glu、Asp或Lys，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键进行键合。作为AB，优选列举Glu或Asp。p为1～4的整数，即，1、2、3或4。作为p的一个方式，可列举1或2，作为另一个方式，可列举1，作为另一个方式，可列举2，作为另一个方式，可列举1～3的整数，作为另一个方式，可列举3。
式(Z-2)、式(Z-3)、式(Za-2)及式(Za-3)中，R3表示-OH或-(AB)p。在此，-(AB)p与式(Z-1)及式(Za-1)中的-(AB)p含义相同。
式(Z-1)、式(Z-2)、式(Z-3)、式(Za-1)、式(Za-2)及式(Za-3)中，在R3或R4为-(AB)p时，n与p之和为1～5的整数，即，1、2、3、4或5。作为n与p之和的一个方式，可列举1～4的整数，作为另一个方式，可列举1～3的整数，作为另一个方式，可列举1或2。
式(Za-1)、式(Za-2)及式(Za-3)中，Raa为C1-6烷基。Raa可以为例如甲基、乙基、丙基、异丙基等。
一个方式中，Z可以为式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所示的基团，Q可以为非取代苯基或式(Q-1)所示的基团。
作为式(1-1)中的R3、R4与n的组合的一个方式，可列举R3及R4表示-OH且n为0～2的整数的方式。另外，作为R3、R4、n与p的组合的一个方式，可列举R3及R4为-(AB)p且n为0、p为2或者n及p为1的方式。
作为本发明的哈米特林衍生物的一个方式，可列举以下的(1-1-A)。
(1-1-A)
一种化合物或其盐：
式(1-1)中，
b为2、3、4或5，
n为0或1的整数，
Z为式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所示的基团，
Q为非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
R1a为甲基，
R1b为氢原子，
AA为Glu或Asp，
R2为-(CH2)u-COR4，
u为1或2的整数，
R3为-OH或-(AB)p，
R4为-OH或-(AB)p，
p为1或2的整数，
AB表示Glu或Asp，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键进行键合，
R3或R4为-(AB)p时，n与p之和为1或2。
作为本发明的哈米特林衍生物的一个方式，可列举以下的任一化合物或其盐。
(2)式(1-2)所示的化合物及其盐
然后对本发明的哈米特林衍生物中的、下式(1-2)所示的化合物及其盐进行说明。
式中，h表示1～5的整数。即，h为1、2、3、4或5。作为h的一个方式，可列举2～5的整数，作为另一个方式，可列举3～5的整数，作为另一个方式，可列举4或5。
式中，Z’表示式(Z-4)、式(Z-5)、式(Za-6)、式(Za-7)、式(Za-8)、式(Za-9)、式(Za-10)或式(Za-11)所示的基团。
在此，n、AA、Q、R1a及R1b与式(1-1)中的这些符号含义相同。其中，Z’为式(Za-6)、式(Za-7)、式(Za-8)、式(Za-9)、式(Za-10)或式(Za-11)所示的基团时，n为1～4的整数。
一个方式中，Z’可以为式(Z-4)或式(Z-5)所示的基团，Q可以为非取代苯基或式(Q-1)所示的基团。
作为本发明的哈米特林衍生物的一个方式，可列举以下的(1-2-A)。
(1-2-A)
一种化合物或其盐：
式(1-2)中，
h为2、3、4或5，
Z’为式(Z-4)或式(Z-5)所示的基团，
Q为非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
R1a为甲基，
R1b为氢原子，
AA为Glu或Asp，
n为0、1或2。
作为本发明的哈米特林衍生物的一个方式，可列举以下的化合物或其盐。
＜抗体药物复合物＞
如下所示，式(2-1)或式(2-2)所示的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐(以下也有时称为“本发明的抗体药物复合物”。)为来自抗体分子的抗体部分与来自药物分子的药物部分直接共价键合的复合物。本说明书中，也有时将“抗体药物复合物”称为“ADC”。
式(2-1)及式(2-2)中的Z、Z’、b及h与式(1-1)及式(1-2)中的这些符号含义相同。
q表示式(2-1)及式(2-2)所示的抗体药物复合物分子中的药物抗体比(也称为Drug Antibody Ratio或DAR)。药物抗体比q是指：在1分子的抗体药物复合物中，相对于1个抗体分子、即相对于1分子的抗体药物复合物的药物分子数。需要说明的是，通过化学合成得到的抗体药物复合物大多是可能具有不同的药物抗体比q的多种抗体药物复合物分子的混合物。本说明书中，将这种抗体药物复合物的混合物中的整体的药物抗体比(即，各个抗体药物复合物的药物抗体比q的平均值)称为“平均药物抗体比”或“平均DAR”。
q为1、2、3、4、5、6、7或8。作为q的一个方式，可列举2～8的整数，作为另一个方式，可列举2～6的整数，作为另一个方式，可列举4～8的整数，作为另一个方式，可列举6～8的整数，作为另一个方式，可列举2或4，作为另一个方式，可列举6或8，作为另一个方式，可列举8。
作为平均DAR的一个方式，可列举2～8，作为另一个方式，可列举3.5～4.5，作为另一个方式，可列举1～2、2～3、3～4、4～5、5～6、6～7或7～8。平均DAR可利用SDS-PAGE、质谱法、ELISA(酶联免疫吸附测定)、HPLC(高效液相色谱法)等通常用于确定平均DAR的方法来确定。可以利用疏水性相互作用柱色谱(HIC)HPLC、反相HPLC、电泳等方法，从具有不同的DAR的多种抗体药物复合物的混合物中进行特定DAR的抗体药物复合物的分离、纯化及特性确定。
式(2-1)及式(2-2)中，抗体mAb只要是可识别存在于靶细胞的表面的抗原的抗体就没有特别限制。靶细胞只要是需要利用哈米特林衍生物进行治疗的细胞即可，优选癌细胞。存在于靶细胞的表面的抗原优选为在正常细胞中不表达或表达量少的、靶细胞特异性的抗原。作为mAb的一个方式，可列举上述所列举的已知抗体，作为另一个方式，可列举本妥昔单抗、曲妥珠单抗、伊珠单抗、吉妥珠单抗、格仑妥木单抗、拉贝妥珠单抗、沙西妥珠单抗、利法妥珠单抗、英度妥单抗、珀拉妥珠单抗、匹那妥珠单抗、考妥昔单抗、英达妥昔单抗、米拉妥珠单抗、洛伐妥珠单抗、阿奈妥单抗、替索妥单抗、米妥昔单抗、洛沃妥珠单抗、利妥昔单抗、迪妥昔珠单抗、地宁妥珠单抗、恩弗妥单抗、特鲁妥珠单抗、万多妥珠单抗、索非妥珠单抗、沃瑟妥珠单抗、米妥昔单抗、那妥昔单抗、坎妥珠单抗、拉妥昔单抗、贝伐珠单抗、伐达妥昔单抗、鲁帕妥单抗、阿普卢妥单抗、阿巴伏单抗、阿昔单抗、阿比妥珠单抗、阿布鲁单抗、阿克托克单抗、阿达木单抗、阿德木单抗、阿度努单抗、阿非西维单抗、阿非莫单抗、阿拉赛珠单抗、阿仑妥珠单抗、阿利库单抗、阿妥莫单抗、阿麦妥昔单抗、阿那妥莫单抗、阿尼弗洛姆单抗、安卢吉珠单抗、阿珀利珠单抗、阿西莫单抗、阿斯库昔单抗、阿塞珠单抗、阿特珠单抗、阿替努单抗、阿托木单抗、阿维鲁单抗、阿妥昔珠单抗、巴匹珠单抗、巴利昔单抗、巴维昔单抗、贝妥莫单抗、贝戈罗单抗、贝利木单抗、本雷利珠单抗、柏替木单抗、贝西来索单抗、贝伐珠单抗、贝洛托舒单抗、比赛罗单抗、比玛格鲁单抗、比美吉珠单抗、布来鲁单抗、布利妥莫单抗、布隆妥维单抗、布洛索珠单抗、博库斯珠单抗、布拉库单抗、布瑞吉努单抗、布罗芦单抗、布洛赛珠单抗、布隆妥珠单抗、布洛舒单抗、卡比利珠单抗、卡瑞利珠单抗、卡普赛珠单抗、卡普罗单抗、卡鲁单抗、卡罗妥昔单抗、卡妥索单抗、西利珠单抗、赛妥珠单抗、西妥昔单抗、西他妥珠单抗、西妥木单抗、克立昔单抗、克立瓦妥珠单抗、钴妥珠单抗、考那妥木单抗、康赛珠单抗、考韦昔单抗、西他妥珠单抗、立赞利珠单抗、克洛特单抗、达塞妥珠单抗、达克利珠单抗、达洛妥珠单抗、达匹利珠单抗、达雷妥木单抗、德屈库单抗、登西珠单抗、地诺单抗、地莫单抗、Dezamizumab、地努妥昔单抗、地达夫单抗、多古组单抗、阿托度单抗、卓齐妥单抗、度利戈妥单抗、度匹鲁单抗、度伐鲁单抗、度司妥单抗、Duvortuxizumab、依洛美昔单抗、依库利珠单抗、埃巴单抗、依决洛单抗、依法利珠单抗、依芬古单抗、依德鲁单抗、Erezamumab、依洛妥珠单抗、艾西莫单抗、依玛妥珠单抗、依帕伐单抗、依米妥珠单抗、依米赛珠单抗、恩伐珠单抗、恩利莫单抗、恩必利珠单抗、依诺吉珠单抗、依诺替单抗、恩司妥昔单抗、依匹莫单抗、依帕珠单抗、依普奈珠单抗、厄瑞努单抗、厄利珠单抗、厄妥索单抗、依他赛珠单抗、依卓利珠单抗、依维苏单抗、依伏洛单抗、艾韦单抗、法拉莫单抗、法乐妥珠单抗、法司努单抗、泛维珠单抗、菲扎吉努单抗、菲拉妥珠单抗、菲吉妥木单抗、非利伏单抗、夫兰妥单抗、夫来库单抗、芳妥珠单抗、弗雷鲁单抗、弗雷韦卢单抗、夫瑞奈组单抗、夫苏木单抗、夫卢维单抗、富拉单抗、伏妥昔单抗、伽奈珠单抗、加利昔单抗、加尼妥单抗、甘腾纳单抗、Gatipotuzumab、加维莫单抗、格迪伏单抗、格沃吉珠单抗、Gilvetmab、吉仑妥昔单抗、戈利木单抗、谷瑟库单抗、艾巴利珠单抗、替伊莫单抗、伊克芦库单抗、依达赛珠单抗、伊波妥组单抗、伊戈伏单抗、伊玛鲁单抗、英西单抗、英加妥珠单抗、英拉苏单抗、英比利珠单抗、英利昔单抗、艾诺利莫单抗、英妥木单抗、伊匹木单抗、艾雷妥木单抗、艾萨妥昔单抗、艾托利珠单抗、艾塞吉珠单抗、凯利昔单抗、Lacnotuzumab、兰帕利珠单抗、兰纳德单抗、兰德珠单抗、拉韦昔单抗、来瑞吉珠单抗、来马索单抗、仑兹鲁单抗、乐德木单抗、来索伏单抗、来利珠单抗、来沙木单抗、利比韦卢单抗、利法妥珠单抗、利格利珠单抗、利洛托单抗、林妥珠单抗、利瑞鲁单抗、洛德昔单抗、洛克韦单抗、洛沃妥珠单抗、罗萨妥昔单抗、鲁卡妥木单抗、鲁利珠单抗、鲁妥珠单抗、鲁吉珠单抗、玛帕妥木单抗、玛格妥昔单抗、马司莫单抗、马妥珠单抗、玛弗利木单抗、美泊利单抗、美替木单抗、明瑞妥莫单抗、米妥莫单抗、莫多妥昔单抗、莫格利珠单抗、莫纳利珠单抗、莫罗木单抗、莫维珠单抗、莫塞妥莫单抗、莫罗单抗、那考洛单抗、那米鲁单抗、那普妥莫单抗、纳那妥单抗、那他利珠单抗、那赛昔珠单抗、那韦伏单抗、奈巴库单抗、奈西妥木单抗、奈莫利珠单抗、奈瑞利莫单抗、奈弗库单抗、尼莫妥珠单抗、尼沃鲁单抗、奥托昔单抗、奥比妥珠单抗、奥卡妥珠单抗、奥瑞利珠单抗、奥度莫单抗、奥法木单抗、奥拉妥单抗、奥来鲁单抗、奥仑达利珠单抗、奥洛吉珠单抗、奥马珠单抗、奥那妥珠单抗、昂妥昔珠单抗、奥匹努单抗、奥珀妥珠单抗、奥戈伏单抗、奥来苏单抗、奥替苏单抗、奥昔珠单抗、奥那妥珠单抗、奥塞鲁单抗、奥赞那珠单抗、奥佐利珠单抗、帕昔单抗、帕利韦珠单抗、潘瑞鲁单抗、帕尼单抗、帕诺巴库单抗、帕萨妥珠单抗、帕考利珠单抗、帕妥昔珠单抗、帕特利珠单抗、帕曲妥单抗、喷突莫单抗、珀雷吉珠单抗、珀妥珠单抗、培塞利珠单抗、匹地利珠单抗、普拉鲁单抗、帕洛利珠单抗、珀奈珠单抗、珀韦昔单抗、普瑞鲁单抗、普立昔单抗、瑞托萨昔单抗、普瑞妥木单抗、奎利珠单抗、雷考妥莫单抗、雷曲妥单抗、雷非韦卢单抗、雷泮赛珠单抗、雷莫芦单抗、雷奈维单抗、雷尼比珠单抗、雷昔巴库单抗、瑞凡珠单抗、瑞加韦单抗、Remtolumab、瑞司利珠单抗、瑞洛妥木单抗、利尼库单抗、瑞莎珠单抗、利伐巴珠单抗、洛巴妥木单抗、罗度单抗、洛莫索珠单抗、罗利珠单抗、洛曼妥珠单抗、洛维利珠单抗、洛利昔珠单抗、卢普利珠单抗、萨玛利珠单抗、萨瑞鲁单抗、萨特利珠单抗、萨妥莫单抗、司库奇尤单抗、瑟利瑞鲁单抗、塞里班单抗、瑟托萨昔单抗、司韦单抗、西罗珠单抗、西法木单抗、司妥昔单抗、辛妥珠单抗、西利珠单抗、司卢库单抗、索拉奈珠单抗、索利托单抗、松妥珠单抗、司他芦单抗、苏来索单抗、Sumutavumab、苏韦珠单抗、Suburatokumab、他贝芦单抗、他度珠单抗、他利珠单抗、坦妥维单抗、他尼珠单抗、帕他莫单抗、他瑞妥单抗、Tavolixizumab、法索单抗、巯诺莫单抗、平妥莫单抗、替非珠单抗、阿替莫单抗、Telisozumab、特那妥莫单抗、替奈昔单抗、替利珠单抗、替妥木单抗、特度鲁单抗(Tesidolumab)、特折鲁单抗、替加妥珠单抗、替曲吉珠单抗、替米妥珠单抗、替莫鲁单抗、托珠单抗、托木妥昔单抗、托雷利珠单抗、托萨托舒单抗、托西莫单抗、托维妥单抗、曲洛吉努单抗、曲加利珠单抗、曲美木单抗、曲戈卢单抗、妥考妥珠单抗、妥韦单抗、乌妥昔单抗、乌洛鲁单抗、乌瑞鲁单抗、乌珠单抗、优特吉努单抗、乌托鲁单抗、万替妥单抗、伐努赛珠单抗、伐帕利昔单抗、Varisacumab、伐立鲁单抗、伐特利珠单抗、维多利珠单抗、维妥珠单抗、维帕利莫单抗、维森库单抗、维西珠单抗、沃巴利珠单抗、伏洛昔单抗、珀伽利珠单抗、伏妥木单抗、Vunakizumab、他卡妥珠单抗、扎芦木单抗、扎诺利木单抗、齐拉木单抗、佐利莫单抗或抗Embigin抗体，作为另一个方式，可列举本妥昔单抗、曲妥珠单抗、伊珠单抗、吉妥珠单抗、拉贝妥珠单抗、珀拉妥珠单抗、考妥昔单抗、英达妥昔单抗、阿奈妥单抗、利妥昔单抗、地宁妥珠单抗、拉妥昔单抗、伐达妥昔单抗、格仑妥木单抗、西妥昔单抗、阿仑妥珠单抗、迪妥昔珠单抗或抗Embigin抗体，作为另一个方式，可列举本妥昔单抗、曲妥珠单抗或利妥昔单抗，作为另一个方式，可列举本妥昔单抗或曲妥珠单抗，优选列举本妥昔单抗。
作为mAb的另一个方式，可列举抗19A抗体、抗AXL抗体、抗BCMA抗体、抗C4.4a抗体、抗CA6抗体、抗CA9抗体、抗CA-125抗体、抗钙粘着蛋白-6抗体、抗CD166抗体、抗CD19抗体、抗CD20抗体、抗CD22抗体、抗CD25抗体、抗CD27抗体、抗CD30抗体、抗CD33抗体、抗CD37抗体、抗CD40抗体、抗CD41抗体、抗CD44v6抗体、抗CD51抗体、抗CD52抗体、抗CD56抗体、抗CD70抗体、抗CD74抗体、抗CD79抗体、抗CD79b抗体、抗CEACAM5抗体、抗c-Met抗体、抗DLL3抗体、抗DPEP3抗体、抗EGFR抗体、抗EGFRvIII抗体、抗ENPP3抗体、抗EpCAM抗体、抗EphA4抗体、抗FGFR2抗体、抗FGFR3抗体、抗FTL3抗体、抗叶酸受体α抗体、抗磷脂酰肌醇蛋白聚糖(glypican)3抗体、抗gpNMB抗体、抗HER2抗体、抗HER3抗体、抗IL-3RA抗体、抗LAMP1抗体、抗LIV-1抗体、抗LRRC15抗体、抗Ly6E抗体、抗间皮素(Mesothelin)抗体、抗MUC-16抗体、抗NaPi2b抗体、抗结合素(nectin)-4抗体、抗CD352抗体、抗P-钙粘着蛋白抗体、抗PMSA抗体、抗蛋白酪氨酸激酶7抗体、抗SLITRK抗体、抗STEAP1抗体、抗CD138抗体、抗组织因子抗体、抗CD71抗体、抗TIM-1抗体、抗Trop2抗体、抗5T4抗体、抗B7-H3抗体、抗CD163巨噬细胞受体抗体、抗CD38抗体、抗CD48抗体、抗cKit抗体、抗鸟苷酸环化酶C抗体、抗胃泌素(gastrin)释放肽抗体、抗溶质转运蛋白抗体、抗肿瘤相关MUC-1抗体、抗GD2抗体、抗α4β7整联蛋白抗体或抗Embigin抗体。作为mAb的另一个方式，可列举抗CD19抗体、抗CD20抗体、抗CD22抗体、抗CD30抗体、抗CD33抗体、抗CD52抗体、抗CD70抗体、抗CD79b抗体、抗CEACAM5抗体、抗EGFR抗体、抗EGFRvIII抗体、抗gpNMB抗体、抗HER2抗体、抗间皮素抗体、抗CD138抗体、抗CD38抗体或抗GD2抗体。作为mAb的另一个方式，可列举抗CD19抗体、抗CD20抗体、抗CD22抗体、抗CD30抗体、抗CD33抗体、抗CD52抗体、抗CD79b抗体、抗CEACAM5抗体、抗EGFR抗体、抗EGFRvIII抗体、抗gpNMB抗体、抗HER2抗体、抗间皮素抗体或抗CD138抗体。
在此，“抗体”只要为至少包含重链的可变结构域及轻链的可变结构域的抗体即可，可以为完全抗体，也可以为完全抗体的片段、具有抗原识别部位的抗原结合片段。完全抗体具有2条全长的轻链和2条全长的重链，各个轻链和重链通过二硫键而连接。完全抗体包括IgA、IgD、IgE、IgM及IgG，IgG包括IgG1、IgG2、IgG3及IgG4作为亚型。另外，抗体优选为单克隆抗体。抗体部分与药物部分通过使抗体中的二硫键还原而得到的巯基进行键合。
“AMG595的抗体”是通过Mol.Cancer Ther.,2015,14,1614-1624中记载的方法得到的抗EGFRvIII抗体。
一个方式中，Z可以为式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所示的基团，Q可以为非取代苯基或式(Q-1)所示的基团。
一个方式中，Z’可以为式(Z-4)或式(Z-5)所示的基团，Q可以为非取代苯基或式(Q-1)所示的基团。
作为本发明的抗体药物复合物的一个方式，可列举以下的(2-1-A)。
(2-1-A)
一种抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐：
式(2-1)中，
mAb为本妥昔单抗，
q为1～8的整数，
b为2、3、4或5，
Z为式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所示的基团，
n为0或1的整数，
Q为非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
R1a为甲基，
R1b为氢原子，
R2为-(CH2)u-COR4，
u为1或2的整数，
AA为Glu或Asp，
R3为-OH或-(AB)p，
R4为-OH或-(AB)p，
p为1或2的整数，
AB表示Glu或Asp，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键进行键合，
R3或R4为-(AB)p时，n与p之和为1或2。
作为本发明的抗体药物复合物的一个方式，可列举以下的(2-1-B)。
(2-1-B)
一种抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐：
式(2-1)中，
mAb为曲妥珠单抗，
q为1～8的整数，
b为2、3、4或5，
Z为式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所示的基团，
n为0或1的整数，
Q为非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
R1a为甲基，
R1b为氢原子，
R2为-(CH2)u-COR4，
u为1或2的整数，
AA为Glu或Asp，
R3为-OH或-(AB)p，
R4为-OH或-(AB)p，
p为1或2的整数，
AB表示Glu或Asp，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键进行键合，
R3或R4为-(AB)p时，n与p之和为1或2。
作为本发明的抗体药物复合物的一个方式，可列举以下的(2-1-C)。
(2-1-C)
一种抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐：
式(2-1)中，
mAb为吉妥珠单抗，
q为1～8的整数，
b为2、3、4或5，
Z为式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所示的基团，
n为0或1的整数，
Q为非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
R1a为甲基，
R1b为氢原子，
R2为-(CH2)u-COR4，
u为1或2的整数，
AA为Glu或Asp，
R3为-OH或-(AB)p，
R4为-OH或-(AB)p，
p为1或2的整数，
AB表示Glu或Asp，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键进行键合，
R3或R4为-(AB)p时，n与p之和为1或2。
作为本发明的抗体药物复合物的一个方式，可列举以下的(2-1-D)。
(2-1-D)
一种抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐：
式(2-1)中，
mAb为伊珠单抗，
q为1～8的整数，
b为2、3、4或5，
Z为式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所示的基团，
n为0或1的整数，
Q为非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
R1a为甲基，
R1b为氢原子，
R2为-(CH2)u-COR4，
u为1或2的整数，
AA为Glu或Asp，
R3为-OH或-(AB)p，
R4为-OH或-(AB)p，
p为1或2的整数，
AB表示Glu或Asp，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键进行键合，
R3或R4为-(AB)p时，n与p之和为1或2。
作为本发明的抗体药物复合物的一个方式，可列举以下的(2-1-E)。
(2-1-E)
一种抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐：
式(2-1)中，
mAb为利妥昔单抗，
q为1～8的整数，
b为2、3、4或5，
Z为式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所示的基团，
n为0或1的整数，
Q为非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
R1a为甲基，
R1b为氢原子，
R2为-(CH2)u-COR4，
u为1或2的整数，
AA为Glu或Asp，
R3为-OH或-(AB)p，
R4为-OH或-(AB)p，
p为1或2的整数，
AB表示Glu或Asp，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键进行键合，
R3或R4为-(AB)p时，n与p之和为1或2。
作为本发明的抗体药物复合物的一个方式，可列举以下的(2-1-F)。
(2-1-F)
一种抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐：
式(2-1)中，
mAb为西妥昔单抗，
q为1～8的整数，
b为2、3、4或5，
Z为式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所示的基团，
n为0或1的整数，
Q为非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
R1a为甲基，
R1b为氢原子，
R2为-(CH2)u-COR4，
u为1或2的整数，
AA为Glu或Asp，
R3为-OH或-(AB)p，
R4为-OH或-(AB)p，
p为1或2的整数，
AB表示Glu或Asp，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键进行键合，
R3或R4为-(AB)p时，n与p之和为1或2。
作为本发明的抗体药物复合物的一个方式，可列举以下的(2-1-G)。
(2-1-G)
一种抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐：
式(2-1)中，
mAb为考妥昔单抗，
q为1～8的整数，
b为2、3、4或5，
Z为式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所示的基团，
n为0或1的整数，
Q为非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
R1a为甲基，
R1b为氢原子，
R2为-(CH2)u-COR4，
u为1或2的整数，
AA为Glu或Asp，
R3为-OH或-(AB)p，
R4为-OH或-(AB)p，
p为1或2的整数，
AB表示Glu或Asp，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键进行键合，
R3或R4为-(AB)p时，n与p之和为1或2。
作为本发明的抗体药物复合物的一个方式，可列举以下的(2-1-H)。
(2-1-H)
一种抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐：
式(2-1)中，
mAb为地宁妥珠单抗，
q为1～8的整数，
b为2、3、4或5，
Z为式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所示的基团，
n为0或1的整数，
Q为非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
R1a为甲基，
R1b为氢原子，
R2为-(CH2)u-COR4，
u为1或2的整数，
AA为Glu或Asp，
R3为-OH或-(AB)p，
R4为-OH或-(AB)p，
p为1或2的整数，
AB表示Glu或Asp，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键进行键合，
R3或R4为-(AB)p时，n与p之和为1或2。
作为本发明的抗体药物复合物的一个方式，可列举以下的(2-1-I)。
(2-1-I)
一种抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐：
式(2-1)中，
mAb为阿仑妥珠单抗，
q为1～8的整数，
b为2、3、4或5，
Z为式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所示的基团，
n为0或1的整数，
Q为非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
R1a为甲基，
R1b为氢原子，
R2为-(CH2)u-COR4，
u为1或2的整数，
AA为Glu或Asp，
R3为-OH或-(AB)p，
R4为-OH或-(AB)p，
p为1或2的整数，
AB表示Glu或Asp，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键进行键合，
R3或R4为-(AB)p时，n与p之和为1或2。
作为本发明的抗体药物复合物的一个方式，可列举以下的(2-1-J)。
(2-1-J)
一种抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐：
式(2-1)中，
mAb为阿奈妥单抗，
q为1～8的整数，
b为2、3、4或5，
Z为式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所示的基团，
n为0或1的整数，
Q为非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
R1a为甲基，
R1b为氢原子，
R2为-(CH2)u-COR4，
u为1或2的整数，
AA为Glu或Asp，
R3为-OH或-(AB)p，
R4为-OH或-(AB)p，
p为1或2的整数，
AB表示Glu或Asp，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键进行键合，
R3或R4为-(AB)p时，n与p之和为1或2。
作为本发明的抗体药物复合物的一个方式，可列举以下的(2-1-K)。
(2-1-K)
一种抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐：
式(2-1)中，
mAb为珀拉妥珠单抗，
q为1～8的整数，
b为2、3、4或5，
Z为式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所示的基团，
n为0或1的整数，
Q为非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
R1a为甲基，
R1b为氢原子，
R2为-(CH2)u-COR4，
u为1或2的整数，
AA为Glu或Asp，
R3为-OH或-(AB)p，
R4为-OH或-(AB)p，
p为1或2的整数，
AB表示Glu或Asp，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键进行键合，
R3或R4为-(AB)p时，n与p之和为1或2。
作为本发明的抗体药物复合物的一个方式，可列举以下的(2-1-L)。
(2-1-L)
一种抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐：
式(2-1)中，
mAb为伐达妥昔单抗，
q为1～8的整数，
b为2、3、4或5，
Z为式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所示的基团，
n为0或1的整数，
Q为非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
R1a为甲基，
R1b为氢原子，
R2为-(CH2)u-COR4，
u为1或2的整数，
AA为Glu或Asp，
R3为-OH或-(AB)p，
R4为-OH或-(AB)p，
p为1或2的整数，
AB表示Glu或Asp，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键进行键合，
R3或R4为-(AB)p时，n与p之和为1或2。
作为本发明的抗体药物复合物的一个方式，可列举以下的(2-1-M)。
(2-1-M)
一种抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐：
式(2-1)中，
mAb为格仑妥木单抗，
q为1～8的整数，
b为2、3、4或5，
Z为式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所示的基团，
n为0或1的整数，
Q为非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
R1a为甲基，
R1b为氢原子，
R2为-(CH2)u-COR4，
u为1或2的整数，
AA为Glu或Asp，
R3为-OH或-(AB)p，
R4为-OH或-(AB)p，
p为1或2的整数，
AB表示Glu或Asp，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键进行键合，
R3或R4为-(AB)p时，n与p之和为1或2。
作为本发明的抗体药物复合物的一个方式，可列举以下的(2-1-N)。
(2-1-N)
一种抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐：
式(2-1)中，
mAb为英达妥昔单抗，
q为1～8的整数，
b为2、3、4或5，
Z为式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所示的基团，
n为0或1的整数，
Q为非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
R1a为甲基，
R1b为氢原子，
R2为-(CH2)u-COR4，
u为1或2的整数，
AA为Glu或Asp，
R3为-OH或-(AB)p，
R4为-OH或-(AB)p，
p为1或2的整数，
AB表示Glu或Asp，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键进行键合，
R3或R4为-(AB)p时，n与p之和为1或2。
作为本发明的抗体药物复合物的一个方式，可列举以下的(2-1-O)。
(2-1-O)
一种抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐：
式(2-1)中，
mAb为迪妥昔珠单抗，
q为1～8的整数，
b为2、3、4或5，
Z为式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所示的基团，
n为0或1的整数，
Q为非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
R1a为甲基，
R1b为氢原子，
R2为-(CH2)u-COR4，
u为1或2的整数，
AA为Glu或Asp，
R3为-OH或-(AB)p，
R4为-OH或-(AB)p，
p为1或2的整数，
AB表示Glu或Asp，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键进行键合，
R3或R4为-(AB)p时，n与p之和为1或2。
作为本发明的抗体药物复合物的一个方式，可列举以下的(2-1-P)。
(2-1-P)
一种抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐：
式(2-1)中，
mAb为拉妥昔单抗，
q为1～8的整数，
b为2、3、4或5，
Z为式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所示的基团，
n为0或1的整数，
Q为非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
R1a为甲基，
R1b为氢原子，
R2为-(CH2)u-COR4，
u为1或2的整数，
AA为Glu或Asp，
R3为-OH或-(AB)p，
R4为-OH或-(AB)p，
p为1或2的整数，
AB表示Glu或Asp，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键进行键合，
R3或R4为-(AB)p时，n与p之和为1或2。
作为本发明的抗体药物复合物的一个方式，可列举以下的(2-1-P)。
(2-1-Q)
一种抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐：
式(2-1)中，
mAb为拉贝妥珠单抗，
q为1～8的整数，
b为2、3、4或5，
Z为式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所示的基团，
n为0或1的整数，
Q为非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
R1a为甲基，
R1b为氢原子，
R2为-(CH2)u-COR4，
u为1或2的整数，
AA为Glu或Asp，
R3为-OH或-(AB)p，
R4为-OH或-(AB)p，
p为1或2的整数，
AB表示Glu或Asp，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键进行键合，
R3或R4为-(AB)p时，n与p之和为1或2。
作为本发明的抗体药物复合物的一个方式，可列举以下的(2-2-A)。
(2-2-A)
一种抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐：
式(2-2)中，
mAb为本妥昔单抗，
q为1～8的整数，
h为2、3、4或5，
Z’为式(Z-4)或式(Z-5)所示的基团，
Q为非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
R1a为甲基，
R1b为氢原子，
AA为Glu或Asp，
n为0、1或2。
通常，抗体药物复合物的制作及分析可以利用本领域技术人员公知的任意技术来进行。作为这种方法，可列举例如Antibody-Drug Conjugates(Laurent Ducry编辑、HumanaPress出版、2013年)等中记载的方法。
本发明的抗体药物复合物例如可通过将抗体中的二硫键还原为巯基、使该巯基与哈米特林衍生物反应来形成。
本发明的抗体药物复合物中的抗体在靶细胞(抗原表达细胞)内被代谢，可释放出药物部分、或包含抗体的一部分(抗体片段)和药物部分的结构。例如，Doronina S.O.等在2006,Bioconjugate Chem.17:114-124中记载了：通过抗体的代谢，在细胞内释放出抗体药物复合物的Cys-药物部分。
本发明的抗体药物复合物具有不易被血中肽酶切断的结构，因此在血中也可维持药物部分与抗体部分结合在一起的状态，游离药物向血中的释放得到抑制。因此，根据本发明的抗体药物复合物，可减少药物在到达靶细胞之前被释放到血液中的情况。
另外，本发明的抗体药物复合物的药物部分的细胞膜透过性低，因此，在靶细胞内暂时被释放出的药物部分不易向细胞外迁移。因此，仅在靶细胞内发挥药效，可以对抗原表达细胞特异性地给予药物的细胞毒性。
进一步地，即使本发明的抗体药物复合物发生了非专利文献7、8中报道的、硫代琥珀酰亚胺部位在生物体内的解离，在抗体药物复合物到达靶细胞之前在血液中释放出药物部分，也会由于本发明的抗体药物复合物的药物部分的细胞膜透过性低而使药物不易被动扩散到正常细胞，被快速代谢及排泄。
综上，根据本发明的抗体药物复合物，可以对抗原表达细胞特异性地给予药物(哈米特林衍生物)的细胞毒性，可以期待全身暴露所致的副作用少。
“盐”为本发明的哈米特林衍生物的适宜的盐及作为药品原料可可接受的盐，优选为惯用的无毒性盐。作为“盐”，除了例如有机酸盐(例如乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐或对甲苯磺酸盐等)及无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等)之类的酸加成盐、与氨基酸(例如精氨酸、天冬氨酸或谷氨酸等)的盐、碱金属盐(例如钠盐或钾盐等)及碱土金属盐(例如钙盐或镁盐等)等金属盐、铵盐、或有机碱盐(例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐或N,N’-二苄基乙二胺盐等)等以外，本领域技术人员可适宜选择适当的盐。
作为“制药学上可接受的盐”，可列举酸加成盐及碱加成盐。例如，作为酸加成盐，可列举：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐；或柠檬酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等有机酸盐。另外，作为碱加成盐，可列举：钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、钡盐、铝盐等无机碱盐；或三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇[三(羟甲基)甲胺]、叔丁胺、环己胺、二环己胺、N,N-二苄基乙胺等有机碱盐。此外，作为“制药学上可接受的盐”，还可列举与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等碱性氨基酸或酸性氨基酸的盐(氨基酸盐)。
在想要获取本发明的哈米特林衍生物或抗体药物复合物的盐时，在以盐的形态得到目标化合物时直接对其进行纯化即可，另外，在以游离的形态得到时，可以将其溶解或悬浮于适当的有机溶剂中，加入酸或碱，利用通常的方法形成盐。
本发明的哈米特林衍生物及抗体药物复合物也有时以水合物和/或与各种溶剂的溶剂化物(乙醇化物等)的形态存在，这些水合物和/或溶剂化物也包括在本发明的哈米特林衍生物和抗体药物复合物中。进一步地，本发明还包括本发明的哈米特林衍生物和抗体药物复合物的所有形态的晶型。
本发明的哈米特林衍生物及抗体药物复合物之中，存在可能存在基于旋光性中心的旋光异构体、基于由于分子内旋转受限而产生的轴手性或面手性的阻转异构体、其他所有的立体异构体、互变异构体及几何异构体等的物质，包括这些在内的所有可能的异构体均包含在本发明的范围内。
特别地，旋光异构体、阻转异构体可以以消旋体形式得到，另外在使用旋光性的起始原料、中间体的情况下，可以以旋光性体形式分别得到。必要时，可以在下述制造方法的适宜阶段，利用使用旋光性柱的方法、分步结晶法等公知的分离方法以物理方式或化学方式将对应的原料、中间体或作为最终产品的消旋体光学拆分为旋光对映体。具体而言，例如非对映体法中，通过使用旋光性拆分剂的反应由消旋体形成两种非对映体。该不同的非对映体通常物理性质不同，因此，可以通过分步结晶等公知的方法进行光学拆分。
以下说明本发明的哈米特林衍生物的制造方法。式(1-1)或(1-2)所示的本发明的哈米特林衍生物例如可以通过下述的制造方法A～I、L～P、T、U或W来制造。
制造方法A
在Z为式(Z-1)所示的基团、Q为式(Q-1)所示的基团、R1a为甲基、R1b为氢原子或甲基、R2为-(CH2)u-COOH的情况下，式(1-1)所示的化合物例如可以通过下述的制法来制造。
(式中，AA、u、b及n如项2所定义，Ra、Rb、Rx、Ry及RZ各自独立地表示C1-6烷基或苄基，PX表示氨基的保护基。)
作为上述PX所示的氨基的保护基，可使用ProtectiveGroups in OrganicSynthesis(Theodora W.Greene,PeterG.M.Wuts著、John Wiley&Sons,Inc.发行、1999年)中记载的保护基等。
化合物a1例如可利用J.Med.Chem.,2007,50,4329-4339等中记载的方法制造或购买市售品。化合物a15例如可利用Tetrahedron Lett.,1997,38,317-320等中记载的方法制造或购买市售品。
[A-1步骤]
化合物a2可以通过在适当的碱存在下、在适当的溶剂中使化合物a1与各种甲基化试剂反应来制造。作为甲基化试剂，可列举例如卤代甲烷等，优选列举碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷等。作为碱，优选列举六甲基二硅氮烷钾盐。作为溶剂，优选列举四氢呋喃。反应时间通常为5分钟～48小时，优选为10分钟～2小时。反应温度通常为-78℃～100℃，优选为-78℃～10℃。本步骤可以基于J.Nat.Prod.2003,66,183-199等中记载的方法进行。
[A-2步骤]
化合物a3可以由化合物a2基于上述A-1步骤中记载的方法制造。
[A-3步骤]
化合物a4可以通过使化合物a3在适当的溶剂中与适当的还原剂反应来制造。作为还原剂，可从通常用于有机合成反应的还原剂中适宜选择，优选列举二异丁基氢化铝。作为溶剂，优选列举乙醚。反应时间通常为5分钟～48小时，优选为10分钟～24小时。反应温度通常为-78℃～100℃，优选为-78℃～50℃。本步骤可以基于J.Nat.Prod.2003,66,183-199等中记载的方法进行。
[A-4步骤]
化合物a5可以通过在适当的溶剂中使用适当的氧化剂将化合物a4氧化来制造。作为氧化剂，可以从通常用于有机合成反应的氧化剂中适宜选择，优选列举四丙基高钌酸铵。作为溶剂，优选列举二氯甲烷。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为-78℃～100℃，优选为-78℃～50℃。本步骤可以基于J.Nat.Prod.2003,66,183-199等中记载的方法进行。
[A-5步骤]
化合物a6可以通过在适当的溶剂中对化合物a5的醛进行α-氨基氰基化来制造。作为溶剂，优选列举甲苯及二氯甲烷。反应时间通常为5分钟～96小时，优选为24小时～72小时。反应温度通常为0℃～200℃，优选为0℃～100℃。本步骤可以基于Org.Lett.2002,4,695-697等中记载的方法进行。
[A-6步骤]
化合物a7可以通过在适当的碱存在下或不存在下、在适当的溶剂中使用适当的氧化剂作用于化合物a6来制造。作为氧化剂，可以从通常用于有机合成反应的氧化剂中适宜选择，优选列举过氧化氢。作为碱，优选列举碳酸钾。作为溶剂，优选列举甲醇。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为0℃～200℃，优选为0℃～60℃。本步骤可以基于J.Org.Chem.2001,66,7355-7364等中记载的方法进行。
[A-7步骤]
化合物a8可以通过在适当的溶剂中、在适当的催化剂存在下使用还原剂将化合物a7还原来制造。作为还原剂，可以从通常用于有机合成反应的还原剂中适宜选择，优选列举氢气、甲酸铵等甲酸盐或肼。作为催化剂，可列举钯、镍、铑、钴、铂等过渡金属、其盐或其络合物、或者使上述过渡金属负载于聚合物等载体而成的催化剂。作为溶剂，优选列举乙醇或甲醇。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为0℃～200℃，优选为0℃～100℃。本步骤可以基于J.Org.Chem.2001,66,7355-7364等中记载的方法进行。
[A-8步骤]
化合物a9可以通过用保护基PX保护化合物a8的氨基来制造。本步骤可以基于Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts著、JohnWiley&Sons,Inc.发行、1999年)中记载的方法等进行。
[A-9步骤]
化合物a11可以通过使化合物a9与各种酰基化试剂(例如化合物a10)在适当的碱存在下或不存在下、在适当的溶剂中反应来制造。作为酰基化试剂，可列举例如羧酸卤化物、羧酸酐等，优选列举二碳酸二叔丁酯。作为碱，优选列举二异丙基乙胺。作为溶剂，优选列举氯仿。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为0℃～200℃，优选为0℃～50℃。
[A-10步骤]
化合物a12可以通过使化合物a11在适当的溶剂中与适当的碱金属醇盐类反应来制造。作为碱金属醇盐类，可以从通常用于有机合成反应的碱金属醇盐类中适宜选择，优选列举甲醇锂或乙醇锂。作为溶剂，优选列举甲醇或乙醇。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～6小时。反应温度通常为-78℃～200℃，优选为-78℃～50℃。
[A-11步骤]
化合物a13可以通过在适当的碱存在下、在适当的溶剂中使各种甲基化试剂与化合物a12反应来制造。作为甲基化试剂，可列举例如卤代甲烷等，优选列举碘甲烷、溴甲烷、氯甲烷等。作为碱，优选列举氢化钠。作为溶剂，优选列举四氢呋喃。反应时间通常为5分钟～48小时，优选为10分钟～2小时。反应温度通常为-78℃～100℃，优选为-78℃～10℃。
[A-12步骤]
化合物a14可以通过使化合物a13的酯在适当的碱存在下、在适当的溶剂中水解来制造。作为碱，优选列举氢氧化锂。作为溶剂，优选列举水或甲醇。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为0℃～200℃、优选为0℃～100℃。
[A-13步骤]
化合物a16可以通过在适当的溶剂中、在适当的碱存在下使用各种缩合剂使化合物a14与化合物a15缩合来制造。作为缩合剂，可使用通常用于有机合成反应的各种缩合剂，优选列举(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或三吡咯烷基溴化六氟磷酸盐。另外，为了提高缩合反应的效率，可根据需要一起使用1-羟基苯并三唑等羰基活化试剂。作为碱，优选列举二异丙基乙胺。作为溶剂，优选列举N,N-二甲基甲酰胺。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为-78℃～200℃，优选为0℃～100℃。本步骤可以基于Tetrahedron Lett.,1997,38,317-320等中记载的方法进行。
[A-14步骤]
化合物a17可以通过基于上述A-12步骤中记载的方法使化合物a16的酯水解来制造。本步骤可以基于Tetrahedron Lett.,1997,38,317-320等中记载的方法进行。
[A-15步骤]
化合物a18可以通过在适当的溶剂中、在适当的碱存在下使用各种缩合剂使化合物a17与N-羟基琥珀酰亚胺反应来制造。作为缩合剂，可以使用通常用于有机合成反应的各种缩合剂，优选为(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺或三吡咯烷基溴化六氟磷酸盐。另外，为了提高反应的效率，可根据需要一起使用1-羟基苯并三唑等羰基活化试剂。作为碱，优选列举二异丙基乙胺。作为溶剂，优选列举N,N-二甲基甲酰胺。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为-78℃～200℃，优选为0℃～100℃。
[A-16步骤]
化合物a19可以通过在适当的碱存在下、在适当的溶剂中使化合物a18与氨基酸或肽的酯体反应来制造。作为碱，优选列举二异丙基乙胺。作为溶剂，优选列举N,N-二甲基甲酰胺。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为0℃～200℃，优选为0℃～100℃。
[A-17步骤]
化合物a20可以通过使化合物a19与氨基烷基马来酰亚胺化合物基于上述A-13步骤中记载的方法进行缩合来制造。
[A-18步骤]
化合物A1可以通过将化合物a20的氨基的保护基PX进行脱保护来制造。本步骤可以基于Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons,Inc.发行、1999年)中记载的方法等进行。
另外，在(AA)n具有酯或被保护的氨基的情况下，还可以根据需要在本脱保护步骤中进行酯的水解及氨基的保护基的脱保护。
[A-19步骤]
化合物A2可以通过使化合物A1和甲醛在适当的溶剂中与适当的还原剂一起反应来制造。作为溶剂，优选列举乙腈。作为还原剂，可使用通常用于有机合成反应的各种还原剂，优选列举三乙酰氧基硼氢化钠。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为0℃～约200℃，优选为0℃～100℃。
制造方法B
在Z为式(Z-1)所示的基团、Q为非取代苯基、R1a为甲基、R1b为氢原子或甲基、R2为-(CH2)u-COOH的情况下，式(1-1)所示的化合物例如可以通过下述的制法来制造。
(式中，AA、u、b及n如项2所定义，Ra、Rb及Rx表示C1-6烷基或苄基，PX表示氨基的保护基。)
化合物b1例如可购买市售品。化合物b11例如可利用TetrahedronLett.,1997,38,317-320等中记载的方法制造或购买市售品。
[B-1步骤]
化合物b2可以在各种路易斯酸存在下使苯与化合物b1反应来制造。作为路易斯酸，可列举例如卤化硼、卤化铝、卤化镓、卤化铁、卤化钛等，优选列举氯化铝、氯化铁等。反应时间通常为5分钟～48小时，优选为30分钟～4小时。反应温度通常为-78℃～200℃，优选为50℃～150℃。本步骤可以基于J.Nat.Prod.2003,66,183-199等中记载的方法进行。
[B-2步骤]
化合物b3可以通过在适当的碱存在下、在适当的溶剂中使化合物b2与各种羧酸卤化物反应后、再与碱金属化4-烷基-2-唑啉酮反应来制造。作为碱，优选列举三乙胺或二异丙基乙胺。作为溶剂，优选列举四氢呋喃。作为羧酸卤化物，可列举例如羧酰氯等，优选列举特戊酰氯等。作为碱金属化4-烷基-2-唑啉酮，可列举4-烷基-2-唑啉酮锂、4-烷基-2-唑啉酮钠等，优选列举4-异丙基-2-唑啉酮锂。反应时间通常为5分钟～48小时，优选为10分钟～24小时。反应温度通常为-78℃～100℃，优选为-78℃～50℃。本步骤可以基于J.Nat.Prod.2003,66,183-199等中记载的方法进行。
[B-3步骤]
化合物b4可以通过在适当的碱存在下、在适当的溶剂中使化合物b3与各种叠氮化试剂反应来制造。作为叠氮化试剂，可列举例如叠氮化钠、叠氮基三甲基硅烷、叠氮磷酸二苯酯等，优选列举叠氮基三甲基硅烷。作为碱，优选列举六甲基二硅氮烷钾盐。作为溶剂，优选列举四氢呋喃。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为-78℃～200℃，优选为-78℃～75℃。本步骤可以基于J.Nat.Prod.2003,66,183-199等中记载的方法进行。
[B-4步骤]
化合物b5可以由化合物b4基于上述A-7步骤中记载的方法来制造。
[B-5步骤]
化合物b6可以由化合物b5基于上述A-8步骤中记载的方法来制造。
[B-6步骤]
化合物b7可以通过在适当的碱存在下、在适当的溶剂中使用适当的氧化剂作用于化合物b6来制造。作为碱，优选列举氢氧化锂。作为溶剂，优选列举甲醇、四氢呋喃或水。作为氧化剂，可以从通常用于有机合成反应的氧化剂中适宜选择，优选列举过氧化氢。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为0℃～200℃，优选为0℃～60℃。本步骤可以基于J.Nat.Prod.2003,66,183-199等中记载的方法进行。
[B-7步骤]
化合物b8可以通过在适当的碱存在下、在适当的溶剂中使各种烷基化试剂与化合物b7反应来制造。作为烷基化试剂，可列举例如卤代烷烃等，优选列举碘代烷烃、溴代烷烃、氯代烷烃等。作为碱，优选列举碳酸钠、碳酸钾。作为溶剂，优选列举N,N-二甲基甲酰胺。反应时间通常为5分钟～48小时，优选为10分钟～2小时。反应温度通常为-78℃～100℃，优选为-10℃～25℃。本步骤可以基于Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons,Inc.发行、1999年)中记载的方法等来进行。
[B-8步骤]
化合物b9可以由化合物b8基于上述A-11步骤中记载的方法来制造。
[B-9步骤]
化合物b10可以由化合物b9基于上述A-12步骤中记载的方法来制造。
[B-10步骤]
化合物b12可以由化合物b10和化合物b11基于上述A-13步骤中记载的方法来制造。
[B-11步骤]
化合物b13可以通过基于上述A-12步骤中记载的方法使化合物b12的酯水解来制造。
[B-12步骤]
化合物b14可以由化合物b13基于上述A-15步骤中记载的方法来制造。
[B-13步骤]
化合物b15可以由化合物b14基于上述A-16步骤中记载的方法来制造。
[B-14步骤]
化合物b16可以由化合物b15基于上述A-17步骤中记载的方法来制造。
[B-15步骤]
化合物B1可以由化合物b16基于上述A-18步骤中记载的方法来制造。
[B-16步骤]
化合物B2可以由化合物B1基于上述A-19步骤中记载的方法来制造。
制造方法C
Z为式(Z-1)所示的基团、R1a为甲基、R1b为氢原子或甲基、R2为-(CH2)u-COOH的情况下，式(1-1)所示的化合物例如可以通过下述的制法来制造。
(式中，Q、AA、u、b及n如项2所定义，Rb及PX与上述含义相同。)
化合物c1表示制造方法A的化合物a18或制造方法B的化合物b14。
[C-1步骤]
化合物c2可以由化合物c1基于上述A-16步骤中记载的方法来制造。
[C-2步骤]
化合物c3可以由化合物c2基于上述A-15步骤中记载的方法来制造。
[C-3步骤]
化合物c4可以由化合物c3基于上述A-16步骤中记载的方法来制造。
[C-4步骤]
化合物c5可以由化合物c4基于上述A-17步骤中记载的方法来制造。
[C-5步骤]
化合物C1可以由化合物c5基于上述A-18步骤中记载的方法来制造。
[C-6步骤]
化合物C2可以由化合物C1基于上述A-19步骤中记载的方法来制造。
制造方法D
Z为式(Z-1)所示的基团、R1a为甲基、R1b为氢原子或甲基、R2为-(CH2)u-COR4、R4为-(AB)p且n为1、2、3或4的情况下，式(1-1)所示的化合物例如可以通过下述的制法来制造。
(式中，Q、AA、AB、u、b及p如项2所定义，PY表示氨基的保护基，Ra、Rb及PX与上述含义相同。)
作为上述PY所示的氨基的保护基，可使用ProtectiveGroups in OrganicSynthesis(Theodora W.Greene,PeterG.M.Wuts著、John Wiley&Sons,Inc.发行、1999年)中记载的保护基等。
化合物d1例如可购买市售品。化合物d6表示制造方法A的化合物a18或制造方法B的化合物b14。
[D-1步骤]
化合物d2可以通过使化合物d1与天冬氨酸二酯或谷氨酸二酯基于上述A-13步骤中记载的方法进行缩合来制造。
[D-2步骤]
化合物d3可以通过基于上述A-12步骤中记载的方法将化合物d2的酯水解来制造。
[D-3步骤]
化合物d4可以通过使化合物d3与(AB)p基于上述A-13步骤中记载的方法进行缩合来制造。
[D-4步骤]
化合物d5可以通过基于上述A-18步骤中记载的方法进行化合物d4的酯的水解及氨基的保护基的脱保护来制造。另外，(AB)p具有酯或被保护的氨基的情况下，还可以根据需要在本脱保护步骤中进行酯的水解及氨基的保护基的脱保护。
[D-5步骤]
化合物d7可以由化合物d5和化合物d6基于上述A-16步骤中记载的方法来制造。
[D-6步骤]
化合物d8可以由化合物d7基于上述A-17步骤中记载的方法来制造。
[D-7步骤]
化合物D1可以由化合物d8基于上述A-18步骤中记载的方法来制造。
[D-8步骤]
化合物D2可以由化合物D1基于上述A-19步骤中记载的方法来制造。
制造方法E
Z为式(Z-2)或式(Z-3)所示的基团、R1a为甲基、R1b为氢原子或甲基、R3为-OH的情况下，式(1-1)所示的化合物例如可以通过下述的制法来制造。
(式中，Q、AA、b及n如项2所定义，g表示1或2，Rb及PX与上述含义相同。)
化合物e1表示制造方法A的化合物a18或制造方法B的化合物b14。
[E-1步骤]
化合物e2可以由化合物e1基于上述A-16步骤中记载的方法来制造。
[E-2步骤]
化合物e3可以由化合物e2基于上述A-17步骤中记载的方法来制造。
[E-3步骤]
化合物E1可以由化合物e3基于上述A-18步骤中记载的方法来制造。
[E-4步骤]
化合物E2可以由化合物E1基于上述A-19步骤中记载的方法来制造。
制造方法F
Z为式(Z-2)或式(Z-3)所示的基团、R1a为甲基、R1b为氢原子或甲基、R3为-OH的情况下，式(1-1)所示的化合物例如可以通过下述的制法来制造。
(式中，Q、AA、b及n如项2所定义，g、Rb及PX与上述含义相同。)
化合物f1表示制造方法A的化合物a18或制造方法B的化合物b14。
[F-1步骤]
化合物f2可以由化合物f1基于上述A-16步骤中记载的方法来制造。
[F-2步骤]
化合物f3可以由化合物f2基于上述A-15步骤中记载的方法来制造。
[F-3步骤]
化合物f4可以由化合物f3基于上述A-16步骤中记载的方法来制造。
[F-4步骤]
化合物f5可以由化合物f4基于上述A-17步骤中记载的方法来制造。
[F-5步骤]
化合物F1可以由化合物f5基于上述A-18步骤中记载的方法来制造。
[F-6步骤]
化合物F2可以由化合物F1基于上述A-19步骤中记载的方法来制造。
制造方法G
Z为式(Z-2)或式(Z-3)所示的基团、R1a为甲基、R1b为氢原子或甲基、R3为-(AB)p的情况下，式(1-1)所示的化合物例如可以通过下述的制法来制造。
(式中，Q、AA、AB、b、p及n如项2所定义，g、Ra、Rb、PX及PY与上述含义相同。)
化合物g1例如可购买市售品。化合物g6表示制造方法A的化合物a18或制造方法B的化合物b14。
[G-1步骤]
化合物g2可以通过基于上述A-13步骤中记载的方法使化合物g1与天冬氨酸二酯或谷氨酸二酯进行缩合来制造。
[G-2步骤]
化合物g3可以通过基于上述A-12步骤中记载的方法使化合物g2的酯水解来制造。
[G-3步骤]
化合物g4可以由化合物g3和(AB)p基于上述A-13步骤中记载的方法来制造。
[G-4步骤]
化合物g5可以通过基于上述A-18步骤中记载的方法进行化合物g4的酯的水解及氨基的保护基的脱保护来制造。另外，(AB)p具有酯或被保护的氨基的情况下，还可以根据需要在本脱保护步骤中进行酯的水解及氨基的保护基的脱保护。
[G-5步骤]
化合物g7可以由化合物g5及化合物g6基于上述A-16步骤中记载的方法来制造。
[G-6步骤]
化合物g8可以由化合物g7基于上述A-17步骤中记载的方法来制造。
[G-7步骤]
化合物G1可以由化合物g8基于上述A-18步骤中记载的方法来制造。
[G-8步骤]
化合物G2可以由化合物G1基于上述A-19步骤中记载的方法来制造。
制造方法H
Z’为式(Z-4)所示的基团、R1a为甲基、R1b为氢原子或甲基的情况下，式(1-2)所示的化合物例如可以通过下述的制法来制造。
(式中，Q、AA、h及n如项5所定义，Rx、PX及PY与上述含义相同。)
化合物h1表示制造方法A的化合物a18或制造方法B的化合物b14。化合物h5例如可购买市售品。
[H-1步骤]
化合物h2可以由化合物h1基于上述A-16步骤中记载的方法来制造。
[H-2步骤]
化合物h3可以基于上述A-13步骤中记载的方法使化合物h2与赖氨酸衍生物缩合来制造。
[H-3步骤]
化合物h4可以由化合物h3基于上述A-18步骤中记载的方法来制造。
[H-4步骤]
化合物H1可以由化合物h4和化合物h5基于上述A-16步骤中记载的方法来制造。
[H-5步骤]
化合物H2可以由化合物H1基于上述A-19步骤中记载的方法来制造。
制造方法I
Z’为式(Z-5)所示的基团、R1a为甲基、R1b为氢原子或甲基的情况下，式(1-2)所示的化合物例如可以通过下述的制法来制造。
(式中，Q、AA、h及n如项5所定义，Rx、PX及PY与上述含义相同。)
化合物i1表示制造方法A的化合物a18或制造方法B的化合物b14。化合物i5例如可购买市售品。
[I-1步骤]
化合物i2可以由化合物i1基于上述A-16步骤中记载的方法来制造。
[I-2步骤]
化合物i3可以基于上述A-13步骤中记载的方法使化合物i2与赖氨酸衍生物缩合来制造。
[I-3步骤]
化合物i4可以由化合物i3基于上述A-18步骤中记载的方法来制造。
[I-4步骤]
化合物I1可以由化合物i4和化合物i5基于上述A-16步骤中记载的方法来制造。
[I-5步骤]
化合物I2可以由化合物I1基于上述A-19步骤中记载的方法来制造。
制造方法L
化合物l6是Z为式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所示的基团且Q为式(Qa-1)、式(Qa-2)、式(Qa-3)、式(Qa-4)、式(Qa-5)或式(Qa-6)所示的基团的式(1-1)所示的化合物L1的制造中间体。化合物l6例如可以通过下述的制法来制造。另外，化合物L1可以由化合物l6基于制造方法A的A-16步骤至A-19步骤中记载的制造方法来制造。
(式中，R1a及b如项1所定义，Ra表示C1-6烷基。)
化合物l1例如可购买市售品。化合物a15例如可利用制造方法A中记载的方法制造。
[L-1步骤]
化合物l2例如可基于Bioorg.Med.Chem.Lett.14(2004)5317-5322等中记载的方法来制造。
[L-2步骤]
化合物l3例如可基于Bioorg.Med.Chem.Lett.14(2004)5317-5322等中记载的方法来制造。
[L-3步骤]
化合物l4例如可基于Bioorg.Med.Chem.Lett.14(2004)5317-5322等中记载的方法来制造。
[L-4步骤]
化合物l5可以由化合物l4基于制造方法A的A-14步骤来制造。
[L-5步骤]
化合物l6可以由化合物l5基于制造方法A的A-15步骤来制造。
制造方法M
化合物m7是Z为式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所示的基团且Q为式(Qa-7)所示的基团的式(1-1)所示的化合物Ma1的制造中间体。化合物m7例如可以通过下述的制法来制造。另外，化合物Ma1可以由化合物m7基于制造方法A的A-16步骤至A-19步骤中记载的制造方法来制造。
(式中，R1a及b如项1所定义，Ra表示C1-6烷基。)
化合物m1例如可购买市售品。化合物a15例如可利用制造方法A中记载的方法制造。
[M-1步骤]
化合物m2例如可基于Bioorg.Med.Chem.Lett.14(2004)5317-5322等中记载的方法来制造。
[M-2步骤]
化合物m3例如可基于Bioorg.Med.Chem.Lett.14(2004)5317-5322等中记载的方法来制造。
[M-3步骤]
化合物m4例如可基于J.Med.Chem.2004,47,4774-4786等中记载的方法来制造。
[M-4步骤]
化合物m5例如可基于Bioorg.Med.Chem.Lett.14(2004)5317-5322等中记载的方法来制造。
[M-5步骤]
化合物m6可以由化合物m5基于制造方法A的A-14步骤来制造。
[M-6步骤]
化合物m7可以由化合物m6基于制造方法A的A-15步骤来制造。
制造方法N
化合物n5是Z为式(Za-1)、式(Za-2)或式(Za-3)所示的基团的式(1-1)所示的化合物N1的制造中间体。化合物n5例如可以通过下述的制法来制造。另外，化合物N1可以由化合物n5基于制造方法A的A-16步骤至A-18步骤中记载的制造方法来制造。
(式中，Raa及b如项1所定义，Ra表示C1-6烷基。)
化合物n1例如可购买市售品。化合物a15例如可利用制造方法A中记载的方法制造。
[N-1步骤]
化合物n2例如可基于国际公开第2003/082268号等中记载的方法来制造。
[N-2步骤]
化合物n3可以由化合物n2基于A-13步骤中记载的方法来制造。
[N-3步骤]
化合物n4可以由化合物n3基于A-14步骤中记载的方法来制造。
[N-4步骤]
化合物n5可以由化合物n4基于制造方法A的A-15步骤来制造。
制造方法O
化合物O1及化合物O2是Z为式(Za-4)或式(Za-5)所示的基团的式(1-1)所示的化合物。化合物O1及化合物O2例如可以通过下述的制法来制造。
(式中，AA、R1a、b及n如项1所定义，EL表示氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲基磺酰基或甲苯磺酰基，Rzz表示氢原子或-COORa，Px表示氨基的保护基，Pz表示羧基的保护基，Ra表示C1-6烷基。)
化合物o1可利用例如国际公开第2004/026293号、国际公开第2016/123582号等中记载的方法制造或购买市售品。化合物a15例如可利用制造方法A中记载的方法制造。
[O-1步骤]
化合物o2可以由化合物o1基于例如国际公开第2004/026293号、Bioorg.Med.Chem.Lett.14(2004)5317-5322等中记载的方法来制造。
[O-2步骤]
化合物o3可以由化合物o2基于上述A-8步骤中记载的方法来制造。
[O-3步骤]
化合物o4可以由化合物o3基于上述A-11步骤中记载的方法来制造。
[O-4步骤]
化合物o5可以由化合物o4利用例如国际公开第2004/026293号中记载的方法等制造。
[O-5步骤]
化合物o6可以由化合物o5利用例如国际公开第2004/026293号等中记载的方法制造。
[O-6步骤]
化合物o7可以由化合物o6利用例如国际公开第2004/026293号等中记载的方法制造。
[O-7步骤]
化合物o8可以通过用保护基PZ保护化合物o7的羧基来制造。本步骤可以基于Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts著、JohnWiley&Sons,Inc.发行、1999年)中记载的方法等来进行。
[O-8步骤]
化合物o9可以由化合物o8基于上述A-12步骤中记载的方法来制造。
[O-9步骤]
化合物o10可以由化合物o9基于上述A-13步骤中记载的方法来制造。
[O-10步骤]
化合物o11可以由化合物o10基于上述A-14步骤中记载的方法来制造。
[O-11步骤]
化合物o12可以由化合物o11基于上述A-15步骤中记载的方法来制造。
[O-12步骤]
化合物o13可以由化合物o12基于上述A-16步骤中记载的方法来制造。
[O-13步骤]
化合物o14可以通过由化合物o13将保护基Pz进行脱保护来制造。本步骤可以基于Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts著、JohnWiley&Sons,Inc.发行、1999年)中记载的方法等来进行。
[O-14步骤]
化合物O1可以由化合物o14基于上述A-17步骤中记载的方法来制造。
[O-15步骤]
化合物O2可以由化合物O1基于上述A-19步骤中记载的方法来制造。
制造方法P
化合物P1及化合物P2是Z为式(Za-8)或式(Za-9)所示的基团的式(1-2)所示的化合物。化合物P1及化合物P2例如可以通过下述的制法来制造。
(式中，AA、n、h及R1a如项4所定义，Px表示氨基的保护基，Pz表示羟基的保护基，Ra表示C1-6烷基。)
化合物p1例如可购买市售品。化合物a15例如可利用制造方法A中记载的方法制造。
[P-1步骤]
化合物p2可以由化合物p1基于例如国际公开第2004/026293号等中记载的方法来制造。
[P-2步骤]
化合物p3可以通过由化合物p2将保护基Pz进行脱保护来制造。本步骤可以基于Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts著、JohnWiley&Sons,Inc.发行、1999年)中记载的方法等来进行。
[P-3步骤]
化合物p4可以由化合物p3基于例如国际公开第2004/026293号等中记载的方法来制造。
[P-4步骤]
化合物p5可以通过用保护基Px及保护基Pz分别保护化合物p4的氨基及羟基来制造。本步骤可以基于Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons,Inc.发行、1999年)中记载的方法等来进行。
[P-5步骤]
化合物p6可以通过由化合物p5将保护基Pz进行脱保护来制造。本步骤可以基于Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts著、JohnWiley&Sons,Inc.发行、1999年)中记载的方法、Tetrahedron Lett.45(2004)495-499等来进行。
[P-6步骤]
化合物p7可以由化合物p6基于A-13步骤中记载的方法来制造。
[P-7步骤]
化合物p8可以由化合物p7基于上述A-18步骤中记载的方法来制造。
[P-8步骤]
化合物p9可以由化合物p8基于上述A-13步骤中记载的方法进行缩合来制造。另外，在(AA)n具有酯或被保护的氨基的情况下，在缩合反应后，还可以根据需要基于Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts著、JohnWiley&Sons,Inc.发行、1999年)中记载的方法等进行酯的水解及氨基的保护基的脱保护。
[P-9步骤]
化合物P1可以由化合物p9和琥珀酰亚胺衍生物基于上述A-16步骤中记载的方法进行缩合来制造。
[P-10步骤]
化合物P2可以由化合物P1基于上述A-19步骤中记载的方法来制造。
制造方法T
化合物T1及化合物T2是Z为式(Za-6)或式(Za-7)所示的基团的式(1-2)所示的化合物。化合物T1及化合物T2例如可以通过下述的制法来制造。
(式中，AA、n、h及R1a如项4所定义，EL表示氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲基磺酰基或甲苯磺酰基，Px及Py表示氨基的保护基，Ra表示C1-6烷基。)
化合物t1可利用例如国际公开第2004/026293号、国际公开第2016/123582号等中记载的方法制造或购买市售品。化合物a15例如可利用制造方法A中记载的方法制造。
[T-1步骤]
化合物t2可以由化合物t1基于例如国际公开第2004/026293号、Bioorg.Med.Chem.Lett.14(2004)5317-5322等中记载的方法来制造。
[T-2步骤]
化合物t3可以由化合物t2基于上述A-8步骤中记载的方法来制造。
[T-3步骤]
化合物t4可以由化合物t3利用例如国际公开第2016/123582号等中记载的方法来制造。
[T-4步骤]
化合物t5可以通过用保护基Py保护化合物t4的氨基来制造。本步骤可以基于Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts著、JohnWiley&Sons,Inc.发行、1999年)中记载的方法等来进行。
[T-5步骤]
化合物t6可以由化合物t5基于上述A-13步骤中记载的方法来制造。
[T-6步骤]
化合物t7可以由化合物t6基于上述A-14步骤中记载的方法来制造。
[T-7步骤]
化合物t8可以由化合物t7基于上述A-13步骤中记载的方法来制造。
[T-8步骤]
化合物t9可以通过将化合物t8的保护基Px及Py进行脱保护来制造。本步骤可以基于Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts著、John Wiley&Sons,Inc.发行、1999年)中记载的方法、Tetrahedron Lett.45(2004)495-499等来进行。另外，(AA)n具有酯或被保护的氨基的情况下，还可以根据需要在本脱保护步骤中进行酯的水解及氨基的保护基的脱保护。
[T-9步骤]
化合物T1可以由化合物t9基于上述A-13或A-16步骤中记载的方法来制造。
[T-10步骤]
化合物T2可以由化合物T2基于上述A-19步骤中记载的方法来制造。
制造方法U
化合物U1及化合物U2是Z为式(Za-10)所示的基团的式(1-2)所示的化合物。化合物U1及化合物U2例如可以通过下述的制法来制造。
(式中，AA、h、Q、n及R1a如项4所定义，Px表示氨基的保护基。)
[U-1步骤]
化合物U1可以由化合物c2基于上述A-18中记载的方法来制造。
[U-2步骤]
化合物U2可以由化合物U1基于上述A-13或A-16中记载的方法来制造。
制造方法W
化合物W1是Z为式(Za-11)所示的基团的式(1-2)所示的化合物。化合物W1例如可以通过下述的制法来制造。
(式中，AA、h及n如项4所定义，Px表示氨基的保护基，Ra表示C1-6烷基。)
化合物w1例如可购买市售品。化合物a15例如可利用制造方法A中记载的方法制造。
[W-1步骤]
化合物w2可以通过用保护基Px保护化合物w1的氨基来制造。本步骤可以基于Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts著、JohnWiley&Sons,Inc.发行、1999年)中记载的方法等来进行。
[W-2步骤]
化合物w3可以由化合物w2基于上述A-13步骤中记载的方法来制造。
[W-3步骤]
化合物w4可以由化合物w3基于上述A-14步骤中记载的方法来制造。
[W-4步骤]
化合物w5可以由化合物w4基于上述A-13步骤中记载的方法来制造。
[W-5步骤]
化合物w6可以通过将化合物w5的保护基Px进行脱保护来制造。本步骤可以基于Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts著、JohnWiley&Sons,Inc.发行、1999年)中记载的方法、Tetrahedron Lett.45(2004)495-499等来进行。另外，在(AA)n具有酯或被保护的氨基的情况下，还可以根据需要在本脱保护步骤中进行酯的水解及氨基的保护基的脱保护。
[W-6步骤]
化合物W1可以由化合物w6基于上述A-13或上述A-16步骤中记载的方法来制造。
以下说明本发明的抗体药物复合物的制造方法。式(2-1)或(2-2)所示的本发明的抗体药物复合物例如可通过下述的制造方法J或制造方法K来制造。
制造方法J
(式中，mAb、q、b及Z如项16所定义，mAb’表示将二硫键还原后的mAb，qq表示1～8的整数。)
[J-1步骤]
化合物j2可以通过使化合物j1与适当的二硫化物还原剂在适当的缓冲液中反应来制造。作为二硫化物还原剂，可列举例如二硫苏糖醇、巯基乙醇、三(2-羧基乙基)膦等，优选列举三(2-羧基乙基)膦。作为缓冲液，可列举Tris-HCl、PBS、HEPES、乙酸系、硼酸系、磷酸系、碳酸系缓冲液，优选列举Tris-HCl、PBS。反应时的pH通常为2～12，优选为4～9。反应时间通常为5分钟～24小时，优选为5分钟～5小时。反应温度通常为-10℃～50℃，优选为0℃～40℃。
[J-2步骤]
化合物J1可以通过使化合物j2与化合物j3在适当的缓冲液中反应来制造。作为缓冲液，可列举Tris-HCl、PBS、HEPES、乙酸系、硼酸系、磷酸系、碳酸系缓冲液，优选列举Tris-HCl、PBS。反应时的pH通常为2～12，优选为4～9。反应时间通常为5分钟～72小时，优选为30分钟～24小时。反应温度通常为-78℃～200℃，优选为0℃～25℃。
制造方法K
(式中，mAb、q、h及Z’如项19所定义，mAb’表示将二硫键还原后的mAb，qq表示1～8的整数。)
[K-1步骤]
化合物k2可以由化合物k1基于上述J-1步骤中记载的方法来制造。
[K-2步骤]
化合物K1可以由化合物k2和化合物k3基于上述J-2步骤中记载的方法来制造。
以上示出了本发明的哈米特林衍生物及抗体药物复合物的制造方法。但是，即使是这些方法以外的方法，通过将例如本领域技术人员公知的方法适宜组合，也可以制造本发明的哈米特林衍生物及抗体药物复合物。
上述各制造方法的各步骤中使用的适当的碱应当根据反应、原料化合物的种类等适宜选择，可列举例如：碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐类；碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐类；氢化钠、氢化钾等金属氢化物；氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；甲醇钠、叔丁醇钠等碱金属醇盐类；丁基锂、二异丙基酰胺锂等有机金属碱类；三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)等有机碱类等。
上述各制造方法的各步骤中使用的适当的溶剂应当根据反应、原料化合物的种类等适宜选择，可列举例如：甲醇、乙醇、异丙醇等醇类；丙酮、甲基酮等酮类；二氯甲烷、氯仿等卤代烃类；四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷等醚类；甲苯、苯等芳香族烃类；己烷、庚烷等脂肪族烃类；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯类；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；二甲基亚砜(DMSO)等亚砜类；乙腈等腈类；蒸馏水等，这些溶剂可以单独使用或将两种以上混合使用。另外，根据反应的种类，也可以使用三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱类作为溶剂。
本发明的哈米特林衍生物及抗体药物复合物可以用本领域技术人员公知的方法进行分离、纯化。可列举例如萃取、分配、再沉淀、柱色谱法(例如硅胶柱色谱法、离子交换柱色谱法或制备液相色谱法)或重结晶等。
作为重结晶溶剂，可使用例如：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶剂；乙醚等醚系溶剂；乙酸乙酯等酯系溶剂；苯、甲苯等芳香族烃系溶剂；丙酮等酮系溶剂；二氯甲烷、氯仿等卤素系溶剂；己烷等烃系溶剂；二甲基甲酰胺、乙腈等非质子系溶剂；水；或它们的混合溶剂等。
作为其它纯化方法，可以使用实验化学讲座(日本化学会编、丸善)1卷等中记载的方法等。另外，关于本发明的哈米特林衍生物及抗体药物复合物的分子结构的确定，可参照来自各自的原料化合物的结构并通过核磁共振法、红外吸收法、圆二色性光谱分析法等光谱学方法或质谱法容易地进行。
另外，就上述制造方法中的中间体或最终生成物而言，还可以通过适宜变换其官能团、另外特别是以氨基、羟基、羰基、卤素原子等为起点来延伸各种侧链、以及在此时根据需要进行上述官能团的保护、脱保护而引导为本发明中包含的其它化合物。官能团的变换及侧链的延伸可通过通常进行的常规方法(例如，参照Comprehensive OrganicTransformations,R.C.Larock,John Wiley&Sons Inc.(1999)等)来进行。
在本发明的哈米特林衍生物及抗体药物复合物中，有时会产生不对称或具有包含不对称碳的取代基，这种化合物则存在旋光异构体。旋光异构体可以按照通常的方法来制造。作为制造方法，可列举例如：使用具有不对称点的原料的方法；或在中间阶段引入不对称的方法。例如，在旋光异构体的情况下，通过使用旋光性的原料或在制造步骤的适当阶段进行光学拆分等，可得到旋光异构体。作为光学拆分法，例如在本发明的哈米特林衍生物及抗体药物复合物具有碱性官能团的情况下，可列举如下非对映体法：在惰性溶剂(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶剂；乙醚等醚系溶剂；乙酸乙酯等酯系溶剂；甲苯等烃系溶剂；乙腈等非质子系溶剂；或选自上述溶剂中的两种以上的混合溶剂)中，使用旋光性的酸(例如扁桃酸、N-苄氧基丙氨酸、乳酸等单羧酸；酒石酸、邻二亚异丙基酒石酸、苹果酸等二羧酸；樟脑磺酸、溴代樟脑磺酸等磺酸等)形成盐。在本发明的哈米特林衍生物或其合成中间体具有羧基等酸性官能团的情况下，还可以使用旋光性的胺(例如1-苯基乙胺、奎宁、奎尼丁、辛可尼丁、辛可宁、马钱子碱等有机胺)形成盐，由此进行光学拆分。
作为形成盐的温度，可列举-50℃至溶剂的沸点的范围，优选列举0℃至沸点的范围，更优选列举室温至溶剂的沸点的范围。为了提高光学纯度，期望暂时将温度升高至溶剂的沸点附近。滤取所析出的盐时，可根据需要进行冷却以提高收率。旋光性的酸或胺的使用量可列举相对于基质为约0.5当量～约2.0当量的范围，优选列举1当量左右的范围。还可根据需要使晶体在惰性溶剂(例如甲醇、乙醇、2-丙醇等醇系溶剂；乙醚等醚系溶剂；乙酸乙酯等酯系溶剂；甲苯等烃系溶剂；乙腈等非质子系溶剂；或选自上述溶剂中的两种以上的混合溶剂)中重结晶，得到高纯度的旋光性的盐。另外，还可根据需要将光学拆分后的盐利用通常的方法用酸或碱进行处理，以游离体的形式得到。
上述各制造方法中的原料或中间体中，关于未特别预先记载其制造方法的物质，可以为市售化合物，或者可以由市售化合物利用本领域技术人员公知的方法或基于此的方法来合成。
本发明的抗体药物复合物及包含其的药物组合物作为抗癌剂(例如乳腺癌、胃癌、肺癌、肝癌、宫颈癌、大肠癌、直肠癌、结肠癌、神经胶质瘤、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、尿路上皮癌、皮肤癌、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、子宫体癌、间皮瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、白血病等的治疗药)有用。
本发明的抗体药物复合物可以直接或使用适当的剂型形成制剂后通过经口给药或非经口给药来给药。剂型可列举例如液剂、悬浮剂、注射剂等，但不限于此。这些制剂可使用药学上可接受的添加剂用公知的方法来制造。
作为添加剂，可根据目的使用赋形剂、崩解剂、结合剂、流动剂、润滑剂、包衣剂、溶解剂、溶解助剂、增粘剂、分散剂、稳定剂、甜味剂、香料等。具体而言，可列举例如乳糖、甘露醇、结晶纤维素、低取代度羟丙基纤维素、玉米淀粉、部分α化淀粉、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、硬脂酸镁、富马酸硬脂酯钠、聚乙二醇、丙二醇、氧化钛、滑石等。
作为可以与本发明的抗体药物复合物联用或组合的“抗癌性化合物”，可列举例如选自由抗癌性烷基化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、抗癌性丝氨酸苏氨酸激酶抑制剂、抗癌性磷脂激酶抑制剂、抗癌性单克隆抗体、干扰素、生物应答调节剂、激素剂、免疫检查点抑制剂、表观遗传学相关分子抑制剂、蛋白质翻译后修饰抑制剂及其它抗肿瘤剂组成的组中的至少一种以上的抗肿瘤剂。作为可以联用或组合的“抗癌性化合物”的具体例，可列举例如阿扎胞苷、伏林司他、地西他滨、罗米地辛、伊达比星、柔红霉素、多柔比星、依诺他滨、阿糖胞苷、米托蒽醌、硫代鸟嘌呤、依托泊苷、异环磷酰胺、环磷酰胺、达卡巴嗪、替莫唑胺、尼莫司汀、白消安、甲基苄肼、美法仑、雷莫司汀、全反式维甲酸、他米巴罗汀、顺铂、卡铂、奥沙利铂、伊立替康、博来霉素、丝裂霉素C、甲氨蝶呤、紫杉醇、紫杉萜、吉西他滨、他莫昔芬、噻替派、替加氟、氟尿嘧啶、依维莫司、坦罗莫司、吉非替尼、厄洛替尼、伊马替尼、克唑替尼、奥希替尼、阿法替尼、达沙替尼、博舒替尼、凡他尼布、舒尼替尼、阿昔替尼、帕唑帕尼、仑伐替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、伊布替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、托法替尼、巴瑞替尼、鲁索利替尼、奥拉帕尼、索拉菲尼、威罗菲尼、达拉非尼、曲美替尼、哌柏西利、硼替佐米、卡非佐米、利妥昔单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、帕尼单抗、尼沃鲁单抗、阿特珠单抗、莫格利珠单抗、阿仑妥珠单抗、奥法木单抗、伊匹木单抗、雷莫芦单抗、本妥昔单抗维汀、曲妥珠单抗恩星、吉妥珠单抗奥加米星、伊珠单抗奥加米星等。
综上，本发明的抗体药物复合物及包含其的药物组合物可以用于癌症的治疗。即，本发明的一个方式也可以称为癌症的治疗方法，其包括下述步骤：对罹患癌症的对象给药抗体药物复合物或包含其的药物组合物。罹患癌症的对象可以是人患者，也可以是人以外的动物。
实施例
以下通过参考例、实施例及试验例进一步具体说明本发明，但本发明当然不受这些例子限定。需要说明的是，以下的参考例及实施例中所示的化合物名未必遵循IUPAC命名法。
根据反应后的处理等方法，参考例及实施例的化合物也有时以TFA盐等酸加成盐的形式得到。
为了简化说明书的记载，也有时在参考例、实施例及实施例的表中使用以下所示的简写。就作为取代基使用的简写而言，Me表示甲基，Et表示乙基，Boc表示叔丁氧基羰基，Fmoc表示9-芴基甲氧基羰基，trt表示三苯甲基，Ph表示苯基，Bn表示苄基。TFA表示三氟乙酸，THF表示四氢呋喃，TCEP表示三(2-羧基乙基)膦，Tris-HCl表示三羟甲基氨基甲烷盐酸盐，PBS表示磷酸缓冲生理盐水，HEPES表示2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸，PIPES表示哌嗪-1,4-双(2-乙磺酸)。作为NMR中使用的符号，s表示单峰，d表示二重峰，dd表示双二重峰，t表示三重峰，q表示四重峰，m表示多重峰，br表示宽峰，brs表示宽单峰，brd表示宽二重峰，brm表示宽多重峰，J表示耦合常数。
高效液相色谱-质谱分析仪；LCMS的测定条件如下所述，用[M+nH]n+/n、[M+Na]+、[M-nH]n-/n表示观察到的质谱分析值[MS(m/z)]，用Rt(分钟)表示保留时间。需要说明的是，各实测值中，用A～D或F～H来标注测定中使用的测定条件。
测定条件A
检测仪器：岛津LCMS-IT-TOF
柱：Phenomenex Kinetex(1.7μm C18，50mm×2.10mm)
溶剂：A液：0.1％ HCOOH/CH3CN、B液：0.1％ HCOOH/H2O
梯度条件：
0.0分钟；A/B＝1：99
0.0-1.4分钟；来自A的线性梯度1％～95％
1.4-1.6分钟；A/B＝95：5
1.6-2.0分钟；A/B＝1：99
流速：1.2mL/分钟
UV：220/254nm
柱温度：40℃
测定条件B
检测仪器：岛津LCMS-IT-TOF
柱：Phenomenex Kinetex(1.7μm C18，50mm×2.10mm)
溶剂：A液：0.1％ HCOOH/CH3CN、B液：0.1％ HCOOH/H2O
梯度条件：
0.0分钟；A/B＝10：90
0.0-1.4分钟；来自A的线性梯度10％～90％
1.4-1.6分钟；A/B＝90：10
1.6-2.0分钟；A/B＝10：90
流速：1.2mL/分钟
UV：220/254nm
柱温度：40℃
测定条件C
检测仪器：岛津LCMS-IT-TOF
柱：Phenomenex Kinetex(1.7μm C8，50mm×2.10mm)
溶剂：A液：0.1％HCOOH/CH3CN、B液：0.1％ HCOOH/H2O
梯度条件：
0.0分钟；A/B＝1：99
0.0-1.4分钟；来自A的线性梯度1％～95％
1.4-1.6分钟；A/B＝95：5
1.6-2.0分钟；A/B＝1：99
流速：1.2mL/分钟
UV：220/254nm
柱温度：40℃
测定条件D
检测仪器：岛津LCMS-IT-TOF
柱：Phenomenex Kinetex(1.7μm C8，50mm×2.10mm)
溶剂：A液：0.1％ HCOOH/CH3CN、B液：0.1％ HCOOH/H2O
梯度条件：
0.0分钟；A/B＝10：90
0.0-1.4分钟；来自A的线性梯度10％～90％
1.4-1.6分钟；A/B＝90：10
1.6-2.0分钟；A/B＝10：90
流速：1.2mL/分钟
UV：220/254nm
柱温度：40℃
测定条件F
检测仪器：ACQUITY(注册商标)SQdetecter(Waters公司)
HPLC：ACQUITY(注册商标)系统
柱：Waters ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18(1.7μm，2.1mm×30mm)
溶剂：A液：0.06％甲酸/CH3CN、B液：0.06％甲酸/H2O
梯度条件：0.0-1.3分钟来自A的线性梯度2％～96％
流速：0.8mL/分钟
UV：220/254nm
柱温度：25℃
测定条件G
检测仪器：岛津LCMS-IT-TOF
柱：Phenomenex Kinetex(1.7μm C8，50mm×2.10mm)
溶剂：A液：0.1％ HCOOH/CH3CN、B液：0.1％ HCOOH/H2O
梯度条件：
0.0分钟；A/B＝10：90
0.0-1.4分钟；来自A的线性梯度10％～95％
1.4-1.6分钟；A/B＝95：5
1.6-2.0分钟；A/B＝10：90
流速：1.2mL/分钟
UV：220/254nm
柱温度：40℃
测定条件H
检测仪器：岛津LCMS-IT-TOF
柱：Phenomenex Kinetex(1.7μm C8，50mm×2.10mm)
溶剂：A液：0.1％ HCOOH/CH3CN、B液：0.1％ HCOOH/H2O
梯度条件：
0.0分钟；A/B＝40：60
0.0-1.4分钟；来自A的线性梯度40％～95％
1.4-1.6分钟；A/B＝95：5
1.6-2.0分钟；A/B＝5：95
流速：1.2mL/分钟
UV：220/254nm
柱温度：40℃
高效液相色谱法：求出平均药物抗体比(平均DAR)的测定条件如下所述，用Rt(分钟)表示保留时间。需要说明的是，各实测值中，用E或I标注测定中使用的测定条件。
测定条件E
HPLC：岛津LC-10A系列
柱：nonporous TSKgel Butyl-NPR column(TosohBioscience，2.5μm，35mm×4.6mm)
溶剂：A液：1.5mol/L硫酸铵，25mmol/L磷酸钠水溶液(pH6.95)、B液：25％异丙醇/25mmol/L磷酸钠水溶液(pH6.95)
梯度条件：
0.0分钟；A/B＝100：0
0.0-12.0分钟；线性梯度，B：0％～100％
12.1-18.0分钟；A/B＝100：0
流速：0.8mL/分钟
UV：230nm
柱温度：25℃
测定条件I
HPLC：岛津LC-10A系列
柱：nonporous TSKgel Butyl-NPR column(TosohBioscience，2.5μm，35mm×4.6mm)
溶剂：A液：1.5mol/L硫酸铵，25mmol/L磷酸钠水溶液(pH6.95)、B液：25％异丙醇/25mmol/L磷酸钠水溶液(pH6.95)
梯度条件：
0.0分钟；A/B＝100：0
0.0-24.0分钟；线性梯度，B：0％～100％
24.1-30.0分钟；A/B＝100：0
流速：0.8mL/分钟
UV：230nm
柱温度：25℃
参考例1
(6S,9S,12S,13E,17R)-9-叔丁基-17-{3-[(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基]氨基}-3-氧代丙基)-2,2,5,11,14-五甲基-6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-4,7,10,15-四氧代-12-(丙烷-2-基)-3-氧代-5,8,11,16-四氮杂十八碳-13-烯-18-羧酸叔丁酯
a)2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯(化合物A1)的制造
在氮气气氛下向-78℃的吲哚-3-乙酸甲酯(3.8g)的四氢呋喃(87mL)溶液中滴加六甲基二硅氮烷钾盐(1mol/L四氢呋喃溶液、65.5mL)后，在0℃下搅拌2小时。将反应液冷却到-78℃后滴加碘甲烷(23g)，然后在0℃下搅拌3小时。反应结束后，加水，用乙醚萃取。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)纯化，由此得到化合物A1(3.95g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.60(3H,d,J＝7.1Hz),3.67(3H,s),3.76(3H,s),4.02(1H,q,J＝7.1Hz),7.00(1H,s),7.12(1H,t,J＝7.8Hz),7.23(1H,t,J＝7.8Hz),7.29(1H,d,J＝7.8Hz),7.66(1H,d,J＝7.8Hz).
b)2-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯(化合物A2)的制造
在氮气气氛下向-78℃的化合物A1(3.94g)的四氢呋喃(200mL)溶液中滴加六甲基二硅氮烷钾盐(1mol/L四氢呋喃溶液、27.7mL)后，在0℃下搅拌2小时。将反应液冷却到-78℃后滴加碘甲烷(15.4g)，然后在0℃下搅拌3小时。反应结束后，加水，用乙醚萃取。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)纯化，由此得到化合物A2(3.59g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.66(6H,s),3.61(3H,s),3.73(3H,s),6.91(1H,s),7.06(1H,t,J＝8.0Hz),7.19(1H,t,J＝8.0Hz),7.27(1H,d,J＝8.0Hz),7.61(1H,d,J＝7.9Hz).
c)2-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-1-醇(化合物A3)的制造
在氮气气氛下向-78℃的化合物A2(3.59g)的乙醚(169mL)及二氯甲烷(47mL)溶液中滴加二异丁基氢化铝(1mol/L正己烷溶液、38.8mL)后，在0℃下搅拌1小时。反应结束后，加水，然后向25℃的反应混合物中加入饱和酒石酸钾钠水溶液后，用乙醚萃取。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)纯化，由此得到化合物A3(3.14g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.42(6H,s),3.74(3H,s),3.77(2H,s),6.87(1H,s),7.07(1H,t,J＝7.9Hz),7.20(1H,t,J＝7.9Hz),7.29(1H,d,J＝8.0Hz),7.75(1H,d,J＝8.0Hz).
d)2-甲基-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醛(化合物A4)的制造
在氮气气氛下将化合物A3(3.14g)、四丙基高钌酸铵(271mg)、N-甲基吗啉-N-氧化物(3.26g)及分子筛4A(7.7g)的二氯甲烷(110mL)混合溶液在25℃下搅拌1小时。反应结束后，用硅藻土过滤后馏去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)纯化，由此得到化合物A4(2.4g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.53(6H,s),3.77(3H,s),6.94(1H,s),7.07(1H,t,J＝8.0Hz),7.22(1H,t,J＝8.0Hz),7.30(1H,d,J＝8.0Hz),7.53(1H,d,J＝8.0Hz),9.47(1H,s).
e)(2S)-2-{[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基}-3-甲基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丁腈(化合物A5)的制造
在氮气气氛下将化合物A4(2.4g)及(R)-(-)-2-苯基甘氨醇(1.63g)的甲苯(47mL)溶液加热回流1.5小时，用迪安-斯托克装置馏去水后，馏去溶剂。在氮气气氛下向残渣中加入0℃的二氯甲烷(69mL)后，加入三甲基氰硅烷(2.36g)，在25℃下搅拌96小时。向反应溶液中加入四正丁基氟化铵(1mol/L四氢呋喃溶液、1mL)，进而搅拌30分钟后，加水，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)纯化，由此得到化合物A5(2.74g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.64(3H,s),1.65(3H,s),3.49-3.55(1H,m),3.73(1H,dd,J＝10.9,4.2Hz),3.79(1H,s),3.80(3H,s),4.05(1H,dd,J＝7.9,3.6Hz),6.96-7.00(2H,m),7.11(2H,d,J＝8.0Hz),7.21-7.40(6H,m).
f)Nα-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-β,β,1-三甲基-L-色氨酰胺(化合物A6)的制造
在0℃下，向化合物A5(2.74g)、二甲基亚砜(6.16g)及碳酸钾(10.9g)的甲醇(50mL)及水(2.1mL)悬浮液中加入30％过氧化氢水溶液(8.94mL)后，在45℃下搅拌1.5小时。反应结束后，加入饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)纯化，由此得到化合物A6(2.32g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.49(3H,s),1.51(3H,s),2.06-2.14(1H,br),2.37(1H,dd,J＝6.0,6.0Hz),3.44-3.50(1H,m),3.50-3.54(1H,m),3.56-3.63(m,2H),3.75(3H,s),5.52(1H,brs),6.14(1H,brs),6.71-6.73(2H,m),6.81-6.85(2H,m),6.97-7.00(2H,m),7.10-7.18(2H,m),7.24-7.28(2H,m).
g)β,β,1-三甲基-L-色氨酰胺(化合物A7)的制造
向化合物A6(2.32g)的甲醇(65mL)溶液中加入氢氧化钯/碳(2.8g)，在氢气气氛下在室温下搅拌3小时。用硅藻土过滤后馏去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)纯化，由此得到化合物A7(1.27g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6):1.24(2H,brs),1.28(3H,s),1.42(3H,s),3.68(1H,s),3.71(3H,s),6.93-7.00(2H,m),7.06(1H,s),7.11(1H,t,J＝7.7Hz),7.29(1H,brs),7.36(1H,d,J＝8.3Hz),7.88(1H,d,J＝8.2Hz).
h)Nα-(叔丁氧基羰基)-β,β,1-三甲基-L-色氨酰胺(化合物A8)的制造
将化合物A7(1.27g)、碳酸氢钠(522mg)、二碳酸二叔丁酯(1.35g)、四氢呋喃(13mL)、氯仿(13mL)及水(6.5mL)的混合液在25℃下搅拌16小时。反应结束后，加水，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)纯化，由此得到化合物A8(1.80g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.33(3H,s),1.47(9H,s),1.50(3H,s),3.73(3H,d,J＝1.3Hz),4.51(1H,brs),4.86(1H,brs),5.02(1H,brd,J＝8.2Hz),5.59(1H,brd,J＝6.4Hz),6.83(1H,d,J＝1.8Hz),7.15(1H,t,J＝7.3Hz),7.21-7.25(1H,m),7.30(1H,d,J＝8.2Hz),8.05(1H,brd,J＝7.3Hz).
LC-MS:346(M+H)+(1.211分钟,测定条件A).
i)N,N,Nα-三(叔丁氧基羰基)-β,β,1-三甲基-L-色氨酰胺(化合物A9)的制造
将化合物A8(1.79g)、二碳酸二叔丁酯(2.8g)、N,N-二异丙基乙胺(2.68g)、4-二甲基氨基吡啶(0.19g)及氯仿(20mL)的混合液在25℃下搅拌2.5小时。反应结束后，加水，用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)纯化，由此得到化合物A9(1.99g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.08-1.58(33H,m),3.70(3H,s),4.67-4.90(0.2H,m),5.25-5.45(0.8H,m),6.00-6.03(1H,m),6.81-6.87(1H,m),7.04-7.09(1H,m),7.13-7.18(1H.m),7,21-7,27(1H,m),7.91-7.94(1H,m).
LC-MS:546(M+H)+(1.630分钟,测定条件A)
j)N-(叔丁氧基羰基)-β,β,1-三甲基-L-色氨酸甲酯(化合物A10)的制造
在0℃下在氮气气氛下向化合物A9(2.29g)的甲醇溶液(21mL)中加入甲醇锂(176mg)后，在25℃下搅拌2小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)纯化，由此得到化合物A10(927mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.17-1.59(15H,m),3.45和3.58(3H,2brs),3.71(3H,s),4.56-4.73(1.2H,m),5.06(0.8H,brd,J＝7.3Hz),6.81-6.82(1H,m),7.05-7.10(1H,m),7.16-7.21(1H,m),7.24-7.29(1H,m),7.73-7.80(1H,m).
LC-MS:361(M+H)+(1.379分钟,测定条件A).
k)N-(叔丁氧基羰基)-N,β,β,1-四甲基-L-色氨酸甲酯(化合物A11)的制造
在0℃下在氮气气氛下向化合物A10(927mg)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(13mL)中加入含量为60％的氢化钠(168mg)后，在25℃下搅拌15分钟。使反应悬浮液达到0℃后，加入碘甲烷(1.1g)，然后在25℃下搅拌1小时。反应结束后，加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)纯化，由此得到化合物A11(915mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.42(9H,s),1.52和1.64(6H,2s),2.80和2.86(3H,2s),3.46(3H,s),3.71(3H,s),5.27和5.52(1H,2s),6.85(1H,s),7.07-7.27(3H,m),7.78和7.92(1H,2d,J＝7.88Hz).
LC-MS:397(M+Na)+(1.406分钟,测定条件B)
l)N-(叔丁氧基羰基)-N,β,β,1-四甲基-L-色氨酸(化合物A12)的制造
向化合物A11(639mg)的水(11mL)-甲醇(44mL)溶液中加入1mol/L氢氧化锂(13.5mL)，在60℃下搅拌24小时。反应结束后，加入1mol/L草酸水溶液而使反应溶液达到pH4后，加水，用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)纯化，由此得到化合物A12(610mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.43(9H,s),1.53(3H,s),1.63(3H,s),2.76和2.89(3H,2s),3.71(3H,s),5.36和5.44(1H,2s),6.85和6.87(1H,2s),7.02-7.11(1H,m),7.18(1H,t,J＝7.3Hz),7.24-7.27(1H,m),7.81和7.96(1H,2d,J＝7.9Hz).
LC-MS:361(M+H)+,359(M-H)-(1.300分钟,测定条件A).
m)N-(叔丁氧基羰基)-N,β,β,1-四甲基-L-色氨酰基-N-[(3S,4E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-氧代己-4-烯-3-基]-N,3-二甲基-L-缬氨酰胺(化合物A13)的制造
将化合物A12(500mg)、(2E,4S)-2,5-二甲基-4-[甲基(3-甲基-L-缬氨酰基)氨基]己-2-烯酸乙酯(520mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(399mg)、1-羟基-1H-苯并三唑一水合物(425mg)及N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合液在25℃下搅拌16小时。反应结束后，加水，用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)纯化，由此得到化合物A13(759mg)。
LC-MS:655(M+H)+(1.714分钟,测定条件A)
n)N-(叔丁氧基羰基)-N,β,β,1-四甲基-L-色氨酰基-N-[(3S,4E)-5-羧基-2-甲基己-4-烯-3-基]-N,3-二甲基-L-缬氨酰胺(化合物A14)的制造
向化合物A13(127mg)的水(1.55mL)-甲醇(4.65mL)溶液中加入1mol/L氢氧化锂(1.65mL)，在25℃下搅拌24小时。反应结束后，加入1mol/L草酸水溶液而使反应溶液达到pH4后，加水，用氯仿萃取。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)纯化，由此得到化合物A14(93mg)。
LC-MS:627(M+H)+(1.508分钟,测定条件A)
o)N-(叔丁氧基羰基)-N,β,β,1-四甲基-L-色氨酰基-N-{(3S,4E)-6-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-2,5-二甲基-6-氧代己-4-烯-3-基}-N,3-二甲基-L-缬氨酰胺(化合物A15)的制造
将化合物A14(185mg)、N-羟基琥珀酰亚胺(97mg)、三吡咯烷基溴化六氟磷酸盐(391mg)、4-二甲基氨基吡啶(102mg)、N,N-二异丙基乙胺(108mg)及N,N-二甲基甲酰胺(2.8mL)的混合液在25℃下搅拌4小时。反应结束后，加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)纯化，由此得到化合物A15(166mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.27和7.96(1H,2d,J＝7.9Hz),7.16-7.04(4H,m),6.88(1H,d,J＝9.1Hz),6.17和6.09(1H,2d,J＝8.5Hz),5.96和5.66(1H,2s),5.07(1H,t,J＝9.3Hz),4.45和3.87(1H,2d,J＝8.6Hz),3.74和3.73(3H,2s),2.99(3H,s),2.95(3H,s),2.83(4H,brs),1.97(3H,s),1.92-1.86(1H,m),1.57-1.42(14H,m),0.89(3H,d,J＝6.1Hz),0.83-0.80(3H,m),0.48和0.41(9H,2s).
LC-MS:724(M+H)+(1.573分钟,测定条件A)
p)(6S,9S,12S,13E,17R)-17-(叔丁氧基羰基)-9-叔丁基-2,2,5,11,14-五甲基-6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-4,7,10,15-四氧代-12-(丙烷-2-基)-3-氧杂-5,8,11,16-四氮杂二十碳-13-烯-20-羧酸(化合物A16)的制造
将化合物15(30mg)、D-谷氨酸α-叔丁酯盐酸盐(10.7mg)、N,N-二异丙基乙胺(49.7mg)及N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)的混合液在25℃下搅拌3小时。反应结束后，加水，用氯仿萃取。将有机层用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)纯化，由此得到化合物A16(14.2mg)。
LC-MS 834(M+Na)+(1.574分钟,测定条件D)
q)(6S,9S,12S,13E,17R)-9-叔丁基-17-(3-{[2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基]氨基}-3-氧代丙基)-2,2,5,11,14-五甲基-6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-4,7,10,15-四氧代-12-(丙烷-2-基)-3-氧杂-5,8,11,16-四氮杂十八碳-13-烯-18-羧酸叔丁酯(参考例1)的制造
将化合物A16(14mg)、N-(2-氨基乙基)马来酰亚胺盐酸盐(3.0mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(6.6mg)、1-羟基-1H-苯并三唑一水合物(5.2mg)、N,N-二异丙基乙胺(4.4mg)及N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)的混合液在25℃下搅拌2小时。反应结束后，加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)纯化，由此得到化合物A15(166mg)。
LC-MS:934(M+H)+(1.597分钟,测定条件D)
参考例2
N-(叔丁氧基羰基)-N,β,β-三甲基-L-苯丙氨酰基-N-{(3S,4E)-6-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-2,5-二甲基-6-氧代己-4-烯-3-基}-N,3-二甲基-L-缬氨酰胺
a)3-甲基-3-苯基丁酸(化合物J1)的制造
在10℃下向3-甲基-2-丁烯酸(15g)的苯(100mL)溶液中加入氯化铝(24.1g)，搅拌30分钟，然后在40℃下搅拌1小时。冷却到0℃后加入冰水，用叔丁基甲基醚萃取，进行一定程度浓缩，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液萃取。用浓盐酸将水层pH调节为2，用叔丁基甲基醚萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂，得到化合物J1(26.3g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.46(6H,s),2.65(2H,s),7.20(1H,t,J＝7.2Hz),7.31(1H,t,J＝7.2Hz),7.37(2H,d,J＝7.2Hz).
b)(4S)-3-(3-甲基-3-苯基丁酰基)-4-(丙烷-2-基)-1,3-唑烷-2-酮(化合物J2)的制造
在-78℃下，向化合物J1(17.2g)的THF溶液(900mL)中加入三乙胺(23.7mL)及特戊酰氯(15.3mL)。升温到0℃，搅拌1小时。另行在-78℃下向(S)-异丙基唑啉酮(19.5g)的THF溶液(760mL)中加入正丁基锂(1.64mol/L己烷溶液89.8mL)，搅拌30分钟，从而制备锂盐。使先前的反应液达到-78℃，滴加锂盐，搅拌1小时后，升温到0℃，进一步搅拌30分钟后，加水，用叔丁基甲基醚萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；己烷：叔丁基甲基醚)纯化，得到化合物J2(27.0g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):0.723(3H,d,J＝6.8Hz),0.80(3H,d,J＝6.8Hz),1.49(s,6H),2.13-2.18(m,1H),3.36(s,3H),3.99-4.09(m,2H),4.20-4.23(m,1H),7.16-7.20(m,1H),7.28-7.32(m,2H),7.38-7.40(m,2H).
c)(4S)-3-[(2S)-2-叠氮-3-甲基-3-苯基丁酰基]-4-(丙烷-2-基)-1,3-唑烷-2-酮(化合物J3)的制造
于-78℃冷却下向化合物J2(27.0g)的THF悬浮液(560mL)中加入六甲基二硅氮烷钾盐(1.06mol/L四氢呋喃溶液、99.5mL)，进行1.5小时。加入-78℃的2,4,6-三异丙基苯磺酰基叠氮化物(40g)的THF溶液(330mL)，10分钟后加入乙酸(24.5mL)，升温到40℃，搅拌1小时。加入饱和盐水，用叔丁基甲基醚萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水洗涤后，将有机层用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；己烷：氯仿)纯化，得到化合物J3(16.4g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):0.80(3H,d,J＝6.8Hz),0.84(3H,d,J＝7.2Hz),1.54(3H,s),1.56(3H,s),2.28-2.33(1H,m),3.54-3.59(1H,m),3.87-3.90(1H,m),3.95-3.98(1H,m),5.66(1H,s),7.23-7.420(5H,m).
d){(2S)-3-甲基-1-氧代-1-[(4S)-2-氧代-4-(丙烷-2-基)-1,3-唑烷-3-基]-3-苯基丁烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯(化合物J4)的制造
向化合物J3(16.4g)的乙酸乙酯溶液(1200mL)中加入二碳酸二叔丁酯(24.0g)及10％Pd-C(11.6g、含水率50％)，在氢气气氛下搅拌2小时。进行硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。减压馏去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；己烷：叔丁基甲基醚)纯化，得到化合物J4(16.1g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):0.77(3H,d,J＝6.8Hz),0.82(3H,d,J＝6.8Hz),1.42(3H,s),1.43(9H,s),1.48(3H,s),2.20-2.29(1H,m),3.45(1H,t,J＝8.8Hz),3.80-3.83(1H,m),3.89-3.92(1H,dd,J＝2.0Hz,J＝8.4Hz),5.16(1H,brs),6.13(1H,d,J＝9.6Hz),7.21-7.26(1H,m),7.29-7.33(2H,m).7.42(2H,d,J＝7.2Hz).
e)N-(叔丁氧基羰基)-β,β-二甲基-L-苯丙氨酸(化合物J5)的制造
在0℃下，向化合物J4(16.1g)的THF(468mL)及水(117mL)溶液中加入30％过氧化氢水溶液(32.5mL)及氢氧化锂水溶液(1mol/L，119mL)，升温到25℃，搅拌3小时。在0℃下加入硫酸氢钠水溶液(1.5mol/L，470mL)，升温到25℃，搅拌1小时。用柠檬酸水溶液(1mol/L)使pH为3，用叔丁基甲基醚萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，将有机层用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，得到化合物J5(14.2g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.38(9H,s),1.44(3H,s),1.46(3H,s),4.56(1H,brd,J＝11.6Hz),4.94(1H,brd,J＝14.4Hz),7.21-7.38(5H,m).
f)N-(叔丁氧基羰基)-β,β-二甲基-L-苯丙氨酸甲酯(化合物J6)的制造
向化合物J5(14.2g)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(84mL)中加入碳酸钠(8.44g)及碘甲烷(9.91mL)，在25℃下搅拌15小时。冷却到0℃后加入冷水，用叔丁基甲基醚萃取，将得到的有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。减压馏去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；己烷：叔丁基甲基醚)纯化，得到化合物J6(11.1g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.36(9H,s),1.37(3H,s),1.41(3H,s),3.48(3H,brs),4.49(1H,brd,J＝9.8Hz),4.98(1H,brd,J＝9.1Hz),7.18-7.22(1H,m),7.27-7.33(4H,m).
g)N-(叔丁氧基羰基)-N,β,β-三甲基-L-苯丙氨酸甲酯(化合物J7)的制造
通过与参考例1-k)同样的方法由化合物J6(307mg)得到化合物J7(245mg)。
LC-MS:344(M+Na)+(1.589分钟,测定条件C)
h)N-(叔丁氧基羰基)-N,β,β-三甲基-L-苯丙氨酸(化合物J8)的制造
通过与参考例1-l)同样的方法由化合物J7(235mg)得到化合物J8(195mg)。
LC-MS:330(M+Na)+(1.420分钟,测定条件C)
i)N-(叔丁氧基羰基)-N,β,β-三甲基-L-苯丙氨酰基-N-[(3S,4E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-氧代己-4-烯-3-基]-N,3-二甲基-L-缬氨酰胺(化合物J9)的制造
通过与参考例1-m)同样的方法由化合物J8(195mg)得到化合物J9(307mg)。
LC-MS:624(M+Na)+(1.797分钟,测定条件C)
j)N-(叔丁氧基羰基)-N,β,β-三甲基-L-苯丙氨酰基-N-[(3S,4E)-5-羧基-2-甲基己-4-烯-3-基]-N,3-二甲基-L-缬氨酰胺(化合物J10)的制造
通过与参考例1-n)同样的方法由化合物J9(307mg)得到化合物J10(286mg)。
LC-MS:596(M+Na)+,572(M-H)-(1.596分钟,测定条件C)
k)N-(叔丁氧基羰基)-N,β,β-三甲基-L-苯丙氨酰基-N-{(3S,4E)-6-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-2,5-二甲基-6-氧代己-4-烯-3-基}-N,3-二甲基-L-缬氨酰胺(参考例2)的制造
通过与参考例1-o)同样的方法由化合物J10(286mg)得到参考例2(227mg)。
LC-MS:693(M+Na)+(1.658分钟,测定条件C)
参考例3
(6S,9S,12S,13E,17R,22R)-9-叔丁基-28-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-2,2,5,11,14-五甲基-6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-4,7,10,15,20,25-六氧代-12-(丙烷-2-基)-3-氧杂-5,8,11,16,21,26-六氮杂二十八碳-13-烯-17,22-羧酸二叔丁酯
a)(6S,9S,12S,13E,17R)-9-叔丁基-17-{3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙基}-2,2,5,11,14-五甲基-6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-4,7,10,15-四氧代-12-(丙烷-2-基)-3-氧杂-5,8,11,16-四氮杂十八碳-13-烯-18-羧酸叔丁酯(化合物C1)的制造
通过与参考例1-o)同样的方法进行制造，由化合物A16(90.2mg)得到化合物C1(51.8mg)。
LC-MS:931(M+Na)+(1.662分钟,测定条件D)
b)(6S,9S,12S,13E,17R,22R)-17,22-双(叔丁氧基羰基)-9-叔丁基-2,2,5,11,14-五甲基-6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-4,7,10,15,20-五氧代-12-(丙烷-2-基)-3-氧杂-5,8,11,16,21-五氮杂二十五碳-13-烯-25-羧酸(化合物C2)的制造
通过与参考例1-p)同样的方法进行制造，由化合物C1(51.8mg)得到化合物C2(40mg)。
LC-MS:1019(M+Na)+(1.422分钟,测定条件D)
c)(6S,9S,12S,13E,17R,22R)-9-叔丁基-28-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-2,2,5,11,14-五甲基-6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-4,7,10,15,20，25-六氧代-12-(丙烷-2-基)-3-氧杂-5,8,11,16,21,26-六氮杂二十八碳-13-烯-17,22-羧酸二叔丁酯(参考例3)的制造
通过与参考例1-q)同样的方法进行制造，由化合物C2(40mg)得到参考例3(14mg)。
LC-MS:1141(M+Na)+(1.618分钟,测定条件D)
参考例4
N-{(2E,4S)-2,5-二甲基-4-[甲基(N,β,β,1-四甲基-L-色氨酰基-3-甲基-L-缬氨酰基)氨基]己-2-烯酰基}-D-γ-谷氨酰基-L-赖氨酸
a)(6S,9S,12S,13E,17R)-9-叔丁基-17-(乙氧基羰基)-2,2,5,11,14-五甲基-6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-4,7,10,15-四氧代-12-(丙烷-2-基)-3-氧杂-5,8,11,16-四氮杂二十碳-13-烯-20-羧酸(化合物D1)的制造
将化合物A15(160mg)、D-谷氨酸α-乙酯三氟乙酸盐(122mg)、N,N-二异丙基乙胺(100mg)及N,N-二甲基甲酰胺(2.2mL)的混合液在25℃下搅拌6小时。反应结束后，用1mol/L草酸水溶液调节到pH4，用氯仿萃取。将有机层用水和饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)纯化，由此得到化合物D1(155mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):8.26和7.97(1H,2d,J＝7.9Hz),7.32-7.05(4H,m),6.71(1H,t,J＝6.7Hz),6.45(1H,d,J＝8.6Hz),6.31-6.26(1H,m),5.95和5.63(1H,2s),4.94-4.82(1H,m),4.64-4.59(1H,m),4.51和4.41(1H,2d,J＝9.1Hz),4.21(2H,q,J＝7.3Hz),3.75和3.74(3H,2s),3.00(3H,s),2.97和2.95(3H,2s),2.52-2.38(2H,m),2.29-2.20(1H,m),2.10-2.00(1H,m),1.98-1.90(1H,m),1.90(3H,s),1.57-1.45(14H,m),1.28(3H,t,J＝7.3Hz),0.88(3H,d,J＝6.1Hz),0.82(3H,d,J＝6.7Hz),0.53和0.46(9H,2s).
LC-MS 784(M+H)+,782(M-H)-(1.472分钟,测定条件A)
b)(6S,9S,12S,13E,17R,22S)-9-叔丁基-2,2,5,11,14,30,30-七甲基-6-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-4,7,10,15,20,28-六氧代-12-(丙烷-2-基)-3,29-二氧杂-5,8,11,16,21,27-六氮杂三十一碳-13-烯-17,22-二羧酸17-乙酯22-甲酯(化合物D2)的制造
通过与参考例1-m)同样的方法由化合物D1(20mg)得到化合物D2(13mg)。
LC-MS:1026(M+H)+(1.597分钟,测定条件D)
c)(3S,6S,9S,10E,14R,19S)-23-氨基-6-叔丁基-8,11-二甲基-3-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-4,7,12,17-四氧代-9-(丙烷-2-基)-2,5,8,13,18-五氮杂二十三碳-10-烯-14,19-二羧酸14-乙酯19-甲酯(化合物D3)的制造
向化合物D2(13mg)的氯仿溶液(1.0mL)中加入三氟乙酸(0.2mL)，在25℃下搅拌1小时。反应结束后，将反应液用硅胶柱色谱法(洗脱溶剂；甲醇：氯仿)纯化，由此得到化合物D3(10mg)。
LC-MS:826(M+H)+,824(M-H)-(0.978分钟,测定条件D)
d)N-{(2E,4S)-2,5-二甲基-4-[甲基(N,β,β,1-四甲基-L-色氨酰基-3-甲基-L-缬氨酰基)氨基]己-2-烯酰基}-D-γ-谷氨酰基-L-赖氨酸(参考例4)的制造
通过与参考例1-n)同样的方法进行制造，用反相柱色谱法(洗脱溶剂；0.1％TFA乙腈：水)纯化，由此，由化合物D3(10mg)得到参考例4(7.2mg)。
LC-MS:784(M+H)+,782(M-H)-(0.889分钟,测定条件D)
参考例5
N5-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)-D-谷氨酸叔丁酯
a)N2-(叔丁氧基羰基)-N5-(2-(2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)-D-谷氨酸叔丁酯的制造
将BOC-D-谷氨酸α-叔丁酯(2.061g)、1-(2-氨基-乙基)-吡咯-2,5-二酮盐酸盐(1.20g)、2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑l-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(3.87g)、N,N-二异丙基乙胺(3.47mL)及N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合液在室温下搅拌1小时。反应结束后，加入乙酸乙酯，将有机层用饱和碳酸氢钠液、饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶色谱法(洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)纯化，由此得到N2-(叔丁氧基羰基)-N5-(2-(2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)-D-谷氨酸叔丁酯(2.8g)。
LC-MS：426(M+H)+(1.030分钟、测定条件F)
b)N5-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)-D-谷氨酸叔丁酯(参考例5)的制造
将N2-(叔丁氧基羰基)-N5-(2-(2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)-D-谷氨酸叔丁酯(51.8mg)、TFA(1mL)的混合液在室温下搅拌1小时20分钟。将反应液用冰冷却后，减压浓缩，得到参考例5。化合物不进行纯化而直接用于之后的反应中。
LC-MS：326(M+H)+(0.496分钟、测定条件F)
参考例6
N5-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)-D-谷氨酰胺
将N2-(叔丁氧基羰基)-N5-(2-(2,5-二氧-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)-D-谷氨酸叔丁酯(64.8mg)、TFA(1mL)的混合液在室温下搅拌17小时。反应结束后，减压浓缩，得到参考例6。化合物不进行纯化而直接用于之后的反应中。
LC-MS：270(M+H)+(0.254分钟、测定条件F)
参考例7
N-[2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基]-D-谷氨酰基-D-谷氨酸
a)((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲氧基-5-氧代戊酰基)-D-谷氨酸二叔丁酯的制造
将N-α-(叔丁氧基羰基)-D-谷氨酸γ-甲酯(261mg)、D-谷氨酸二叔丁酯盐酸盐(295mg)、2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑l-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(456mg)、N,N-二异丙基乙胺(0.446mL)及N,N-二甲基甲酰胺(4mL)的混合物在室温下搅拌2小时。反应结束后，加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水及饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶色谱法(洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)纯化，由此得到(((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲氧基-5-氧代戊酰基)-D-谷氨酸二叔丁酯(502mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):1.42(18H,s),1.44(9H,s),1.84-1.94(2H,m),2.12(2H,dtt,J＝22.5,8.4,3.0Hz),2.26(2H,dtd,J＝25.2,10.0,4.5Hz),2.43(2H,tdd,J＝24.8,14.2,7.5Hz),3.67(3H,s),4.14(1H,t,J＝6.1Hz),4.43(1H,td,J＝7.9,4.9Hz),5.23(1H,d,J＝7.3Hz),6.81(1H,d,J＝7.3Hz).
b)(R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(((R)-1,5-二叔丁氧基-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基)-5-氧代戊酸的制造
将((R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲氧基-5-氧代戊酰基)-D-谷氨酸二叔丁酯(502mg)、1mol/L氢氧化锂水溶液(0.999mL)及甲醇(5mL)混合物在室温下搅拌16小时。反应结束后，加入1mol/L柠檬酸水溶液而制成酸性(pH4)溶液，减压馏去甲醇，然后用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)纯化，由此得到(R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(((R)-1,5-二叔丁氧基-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基)-5-氧代戊酸(393mg)。
LC-MS：489(M+H)+(1.417分钟、测定条件G)
c)N2-(叔丁氧基羰基)-N5-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)-D-谷氨酰基-D-谷氨酸二叔丁酯的制造
将(R)-4-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(((R)-1,5-二叔丁氧基-1,5-二氧代戊烷-2-基)氨基)-5-氧代戊酸(205mg)、1-(2-氨基-乙基)-吡咯-2,5-二酮盐酸盐(89mg)、2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑l-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(191mg)、N,N-二异丙基乙胺(0.187mL)及N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合液在室温下搅拌16小时。反应结束后，加水，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)纯化，由此得到N2-(叔丁氧基羰基)-N5-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)-D-谷氨酰基-D-谷氨酸二叔丁酯(13mg)。
LC-MS：611(M+H)+(1.638分钟、测定条件G)
d)N-[2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基]-D-谷氨酰基-D-谷氨酸(参考例7)的制造
将N2-(叔丁氧基羰基)-N5-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)-D-谷氨酰基-D-谷氨酸二叔丁酯(13mg)与实施例M1同样地进行反应及处理，由此合成参考例7。合成的参考例7不进行纯化而直接用于之后的反应中。
参考例8～18
按照文献(Bioorg Med Chem Lett.2004 Nov 1；14(21):5317-22、J MedChem.2004Sep 9；47(19):4774-86.、国际公开第2003/082268号及国际公开第2016/123582号)中记载的方法得到下述表1所示的化合物。
[表1-1]
[表1-2]
参考例19
N,3,3-三甲基-2-((S)-3-甲基-2-(甲基氨基)-3-(间甲苯基)丁酰胺)丁酰胺)己-2-烯酸
将(S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(3-溴苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸(62.5mg)、四(三苯基膦)钯(0)(13.07mg)、二甲基锌(0.113mL)及四氢呋喃(5mL)的混合液在60℃下搅拌2.5小时。反应结束后，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)纯化，由此得到参考例19(29.7mg)。
LC-MS：488(M+H)+(0.68分钟、测定条件F)
参考例20
(S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(3-氰基苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸
将(S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(3-溴苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸(76.1mg)、四(三苯基膦)钯(0)(15.92mg)、锌(18.01mg)、氰化锌(32.3mg)及N,N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合液在120℃下在微波照射下搅拌1小时。反应结束后，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)粗纯化后，通过反相HPLC(流动相为0.1％TFA水/0.035％TFA乙腈溶剂)得到参考例20(53.5mg)。
LC-MS：499(M+H)+(0.99分钟、测定条件F)
参考例21
(S,E)-4-((S)-2-((S)-3-([1,1’-联苯]-3-基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸
将(S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(3-溴苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸(64.3mg)、四(三苯基膦)钯(0)(13.45mg)、苯基硼酸(28.4mg)、碳酸钠(24.67mg)及四氢呋喃(5mL)的混合液在80℃下搅拌3.5小时。减压馏去溶剂。通过反相HPLC(流动相为0.1％TFA水/0.035％TFA乙腈溶剂)得到参考例21(10.7mg)。
LC-MS：550(M+H)+(0.88分钟、测定条件F)
参考例22
4-(4-(((S)-1-(((S,E)-5-羧基-2-甲基己-4-烯-3-基)(甲基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧杂丁烷-2-基)氨基)-2-甲基-3-(甲基氨基)-4-氧代丁烷-2-基)苯甲酸
a)4-(4-(((S)-1-(((S,E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-氧代己-4-烯-3-基)(甲基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧杂丁烷-2-基)氨基)-2-甲基-3-(甲基氨基)-4-氧杂丁烷-2-基)苯甲酸的制造
将(9S,12S,E)-6-(2-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)丙烷-2-基)-9-(叔丁基)-12-异丙基-2,2,5,11,14-五甲基-4,7,10-三氧代-3-氧杂-5,8,11-三氮杂十五碳-13-烯-15-酸乙酯(400mg)、TFA(2mL)及氯仿(8mL)的混合液在室温下搅拌4小时。减压馏去溶剂，得到4-(4-(((S)-1-(((S,E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-氧代己-4-烯-3-基)(甲基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧杂丁烷-2-基)氨基)-2-甲基-3-(甲基氨基)-4-氧杂丁烷-2-基)苯甲酸(376mg)。得到的化合物不进行纯化而直接用于之后的反应中。
LC-MS：546(M+H)+(1.15分钟、测定条件F)
b)4-(4-(((S)-1-(((S,E)-5-羧基-2-甲基己-4-烯-3-基)(甲基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧杂丁烷-2-基)氨基)-2-甲基-3-(甲基氨基)-4-氧代丁烷-2-基)苯甲酸(参考例22)的制造
将4-(4-(((S)-1-(((S,E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-氧代己-4-烯-3-基)(甲基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧杂丁烷-2-基)氨基)-2-甲基-3-(甲基氨基)-4-氧杂丁烷-2-基)苯甲酸(55.2mg)、甲醇(3mL)及水(1mL)的混合液在冰冷却下搅拌，加入氢氧化锂(16.98mg)。在室温下搅拌2天。减压馏去溶剂。将残渣用反相HPLC(流动相为0.1％TFA水/0.035％TFA乙腈溶剂)处理，由此得到参考例22(21.1mg)。
LC-MS：518(M+H)+(1.18分钟、测定条件F)
参考例23
(4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸
由4-(4-(((S)-1-(((S,E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-氧代己-4-烯-3-基)(甲基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-2-甲基-3-(甲基氨基)-4-氧代丁烷-2-基)苯甲酸叔丁酯与参考例1的步骤n)同样地得到参考例23所示的化合物。
LC-MS：574(M+H)+(1.29分钟、测定条件G)
参考例24
(S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)-3-甲基-2-(甲氧基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸
a)4-((S)-4-(((S)-1-(((S,E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-氧代己-4-烯-3-基)(甲基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-2-甲基-3-(甲基氨基)-4-氧代丁烷-2-基)苯甲酸叔丁酯的制造
向4-(4-(((S)-1-(((S,E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-氧代己-4-烯-3-基)(甲基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-2-甲基-3-(甲基氨基)-4-氧代丁烷-2-基)苯甲酸(104.0mg)及甲苯(1mL)的混合液中加入N,N-二甲基氟酰胺-二叔丁基乙酸酯(0.456mL)，加热回流14小时后，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶色谱法纯化，由此得到4-((S)-4-(((S)-1-(((S,E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-氧代己-4-烯-3-基)(甲基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-2-甲基-3-(甲基氨基)-4-氧代丁烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(21.0mg)。
LC-MS：602(M+H)+(1.47分钟、测定条件F)
b)(S,E)-4-((S)-2-((S)-3-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)-3-甲基-2-(甲氧基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸(参考例24)的制造
向4-((S)-4-(((S)-1-(((S,E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-氧代己-4-烯-3-基)(甲基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-2-甲基-3-(甲基氨基)-4-氧代丁烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(10.5mg)、甲醇(3mL)及水(1.000mL)的混合液中加入氢氧化锂(4.39mg)，在室温下搅拌2天。减压馏去溶剂，将残渣用反相HPLC(流动相为0.1％TFA水/0.035％TFA乙腈溶剂)纯化，得到参考例24(7.0mg)。
LC-MS：574(M+H)+(1.49分钟、测定条件F)
参考例25
4-((S)-4-(((S)-1-(((S,E)-5-羧基-2-甲基己-4-烯-3-基)(甲基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-2-甲基-3-(甲基氨基)-4-氧代丁烷-2-基)苯甲酸
向4-((S)-4-(((S)-1-(((S,E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-氧代己-4-烯-3-基)(甲基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基)-2-甲基-3-(甲基氨基)-4-氧代丁烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(10.5mg)、甲醇(3mL)及水(1mL)的混合液中加入氢氧化锂(4.39mg)，在室温下搅拌5天后，减压馏去溶剂。将残渣溶解于氯仿(4mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，在室温下搅拌17小时后，减压馏去溶剂。将残渣用反相HPLC(流动相为0.1％TFA水/0.035％TFA乙腈溶剂)纯化，得到参考例25(7.40mg)。
LC-MS：518(M+H)+(1.08分钟、测定条件F)
参考例26
(4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-羟基苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁基)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸
a)3-(4-羟基苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酸的制造
在氮气气氛下将3-(4-羟基苯基)-3-甲基-2-氧代丁酸(54.9g)的无水四氢呋喃(480mL)溶液用冰冷却，滴加甲胺(280mL)(2mol/L四氢呋喃溶液)。在室温下搅拌1小时后，滴加硼烷-吡啶络合物(27.5mL)，在55℃下搅拌2.5小时。在冰冷却下滴加甲醇(240mL)后，在室温下搅拌2小时。减压馏去溶剂后，加入四氢呋喃，对悬浮液进行抽滤。将粉末用四氢呋喃洗涤，得到3-(4-羟基苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酸(40.7g)。
1H-NMR(400MHz,D2O):1.21(3H,s),1.24(3H,s),2.04(3H,s),3.06(1H,s),6.52(2H,d,J＝8.8Hz),7.11(2H,d,J＝8.8).
b)2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-(4-((叔丁氧基羰基)氧基)苯基)-3-甲基丁酸的制造
在氮气气氛下向化合物i1(10.2g)的1,4-二氧杂环己烷/水(1：1)(160mL)的悬浮液中加入碳酸二叔丁酯(39.9g)及碳酸钾(25.4g)，在40℃下搅拌过夜。向反应液中加入乙酸乙酯及水，用1mol/L硫酸氢钾水溶液使pH为2～3后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，然后减压馏去溶剂。将残渣用硅胶色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)纯化，由此得到2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-(4-((叔丁氧基羰基)氧基)苯基)-3-甲基丁酸。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):1.38(12H,s),1.48(12H,s),2.64(3H,s),7.09(2H,d,J＝8.4Hz),7.40(2H,d,J＝8.8).
c)(S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-(4-羟基苯基)-3-甲基丁酸的制造
在氮气气氛下将化合物i2(15.7g)溶解于二氯甲烷(370mL)中，加入28％甲醇钠甲醇溶液(15.8g)和甲醇(14mL)，在室温下搅拌1.5小时。向反应液中加入乙酸乙酯及4％硫酸氢钾水溶液，进行萃取。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)纯化，由此得到(S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-(4-羟基苯基)-3-甲基丁酸(153.7mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6):1.36(12H,s),1.42(3H,s),2.60(3H,s),6.66(2H,d,J＝8.0Hz),7.15(2H,d,J＝8.4).
d)(9S,12S,E)-9-(叔丁基)-6-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)-12-异丙基-2,2,5,11,14-五甲基-4,7,10-三氧代-3-氧杂-5,8,11-三氮杂十五碳-13-烯-15-酸乙酯的制造
将(S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-(4-羟基苯基)-3-甲基丁酸(153.7mg)、(S,E)-4-((S)-2-氨基-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸乙酯盐酸盐(117.6mg)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.172mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(129mg)、1-羟基苯并三唑(103mg)及N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的悬浮液在室温下搅拌17小时。减压馏去溶剂后，加入氯仿，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶色谱法(洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)纯化，由此得到(9S,12S,E)-9-(叔丁基)-6-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)-12-异丙基-2,2,5,11,14-五甲基-4,7,10-三氧代-3-氧杂-5,8,11-三氮杂十五碳-13-烯-15-酸乙酯(206.3mg)。
LC-MS：618(M+H)+(1.69分钟、测定条件F)
e)(4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-羟基苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸乙酯的制造
向(9S,12S,E)-9-(叔丁基)-6-(2-(4-羟基苯基)丙烷-2-基)-12-异丙基-2,2,5,11,14-五甲基-4,7,10-三氧代-3-氧杂-5,8,11-三氮杂十五碳-13-烯-15-酸乙酯(189.2mg)及氯仿(4mL)混合液中加入TFA(1mL)，在室温下搅拌1小时后，减压馏去溶剂。向残渣中加入氯仿，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶色谱法(洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)纯化，由此得到(4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-羟基苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸乙酯(110.1mg)。
LC-MS：518(M+H)+(1.09分钟、测定条件F)
f)(4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-羟基苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁基)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸(参考例26)的制造
在冰冷却下，向(4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-羟基苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸乙酯(110.1mg)、甲醇(3mL)及水(1mL)的混合液中加入氢氧化锂(35.7mg)，在室温下搅拌2天。减压馏去溶剂，将残渣用反相HPLC(流动相为0.1％TFA水/0.035％TFA乙腈溶剂)纯化，由此得到参考例26(113.2mg)。
LC-MS：490(M+H)+(1.03分钟、测定条件F)
参考例27
((4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-羟基苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰基)-D-谷氨酸
a)((4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-羟基苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰基)-D-谷氨酸二甲酯的制造
将(4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-羟基苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸三氟乙酸盐(21.4mg)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(22.91mg)、D-谷氨酸二甲酯盐酸盐(15.01mg)、3-(((乙基亚氨基)亚甲基)氨基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺盐酸盐(13.59mg)、1-羟基苯并三唑(9.58mgl)及N,N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合物在室温下搅拌15小时。向反应液中加入乙酸乙酯，用饱和盐水洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶色谱法(洗脱溶剂；氯仿/甲醇)纯化，由此得到((4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-羟基苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰基)-D-谷氨酸二甲酯(21.6mg)。
LC-MS：647(M+H)+(1.21分钟、测定条件F)
b)((4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-羟基苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰基)-D-谷氨酸(参考例27)的制造
在室温下，向((4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-羟基苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰基)-D-谷氨酸二甲酯(21.6mg)、甲醇(3mL)及水(1mL)的混合液中加入氢氧化锂(5.61mg)，搅拌。减压馏去溶剂。将残渣用高速液相色谱法纯化，得到参考例27(15.8mg)。
LC-MS：619(M+H)+(1.04分钟、测定条件F)
参考例28
N6-(叔丁氧基羰基)-N2-((R)-4-((S,E)-4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰胺)-4-羧基丁酰基)赖氨酸
a)N6-(叔丁氧基羰基)-N2-((R)-4-((S,E)-4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰胺)-5-乙氧基-5-氧代戊酰基)赖氨酸甲酯的制造
在冰冷却下，向(6S,9S,12S,17R,E)-9-(叔丁基)-17-(乙氧基羰基)-6-(2-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基)-12-异丙基-2,2,5,11,14-五甲基-4,7,10,15-四氧代-3-氧杂-5,8,11,16-四氮杂二十碳-13-烯-20-酸(54.5mg)及N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合液中加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐(31.0mg)，搅拌30分钟。加入N-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸甲酯盐酸盐(24.20mg)及N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.028mL)，在室温下搅拌17小时后，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)纯化，由此得到N6-(叔丁氧基羰基)-N2-((R)-4-((S,E)-4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰胺)-5-乙氧基-5-氧代戊酰基)赖氨酸甲酯(71mg)。
LC-MS：1067(M+Na)+(1.557分钟、测定条件G)
b)N6-(叔丁氧基羰基)-N2-((R)-4-((S,E)-4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰胺)-4-羧基丁酰基)赖氨酸(参考例28)的制造
将N6-(叔丁氧基羰基)-N2-((R)-4-((S,E)-4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-甲基丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰胺)-5-乙氧基-5-氧代戊酰基)赖氨酸甲酯(71mg)、甲醇(4mL)及1mol/L氢氧化锂水溶液(4mL)的混合液在60℃下搅拌17小时。向反应液中加入饱和柠檬酸水溶液而使其呈酸性后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。将残渣用ODS柱色谱法(洗脱溶剂；水：乙腈)纯化，由此得到参考例28(49.0mg)。
LC-MS：1024(M+Na)+(1.416分钟、测定条件G)
参考例29
((S,E)-4-((S)-2-((R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧基酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰基)-D-谷氨酸二叔丁酯
a)(R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸的制造
将D-哌啶酸、二碳酸二叔丁酯(8.36mL)、5mol/L氢氧化钠水溶液(19.20mL)、四氢呋喃(10mL)及水(10mL)的混合液在室温下搅拌8小时后，减压馏去溶剂。用乙醚洗涤水相，然后，用0.1mol/L盐酸水溶液使水相呈中性(pH7)，用乙醚萃取。用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂，得到(R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(432.3mg)。
LC-MS：228(M-H)-(1.51分钟、测定条件F)
b)(R)-2-(((S)-1-(((S,E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-氧代己-4-烯-3-基)(甲基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制造
将(R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(432.3mg)、(S,E)-4-((S)-2-氨基-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸乙酯(393mg)、o-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(953mg)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.659mL)及N,N-二甲基甲酰胺(3mL)的悬浮液在室温下搅拌15小时后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂。将残渣用硅胶色谱法(洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)纯化，由此得到(R)-2-(((S)-1-(((S,E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-氧代己-4-烯-3-基)(甲基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(658mg)。
LC-MS：546(M+Na)+(1.51分钟、测定条件F)
c)(((S,E)-4-((S)-2-((R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧基酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸的制造
将(R)-2-(((S)-1-(((S,E)-6-乙氧基-2,5-二甲基-6-氧代己-4-烯-3-基)(甲基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(508.1mg)、甲醇(8mL)、水(2mL)及氢氧化锂(204mg)的混合液在室温下搅拌4天后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂，得到(((S,E)-4-((S)-2-((R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧基酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸。得到的化合物不进行纯化而是直接用于之后的反应中。
LC-MS：518(M+Na)+(1.19分钟、测定条件F)
d)((S,E)-4-((S)-2-((R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧基酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰基)-D-谷氨酸二叔丁酯(参考例29)的制造
将(S,E)-4-((S)-2-((R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧基酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸(481mg)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.501mL)、3-(((乙基氨基)亚甲基)氨基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺盐酸盐(372mg)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(262mg)、D-谷氨酸二叔丁酯盐酸盐(287mg)及N,N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合液在室温下搅拌20小时后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将残渣用硅胶色谱法(洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)纯化，由此得到参考例29(673.0mg)。
LC-MS：759(M+Na)+(1.35分钟、测定条件H)
参考例30～52
使用参考例1的A15中间体、参考例2及参考例53作为原料化合物，与参考例1的步骤p)同样地进行反应及处理，得到下述表2所示的化合物。
[表2-1]
[表2-2]
[表2-3]
[表2-4]
[表2-5]
参考例53
使用对应的原料化合物，与参考例1同样地进行反应及处理，得到下述表3所示的化合物。
[表3]
参考例54～73
使用对应的原料化合物，与参考例3的步骤c)同样地进行反应及处理，得到下述表4所示的化合物。
[表4-1]
[表4-2]
[表4-3]
[表4-4]
参考例74～78
使用对应的原料化合物，与实施例M1同样地进行反应及处理，得到下述表5所示的化合物。
[表5]
参考例79～88
使用对应的原料化合物及参考例5，与参考例1的步骤m)同样地进行反应及处理，得到下述表6所示的化合物。
[表6-1]
[表6-2]
参考例89～95
使用对应的原料化合物，与参考例1的步骤o)同样地进行反应及处理，得到下述表7所示的化合物。
[表7]
参考例96
使用对应的原料化合物，与实施例M1同样地进行反应及处理，得到下述表8所示的化合物。
[表8]
参考例97
(R)-4-((R)-4-((R)-4-氨基-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酰胺)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酰胺)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸
a)5-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-D-谷氨酸1-(叔丁基)酯的制造
通过与参考例2-c)同样的方法由(R)-4-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸(500mg)得到5-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-D-谷氨酸1-(叔丁基)酯(520mg)。
LC-MS：523(M+H)+(1.324分钟、测定条件G)
b)(R)-4-((R)-4-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酰胺)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸的制造
通过与参考例3同样的方法由5-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-D-谷氨酸1-(叔丁基)酯(520mg)得到(R)-4-((R)-4-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酰胺)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸(428.7mg)。
LC-MS：611(M+H)+(1.551分钟、测定条件G)
c)5-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)((R)-4-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酰基)-D-谷氨酸1-(叔丁基)酯的制造
通过与参考例2-c)同样的方法由(R)-4-((R)-4-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酰胺)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸(100mg)得到5-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)((R)-4-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酰基)-D-谷氨酸1-(叔丁基)酯(33mg)。
LC-MS：708(M+H)+(1.598分钟、测定条件G)
d)(5R,10R,15R)-5,10,15-三(叔丁氧基羰基)-1-(9H-芴-9-基)-3,8,13-三氧代-2-氧杂-4,9,14-三氮杂十八烷-18-酸的制造
通过与参考例3同样的方法由5-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)((R)-4-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酰基)-D-谷氨酸1-(叔丁基)酯(33mg)得到(5R,10R,15R)-5,10,15-三(叔丁氧基羰基)-1-(9H-芴-9-基)-3,8,13-三氧代-2-氧杂-4,9,14-三氮杂十八烷-18-酸(16.6mg)。
LC-MS：796(M+H)+(1.119分钟、测定条件F)
e)(R)-4-((R)-4-((R)-4-氨基-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酰胺)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酰胺)-5-(叔丁氧基)-5-氧代戊酸(参考例97)的制造
通过与参考例103-b)同样的方法由(5R,10R,15R)-5,10,15-三(叔丁氧基羰基)-1-(9H-芴-9-基)-3,8,13-三氧代-2-氧杂-4,9,14-三氮杂十八烷-18-酸(16.6mg)得到参考例97(7.5mg)。
LC-MS：574(M+H)+(0.698分钟、测定条件F)
参考例98
使用对应的原料化合物，与参考例2同样地进行反应及处理，得到下述表9所示的化合物。
[表9]
参考例99
使用参考例98及参考例5，与参考例1的步骤m)同样地进行反应及处理，得到下述表10所示的化合物。
[表10]
参考例100
((4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-((2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)氨甲酰基)苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰基)-D-谷氨酸二叔丁酯
a)4-(4-(苄氧基)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代丁烷-2-基)苯甲酸叔丁酯的制造
向2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-3-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)-3-甲基丁酸(1.48g)、碳酸钠(0.77g)及N,N-二甲基甲酰胺(7mL)的悬浮液中加入苄基溴(0.647mL)，在室温下搅拌17小时。向反应液中加入乙酸乙酯。将有机层用水及饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶色谱法(洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)纯化，由此得到4-(4-(苄氧基)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代丁烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(1.78g)。
LC-MS：520(M+Na)+(1.778分钟、测定条件G)
b)4-(4-(苄氧基)-2-甲基-3-(甲基氨基)-4-氧代丁烷-2-基)苯甲酸三氟乙酸盐的制造
向4-(4-(苄氧基)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-2-甲基-4-氧代丁烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(1.78g)与氯仿(40mL)的混合液中加入三氟乙酸(10mL)，在室温下搅拌5小时。减压馏去溶剂，得到4-(4-(苄氧基)-2-甲基-3-(甲基氨基)-4-氧代丁烷-2-基)苯甲酸三氟乙酸盐。化合物不经纯化而直接用于之后的反应中。
LC-MS：342(M+H)+(1.05分钟、测定条件F)
c)4-(4-(苄氧基)-2-甲基-3-(甲基氨基)-4-氧代丁烷-2-基)苯甲酸甲酯的制造
向4-(4-(苄氧基)-2-甲基-3-(甲基氨基)-4-氧代丁烷-2-基)苯甲酸三氟乙酸盐、碳酸钠(379mg)及N,N-二甲基甲酰胺(9mL)的悬浮液中加入碘代甲烷(0.169mL)，在室温下搅拌。向反应液中加入乙酸乙酯。将有机层用水及饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶色谱法(洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)纯化，由此得到4-(4-(苄氧基)-2-甲基-3-(甲基氨基)-4-氧代丁烷-2-基)苯甲酸甲酯(362.3mg)。
LC-MS：356(M+H)+(1.08分钟、测定条件)
d)3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酸的制造
将4-(4-(苄氧基)-2-甲基-3-(甲基氨基)-4-氧代丁烷-2-基)苯甲酸甲酯(362.3mg)、钯-碳(85.5mg)及乙酸乙酯(10mL)的悬浮液在氢气气氛下、在室温下搅拌5小时。进一步搅拌5小时。将反应液用滤纸过滤后，减压馏去溶剂，得到3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酸。
LC-MS：266(M+H)+(0.82分钟、测定条件F)
e)((S,E)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰基)-D-谷氨酸二叔丁酯的制造
将(S,E)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酸(220.2mg)、D-谷氨酸二叔丁酯盐酸盐(254mg)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.300mL)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(220mg)、1-羟基苯并三唑(175mg)及N,N-二甲基甲酰胺的混合液在室温下搅拌17小时。向反应液中加入乙酸乙酯。将有机层用水及饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。得到((S,E)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰基)-D-谷氨酸二叔丁酯(232.4mg)。
LC-MS：626(M+H)+(1.76分钟、测定条件F)
f)((S,E)-4-((S)-2-氨基-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰基)-D-谷氨酸二叔丁酯的制造
在冰冷却下，向((S,E)-4-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰基)-D-谷氨酸二叔丁酯(232.4mg)与乙酸乙酯(3.7mL)的混合液中加入盐酸(13.54mg)乙酸乙酯溶液，在室温下搅拌1小时20分钟。将反应液用冰冷却，加入28％氨水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂，得到((S,E)-4-((S)-2-氨基-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰基)-D-谷氨酸二叔丁酯(62.2mg)。化合物不经纯化而直接用于之后的反应中。
LC-MS：526(M+H)+(1.14分钟、测定条件F)
g)((4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰基)-D-谷氨酸二叔丁酯的制造
将((S,E)-4-((S)-2-氨基-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰基)-D-谷氨酸二叔丁酯(31.4mg)、((S,E)-4-((S)-2-氨基-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰基)-D-谷氨酸二叔丁酯(62.2mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(45.4mg)、1-羟基苯并三唑(32.0mg)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.062mL)及N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的悬浮液在室温下搅拌17小时。减压馏去溶剂。向残渣中加入乙酸乙酯，用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶色谱法(洗脱溶剂；己烷：乙酸乙酯)纯化，由此得到((4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰基)-D-谷氨酸二叔丁酯(60.1mg)。
LC-MS：774(M+H)+(1.341分钟、测定条件G)
h)4-((7R,12S,15S,E)-7-(叔丁氧基羰基)-15-(叔丁基)-12-异丙基-2,2,10,13,19-五甲基-18-(甲基氨基)-4,9,14,17-四氧代-3-氧杂-8,13,16-三氮杂二十碳-10-烯-19-基)苯甲酸的制造
在冰冷却下，向((4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰基)-D-谷氨酸叔丁酯(56.3mg)、甲醇(4mL)及水(1mL)的混合液中加入氢氧化锂(9.17mg)，在室温下搅拌17小时。减压馏去溶剂。将残渣用反相HPLC(流动相为0.1％TFA水/0.035％TFA乙腈溶剂)纯化，由此得到4-((7R,12S,15S,E)-7-(叔丁氧基羰基)-15-(叔丁基)-12-异丙基-2,2,10,13,19-五甲基-18-(甲基氨基)-4,9,14,17-四氧代-3-氧杂-8,13,16-三氮杂二十碳-10-烯-19-基)苯甲酸(14.8mg)。
LC-MS：759(M+H)+(1.334分钟、测定条件G)
i)((4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-((2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)氨甲酰基)苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰基)-D-谷氨酸二叔丁酯(参考例100)的制造
将4-((7R,12S,15S,E)-7-(叔丁氧基羰基)-15-(叔丁基)-12-异丙基-2,2,10,13,19-五甲基-18-(甲基氨基)-4,9,14,17-四氧代-3-氧杂-8,13,16-三氮杂二十碳-10-烯-19-基)苯甲酸(14.8mg)、3-(((乙基亚氨基)亚甲基)氨基)-N,N-二甲基丙烷-1-胺盐酸盐(7.48mg)、1-羟基苯并三唑(5.97mg)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.014mL)、1-(2-氨基乙基)-吡咯-2,5-二酮盐酸盐(6.86mg)及N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合液在室温下搅拌3小时。加入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤后，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将残渣用硅胶色谱法(洗脱溶剂；氯仿：甲醇)纯化，由此得到参考例100(9.00mg)。
LC-MS：881(M+H)+(1.287分钟、测定条件G)
实施例M1
(3S,6S,9S,10E,14R)-6-叔丁基-14-(3-{[2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基]氨基}-3-氧代丙基)-8,11-二甲基-3-[2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙烷-2-基]-4,7,12-三氧代-9-(丙烷-2-基)-2,5,8,13-四氮杂十五碳-10-烯-15-羧酸
向参考例1(14mg)的氯仿溶液(1.0mL)中加入三氟乙酸(0.2mL)，在25℃下搅拌4小时。然后追加三氟乙酸(0.2mL)，再在25℃下搅拌2小时。反应结束后，减压馏去溶剂，将残渣用反相柱色谱法(洗脱溶剂；0.1％TFA乙腈：水)纯化，由此得到实施例M1(2.8mg)。
LC-MS:778(M+H)+,776(M-H)-(1.081分钟,测定条件D)
实施例M2
N-{(2E,4S)-2,5-二甲基-4-[甲基(N,β,β,1-四甲基-L-色氨酰基-3-甲基-L-缬氨酰基)氨基]己-2-烯酰基}-D-γ-谷氨酰基-N6-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]-L-赖氨酸
将参考例4(7.2mg)、N-琥珀酰亚胺基6-马来酰亚胺己酸酯(2.8mg)、N,N-二异丙基乙胺(2.3mg)及N,N-二甲基甲酰胺(1mL)的混合液在25℃下搅拌18小时。反应结束后，将反应溶液用反相柱色谱法(洗脱溶剂；0.1％TFA乙腈：水)纯化，由此得到实施例M2(2.8mg)。
LC-MS:977(M+H)+,975(M-H)-(1.061分钟,测定条件D)
实施例M3～M8
使用对应的原料化合物，与实施例M1或M2同样地进行反应及处理，得到下表11所示的化合物。需要说明的是，表11的“(AA)n”的列所示的式中，“L”表示(AA)n的2个末端中的、与L键合的一侧的末端。另外，表11的“L”的列所示的式中，“(AA)n”表示L的2个末端中的、与(AA)n键合的一侧的末端。
[表11]
实施例M9～25
使用对应的原料化合物，与实施例M1同样地进行反应及处理，得到下述表12所示的化合物。
[表12-1]
[表12-2]
实施例M26～30
使用对应的原料化合物，与实施例M2同样地进行反应及处理，得到下述表13所示的化合物。
[表13]
实施例M31～40
使用对应的原料化合物，与实施例M1同样地进行反应及处理，得到下述表14所示的化合物。
[表14-1]
[表14-2]
实施例M41～46
使用对应的原料化合物，与参考例1的步骤p)同样地进行反应及处理，得到下述表15所示的化合物。
[表15]
实施例M47
((4S,E)-4-((2S)-2-(3-(4-((2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)氨甲酰基)苯基)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰基)-D-谷氨酸
向参考例100(9.0mg)与氯仿(4mL)的混合液中加入三氟乙酸(1mL)，在室温下搅拌4小时。减压馏去溶剂。将残渣用反相HPLC(流动相为0.1％TFA水/0.035％TFA乙腈溶剂)纯化，由此得到实施例M47(5.4mg)。
LC-MS：769(M+H)+(0.919分钟、测定条件G)
实施例M48
使用参考例96作为原料化合物，与实施例M2同样地进行反应及处理，得到下述表16所示的化合物。
[表16]
实施例M49
N2-((S,E)-4-((S)-2-((S)-2-(二甲基氨基)-3-甲基-3-苯基丁酰胺)-N,3,3-三甲基丁酰胺)-2,5-二甲基己-2-烯酰基)-N5-(2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙基)-D-谷氨酰胺
向实施例M4的单三氟乙酸盐(10mg)的乙腈(1mL)溶液中加入甲醛水溶液(1mL)，加入三乙酰氧基硼酸钠(15mg)，在室温下搅拌3小时。将反应液浓缩后，用反相HPLC(流动相为0.1％TFA水/0.035％TFA乙腈溶剂)纯化，由此得到实施例M49(5.4mg)。
LC-MS：739(M+H)+(1.007分钟、测定条件G)
实施例M50
使用参考例99作为原料化合物，与实施例M1同样地进行反应及处理，得到下表所示的化合物。
[表17]
将实施例M4、M29、M31、M32、M33、M35及M41～M45的NMR数据示于下表。
[表18-1]
[表18-2]
实施例ADC中使用的抗体可购买、或者可按照下表所示的文献制造。
[表19]
抗体名 参考文献
本妥昔单抗(Bremtuximab) 日本专利第4303964号说明书
拉贝妥珠单抗(Labetuzumab) Cancer Res.，1995,55,5935s-5945s
考妥昔单抗(Coltuximab) Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1994，91，969-973
阿奈妥单抗(Anetumab) Mol.Cancer Ther.，2014,13,1537-1548
珀拉妥珠单抗(Polatuzumab) Blood，2007,110,616-623
伐达妥昔单抗(Vadastuximab) 日本特表2015-520758号公报
格仑妥木单抗(Glembatumumab) 日本专利第5716151号说明书
英达妥昔单抗(Indatuximab) 日本特开2016-053053号公报
迪妥昔珠单抗(Depatuxizumab) Mol.Cancer Ther.，2015，14,1141-1151
AMG595的抗体 Mol.Cancer Ther.,2015，14，1614-1624
伊珠单抗(Inotuzumab) 日本专利第4486494号说明书
实施例ADC1
本妥昔单抗-实施例M3复合物(平均药物抗体比：7.55)
向本妥昔单抗(1mg)的磷酸缓冲生理盐水溶液(0.039mL)中加入1mmol/L的三(2-羧基乙基)膦(TCEP)的三羟基甲基氨基甲烷盐酸缓冲液(0.133mL)，在37℃下温育45分钟。将抗体溶液冷却到0℃后，利用用磷酸缓冲生理盐水溶液进行了预平衡的PD-10脱盐柱进行处理，由此得到还原后的本妥昔单抗的磷酸缓冲生理盐水溶液。将其冷却到0℃后，加入用磷酸缓冲生理盐水溶液稀释10倍的实施例M3的1mmol/LDMSO溶液(0.133mL)，完全混合，在4℃下温育16小时。然后，利用用磷酸缓冲生理盐水溶液进行了预平衡的PD-10脱盐柱纯化后，离心浓缩，由此得到实施例ADC1(0.819mg)。
所得到的ADC的平均DAR利用还原性或非还原性SDS-PAGE、或HPLC-HIC来测定。另外，平均DAR可以利用紫外可见吸收光谱法(UV-Vis)、还原性或非还原性SDS-PAGE、HPLC-HIC、SEC、RP-HPLC、LC-MS等定性或定量地测定。这些技术在Antibody Drug Conjugates，Methods in Molecular Biology vol.1045，2013.pp267-284.L.Ducry，Ed.中有记载。
按照上述的规程对所得到的实施例ADC1进行HPLC-HIC分析(测定条件E)的结果是，DAR为8的实施例ADC1的峰的Rt为5.67分钟。
实施例ADC2～ADC9
使用对应的抗体和修饰剂(实施例的化合物)，与实施例ADC1同样地进行反应及处理，得到下表20所示的ADC。
[表20]
上述表20中的实施例的ADC的Rt(分钟)是利用HPLC-HIC分析(测定条件E)而观测到的、DAR为8的ADC的峰的值。另外，比较例3的ADC的Rt(分钟)是DAR为8的ADC的峰的值。
上表20的比较例化合物表示国际公开第2014/057436号(专利文献8)公开的下述化合物。
实施例ADC10～44
使用本妥昔单抗和修饰剂(实施例的化合物)，与实施例ADC1同样地进行反应及处理，得到下表21所示的实施例ADC。
[表21]
“通过SDS-PAGE确认到ADC生成”是指：将SeeBlue(注册商标)Plus2(ThermoFisher Scientific公司)作为标志物，在二硫化物非还原条件下对实施例ADC进行SDS-PAGE分析，结果强烈检测到分子量50kDa及分子量25kDa附近的条带。这表明修饰剂缀合到抗体的轻链-重链间及铰链的二硫键相关的半胱氨酸残基上，意味着得到ADC。
实施例ADC45～62
使用抗体和修饰剂(实施例的化合物)，与实施例ADC1同样地得到下表22所示的实施例ADC。
[表22]
实施例ADC63～ADC64
使用本妥昔单抗和修饰剂(实施例的化合物)，与实施例ADC1同样地进行反应及处理，得到下表23所示的实施例ADC。
[表23]
试验例
以下示出本发明的抗体药物复合物的特定实施例的药理试验结果，对其药理作用进行说明，但本发明不受这些试验例限定。
试验例1：细胞杀伤性试验(1)
将作为人淋巴瘤细胞株的Karpas-299细胞(European Collection ofAuthenticated Cell Cultures(欧洲细胞保藏中心)，以下记作ECACC)在包含10％的胎牛血清(MP Biomedicals)的RPMI1640(GIBCO)(以下称为“培养基”)中培养。将细胞用培养基以达到2×106个细胞/mL的方式进行制备，向96孔细胞培养用微孔板中各添加50μL。向微孔板中添加各50μL的用培养基以8个阶段进行4倍稀释的实施例的化合物或比较例化合物。将这些在37度、5％CO2下培养4天。培养后，将微孔板从培养箱取出，在室温下静置10分钟。向各孔中添加50μL的CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)，搅拌。将该混合物在暗处温育20分钟。使用微孔板照度计来测量各孔的发光，由此计算出细胞存活率。另外，由细胞存活率的值计算IC50值。将结果示于表24。
IC50值用下式来计算。
IC50(nM)＝antilog(LOG10(a÷b)×(e-d)÷(c-d)+LOG10b)
a：被测物质的浓度a
b：被测物质的浓度b
c：添加浓度a的被测物质时的细胞存活率
d：添加浓度b的被测物质时的细胞存活率
e：添加各浓度的被测物质时的细胞存活率中的、最大与最小的中间值
(a、b在跨越细胞存活率e的浓度下表示a＞b。)
各浓度下的细胞存活率由下式来计算。
细胞存活率(％)＝a’÷b’×100
a’：添加有被测物质的孔的发光量的平均值(n＝6)
b’：未添加被测物质的孔的发光量的平均值(n＝6)
(n表示在被测物质每一浓度下所实施的评价的数量)
[表24-1]
[表24-2]
如上述表24所示，比较例化合物对Karpas-299细胞显示出强的细胞杀伤性。另一方面，实施例的化合物对Karpas-299细胞显示出弱的细胞杀伤性。推测该细胞杀伤活性的差异是由试验例4中所示的膜透过性的差异引起的。
试验例2：细胞杀伤性试验(2)
将作为人乳腺癌细胞株的SK-BR-3细胞(ATCC)在包含10％的胎牛血清(MPBiomedicals)的McCoy’s5A(GIBCO)(以下在该试验中称为“培养基”)中培养。将SK-BR-3细胞用培养基以达到2×106个细胞/mL的方式进行制备，向96孔细胞培养用微孔板中各添加50μL，在37度、5％CO2下培养过夜后，向微孔板中添加各50μL的用培养基以8个阶段进行4倍稀释的实施例的化合物或比较例化合物。将这些在37度、5％CO2下培养3天。培养后，将微孔板从培养箱取出，在室温下静置10分钟。向各孔中添加50μL的CellTiter-Glo LuminescentCell Viability Assay(Promega)，搅拌。将该混合物在暗处温育20分钟。使用微孔板照度计来测量各孔的发光，由此计算出细胞存活率。IC50值按照试验例1中记载的方法来计算。将结果示于表25。
[表25]
如上述表25所示，比较例化合物对SK-BR-3细胞显示出强的细胞杀伤性。另一方面，实施例的化合物对SK-BR-3细胞显示出弱的细胞杀伤性。推测该细胞杀伤活性的差异是由试验例4所示的膜透过性的差异引起的。
试验例3：ADC的细胞杀伤性试验(1)
将作为CD30抗原阳性且HER2抗原阴性的Karpas-299细胞(ECACC)在包含10％的胎牛血清(MP Biomedicals)的RPMI1640(GIBCO)(以下在该试验中称为“培养基A”)中培养。另外，将作为CD30抗原阴性且HER2抗原阳性的SK-BR-3细胞(ATCC)在包含10％的胎牛血清(MPBiomedicals)的McCoy’s5A(GIBCO)(以下在该试验中称为“培养基B”)中培养。将Karpas-299细胞及SK-BR-3细胞用培养基A或培养基B以达到2×106个细胞/mL的方式进行制备，向96孔细胞培养用微孔板中各添加50μL。关于SK-BR-3细胞，添加后在37度、5％CO2下培养过夜。向微孔板中添加各50μL的用培养基A或培养基B以8个阶段进行4倍稀释的ADC，在37度、5％CO2下将Karpas-299细胞培养4天，将SK-BR-3细胞培养3天。培养后，将微孔板从培养箱中取出，在室温下静置10分钟。向各孔中添加50μL的CellTiter-Glo Luminescent CellViability Assay(Promega)，搅拌。将该混合物在暗处温育20分钟。使用微孔板照度计来测量发光，由此，在ADC的各浓度下计算出细胞存活率。IC50值按照试验例1中记载的方法来计算。将结果示于表26。
[表26-1]
[表26-2]
如上述表26所示，实施例ADC1(作为CD30抗原特异性抗体的本妥昔单抗与实施例M3的抗体药物复合物)对作为CD30抗原阳性细胞的Karpas-299细胞显示出强的细胞杀伤活性，但对作为CD30抗原阴性细胞的SK-BR-3细胞显示出弱的细胞杀伤活性。同样地，实施例ADC4(作为CD30抗原特异性抗体的本妥昔单抗与实施例M4的抗体药物复合物)也对作为CD30抗原阳性细胞的Karpas-299细胞显示出强的细胞杀伤活性，对作为CD30抗原阴性细胞的SK-BR-3细胞显示出弱的细胞杀伤活性。另外，实施例ADC9(作为HER2抗原特异性抗体的曲妥珠单抗与实施例M3的抗体药物复合物)对作为HER2抗原阳性细胞的SK-BR-3细胞显示出强的细胞杀伤活性，对作为HER2抗原阴性细胞的Karpas-299细胞显示出弱的细胞杀伤活性。
即，即使是由于低膜透过性而细胞杀伤性弱的化合物(相当于实施例的化合物)，也通过与抗体形成复合物(相当于实施例ADC)而对与抗体特异性地结合的抗原阳性细胞选择性地显示出强的细胞杀伤活性。
试验例4：膜透过性试验
通过人工膜透过性试验(PAMPA)如下测试实施例的化合物的膜透过性。向供体平板中各添加加入了实施例的化合物的系统溶液(pION inc.)200μL、GIT Lipid-0(pIONinc.)4μL。向受体平板中添加Acceptor Sink Buffer(pION inc.)200μL。将两平板重叠，在37℃下温育4小时后，利用UV plate reader(190-500nm)测定受体侧及供体侧的溶液的UV。UV吸收不足的化合物利用LC-MS进行测定。通过下式计算药物的透过系数Pe(10-6cm/秒)。将结果示于表27。
ra＝(VD/VA)Pe (A-D)/Pe (D-A)＝rVPe (A-D)/Pe (D-A)
rV＝(VD/VA)
VD＝供体孔体积(volume of donor well)
VA＝受体孔体积(volume of acceptor well)
t＝渗透时间(permeation time)
τSS＝稳态时间(steady state time)
R＝停留(retention)
CD和CA＝供体孔及受体孔中的浓度(concentration in donor and acceptorwell)
[表27-1]
[表27-2]
实施例M4 ＜0.1
实施例M9 ＜0.1
实施例M10 ＜0.1
实施例M11 ＜0.1
实施例M12 ＜0.1
实施例M17 ＜0.1
实施例M18 ＜0.1
实施例M19 ＜0.1
实施例M20 ＜0.1
实施例M21 ＜0.1
实施例M22 ＜0.1
实施例M23 ＜0.1
实施例M24 ＜0.1
实施例M25 ＜0.1
实施例M26 ＜0.1
实施例M27 ＜0.1
实施例M28 ＜0.1
实施例M29 ＜0.1
实施例M30 ＜0.1
实施例M31 1.0
实施例M32 0.6
实施例M33 ＜0.1
实施例M34 2.7
实施例M35 0.8
实施例M36 0.6
实施例M37 ＜0.1
实施例M39 ＜0.1
实施例M40 ＜0.1
实施例M41 0.8
实施例M42 4.9
实施例M43 2.0
实施例M44 6.8
实施例M45 4.0
实施例M47 1.2
实施例M48 0.3
根据试验例1～4的结果，实施例的化合物在细胞杀伤性试验中显示出低于比较例化合物的活性，推测该结果是基于这些化合物的细胞膜透过性的差异。即认为，实施例的化合物的细胞膜透过性低、实施例化合物向细胞内的迁移得到抑制，因此显示出弱于比较例化合物的细胞杀伤性。因此暗示，根据包含实施例的化合物的抗体药物复合物，即使在全身血液中发生了抗体部分和药物部分的可逆解离，细胞膜透过性低的实施例的化合物向正常细胞内迁移的情况也得到抑制，可以减少副作用。
试验例5：使用CB-17SCID小鼠的、抗体药物复合物在Karpas-299肿瘤模型中的有 效性试验
本试验为评价药物的抗肿瘤作用的代表性试验。Karpas人未分化巨细胞的淋巴瘤模型通过向CB-17SCID小鼠皮下移植5×106个细胞来制作。在该肿瘤模型中，在肿瘤达到90～110mm3的平均体积后开始治疗。对小鼠静脉内注射1次将ADC溶解于磷酸缓冲生理盐水而成的溶液。使用式：0.5(最长尺寸×垂直尺寸2)来计算肿瘤体积。该肿瘤达到约2000mm3时，将小鼠从试验中排除，平均肿瘤尺寸在此之后不作图。需要说明的是，本试验的方法在Hamblett K.J.et.al.Clin.Cancer Res.,2004,10,7063-7070等中有记载。
试验例6：使用小鼠或大鼠的、药物或抗体药物复合物的毒性(安全性)试验
本试验为用于评价抗体药物复合物的毒性(安全性)的代表性试验。毒性可以通过如下方法确认：对小鼠或大鼠单次或反复尾静脉内给药抗体药物复合物，实施一般症状观察、血液学检查、血液生化检查、骨髓检查、剖检、脏器重量、病理组织学检查等。需要说明的是，本试验在新版毒物学、日本毒物学学会教育委员会编、朝仓书店(2009)、独立行政法人医药品医疗器械综合机构本妥昔单抗维汀申请资料概要等中有记载。
试验例7：ADC的细胞杀伤性试验(2)
使用实施例ADC17、实施例ADC18、实施例ADC41及实施例ADC42来测定细胞杀伤性。具体而言，将Karpas-299细胞(ECACC)在包含10％的胎牛血清(MP Biomedicals)的RPMI1640(GIBCO)(以下在该试验中称为“培养基A”)中培养。将Karpas-299细胞用培养基A以达到2×106个细胞/mL的方式进行制备，向96孔细胞培养用微孔板中各添加50μL。向微孔板中添加各50μL的用培养基A将浓度制备为2000ng/mL的本妥昔单抗或实施例ADC，在37度、5％CO2下培养4天。培养后，将微孔板从培养箱取出，在室温下静置10分钟。向各孔中添加50μL的CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)，搅拌。将该混合物在暗处温育20分钟，使用微孔板照度计来测量发光，由此求出用实施例ADC处置时残存的细胞数相对于用本妥昔单抗处置时残存的细胞数的百分率。在下表中示出其结果。
[表28]
如试验例7所示，使用实施例ADC时，与使用作为其抗体部分的本妥昔单抗时相比，确认到更显著的细胞数减少。由此可知，本发明的ADC与抗体本身相比，显示出更强的细胞杀伤性。
试验例8：ADC的细胞杀伤性试验(3)
基于试验例3或试验例7中记载的方法，使用下表中所示的细胞种类测定实施例ADC的细胞杀伤性。作为细胞杀伤性的指标，测定IC50或用333nM的ADC处理时的细胞的残存率。其中，对于ADC51，测定用26.6nM的ADC51处理时的细胞的残存率。将其结果示于下表。
[表29]
如上表所示，实施例ADC对表达ADC的抗体部分所结合的抗原的细胞显示出细胞杀伤活性。
由试验例1～8的结果可知，实施例的化合物在细胞杀伤性试验中显示出低于比较例化合物的活性。另一方面，通过使实施例化合物与抗体结合而得到的抗体药物复合物在细胞杀伤性试验中显示出高活性。由这些结果推测，比较例化合物与实施例化合物的细胞杀伤性的差异是基于细胞膜透过性的不同。即，实施例的化合物的细胞膜透过性低、实施例化合物向细胞内的迁移得到抑制，因此显示出弱于比较例化合物的细胞杀伤性。因此暗示，根据包含实施例的化合物的抗体药物复合物，即使在全身血液中发生了抗体部分和药物部分的可逆解离，细胞膜透过性低的实施例的化合物向正常细胞内迁移的情况也得到抑制，可以减少副作用。
产业上的可利用性
如以上所说明的那样，本发明的抗体药物复合物在抗原表达细胞中选择性地显示细胞杀伤活性，在正常细胞中的细胞毒性低，因此可期待成为安全性优良的抗癌剂。

Claims (46)

1.式(1-1)所示的化合物或其盐，
式中，
b表示1～5的整数，
Z为式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所示的基团，
式中，
n表示0～4的整数，
AA表示谷氨酸残基(Glu)、天冬氨酸残基(Asp)或赖氨酸残基(Lys)，AA有两个以上时，各个AA彼此相同或不同，并且AA彼此通过酰胺键键合，
(AA)n的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，
Q表示非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
R1a及R1b各自独立地表示氢原子或甲基，
R2表示-(CH2)u-COR4，
u表示1或2，
R3及R4各自独立地表示-OH或-(AB)p，
AB表示Glu、Asp或Lys，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键键合，
p表示1～4的整数，
其中，R3或R4为-(AB)p时，n与p之和为1～5的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，b为2。
3.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，n为0～2的整数。
4.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R3或R4为-(AB)p，n与p之和为1或2。
5.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，(AA)n为式(A-1)所示的基团，
式中，AA1及AA2各自独立地以Glu、Asp或Lys表示。
6.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，(AA)n为式(A-2)所示的基团，
式中，AA1及AA2各自独立地以Glu、Asp或Lys表示。
7.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
R3及R4为-OH，
n为0～2的整数。
8.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
R3及R4为-(AB)p，
n为0、p为2，或者n及p分别为1。
9.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其选自以下的化合物，
10.式(1-2)所示的化合物或其盐，
式中，
h表示1～5的整数，
Z’为式(Z-4)或式(Z-5)所示的基团，
式中，
n表示0～4的整数，
AA表示谷氨酸残基(Glu)、天冬氨酸残基(Asp)或赖氨酸残基(Lys)，AA有两个以上时，各个AA彼此相同或不同，并且AA彼此通过酰胺键键合，
(AA)n的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，
Q表示非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
R1a及R1b各自独立地表示氢原子或甲基。
11.根据权利要求10所述的化合物或其盐，其中，h为5。
12.根据权利要求10所述的化合物或其盐，其为以下的化合物，
13.根据权利要求10所述的化合物或其盐，其中，n为0～2的整数。
14.根据权利要求10所述的化合物或其盐，其中，(AA)n为式(A-1)所示的基团，
式中，AA1及AA2各自独立地以Glu、Asp或Lys表示。
15.根据权利要求10所述的化合物或其盐，其中，(AA)n为式(A-2)所示的基团，
式中，AA1及AA2各自独立地以Glu、Asp或Lys表示。
16.式(2-1)所示的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，
式中，
mAb表示抗体，
q表示1～8的整数，
b表示1～5的整数，
Z为式(Z-1)、式(Z-2)或式(Z-3)所示的基团，
式中，
n表示0～4的整数，
AA表示谷氨酸残基(Glu)、天冬氨酸残基(Asp)或赖氨酸残基(Lys)，AA有两个以上时，各个AA彼此相同或不同，并且AA彼此通过酰胺键键合，
(AA)n的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，
Q表示非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
R1a及R1b各自独立地表示氢原子或甲基，
R2表示-(CH2)u-COR4，
u表示1或2，
R3及R4各自独立地表示-OH或-(AB)p，
AB表示Glu、Asp或Lys，AB有两个以上时，各个AB彼此相同或不同，并且AB彼此通过酰胺键键合，
p表示1～4的整数，
其中，R3或R4为-(AB)p时，n与p之和为1～5的整数。
17.根据权利要求16所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，b为2。
18.根据权利要求16所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，n为0～2的整数。
19.根据权利要求16所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，R3或R4为-(AB)p，n与p之和为1或2。
20.根据权利要求16所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，(AA)n为式(A-1)所示的基团，
式中，AA1及AA2各自独立地以Glu、Asp或Lys表示。
21.根据权利要求16所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，(AA)n为式(A-2)所示的基团，
式中，AA1及AA2各自独立地以Glu、Asp或Lys表示。
22.根据权利要求16所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R3及R4为-OH，
n为0～2的整数。
23.根据权利要求16所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，
R3及R4为-(AB)p，
n为0、p为2，或者n及p分别为1。
24.根据权利要求16所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，所述抗体药物复合物选自以下：
式中，mAb表示抗体，q表示1～8的整数。
25.根据权利要求16所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，所述抗体药物复合物为以下记载的
式中，mAb表示抗体，q表示1～8的整数。
26.根据权利要求16所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，所述抗体药物复合物为以下记载的
式中，mAb表示抗体，q表示1～8的整数。
27.根据权利要求16所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，所述抗体药物复合物为以下记载的
式中，mAb表示抗体，q表示1～8的整数。
28.根据权利要求16所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，所述抗体药物复合物为以下记载的
式中，mAb表示抗体，q表示1～8的整数。
29.根据权利要求16所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，mAb为本妥昔单抗、曲妥珠单抗、伊珠单抗、吉妥珠单抗、格仑妥木单抗、拉贝妥珠单抗、沙西妥珠单抗、利法妥珠单抗、英度妥单抗、珀拉妥珠单抗、匹那妥珠单抗、考妥昔单抗、英达妥昔单抗、米拉妥珠单抗、洛伐妥珠单抗、阿奈妥单抗、替索妥单抗、米妥昔单抗、洛沃妥珠单抗、利妥昔单抗、迪妥昔珠单抗、地宁妥珠单抗、特鲁妥珠单抗、恩弗妥单抗、万多妥珠单抗、索非妥珠单抗、沃瑟妥珠单抗、米妥昔单抗、那妥昔单抗、坎妥珠单抗、拉妥昔单抗、贝伐珠单抗、伐达妥昔单抗、鲁帕妥单抗、阿普卢妥单抗、阿巴伏单抗、阿昔单抗、阿比妥珠单抗、阿布鲁单抗、阿克托克单抗、阿达木单抗、阿德木单抗、阿度努单抗、阿非西维单抗、阿非莫单抗、阿拉赛珠单抗、阿仑妥珠单抗、阿利库单抗、阿妥莫单抗、阿麦妥昔单抗、阿那妥莫单抗、阿尼弗洛姆单抗、安卢吉珠单抗、阿珀利珠单抗、阿西莫单抗、阿斯库昔单抗、阿塞珠单抗、阿特珠单抗、阿替努单抗、阿托木单抗、阿维鲁单抗、阿妥昔珠单抗、巴匹珠单抗、巴利昔单抗、巴维昔单抗、贝妥莫单抗、贝戈罗单抗、贝利木单抗、本雷利珠单抗、柏替木单抗、贝西来索单抗、贝伐珠单抗、贝洛托舒单抗、比赛罗单抗、比玛格鲁单抗、比美吉珠单抗、布来鲁单抗、布利妥莫单抗、布隆妥维单抗、布洛索珠单抗、博库斯珠单抗、布拉库单抗、布瑞吉努单抗、布罗芦单抗、布洛赛珠单抗、布隆妥珠单抗、布洛舒单抗、卡比利珠单抗、卡瑞利珠单抗、卡普赛珠单抗、卡普罗单抗、卡鲁单抗、卡罗妥昔单抗、卡妥索单抗、西利珠单抗、赛妥珠单抗、西妥昔单抗、西他妥珠单抗、西妥木单抗、克立昔单抗、克立瓦妥珠单抗、钴妥珠单抗、考那妥木单抗、康赛珠单抗、考韦昔单抗、西他妥珠单抗、立赞利珠单抗、克洛特单抗、达塞妥珠单抗、达克利珠单抗、达洛妥珠单抗、达匹利珠单抗、达雷妥木单抗、德克特单抗、登西珠单抗、地诺单抗、地莫单抗、Dezamizumab、地努妥昔单抗、地达夫单抗、多古组单抗、阿托度单抗、卓齐妥单抗、度利戈妥单抗、度匹鲁单抗、度伐鲁单抗、度司妥单抗、Duvortuxizumab、依洛美昔单抗、依库利珠单抗、埃巴单抗、依决洛单抗、依法利珠单抗、依芬古单抗、依德鲁单抗、Erezamumab、依洛妥珠单抗、艾西莫单抗、依玛妥珠单抗、依帕伐单抗、依米妥珠单抗、依米赛珠单抗、恩伐珠单抗、恩利莫单抗、恩必利珠单抗、依诺吉珠单抗、依诺替单抗、恩司妥昔单抗、依匹莫单抗、依帕珠单抗、依普奈珠单抗、厄瑞努单抗、厄利珠单抗、厄妥索单抗、依他赛珠单抗、依卓利珠单抗、依维苏单抗、依伏洛单抗、艾韦单抗、法拉莫单抗、法乐妥珠单抗、法司努单抗、泛维珠单抗、菲扎吉努单抗、菲拉妥珠单抗、菲吉妥木单抗、非利伏单抗、夫兰妥单抗、夫来库单抗、芳妥珠单抗、弗雷鲁单抗、弗雷韦卢单抗、夫瑞奈组单抗、夫苏木单抗、夫卢维单抗、富拉单抗、伏妥昔单抗、伽奈珠单抗、加利昔单抗、加尼妥单抗、甘腾纳单抗、Gatipotuzumab、加维莫单抗、格迪伏单抗、格沃吉珠单抗、Gilvetmab、吉仑妥昔单抗、戈利木单抗、谷瑟库单抗、艾巴利珠单抗、替伊莫单抗、伊克芦库单抗、依达赛珠单抗、伊波妥组单抗、伊戈伏单抗、伊玛鲁单抗、英西单抗、英加妥珠单抗、英拉苏单抗、英比利珠单抗、英利昔单抗、艾诺利莫单抗、英妥木单抗、伊匹木单抗、艾雷妥木单抗、艾萨妥昔单抗、艾托利珠单抗、艾塞吉珠单抗、凯利昔单抗、Lacnotuzumab、兰帕利珠单抗、兰纳德单抗、兰德珠单抗、拉韦昔单抗、来瑞吉珠单抗、来马索单抗、仑兹鲁单抗、乐德木单抗、来索伏单抗、来利珠单抗、来沙木单抗、利比韦卢单抗、利法妥珠单抗、利格利珠单抗、利洛托单抗、林妥珠单抗、利瑞鲁单抗、洛德昔单抗、洛克韦单抗、洛沃妥珠单抗、罗萨妥昔单抗、鲁卡妥木单抗、鲁利珠单抗、鲁妥珠单抗、鲁吉珠单抗、玛帕妥木单抗、玛格妥昔单抗、马司莫单抗、马妥珠单抗、玛弗利木单抗、美泊利单抗、美替木单抗、明瑞妥莫单抗、米妥莫单抗、莫多妥昔单抗、莫格利珠单抗、莫纳利珠单抗、莫罗木单抗、莫维珠单抗、莫塞妥莫单抗、莫罗单抗、那考洛单抗、那米鲁单抗、那普妥莫单抗、纳那妥单抗、那他利珠单抗、那赛昔珠单抗、那韦伏单抗、奈巴库单抗、奈西妥木单抗、奈莫利珠单抗、奈瑞利莫单抗、奈弗库单抗、尼莫妥珠单抗、尼沃鲁单抗、奥托昔单抗、奥比妥珠单抗、奥卡妥珠单抗、奥瑞利珠单抗、奥度莫单抗、奥法木单抗、奥拉妥单抗、奥来鲁单抗、奥仑达利珠单抗、奥洛吉珠单抗、奥马珠单抗、奥那妥珠单抗、昂妥昔珠单抗、奥匹努单抗、奥珀妥珠单抗、奥戈伏单抗、奥来苏单抗、奥替苏单抗、奥昔珠单抗、奥那妥珠单抗、奥塞鲁单抗、奥赞那珠单抗、奥佐利珠单抗、帕昔单抗、帕利韦珠单抗、潘瑞鲁单抗、帕尼单抗、帕诺巴库单抗、帕萨妥珠单抗、帕考利珠单抗、帕妥昔珠单抗、帕特利珠单抗、帕曲妥单抗、喷突莫单抗、珀雷吉珠单抗、珀妥珠单抗、培塞利珠单抗、匹地利珠单抗、普拉鲁单抗、帕洛利珠单抗、珀奈珠单抗、珀韦昔单抗、普瑞鲁单抗、普立昔单抗、瑞托萨昔单抗、普瑞妥木单抗、奎利珠单抗、雷考妥莫单抗、雷曲妥单抗、雷非韦卢单抗、雷泮赛珠单抗、雷莫芦单抗、雷奈维单抗、雷尼比珠单抗、雷昔巴库单抗、瑞凡珠单抗、瑞加韦单抗、Remtolumab、瑞司利珠单抗、瑞洛妥木单抗、利尼库单抗、瑞莎珠单抗、利伐巴珠单抗、洛巴妥木单抗、罗度单抗、洛莫索珠单抗、罗利珠单抗、洛曼妥珠单抗、洛维利珠单抗、洛利昔珠单抗、卢普利珠单抗、沙西妥珠单抗、萨玛利珠单抗、萨瑞鲁单抗、萨特利珠单抗、萨妥莫单抗、司库奇尤单抗、瑟利瑞鲁单抗、塞里班单抗、瑟托萨昔单抗、司韦单抗、西罗珠单抗、西法木单抗、司妥昔单抗、辛妥珠单抗、西利珠单抗、司卢库单抗、索拉奈珠单抗、索利托单抗、松妥珠单抗、司他芦单抗、苏来索单抗、Sumutavumab、苏韦珠单抗、Suburatokumab、他贝芦单抗、他度珠单抗、他利珠单抗、坦妥维单抗、他尼珠单抗、帕他莫单抗、他瑞妥单抗、Tavolixizumab、法索单抗、巯诺莫单抗、平妥莫单抗、替非珠单抗、阿替莫单抗、Telisozumab、特那妥莫单抗、替奈昔单抗、替利珠单抗、替妥木单抗、特度鲁单抗、特折鲁单抗、替加妥珠单抗、替曲吉珠单抗、替米妥珠单抗、替莫鲁单抗、托珠单抗、托木妥昔单抗、托雷利珠单抗、托萨托舒单抗、托西莫单抗、托维妥单抗、曲洛吉努单抗、曲加利珠单抗、曲美木单抗、曲戈卢单抗、图考珠单抗、妥韦单抗、乌妥昔单抗、乌洛鲁单抗、乌瑞鲁单抗、乌珠单抗、优特吉努单抗、乌托鲁单抗、万替妥单抗、伐努赛珠单抗、伐帕利昔单抗、Varisacumab、伐立鲁单抗、伐特利珠单抗、维多利珠单抗、维妥珠单抗、维帕利莫单抗、维森库单抗、维西珠单抗、沃巴利珠单抗、伏洛昔单抗、珀伽利珠单抗、伏妥木单抗、Vunakizumab、他卡妥珠单抗、扎芦木单抗、扎诺利木单抗、齐拉木单抗、佐利莫单抗、Camidanlumab、考非妥珠单抗、Ladiratuzumab、Loncastuximab、特立妥珠单抗、恩泊妥单抗、AMG595的抗体或抗Embigin抗体。
30.根据权利要求29所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，mAb为本妥昔单抗、曲妥珠单抗、伊珠单抗、吉妥珠单抗、拉贝妥珠单抗、珀拉妥珠单抗、考妥昔单抗、英达妥昔单抗、阿奈妥单抗、利妥昔单抗、地宁妥珠单抗、拉妥昔单抗、伐达妥昔单抗、格仑妥木单抗、西妥昔单抗、阿仑妥珠单抗或迪妥昔珠单抗。
31.根据权利要求30所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，mAb为本妥昔单抗或曲妥珠单抗。
32.式(2-2)所示的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，
式中，
mAb表示抗体，
q表示1～8的整数，
h表示1～5的整数，
Z’为式(Z-4)或式(Z-5)所示的基团，
式中，
n表示0～4的整数，
AA表示谷氨酸残基(Glu)、天冬氨酸残基(Asp)或赖氨酸残基(Lys)，AA有两个以上时，各个AA彼此相同或不同，并且AA彼此通过酰胺键键合，
(AA)n的N末端氮原子与羰基(a)一起形成酰胺键，
Q为非取代苯基或式(Q-1)所示的基团，
R1a及R1b各自独立地表示氢原子或甲基。
33.根据权利要求32所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，h为5。
34.根据权利要求32所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，mAb为本妥昔单抗、曲妥珠单抗、伊珠单抗、吉妥珠单抗、格仑妥木单抗、拉贝妥珠单抗、沙西妥珠单抗、利法妥珠单抗、英度妥单抗、珀拉妥珠单抗、匹那妥珠单抗、考妥昔单抗、英达妥昔单抗、米拉妥珠单抗、洛伐妥珠单抗、阿奈妥单抗、替索妥单抗、米妥昔单抗、洛沃妥珠单抗、利妥昔单抗、迪妥昔珠单抗、地宁妥珠单抗、特鲁妥珠单抗、恩弗妥单抗、万多妥珠单抗、索非妥珠单抗、沃瑟妥珠单抗、米妥昔单抗、那妥昔单抗、坎妥珠单抗、拉妥昔单抗、贝伐珠单抗、伐达妥昔单抗、鲁帕妥单抗、阿普卢妥单抗、阿巴伏单抗、阿昔单抗、阿比妥珠单抗、阿布鲁单抗、阿克托克单抗、阿达木单抗、阿德木单抗、阿度努单抗、阿非西维单抗、阿非莫单抗、阿拉赛珠单抗、阿仑妥珠单抗、阿利库单抗、阿妥莫单抗、阿麦妥昔单抗、阿那妥莫单抗、阿尼弗洛姆单抗、安卢吉珠单抗、阿珀利珠单抗、阿西莫单抗、阿斯库昔单抗、阿塞珠单抗、阿特珠单抗、阿替努单抗、阿托木单抗、阿维鲁单抗、阿妥昔珠单抗、巴匹珠单抗、巴利昔单抗、巴维昔单抗、贝妥莫单抗、贝戈罗单抗、贝利木单抗、本雷利珠单抗、柏替木单抗、贝西来索单抗、贝伐珠单抗、贝洛托舒单抗、比赛罗单抗、比玛格鲁单抗、比美吉珠单抗、布来鲁单抗、布利妥莫单抗、布隆妥维单抗、布洛索珠单抗、博库斯珠单抗、布拉库单抗、布瑞吉努单抗、布罗芦单抗、布洛赛珠单抗、布隆妥珠单抗、布洛舒单抗、卡比利珠单抗、卡瑞利珠单抗、卡普赛珠单抗、卡普罗单抗、卡鲁单抗、卡罗妥昔单抗、卡妥索单抗、西利珠单抗、赛妥珠单抗、西妥昔单抗、西他妥珠单抗、西妥木单抗、克立昔单抗、克立瓦妥珠单抗、钴妥珠单抗、考那妥木单抗、康赛珠单抗、考韦昔单抗、西他妥珠单抗、立赞利珠单抗、克洛特单抗、达塞妥珠单抗、达克利珠单抗、达洛妥珠单抗、达匹利珠单抗、达雷妥木单抗、德克特单抗、登西珠单抗、地诺单抗、地莫单抗、Dezamizumab、地努妥昔单抗、地达夫单抗、多古组单抗、阿托度单抗、卓齐妥单抗、度利戈妥单抗、度匹鲁单抗、度伐鲁单抗、度司妥单抗、Duvortuxizumab、依洛美昔单抗、依库利珠单抗、埃巴单抗、依决洛单抗、依法利珠单抗、依芬古单抗、依德鲁单抗、Erezamumab、依洛妥珠单抗、艾西莫单抗、依玛妥珠单抗、依帕伐单抗、依米妥珠单抗、依米赛珠单抗、恩伐珠单抗、恩利莫单抗、恩必利珠单抗、依诺吉珠单抗、依诺替单抗、恩司妥昔单抗、依匹莫单抗、依帕珠单抗、依普奈珠单抗、厄瑞努单抗、厄利珠单抗、厄妥索单抗、依他赛珠单抗、依卓利珠单抗、依维苏单抗、依伏洛单抗、艾韦单抗、法拉莫单抗、法乐妥珠单抗、法司努单抗、泛维珠单抗、菲扎吉努单抗、菲拉妥珠单抗、菲吉妥木单抗、非利伏单抗、夫兰妥单抗、夫来库单抗、芳妥珠单抗、弗雷鲁单抗、弗雷韦卢单抗、夫瑞奈组单抗、夫苏木单抗、夫卢维单抗、富拉单抗、伏妥昔单抗、伽奈珠单抗、加利昔单抗、加尼妥单抗、甘腾纳单抗、Gatipotuzumab、加维莫单抗、格迪伏单抗、格沃吉珠单抗、Gilvetmab、吉仑妥昔单抗、戈利木单抗、谷瑟库单抗、艾巴利珠单抗、替伊莫单抗、伊克芦库单抗、依达赛珠单抗、伊波妥组单抗、伊戈伏单抗、伊玛鲁单抗、英西单抗、英加妥珠单抗、英拉苏单抗、英比利珠单抗、英利昔单抗、艾诺利莫单抗、英妥木单抗、伊匹木单抗、艾雷妥木单抗、艾萨妥昔单抗、艾托利珠单抗、艾塞吉珠单抗、凯利昔单抗、Lacnotuzumab、兰帕利珠单抗、兰纳德单抗、兰德珠单抗、拉韦昔单抗、来瑞吉珠单抗、来马索单抗、仑兹鲁单抗、乐德木单抗、来索伏单抗、来利珠单抗、来沙木单抗、利比韦卢单抗、利法妥珠单抗、利格利珠单抗、利洛托单抗、林妥珠单抗、利瑞鲁单抗、洛德昔单抗、洛克韦单抗、洛沃妥珠单抗、罗萨妥昔单抗、鲁卡妥木单抗、鲁利珠单抗、鲁妥珠单抗、鲁吉珠单抗、玛帕妥木单抗、玛格妥昔单抗、马司莫单抗、马妥珠单抗、玛弗利木单抗、美泊利单抗、美替木单抗、明瑞妥莫单抗、米妥莫单抗、莫多妥昔单抗、莫格利珠单抗、莫纳利珠单抗、莫罗木单抗、莫维珠单抗、莫塞妥莫单抗、莫罗单抗、那考洛单抗、那米鲁单抗、那普妥莫单抗、纳那妥单抗、那他利珠单抗、那赛昔珠单抗、那韦伏单抗、奈巴库单抗、奈西妥木单抗、奈莫利珠单抗、奈瑞利莫单抗、奈弗库单抗、尼莫妥珠单抗、尼沃鲁单抗、奥托昔单抗、奥比妥珠单抗、奥卡妥珠单抗、奥瑞利珠单抗、奥度莫单抗、奥法木单抗、奥拉妥单抗、奥来鲁单抗、奥仑达利珠单抗、奥洛吉珠单抗、奥马珠单抗、奥那妥珠单抗、昂妥昔珠单抗、奥匹努单抗、奥珀妥珠单抗、奥戈伏单抗、奥来苏单抗、奥替苏单抗、奥昔珠单抗、奥那妥珠单抗、奥塞鲁单抗、奥赞那珠单抗、奥佐利珠单抗、帕昔单抗、帕利韦珠单抗、潘瑞鲁单抗、帕尼单抗、帕诺巴库单抗、帕萨妥珠单抗、帕考利珠单抗、帕妥昔珠单抗、帕特利珠单抗、帕曲妥单抗、喷突莫单抗、珀雷吉珠单抗、珀妥珠单抗、培塞利珠单抗、匹地利珠单抗、普拉鲁单抗、帕洛利珠单抗、珀奈珠单抗、珀韦昔单抗、普瑞鲁单抗、普立昔单抗、瑞托萨昔单抗、普瑞妥木单抗、奎利珠单抗、雷考妥莫单抗、雷曲妥单抗、雷非韦卢单抗、雷泮赛珠单抗、雷莫芦单抗、雷奈维单抗、雷尼比珠单抗、雷昔巴库单抗、瑞凡珠单抗、瑞加韦单抗、Remtolumab、瑞司利珠单抗、瑞洛妥木单抗、利尼库单抗、瑞莎珠单抗、利伐巴珠单抗、洛巴妥木单抗、罗度单抗、洛莫索珠单抗、罗利珠单抗、洛曼妥珠单抗、洛维利珠单抗、洛利昔珠单抗、卢普利珠单抗、沙西妥珠单抗、萨玛利珠单抗、萨瑞鲁单抗、萨特利珠单抗、萨妥莫单抗、司库奇尤单抗、瑟利瑞鲁单抗、塞里班单抗、瑟托萨昔单抗、司韦单抗、西罗珠单抗、西法木单抗、司妥昔单抗、辛妥珠单抗、西利珠单抗、司卢库单抗、索拉奈珠单抗、索利托单抗、松妥珠单抗、司他芦单抗、苏来索单抗、Sumutavumab、苏韦珠单抗、Suburatokumab、他贝芦单抗、他度珠单抗、他利珠单抗、坦妥维单抗、他尼珠单抗、帕他莫单抗、他瑞妥单抗、Tavolixizumab、法索单抗、巯诺莫单抗、平妥莫单抗、替非珠单抗、阿替莫单抗、Telisozumab、特那妥莫单抗、替奈昔单抗、替利珠单抗、替妥木单抗、特度鲁单抗、特折鲁单抗、替加妥珠单抗、替曲吉珠单抗、替米妥珠单抗、替莫鲁单抗、托珠单抗、托木妥昔单抗、托雷利珠单抗、托萨托舒单抗、托西莫单抗、托维妥单抗、曲洛吉努单抗、曲加利珠单抗、曲美木单抗、曲戈卢单抗、图考珠单抗、妥韦单抗、乌妥昔单抗、乌洛鲁单抗、乌瑞鲁单抗、乌珠单抗、优特吉努单抗、乌托鲁单抗、万替妥单抗、伐努赛珠单抗、伐帕利昔单抗、Varisacumab、伐立鲁单抗、伐特利珠单抗、维多利珠单抗、维妥珠单抗、维帕利莫单抗、维森库单抗、维西珠单抗、沃巴利珠单抗、伏洛昔单抗、珀伽利珠单抗、伏妥木单抗、Vunakizumab、他卡妥珠单抗、扎芦木单抗、扎诺利木单抗、齐拉木单抗、佐利莫单抗、Camidanlumab、考非妥珠单抗、Ladiratuzumab、Loncastuximab、特立妥珠单抗、恩泊妥单抗、AMG595的抗体或抗Embigin抗体。
35.根据权利要求34所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，mAb为本妥昔单抗、曲妥珠单抗、伊珠单抗、吉妥珠单抗、拉贝妥珠单抗、珀拉妥珠单抗、考妥昔单抗、英达妥昔单抗、阿奈妥单抗、利妥昔单抗、地宁妥珠单抗、拉妥昔单抗、伐达妥昔单抗、格仑妥木单抗、西妥昔单抗、阿仑妥珠单抗或迪妥昔珠单抗。
36.根据权利要求35所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐，其中，mAb为本妥昔单抗或曲妥珠单抗。
37.一种药物组合物，其含有权利要求16～36中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐。
38.一种药物组合物，其包含：
权利要求16～36中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐、以及
选自由抗癌性烷基化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、抗癌性丝氨酸苏氨酸激酶抑制剂、抗癌性磷脂激酶抑制剂、抗癌性单克隆抗体、干扰素、生物应答调节剂、激素剂、免疫检查点抑制剂、表观遗传学相关分子抑制剂及蛋白质翻译后修饰抑制剂组成的组中的一种以上的抗癌性化合物或其制药学上可接受的盐。
39.权利要求1～15中任一项所述的化合物或其盐在制造抗癌剂中的应用。
40.根据权利要求39所述的应用，其中，癌症为乳腺癌、胃癌、肺癌、肝癌、宫颈癌、大肠癌、神经胶质瘤、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、尿路上皮癌、皮肤癌、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、子宫体癌、间皮瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤或白血病。
41.根据权利要求40所述的应用，其中，所述大肠癌为直肠癌或结肠癌。
42.权利要求16～36中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐在制造抗癌剂中的应用。
43.根据权利要求42所述的应用，其中，癌症为乳腺癌、胃癌、肺癌、肝癌、宫颈癌、大肠癌、神经胶质瘤、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌、尿路上皮癌、皮肤癌、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、子宫体癌、间皮瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤或白血病。
44.根据权利要求43所述的应用，其中，所述大肠癌为直肠癌或结肠癌。
45.权利要求16～36中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐在与选自由抗癌性烷基化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、抗癌性丝氨酸苏氨酸激酶抑制剂、抗癌性磷脂激酶抑制剂、抗癌性单克隆抗体、干扰素、生物应答调节剂、激素剂、免疫检查点抑制剂、表观遗传学相关分子抑制剂及蛋白质翻译后修饰抑制剂组成的组中的一种以上的抗癌性化合物或其制药学上可接受的盐联用来制造抗癌剂中的应用。
46.权利要求16～36中任一项所述的抗体药物复合物或其制药学上可接受的盐在制造药物中的应用，所述药物用于与选自由抗癌性烷基化剂、抗癌性代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、抗癌性铂配位化合物、抗癌性喜树碱衍生物、抗癌性酪氨酸激酶抑制剂、抗癌性丝氨酸苏氨酸激酶抑制剂、抗癌性磷脂激酶抑制剂、抗癌性单克隆抗体、干扰素、生物应答调节剂、激素剂、免疫检查点抑制剂、表观遗传学相关分子抑制剂及蛋白质翻译后修饰抑制剂组成的组中的一种以上的抗癌性化合物或其制药学上可接受的盐联用来治疗癌症。
CN201880051277.3A 2017-08-10 2018-08-10 包含哈米特林衍生物的抗体药物复合物 Active CN111032676B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017155990 2017-08-10
JP2017-155990 2017-08-10
PCT/JP2018/030143 WO2019031614A1 (ja) 2017-08-10 2018-08-10 ヘミアスタリン誘導体を含む抗体薬物複合体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111032676A CN111032676A (zh) 2020-04-17
CN111032676B true CN111032676B (zh) 2024-08-23

Family

ID=65272282

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880051277.3A Active CN111032676B (zh) 2017-08-10 2018-08-10 包含哈米特林衍生物的抗体药物复合物

Country Status (13)

Country Link
US (2) US11795195B2 (zh)
EP (1) EP3666787B9 (zh)
JP (3) JPWO2019031614A1 (zh)
CN (1) CN111032676B (zh)
CA (1) CA3072153A1 (zh)
DK (1) DK3666787T3 (zh)
ES (1) ES2974288T3 (zh)
FI (1) FI3666787T3 (zh)
HU (1) HUE066314T2 (zh)
PL (1) PL3666787T3 (zh)
PT (1) PT3666787T (zh)
TW (1) TWI805602B (zh)
WO (1) WO2019031614A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4321523A3 (en) * 2017-08-10 2024-04-24 Sumitomo Pharma Co., Ltd. Hemiasterlin derivatives and antibody-drug conjugates including same
US20220125941A1 (en) * 2019-02-13 2022-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Hemiasterlin Derivative and Antibody-Drug Conjugate Thereof
WO2020166613A1 (ja) * 2019-02-13 2020-08-20 大日本住友製薬株式会社 多能性幹細胞の除去剤
JP7432531B2 (ja) * 2019-02-13 2024-02-16 住友ファーマ株式会社 システイン残基を有するヘミアスタリン誘導体

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996033211A1 (en) * 1995-04-20 1996-10-24 University Of British Columbia Biologically active peptides and compositions, their use
CN105358174A (zh) * 2013-03-15 2016-02-24 药物研究及发展中心 具细胞毒性和抗有丝分裂的化合物以及其使用方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2225325A1 (en) 1997-12-19 1999-06-19 The University Of British Columbia Hemiasterlin analogs
US6154590A (en) 1998-09-28 2000-11-28 Lucent Technologies Inc. Wavelength-tunable devices and systems comprising flexed optical gratings
WO2003072754A2 (en) * 2002-02-27 2003-09-04 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Conjugates of ligand, linker and cytotoxic agent and related compositions and methods of use
RU2342399C2 (ru) 2002-03-22 2008-12-27 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Производные гемиастерлина и их применение при лечении рака
US20040121965A1 (en) 2002-09-20 2004-06-24 Wyeth Holdings Corporation Method of treating resistant tumors
EP1828776A4 (en) 2004-12-09 2010-03-17 Eisai R&D Man Co Ltd TUBULINISOTYPE SEARCH IN CANCER THERAPY WITH HEMIASTERLINANALOGES
WO2007023788A1 (ja) * 2005-08-22 2007-03-01 Kureha Corporation アミン誘導体、その製造方法及び用途
US7968687B2 (en) 2007-10-19 2011-06-28 Seattle Genetics, Inc. CD19 binding agents and uses thereof
TW201039846A (en) * 2009-04-01 2010-11-16 Genentech Inc Anti-FcRH5 antibodies and immunoconjugates and methods of use
WO2014057436A2 (en) 2012-10-10 2014-04-17 Adamed Sp. Z O.O. Anticancer conjugate
SG11201605260VA (en) 2013-12-27 2016-07-28 Zymeworks Inc Var2csa-drug conjugates
RU2729194C2 (ru) 2013-12-27 2020-08-05 Займворкс Инк. Сульфонамидсодержащие связывающие системы для лекарственных конъюгатов
GB201402009D0 (en) 2014-02-06 2014-03-26 Oncomatryx Biopharma S L Antibody-drug conjugates and immunotoxins
EP3892305A1 (en) * 2015-01-30 2021-10-13 Sutro Biopharma, Inc. Hemiasterlin derivatives for conjugation and therapy
WO2015151079A2 (en) * 2015-06-20 2015-10-08 Hangzhou Dac Biotech Co, Ltd Auristatin analogues and their conjugates with cell-binding molecules

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996033211A1 (en) * 1995-04-20 1996-10-24 University Of British Columbia Biologically active peptides and compositions, their use
CN105358174A (zh) * 2013-03-15 2016-02-24 药物研究及发展中心 具细胞毒性和抗有丝分裂的化合物以及其使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
TWI805602B (zh) 2023-06-21
HUE066314T2 (hu) 2024-07-28
DK3666787T3 (da) 2024-03-11
JPWO2019031614A1 (ja) 2020-07-16
FI3666787T3 (fi) 2024-03-15
JP7235929B1 (ja) 2023-03-08
CA3072153A1 (en) 2019-02-14
JP2023062186A (ja) 2023-05-02
CN111032676A (zh) 2020-04-17
JP2023038189A (ja) 2023-03-16
TW201920099A (zh) 2019-06-01
US20240059732A1 (en) 2024-02-22
PL3666787T3 (pl) 2024-04-29
ES2974288T3 (es) 2024-06-26
EP3666787B1 (en) 2024-02-21
EP3666787A4 (en) 2021-05-05
PT3666787T (pt) 2024-03-21
EP3666787A1 (en) 2020-06-17
EP3666787B9 (en) 2024-08-28
US20200247847A1 (en) 2020-08-06
WO2019031614A1 (ja) 2019-02-14
US11795195B2 (en) 2023-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111032676B (zh) 包含哈米特林衍生物的抗体药物复合物
CN111051329B (zh) 哈米特林衍生物及它们的抗体药物复合物
EP4132583A1 (en) Phthalocyanine dye compounds, conjugates and methods of use thereof
JP7479302B2 (ja) ヘミアスタリン誘導体とその抗体薬物複合体
WO2020058290A1 (fr) Médicament-conjugué comprenant des dérivés de quinoline
JP7560255B2 (ja) ヘミアスタリン誘導体を含む抗体薬物複合体を含有する医薬
EP3925668A1 (en) Hemiasterlin derivative having cysteine residue
JP2020132639A (ja) ヘミアスタリン誘導体及びこれらの抗体薬物複合体を含有する医薬
US20240042053A1 (en) Glycoconjugates
WO2024078449A1 (en) Compounds, compositions and methods
JP2020132531A (ja) 微小管重合を阻害する化合物及びこれらの抗体薬物複合体
EP4319817A1 (en) Phthalocyanine dye compounds, conjugates and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: Osaka, Japan

Applicant after: SUMITOMO PHARMACEUTICALS CO.,LTD.

Address before: Osaka, Japan

Applicant before: Dainippon Sumitomo Pharma Co.,Ltd.

CB02 Change of applicant information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant