CN111032029A

CN111032029A - 用于预防或治疗偏头痛的血管黏附蛋白-1抑制剂

Info

Publication number: CN111032029A
Application number: CN201880045777.6A
Authority: CN
Inventors: 威廉·普尔曼
Original assignee: Proximagen Ltd
Current assignee: Proximagen Group Ltd; BenevolentAI Cambridge Ltd
Priority date: 2017-06-08
Filing date: 2018-06-08
Publication date: 2020-04-17
Also published as: AU2018281010A1; IL271288A; GB201709136D0; CA3066037A1; MX2019014771A; SG11201911648PA; US20200147059A1; JP2020522537A; BR112019025649A2; KR20200013767A; EA201992655A1; WO2018224837A1; EP3634393A1

Abstract

VAP‑1/SSAO活性的抑制剂以及包含所述抑制剂的药物组合物可用于预防和/或治疗偏头痛，包括头痛、慢性偏头痛；发作性偏头痛；药物过度使用性头痛症(MOU)；无先兆性偏头痛；先兆性偏头痛；无头痛性偏头痛先兆；眼性偏头痛；前庭性偏头痛；基底性偏头痛；偏瘫性偏头痛；眼肌麻痹性偏头痛；以及紧张型头痛(TTH)。

Description

用于预防或治疗偏头痛的血管黏附蛋白-1抑制剂

技术领域

本发明涉及VAP-1/SSAO活性的抑制剂以及包含所述抑制剂的药物组合物用于预防和/或治疗偏头痛的用途，其包括预防和/或治疗头痛、慢性偏头痛；发作性偏头痛(episodic migraine)；药物过度使用性头痛症(medication overuse headachedisorder，MOU)；无先兆性偏头痛(migraine without aura)；先兆性偏头痛(migrainewith aura)；无头痛性偏头痛先兆(migraine aura without headache)；眼性偏头痛(ocular migraine)；前庭性偏头痛(vestibular migraine)；基底性偏头痛(basilarmigraine)；偏瘫性偏头痛(hemiplegic migraine)；眼肌麻痹性偏头痛(ophthalmoplegicmigraine)；以及紧张型头痛(tension-type headache，TTH)。

背景技术

氨基脲敏感性胺氧化酶(semicarbazide-sensitive amine oxidase，SSAO)，也称为血管黏附蛋白-1(Vascular Adhesion Protein-1，VAP-1)或含铜胺氧化酶3(AmineOxidase，Copper Containing 3，AOC3)，属于酶的含铜胺氧化酶家族(EC.1.4.3.6)。该酶家族的成员对氨基脲抑制敏感，并且根据以下反应在伯胺至醛、过氧化氢和氨的氧化脱氨中利用铜离子和蛋白质来源的多巴醌(topaquinone，TPQ)辅因子：

R-CH₂-NH₂+O₂→R-CHO+H₂O₂+NH₃

人SSAO的已知底物包括内源性甲胺和氨基丙酮以及一些异生胺(xenobioticamine)例如苄胺[Lyles，Int.J.Biochem.Cell Biol.1996，28，259-274；Klinman，Biochim.Biophys.Acta 2003，1647(1-2)，131-137；Mátyus等，Curr.Med.Chem.2004，11(10)，1285-1298；O′Sullivan等，Neurotoxicology 2004，25(1-2)，303-315]。与其他含铜胺氧化酶类似，DNA序列分析和结构确定表明组织结合的人SSAO是由通过单一N端跨膜结构域锚定至质膜的两个90至100kDa亚基组成的同二聚体糖蛋白[Morris等，J.Biol.Chem.1997，272，9388-9392；Smith等，J.Exp.Med.1998，188，17-27；Airenne等，Protein Science 2005，14，1964-1974；Jakobsson等，Acta Crystallogr.DBiol.Crystallogr.2005，61(Pt 11)，1550-1562]。

已经在多种组织(包括血管和非血管平滑肌组织、内皮、以及脂肪组织)中发现SSAO活性[Lewinsohn，Braz.J.Med.Biol.Res.1984，17，223-256；Nakos和Gossrau，FoliaHistochem.Cytobiol.1994，32，3-10；Yu等，Biochem.Pharmacol.1994，47，1055-1059；Castillo等，Neurochem.Iht.1998，33，415-423；Lyles和Pino，J.Neural.Transm.Suppl.1998，52，239-250；Jaakkola等，Am.J.Pathol.1999，155，1953-1965；Morin等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001，297，563-572；Salmi和Jalkanen，TrendsImmunol.2001，22，211-216]。此外，在血浆中发现SSAO蛋白并且该可溶性形式显示具有与组织结合形式相似的特性[Yu等，Biochem.Pharmacol.1994，47，1055-1059；

等，J.Immunol.1998，161，1549-1557]。最近已经表明循环的人和啮齿动物的SSAO来源于组织结合形式[

等，Am.J.Pathol.2003，163(5)，1921-1928；Abella等，Diabetologia 2004，47(3)，429-438；Stolen等，Circ.Res.2004，95(1)，50-57]，然而在其他哺乳动物中，血浆/血清SSAO还由被称为AOC4的单独基因编码[Schwelberger，J.Neural.Transm.2007，114(6)，757-762]。

这种丰富的酶的精确生理学作用尚未完全确定，但是显示SSAO及其反应产物在细胞信号传导和调节中可具有数种功能。例如，最近的发现表明SSAO在GLUT4介导的葡萄糖摄取[Enrique-Tarancon等，J.Biol.Chem.1998，273，8025-8032；Morin等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001，297，563-572]和脂肪细胞分化[Fontana等，Biochem.J.2001，356，769-777；Mercier等，Biochem.J.2001，358，335-342]中发挥作用。此外，已经表明SSAO作为白细胞的黏附蛋白参与炎性过程[Salmi和Jalkanen，TrendsImmunol.2001，22，211-216；Salmi和Jalkanen，在“Adhesion Molecules：Functions andInhibition”中K.Ley(Ed.)，2007，pp.237-251]，并且还可在结缔组织基质发育和维持中发挥作用[Langford等，Cardiovasc.Toxicol.2002，2(2)，141-150；

等，Am.J.Pathol.2003，163(5)，1921-1928]。此外，最近已经发现SSAO和血管生成之间的联系[Noda等，FASEB J.2008，22(8)，2928-2935]，并且基于该联系预期SSAO的抑制剂具有抗血管生成的作用。

在人中的数个研究已表明在例如充血性心力衰竭、糖尿病、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)和炎症的病症中，血浆中的SSAO活性提高[Lewinsohn，Braz.J.Med.Biol.Res.1984，17，223-256；Boomsma等，Cardiovasc.Res.1997，33，387-391；Ekblom，Pharmacol.Res.1998，37，87-92；

等，J.Immunol.1998，161，1549-1557；Boomsma等，Diabetologia 1999，42，233-237；Meszaros等，Eur J.DrugMetab.Pharmacokinet.1999，24，299-302；Yu等，Biochim.Biophys.Acta 2003，1647(1-2)，193-199；Mátyus等，Curr.Med.Chem.2004，11(10)，1285-1298；O’Sullivan等，Neurotoxicology 2004，25(1-2)，303-315；del Mar Hemandez等，Neurosci.Lett.2005，384(1-2)，183-187]。这些酶活性变化的潜在机制并不清楚。已经表明由内源性胺氧化酶产生的反应性醛和过氧化氢导致心血管疾病、糖尿病并发症和阿尔茨海默病的进展[Callingham等，Prog.Brain Res.1995，106，305-321；Ekblom，Pharmacol.Res.1998，37，87-92；Yu等，Biochim.Biophys.Acta 2003，1647(1-2)，193-199；Jiang等，NeuropatholAppl Neurobiol.2008，34(2)，194-204]。此外，SSAO的酶活性参与炎症部位的白细胞外渗过程，其中已经表明SSAO在血管内皮上强表达[Salmi等，Immunity 2001，14(3)，265-276；Salmi和Jalkanen，在“Adhesion Molecules：Functions and Inhibition”中K.Ley(Ed.)，2007，pp.237-251]。因此，已经表明SSAO的抑制在预防糖尿病并发症中和在炎性疾病中具有治疗价值[Ekblom，Pharmacol.Res.1998，37，87-92；Salmi等，Immunity 2001，14(3)，265-276；Salter-Cid等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005，315(2)，553-562]。

WO2007/146188教导阻断SSAO活性抑制白细胞招募、降低炎性应答，并且预期其在预防和治疗例如癫痫的发作中是有益的。

O’Rourke等(J Neural Transm.2007；114(6)：845-9)检查了SSAO抑制剂在神经疾病(neurological disease)中的潜力，先前已表明在卒中的大鼠模型中SSAO抑制的效力。在复发缓解型实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmuneencephalomyelitis，EAE)(与人多发性硬化共有许多特征的小鼠模型)上测试SSAO抑制剂。数据示出在该模型中并因此在治疗人多发性硬化中小分子抗SSAO治疗的潜在临床益处。

SSAO敲除动物在表型上明显正常，但是其在响应于多种炎性刺激诱发的炎性应答中表现出显著的降低[Stolen等，Immunity 2005，22(1)，105-115]。此外，通过使用抗体和/或小分子，在人疾病的多种动物模型(例如，角叉聚糖诱发的爪炎症、

唑酮诱发的结肠炎、脂多糖诱发的肺炎症、胶原蛋白诱发的关节炎、内毒素诱发的葡萄膜炎)中其在野生型动物中功能的拮抗已被示出在降低白细胞浸润、降低疾病表型的严重程度和降低炎性细胞因子和趋化因子水平中是保护性的[Kirton等，Eur J.Immunol.2005，35(11)，3119-3130；Salter-Cid等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005，315(2)，553-562；McDonald等，AnnualReports in Medicinal Chemistry 2007，42，229-243；Salmi和Jalkanen，在“AdhesionMolecules：Functions and Inhibition”中K.Ley(Ed.)，2007，pp.237-251；Noda等，FASEBJ.200822(4)，1094-1103；Noda等，FASEB J.2008，22(8)，2928-2935]。这种抗炎保护看来在所有具有独立致病机理的广泛范围的炎性模型中提供，而不局限于一种特定的疾病或疾病模型。这将表明SSAO可以是调节炎性应答的关键节点，并且因此看来可能的是SSAO抑制剂可以是在广泛范围的人疾病中有效的抗炎药物。

当炎症的消退部分地被炎性刺激的慢性性质消除时，慢性组织炎症可导致纤维化。结果可以是具有过度细胞外基质沉积(包括胶原蛋白)和组织疤痕的组织的不合适修复。这是导致胶原蛋白、弹性蛋白、透明质酸、糖蛋白和蛋白聚糖产生提高的包括纤连蛋白和活性氧类(reactive oxygen species)以及生长因子(例如转化生长因子β-1(transforming growth factor-β-1，TGFβ-1)、胰岛素样生长因子-I(insulin-likegrowth factor-I，IGF-I)、血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)和结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF))的刺激的肌成纤维细胞活化的结果。此外，侵入的巨噬细胞的活性在调节修复和纤维化过程中发挥关键作用。

VAP-1也参与尤其是在肝中的纤维化疾病的进展和维持。Weston和Adams(JNeural Transm.2011，118(7)，1055-64)已总结了涉及肝纤维化中的VAP-1的实验数据。Weston等(EASL Poster 2010)示出人纤维化肝中高度提高的VAP-1表达，特别是与活化的肌成纤维细胞和胶原原纤维相关。这一与纤维化的解剖学关联与VAP-1的阻断加速了四氯化碳诱发性纤维化的消退的观察结果一致，并且表明VAP-1/SSAO酶产物H2O2在肌成纤维细胞的活化中的作用。相同的作者还示出促纤维化生长因子TGFβ使肝细胞中VAP-1的表达提高约50倍。此外，VAP-1参与肺炎症(例如Singh等，2003，Virchows Arch 442：491-495)，表明VAP-1阻断剂会减轻肺炎症，并因此对通过治疗疾病的促纤维化和促炎方面二者来治疗囊性纤维化有益处。

SSAO(VAP-1)在胃癌中上调并且已经在人黑素瘤、肝细胞肿瘤(hepatoma)和头颈部肿瘤的肿瘤脉管系统中鉴定(Yoong KF，McNab G，Hubscher SG，Adams DH.(1998)，JImmunol 160，3978-88.；Irjala H，Salmi M，Alanen K，Gre′nman R，Jalkanen S(2001)，Immunol.166，6937-6943；Forster-Horvath C，Dome B，Paku S等(2004)，MelanomaRes.14，135-40.)。一份报道(Marttila-Ichihara F，Castermans K，Auvinen K，OudeEgbrink MG，Jalkanen S，Griffioen AW，Salmi M.(2010)，J.Immunol.184，3164-3173.)已经显示具有酶失活的VAP-1的小鼠生长黑素瘤更慢，并且具有降低的肿瘤血管数量和直径。这些肿瘤生长的降低也反映在髓样抑制细胞的降低(60％至70％)的浸润中。鼓舞人心地，VAP-1缺陷对正常组织中血管或淋巴形成没有影响。

由于以上原因，预期SSAO的抑制将降低促炎酶产物(醛、过氧化氢和氨)的水平，同时也降低免疫细胞的黏附能力并相应地降低其活化和最终的外渗。预期其中这样的活性在治疗上有益的疾病包括在其中免疫细胞在病理状况的起始、维持或消退中发挥显著作用的所有疾病，例如炎性疾病和免疫/自身免疫病。此类疾病的一些实例包括多发性硬化、关节炎和血管炎。

发明概述

根据本发明的第一方面，本申请人已发现具有VAP-1抑制活性的化合物在预防和/或治疗偏头痛中出人意料地有效，其中预防和/或治疗偏头痛包括头痛、慢性偏头痛；发作性偏头痛；药物过度使用性头痛症(MOU)；无先兆性偏头痛；先兆性偏头痛；无头痛性偏头痛先兆；眼性偏头痛；前庭性偏头痛；基底性偏头痛；偏瘫性偏头痛；眼肌麻痹性偏头痛；以及紧张型头痛(TTH)。

特别可用于预防和/或治疗偏头痛的VAP-1抑制剂是由式(I)、(II)、(III)和(IIIa)限定的化合物，以及如下所述的另一些化合物(例如(S)-卡比多巴)。

附图简述

下文参照附图描述本发明的一些实施方案，其中：

图1示出了经舒马曲坦处理但未经盐水处理的大鼠在微泵输注期间发生了在眶周和后爪区域测得的泛发性异常性疼痛(allodynia)(图1；A、C；第6天)。在第10天和第19天时，机械阈值恢复至基线。经盐水处理的动物在暴露于强光胁迫(bright light stress，BLS)之后未显示任何异常性疼痛。相比之下，用载剂处理的经舒马曲坦致敏动物在暴露于BLS之后发生时间依赖性机械性异常性疼痛(图1；B、D)。4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉(称为化合物4)显著降低了胁迫诱发的眶周和后爪异常性疼痛；

图2示出了LJP1207对CFA诱发的关节炎模型的作用，所述模型是公认的疼痛模型；

图3示出了在给药之后1小时和3小时时(S)-卡比多巴对大鼠中CFA诱发的痛觉过敏的作用(从左至右-载剂；3mg/kg(S)-卡比多巴；10mg/kg(S)-卡比多巴；30mg/kg(S)-卡比多巴；100mg/kg(S)-卡比多巴；10mg/kg吲哚美辛)；以及

图4示出了在给药之后3小时时(S)-卡比多巴对大鼠中CFA诱发的痛觉过敏(hyperalgesia)中的爪水肿的作用(从左至右-载剂/载剂；3mg/kg(S)-卡比多巴/载剂；10mg/kg(S)-卡比多巴/载剂；30mg/kg(S)-卡比多巴/载剂；100mg/kg(S)-卡比多巴/载剂；10mg/kg(S)-吲哚美辛/载剂)。

图5示出了在给药之后1小时和4小时时1-(4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(称为化合物2)对大鼠中CFA诱发的痛觉过敏的作用(从左至右-载剂/载剂；1mg/kg化合物2/载剂；3mg/kg化合物2/载剂；10mg/kg化合物2/载剂；10mg/kg吲哚美辛/载剂)。

图6示出了在给药之后1小时和4小时时1-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-4-甲磺酰基哌嗪(称为化合物3)对大鼠中CFA诱发的痛觉过敏的作用(从左至右-载剂/载剂；1mg/kg化合物3/载剂；3mg/kg化合物3/载剂；10mg/kg化合物3/载剂；10mg/kg吲哚美辛/载剂)。

图7示出了4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉(称为化合物4)对神经性疼痛的慢性压迫性损伤(chronic constriction injury，CCI)大鼠模型中的机械性异常性疼痛的作用(从左至右-载剂/载剂；15mg/kg化合物4/载剂；50mg/kg化合物4/载剂；150mg/kg化合物4/载剂；30mg/kg普瑞巴林(Pregabalin)/载剂；假处理(sham))。

发明详述

定义

本文中使用的术语“治疗”等是指获得所期望的药理和/或生理作用。在治疗偏头痛的情况下，所述作用就完全或部分地预防偏头痛或其症状而言，可以是预防性的；和/或就部分或完全地治愈偏头痛和/或归因于该疾病的不良作用而言，可以是治疗性的。本文中使用的“治疗”涵盖在哺乳动物中(特别是在人中)的偏头痛的任何治疗，并且包括：(a)在易感疾病但尚未诊断出患有该疾病的对象中预防疾病发生；(b)抑制该疾病，即阻止其发生；以及(c)减轻疾病，即，使疾病消退。

本文中使用的术语“预防”是指预防疾病或病症的意图，并且包括“预防性地治疗”疾病或病症。本文中使用的“预防”涵盖在哺乳动物中(特别是在人中)的偏头痛的任何预防，并且包括：(a)在易感疾病但尚未诊断出患有该疾病的对象中预防疾病发生；(b)抑制该疾病，即阻止其发生；以及(c)减轻疾病，即，使疾病消退。

VAP-1抑制剂的“有效量”是指VAP-1抑制剂的量，所述量当施用于哺乳动物或其他对象用于预防或治疗疾病或病症时，足以对疾病或病症产生这样的预防/治疗。“有效量”将根据VAP-1抑制剂、疾病及其严重程度以及待治疗对象的年龄、体重等而变化。治疗作用可以是客观的(即，可通过一些测试或标志物进行测量)或主观的(即，对象给出作用的指示或者感觉到作用)。

术语“VAP-1抑制剂”或“VAP-1抑制剂化合物”包括VAP-1的非生物小分子抑制剂和VAP-1的生物抑制剂，包括但不限于RNA、抗体、VAP-1的多肽或蛋白质抑制剂。

出于本发明的目的，“VAP-1抑制剂”或“VAP-1抑制剂化合物”是这样的化合物，其在下文所述的VAP-1测定中的IC₅₀值小于1000nM。

“可药用”意指可用于制备通常安全、无毒且既不是生物学上也不是其他方面不期望的药物组合物，并且包括可用于兽用以及人药用。合适的可药用盐包括例如来源于无机酸或有机酸的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐和苯甲酸盐。对于盐的综述，参见Stahl和Wermuth的Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。可药用盐也可用碱来形成。这样的盐包括来源于无机碱或有机碱的盐，例如碱金属盐(例如镁或钙的盐)，以及有机胺盐(例如吗啉、哌啶、二甲胺或二乙胺的盐)。

本文中使用的术语“偏头痛”包括头痛、慢性偏头痛；发作性偏头痛；药物过度使用性头痛症(MOU)；无先兆性偏头痛；先兆性偏头痛；无头痛性偏头痛先兆；眼性偏头痛；前庭性偏头痛；基底性偏头痛；偏瘫性偏头痛；眼肌麻痹性偏头痛；以及紧张型头痛(TTH)。

药物过度使用性头痛症(MOU)可描述为自持的(self-sustaining)、有节奏的头痛用药周期，其特征在于每天或几乎每天头痛，同时不可抗拒且可预测地使用立即缓解的药物。药物过度使用性头痛症还可包括慢性头痛(每月发生超过15天)，在患有紧张型头痛(TTH)或偏头痛的人中，所述慢性头痛随着频繁使用针对疼痛的任何药物治疗而发生或加重。

慢性偏头痛可定义为在不存在药物过度使用的情况下在三个月时期内每月超过十五天头痛天数，其中超过八天为偏头痛。发作性偏头痛是另一种偏头痛亚型，其定义为每月少于15天头痛天数。

先兆性偏头痛和无先兆性偏头痛是两种类型的偏头痛。在无先兆性偏头痛遭受者中，不经历有时被称为偏头痛前驱症状(prodrome)或先兆(aura)的视觉或感觉警告体征。

在无头痛性偏头痛先兆中，对象可经历先兆、恶心、畏光、轻偏瘫和其他偏头痛症状，但不会经历头痛。有时可以将其与仅视觉上的无头痛性偏头痛先兆(也称为眼性偏头痛)区分开。

前庭性偏头痛(也称为与偏头痛相关的眩晕或MAV)的典型特征在于头痛的单侧发作、重度进行性疼痛强度、搏动(throbbing)或重击(pounding)以及干扰对象的常规活动。畏光(对光敏感)或声音敏感(无法容忍噪声)以及恶心和/或呕吐的伴随症状是常见的，并且通常导致不能进行日常任务。

基底性偏头痛可以是始于脑下部(即脑干)中的头痛。其可导致例如头晕、双重视野(double vision)和缺乏协调性的症状。称为先兆的这些变化可在对象的头部疼痛之前约10分钟至45分钟发生。

遭受偏瘫性偏头痛的对象可在其身体的一侧经历暂时性乏力作为其偏头痛发作的一部分。这可涉及面、臂或腿，并伴有麻木或针刺感(pins and needles)。该人可经历言语困难、视觉问题或意识错乱(confusion)。对于所述个体，这可以是令人恐惧的经历，因为这些症状与脑卒中的那些相似。该乏力可持续一小时至数天，但通常其在24小时内消失。与偏头痛相关的头疼痛通常紧随乏力，但头痛可以先于乏力或不存在。

眼肌麻痹性偏头痛的典型临床表现通常包括短暂性偏头痛样头痛，其伴有经常长期的动眼神经、展神经或极少出现的滑车神经病变，伴随有复视(diplopia)和(如果累及动眼神经)瞳孔异常和上睑下垂(ptosis)。眼肌麻痹性偏头痛通常在儿童中发生，但已有报道许多成人病例。

紧张型头痛是常见类型的头痛并且可被某些人视为“正常”头痛。其在感觉上如同影响头两侧的持续疼痛。对象还可感觉到颈部肌肉紧绷以及眼后压力的感觉。紧张型头痛通常不会严重到足以阻止对象进行其日常活动。其通常会持续30分钟至数小时，但可持续数天。

VAP-1抑制剂

根据本发明的第一方面，提供了式(I)化合物或者其可药用盐或N-氧化物：

Y选自氢、羟基、-NH₂、-NH-C_1-4-烷基、-NH-卤代-C_1-4-烷基、或-C_1-4-烷氧基；

Z选自氢、卤素、羟基、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、卤代-C_1-4-烷氧基、-CONH₂、-SO₂NH₂、-NH₂、-NHC_1-4-烷基或-NH卤代-C_1-4-烷基；

R¹是苯环或者5或6元杂芳基环，任一环任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、3至7元环烷基环、-OR⁵、-NR^4AR^4B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵和-NR⁶S(O)₂R⁵；其中：

R^4A、R^4B R⁵和R⁶各自独立地选自氢、C_1-4-烷基或卤代-C_1-4-烷基，或者

R^4A和R^4B与它们所连接的氮一起形成3至7元环状氨基(cyclic amino group)，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、卤代-C_1-4-烷氧基、-CONH₂、-SO₂NH₂、-NH₂、-NHC_1-4-烷基、-NH卤代-C_1-4-烷基；

X选自-N＝或-C(R²)＝；

R²选自氢、卤素、氰基、C_1-4烷基、卤代-C_1-4烷基、氰基-C_1-4-烷基、-OR⁵、-NR^4AR^4B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-SO₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵；

W是苯环或者5或6元杂芳基环，任一环任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、氧代C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、-OR⁵、-NR^7AR^7B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^7AR^7B、-C(O)NR^7AR^7B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-SO₂NR^7AR^7B和-NR⁶S(O)₂R⁵；

R^7A和R^7B独立地为氢、C_1-4-烷基或卤代-C_1-4-烷基，

V选自键、-O-、-N(R⁶)-、-(C＝O)-、-CONR⁶-、-NR⁶C(O)-或-C_1-4亚烷基-，其中所述C_1-4亚烷基任选地被卤素取代，并且其中所述C_1-4-亚烷基的任一个碳原子可被-O-或-N(R⁶)-替代；

R³选自氢、-C_1-4-烷基、-C_1-4-烷基-C_1-4-烷氧基或者3至7元杂环或者3至7元环烷基环或者5或6元杂芳基环，环中的任一个任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、-OR⁵、-NR^4AR^4B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-SO₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵；

前提是-W-V-R³和/或R¹基团不是

其中：

n为0、1或2；

R’和R”独立地选自H、-C₁-C₆烷基、-(C＝O)-C₁-C₆烷基和-(C＝O)OC(CH₃)₃；并且

R”’为H、OH或C₁-C₆烷基。

根据本发明的第二方面，提供了式(I)化合物或者其可药用盐或N-氧化物：

其中：

R¹是苯环或者5或6元杂芳基环，任一环任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、-OR⁵、-NR^4AR^4B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵和-NR⁶S(O)₂R⁵；其中：

R^4A和R^4B与它们所连接的氮一起形成3至7元环状氨基，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、卤代-C_1-4-烷氧基、-CONH₂、-SO₂NH₂、-NH₂、-NHC_1-4-烷基、-NH卤代-C_1-4-烷基；

X选自-N＝或-C(R²)＝；

W是苯环或者5或6元杂芳基环，任一环任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、OR⁵、-NR^7AR^7B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^7AR^7B、-C(O)NR^7AR^7B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-SO₂NR^7AR^7B和-NR⁶S(O)₂R⁵；

R^7A和R^7B独立地为氢、C_1-4-烷基或卤代-C_1-4-烷基，

R³为氢或3至7元杂环或选自环丙基、环戊基或环己基的3至7元环烷基环，或者5或6元杂芳基环，环中的任一个任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、-OR⁵、-NR^4AR^4B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-SO₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵。

在本发明的第一和/或第二方面的特征中，在VAP-1抑制剂中：

(i)Y可以是氢；

(ii)Z可以是氢；

(iii)R¹可以是苯基或6元杂芳基，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、C_1-4-烷基或卤代-C_1-4-烷基；优选地，R¹可以是苯基或吡啶基，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：F、Cl或CH₃；和/或

(iv)X为-C(R²)＝，并且R²可以是氢、卤素、氰基、C_1-4烷基或卤代-C_1-4烷基；优选地，R²可以是氢。

在本发明的第一和/或第二方面的另一个特征中，在VAP-1抑制剂中，W可以是：

(a)苯环，其任选地被一个或更多个如上所限定的取代基取代；

(b)选自吡啶、哒嗪、吡嗪或嘧啶的6元杂芳基环，其任选地被一个或更多个如上所限定的取代基取代；

(c)选自

唑、噻唑或咪唑的5元杂芳基环，其任选地被一个或更多个如上所限定的取代基取代；或者

(d)任选地如上那样被取代的咪唑基环，并且其中所述咪唑基环通过咪唑基环碳原子与吡咯并吡啶核(core)连接。

在另一个特征中，W可任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氟、氯、氰基、CH₃或CF₃。

在另一个特征中，

(A)V可以是-CH₂-、-(CH₂)₂-、或-N(R⁶)CH₂-、或-CH₂-N(R⁶)-，任选地其中当从属于权利要求12时，R³为任选地如上所限定的那样被取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

(B)R³可以由-NR^4AR^4B形成，其中R^4A和R^4B与它们所连接的氮原子一起连接在一起以形成任选地如上所限定的那样被取代的4至7元杂环；或者

(C)R³选自：

其中R⁸可选自氢、CH₃、-CONH₂、-NHCONH₂、-S(O)₂CH₃、-COCH₃。

本发明的第一和第二方面中的VAP-1抑制剂的一些具体实例包括在WO2014/140592中公开的那些，其通过引用并入本文。那些VAP-1抑制剂包括下表中列出的那些或者其可药用盐或其N-氧化物。

WO2014/140592公开了用于产生上述化合物的方法。

除了式(I)化合物对SSAO受体的出乎意料的活性之外，出乎意料地发现所要求保护的化合物对hERG离子通道具有出乎意料的低活性。本领域中技术人员，例如药物化学家，了解到低hERG活性是药用药物化合物的重要特性。不希望受理论的束缚，认为如权利要求书中所限定的-WVR³基团对于降低的hERG活性是尤其有利的。

预期本发明的化合物可以以水合物和溶剂合物的形式制备。本文中，包括本文的权利要求书中，对“本发明所涉及的化合物”或“本发明的化合物”或“本发明化合物”等的任何提及均包括对这样的化合物的盐、水合物和溶剂合物的提及。本文中使用术语“溶剂合物”来描述包含本发明的化合物和化学计量之量的一种或更多种可药用溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。

本发明的单独化合物可以以非晶态形式和/或数种多晶型形式存在并且可以不同的晶体习性(crystal habit)获得。本文中，包括本文的权利要求书中，对“本发明所涉及的化合物”或“本发明的化合物”或“本发明化合物”等的任何提及均包括对无论为非晶态或多晶型形式的化合物的提及。

由于本发明的化合物在芳香环中具有氮原子，因此它们可形成N-氧化物，并且本发明包括以其N-氧化物形式的本发明的化合物。

定义

除非另有说明或指示，否则以下定义将适用于说明书和所附权利要求书通篇。

术语“C_1-4烷基”表示具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。对于范围C_1-4-烷基的部分，考虑了其所有亚基，例如C_1-3-烷基、C_1-2-烷基、C_2-4-烷基、C_2-3-烷基和C_3-4-烷基。所述C_1-4烷基的一些实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

除非另有指明，否则术语“C_3-7-环烷基”是指具有3至7个碳原子的单环饱和或部分不饱和的烃环体系。所述C_3-7-环烷基的一些实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基和环庚烯基。对于范围“C_3-7-环烷基”的部分，考虑了其所有亚基，例如C_3-7-环烷基、C_3-6-环烷基、C_3-5-环烷基、C_3-4-环烷基、C_4-7-环烷基、C_4-6-环烷基、C_4-5-环烷基、C_5-7-环烷基、C_5-6-环烷基和C_6-7-环烷基。

术语“C_1-4-烷氧基”是指通过氧原子与分子的其余部分连接的直链或支链C_1-4-烷基。对于范围C_1-4-烷氧基的部分，考虑了其所有亚基，例如C_1-3-烷氧基、C_1-2-烷氧基、C_2-4-烷氧基、C_2-3-烷氧基和C_3-4-烷氧基。所述C_1-4烷氧基的一些实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。

术语“卤代C_1-4-烷氧基”是指通过氧原子与分子的其余部分连接并且其一个或更多个氢原子被卤素(例如氟或氯)替代的直链或支链C_1-4-烷基。对于范围C_1-4-烷氧基的部分，考虑了其所有亚基。所述C_1-4烷氧基的一些实例包括三氟甲氧基。

术语“羟基-C_1-4-烷基”表示其一个或更多个氢原子被OH替代的直链或支链C_1-4-烷基。所述羟基-C_1-4-烷基的一些实例包括羟甲基、2-羟乙基和2，3-二羟丙基。

术语“卤代-C_1-4-烷基”表示其一个或更多个氢原子被卤素替代的直链或支链C_1-4-烷基。所述卤代C_1-4烷基的一些实例包括氟甲基、三氟甲基、三氯甲基和2-氟乙基。

术语“氰基-C_1-4-烷基”表示其一个或更多个氢原子被氰基替代的直链或支链C_1-4-烷基。所述氰基-C_1-4-烷基的一些实例包括氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。

术语“氨基-C_1-4-烷基”表示被氨基取代的直链或支链C_1-4-烷基。所述氨基-C_1-4-烷基的一些实例包括氨基甲基和2-氨基乙基。

术语“C_1-4-烷基氨基-C_1-4-烷基”表示如上所定义的氨基-C_1-4-烷基，其中氨基被直链或支链C_1-4-烷基取代。所述C_1-4-烷基氨基-C_1-4-烷基的一些实例包括甲基氨基乙基和乙基氨基丙基。

术语“二(C_1-4-烷基)氨基-C_1-4-烷基”表示如上所定义的氨基-C_1-4-烷基，其中氨基被直链或支链C_1-4-烷基二取代，其可以相同或不同。所述二(C_1-4-烷基)氨基-C_1-4-烷基的一些实例包括N，N-二甲基氨基甲基、N-乙基-N-甲基氨基乙基和N，N-二乙基氨基甲基。

术语“杂芳基”和“芳杂环”表示包含5至6个环原子的单环芳杂环，其中一个或更多个环原子是除了碳之外的例如氮、硫或氧。杂芳基的一些实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、

唑基、异

唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、四唑基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基和噻二唑基。

术语“杂环基”和“杂环”表示具有3至7个环原子(尤其是5或6个环原子)的非芳族、完全饱和或部分不饱和的(优选完全饱和的)单环体系，其中一个或更多个环原子是除了碳之外的例如氮、硫或氧。杂环基的一些实例包括哌啶基、吗啉基、高吗啉基(homomorpholinyl)、氮杂环庚烷基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氮杂环庚烯基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基和二氢吡咯基基团。

术语“杂环-C_1-4-烷基”是指通过环的碳或氮原子与直链或支链C_1-4-烷基直接连接的杂环。所述杂环-C_1-4-烷基的一些实例包括哌啶-4-基甲基、哌啶-1-基甲基、吗啉-4-基甲基和哌嗪-4-基甲基。所述C_1-4烷基部分，其包括亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基，任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氨基、甲氧基或羟基。

术语“C_1-4亚烷基”表示具有1至4个碳原子的直链或支链二价饱和烃链。C_1-4亚烷基链可通过链内的一个碳或通过链内的任何两个碳与分子的其余部分和与基团连接。C_1-4亚烷基基团的一些实例包括亚甲基[-CH₂-]、1，2-亚乙基[-CH₂-CH₂-]、1，1-亚乙基[-CH(CH₃)-]、1，2-亚丙基[-CH₂-CH(CH₃)-]和1，3-亚丙基[-CH₂-CH₂-CH₂-]。当提及“C_1-4亚烷基”基团时，考虑了其所有亚基，例如C_1-2-亚烷基、C_2-3-亚烷基或C_3-4-亚烷基。

“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟和氯，最优选氟。

“羟基”是指-OH基团。

“氰基”是指-CN基团。

“氧代”是指羰基＝O。

“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以但不必发生，并且所述描述包括其中事件或情况发生的情况以及其中事件或情况没有发生的情况。

在说明书和所附权利要求书通篇，给定的化学式或名称还应涵盖其所有的盐、水合物、溶剂合物和N-氧化物形式。此外，给定的化学式或名称应涵盖其所有的互变异构和立体异构形式。互变异构体包括烯醇和酮形式。立体异构体包括对映体和非对映体。对映体可以其纯的形式或作为两种对映体的外消旋(相等)或不相等的混合物存在。非对映体可以以其纯的形式或作为非对映体的混合物存在。非对映体还包括几何异构体，其可以以其纯的顺式或反式形式或作为它们的混合物存在。

本文中公开的式化合物可以原样，或在适当时作为其药理学上可接受的盐(酸或碱加成盐)使用。下文提及的药理学上可接受的加成盐意指包含化合物能够形成的具有治疗活性的无毒酸和碱加成盐形式。通过用合适的酸处理碱形式，可将具有碱性性质的化合物转化为其药理学上可接受的酸加成盐。一些示例性酸包含无机酸，例如氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸；以及有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、草酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、富马酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸(pamoic acid)、苯甲酸、抗坏血酸等。一些示例性碱加成盐形式是钠盐、钾盐、钙盐，以及具有可药用胺的盐，例如氨、烷基胺、苄星(benzathine)和氨基酸，例如精氨酸和赖氨酸。本文中使用的术语加成盐还包含化合物及其盐能够形成的溶剂合物，例如水合物、醇化物(alcoholate)等。

Y基团

在一个实施方案中，Y来自氢；羟基；-NH₂；-NH-C_1-4-烷基，例如-NH-甲基、-NH-乙基或-NH-异丙基；-NH-卤代-C_1-4-烷基，例如-NH三氟甲基；或者-C_1-4-烷氧基，例如甲氧基。在一个实施方案中，Y为氢。

Z基团

在一个实施方案中，Z为氢；卤素，例如氟或氯；羟基；氰基；C_1-4-烷基，例如甲基或异丙基；卤代-C_1-4-烷基，例如三氟甲基；C_1-4-烷氧基，例如甲氧基；卤代-C_1-4-烷氧基，例如三氟甲氧基；-CONH₂；-SO₂NH₂；-NH₂；-NHC_1-4-烷基，例如-NH-甲基、-NH-乙基或-NH-异丙基；或者-NH卤代-C_1-4-烷基。在一个实施方案中，Z为氢。

R¹基团

在一个R¹实施方案中是苯环或者5或6元杂芳基环，任一环任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素，例如氟或氯；氰基；C_1-4-烷基，例如甲基或异丙基；卤代-C_1-4-烷基，例如三氟甲基；氰基-C_1-4-烷基，例如甲基氰基；-OR⁵，例如甲氧基或三氟甲氧基；-NR^4AR^4B，例如-NH₂、-NH甲基、-NH异丙基；-NR⁶C(O)OR⁵；-NR⁶C(O)R⁵；-NR⁶C(O)NR^4AR^4B；-C(O)NR^4AR^4B；-C(O)R⁵，例如-COCH₃；-C(O)OR⁵和-NR⁶S(O)₂R⁵。在一个实施方案中，R¹是任选地经取代的苯基、吡啶基、吡咯、呋喃、咪唑或噻吩。

在一个实施方案中，R¹是苯环或者5或6元杂芳基环，其被例如以下的3至7元环烷基取代：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；优选环丙基。

R^4A、R^4B R⁵和R⁶各自独立地选自氢；C_1-4-烷基，例如甲基、乙基或异丙基；或者卤代C_1-4-烷基，例如三氟甲基，或者

R^4A和R^4B与它们所连接的氮一起形成3至7元环状氨基，例如氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、吗啉或四氢呋喃，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素，例如氟或氯；羟基；氰基；C_1-4-烷基，例如甲基或异丙基；卤代-C_1-4-烷基，例如三氟甲基；C_1-4-烷氧基，例如甲氧基；卤代-C_1-4-烷氧基，例如三氟甲氧基；-CONH₂；-SO₂NH₂；-NH₂；-NHC_1-4-烷基；-NH卤代-C_1-4-烷基；

X基团

在一个实施方案中，X选自-N＝或-C(R²)＝；

R²基团

在一个实施方案中，R²是氢；卤素，例如氟或氯；氰基；C_1-4-烷基，例如甲基或乙基或异丙基；卤代-C_1-4-烷基，例如三氟甲基。在一个实施方案中，R²是氢。

W基团

在一个实施方案中，W为苯环。在一个替选实施方案中，W为选自以下的6元杂环：吡啶、哒嗪、吡嗪或嘧啶。在一个替选实施方案中，W为选自以下的5元环：

唑、噻唑或咪唑。在一个实施方案中，W为咪唑基，并且咪唑基环通过咪唑基环碳原子与吡咯并吡啶核(即分子的其余部分)连接。在一个实施方案中，W为吡唑环。

任一个前述环任选地被一个或更多个如权利要求1中所限定的取代基取代。在一个实施方案中，W被选自以下的一个或更多个基团取代：氟、氯、氰基、甲基或三氟甲基。

在一个实施方案中，W为选自以下环中的任一个的二价基团，该环中的任一个任选地被一个或更多个如关于式(I)所限定的取代基取代。

其中标记为**的键与分子的其余部分直接连接，并且标记为*的原子与V直接连接。

V基团

在一个实施方案中，V选自：键；-O-；-N(R⁶)-，例如-NH-或-N(CH₃)-；-(C＝O)-；-CONR⁶-，例如-CONH-或-CON(CH₃)-；-NR⁶C(O)-，例如-NHC(O)-或-N(CH₃)C(O)-；或者-C_1-4-亚烷基-，其中C_1-4-亚烷基任选地被卤素(例如氟或氯)取代，并且其中C_1-4亚烷基的任一个碳原子可被-O-或-N(R⁶)-(例如-CH₂O-)沿任一方向或者被-CH₂-NH-、-CH₂-N(CH₃)-沿任一方向替代。

R³基团

在一个实施方案中，R³是氢。在一个替选实施方案中，R³是任选地经取代的3至7元杂环，例如氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、高哌啶、高哌嗪、吗啉或四氢呋喃。在一个实施方案中，R³是任选地经取代的3至7元环烷基环，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一个替选实施方案中，R³是任选地经取代的5或6元杂芳基环，例如咪唑、苯基、吡啶、噻吩。一些任选的取代基在式(I)中限定。在一个实施方案中，任一个环任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素，例如氟或氯；氧代；羟基；氰基；C_1-4-烷基，例如甲基、乙基、丙基、叔丁基或异丙基；卤代-C_1-4-烷基，例如三氟甲基；氰基-C_1-4-烷基；-OR⁵，例如甲氧基或三氟甲氧基；-NR^4AR^4B，例如-NH₂、NH甲基、或吗啉或哌啶；-NR⁶C(O)OR⁵；-NR⁶C(O)R⁵；-NR⁶C(O)NR^4AR^4B；-C(O)NR^4AR^4B；-C(O)R⁵；-C(O)OR⁵；-SO₂R⁵；-SO₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵。

在一个实施方案中，R³选自以下环体系：

其中R⁸选自氢、CH₃、-CONH₂、-NHCONH₂、-S(O)₂CH₃、-COCH₃。

在一个实施方案中，R³选自以下环体系：

在一个实施方案中，R³选自氢；-C_1-4-烷基，例如甲基、乙基、丙基和异丙基；以及-C_1-4-烷基-C_1-4-烷氧基，例如-(CH₂)₂OCH₃。

在一个实施方案中，-VR³基团选自：

其中R¹⁵是氢或甲基。

在一个实施方案中，本发明包括式(Xa)化合物：

其中E为-C＝或-N＝，

R⁹和R¹⁰各自独立地为选自以下的一个或更多个取代基：氢；卤素；氰基；氧代；C_1-4-烷基，例如甲基；-OC_1-4-烷基，例如OCH₃；以及卤素-C_1-4-烷基；并且

R¹¹为选自以下的一个或更多个取代基：氢；卤素，例如氟和/或氯；氰基；环丙基；C_1-4-烷基，例如甲基；以及卤代-C_1-4-烷基。

在本发明的第三方面中，VAP-1抑制剂是式(II)化合物：

其中：

R¹是苯环或者5或6元杂芳基环，任一环任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、-OR⁵、NR^4AR^4B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵和-NR⁶S(O)₂R⁵；其中：

R^4A、R^4B R⁵和R⁶各自独立地选自氢、C_1-4-烷基或卤代-C_1-4-烷基，或者，

R^7A和R^7B独立地为氢、C_1-4-烷基或卤代-C_1-4-烷基；并且其中：

-WVR³基团选自第(i)至第(iv)组中的任一个：

(i)W为[6，5]、[5，6]或[6，6]杂芳基环体系，其包含与5或6元杂芳基或杂环稠合的苯环或6元杂芳基环，该稠合环体系在任一个或两个环上任选地被选自以下的一个或更多个基团取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、-OR⁵、-NR^4AR^4B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-SO₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵，并且

V为直接键，并且

R³为氢；

(ii)W为苯环或者5或6元杂芳基环，任一环任选地被选自以下的一个或更多个基团取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、-OR⁵、-NR^4AR^4B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-SO₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵，并且

V为-NR⁶-，并且

R³为C_1-6烷基，其被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、氧代和NR^7AR^7B；

(iii)W为5或6元杂环，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、-OR⁵、-NR^4AR^4B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-SO₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵，

V为直接键，并且

R³为苯环或者5或6元杂芳基环，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、-OR⁵、-NR^4AR^4B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-So₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵；

(iv)W为直接键，V为选自以下的基团：**-(C＝O)-(CH₂)_n-、-CONR⁶-(CH₂)_n-、**-NR⁶C(O)-(CH₂)_n-、**-NR⁶C(O)O-(CH₂)_n-、或-C_1-4亚烷基-，其中标记为**的键与分子的其余部分连接；其中任一个-(CH₂)-基团，包括C_1-4-亚烷基，任选地被卤素取代，并且其中C_1-4-亚烷基的任一个碳原子可被-O-或-N(R⁶)-替代，并且

n是0、1、2、3或4，

R³选自：

C_1-6烷基，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、氧代、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基和NR^7AR^7B；或者3至7元杂环或环烷基环、苯环或者5或6元杂芳基环，任何环任选地被选自以下的基团取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、-OR⁵、-NR^4AR^4B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-SO₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵。

在本发明的第三方面的一个特征中，W可以是[6，5]杂芳基环体系，其通过将苯基和吡咯烷基或咪唑基稠合在一起而形成，并且其中任一环任选地如上文对于本发明的第三方面所述被取代，优选其中W具有式A1或A2：

其中W任选地在任一环上如上文对于本发明的第三方面所述被取代，并且其中W通过苯环上的碳原子与分子的其余部分直接连接；

(ii)-WVR³可以如在第(ii)组中所限定，并且R³可以是C_1-6-烷基，其被选自以下的一个或更多个基团取代：氟、氯、羟基和C_1-4烷基；

(iii)-WVR³如在第(ii)组中所限定，并且R³可以是-CH₂C(CH₃)₂OH；

(iv)-WVR³如在第(iii)组中所限定，并且W可以是选自以下的环：哌啶、吗啉、吡咯烷和哌嗪，其中的任一个任选地如上文对于本发明的第三方面所述被取代，优选其中-WVR³为

其中标记为**的键与分子的其余部分直接连接；或者

(v)-WVR³如在第(iv)组中所限定，其中V选自以下中的任一个：-CONR⁶-、-CONR⁶-(CH₂)-、NR⁶C(O)-、-NR⁶C(O)-(CH₂)-、-NR⁶C(O)O-、-NR⁶C(O)O-(CH₂)-、-(CH₂)-、-(CH₂)₂-和-(CH₂)₃-，和/或其中R³是选自以下的基团：苯基、咪唑基、四氢吡喃基、哌啶基和哌嗪基，并且其中所述环中之一任选地根据本发明的第三方面取代。

在本发明的第三方面的另一个特征中，

(A)Y为氢；

(B)Z为氢；和/或

(C)R⁶是氢。

本发明第三方面的具体示例性VAP-1抑制剂包括在WO2016/042332中公开的那些，其通过引用并入本文。那些VAP-1抑制剂包括以下或者其可药用盐或N-氧化物：

实施例155-5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1H-1，3-苯并二唑

实施例156-1-({5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基丙烷-2-醇

实施例157-2-甲基-1-({5-[3-(4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}氨基)丙烷-2-醇

实施例158-4-{4-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌啶-1-基}吡啶；双(甲酸)

实施例159-6-{4-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-3，4-二氢嘧啶-4-酮

实施例160-3-{[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]甲基}吡啶

实施例161-1-{3-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]丙基}-1H-咪唑

实施例162-3-(4-氟苯基)-N-(

烷-4-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-甲酰胺

WO2016/042332公开了用于产生上述化合物的方法。

本发明第三方面的另一些具体示例性VAP-1抑制剂包括在WO2016/042331中公开的那些，其通过引用并入本文。那些VAP-1抑制剂包括以下或者其可药用盐或N-氧化物。

WO2016/042331公开了用于产生上述化合物的方法。

Y基团

在一个实施方案中，Y选自：氢；羟基；-NH₂；-NH-C_1-4-烷基，例如-NH-甲基、-NH-乙基或-NH-异丙基；-NH-卤代-C_1-4-烷基，例如-NH三氟甲基；或者-C_1-4-烷氧基，例如甲氧基。在一个实施方案中，Y为氢。

Z基团

R¹基团

在一个实施方案中，R¹是苯环或者5或6元杂芳基环，任一环任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素，例如氟或氯；氰基；C_1-4-烷基，例如甲基或异丙基；卤代-C_1-4-烷基，例如三氟甲基；氰基-C_1-4-烷基，例如甲基氰基；-OR⁵，例如甲氧基或三氟甲氧基；-NR^4AR^4B，例如-NH₂、-NH甲基、-NH异丙基；-NR⁶C(O)OR⁵；-NR⁶C(O)R⁵；-NR⁶C(O)NR^4AR^4B；-C(O)NR^4AR^4B；-C(O)R⁵，例如-COCH₃；-C(O)OR⁵和-NR⁶S(O)₂R⁵。在一个实施方案中，R¹是任选地经取代的苯基、吡啶基、吡咯、呋喃、咪唑或噻吩。在一个实施方案中，R¹任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素和C_1-4烷基，优选地，卤素是氟或氯，并且C_1-4烷基是甲基。

R^4A、R^4B R⁵和R⁶各自独立地选自：氢；C_1-4-烷基，例如甲基、乙基或异丙基；或卤代C_1-4-烷基，例如三氟甲基，或者

R^7A和R^7B独立地为：氢；C_1-4-烷基，例如甲基或异丙基；或卤代-C_1-4-烷基，例如三氟甲基。

-WVR³基团选自分别称为第一、第二、第三和第四个实施方案的第(i)至第(iv)个实施方案中的任一个：

(i)在第一个实施方案中，W为[6，5]、[5，6]或[6，6]杂芳基环体系，其包含与5或6元杂芳基(例如吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、

唑基或噻唑基)或者杂环(例如吡咯烷基)稠合的苯环或6元杂芳基环(例如吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基)，该稠合环体系任选地在任一个或两个环上被选自以下的一个或更多个基团取代：卤素，例如氯和氟；氧代；羟基；氰基；C_1-4-烷基，例如甲基、乙基和异丙基；卤代-C_1-4-烷基，例如三氟甲基；氰基-C_1-4-烷基，例如氰基甲基；-OR⁵，例如甲氧基；-NR^4AR^4B，例如-NH₂、NHMe或-N(Me)₂；-NR⁶C(O)OR⁵；-NR⁶C(O)R⁵；-NR⁶C(O)NR^4AR^4B；-C(O)NR^4AR^4B；-C(O)R⁵；-C(O)OR⁵；-SO₂R⁵；-SO₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵，并且V为直接键，并且R³为氢。

在一个实施方案中，W为[6，5]杂芳基环体系，其中6元环为苯基，并且5元环为吡咯烷基或咪唑基，并且其中[6，5]环体系通过苯环与分子的其余部分(即带有Y、Z和R¹的咪唑并吡啶核)连接，并且其中任一环任选地如权利要求1中所述被取代。W环体系上优选的任选取代基是卤素、氧代和C_1-4-烷基。

在一个实施方案中，-WVR³基团是A1或A2，其中-WVR³基团通过苯环碳原子与分子的其余部分连接。

(ii)在第二个实施方案中，W为苯环或者5或6元杂芳基环，例如吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、

唑基或噻唑基，任一环任选地被选自以下的一个或更多个基团取代：卤素，例如氟或氯；氧代；羟基；氰基；C_1-4-烷基，例如甲基、乙基和异丙基；卤代-C_1-4-烷基，例如三氟甲基；氰基-C_1-4-烷基，例如氰基甲基；-OR⁵，例如甲氧基；-NR^4AR^4B；-NR⁶C(O)OR⁵；-NR⁶C(O)R⁵；-NR⁶C(O)NR^4AR^4B；-C(O)NR^4AR^4B；-C(O)R⁵；-C(O)OR⁵；-SO₂R⁵；-SO₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵，并且

V为-NR⁶-，例如-NH-或-N(CH₃)-，并且

R³为C_1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，其被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、氧代和NR^7AR^7B，例如-NH₂、-NHCH₃、-N(CH₃)₂。优选地，R³被选自以下的一个或更多个取代基取代：羟基、氟、氯和氰基。

在一个实施方案中，W为以1，4(即对位)模式进行取代的苯基或6元杂芳基环，换言之，这使得与-VR³基团连接的原子被两个环原子与和分子的其余部分连接的原子分隔开。在一个实施方案中，W为选自以下的环：苯基、吡啶基或嘧啶基。在一个实施方案中，V为-NH-或-N(CH₃)-。在一个实施方案中，R³为-(CH₂)C(CH₃)₂OH。

在一个实施方案中，W为选自以下环中任一个的二价基团，该环中的任一个任选地如权利要求1中所述被取代。

(iii)在第三个实施方案中，W为任选地被一个或更多个取代基取代的5或6元杂环，例如哌啶基、吗啉基或吡咯烷基，所述取代基选自：卤素，例如氟或氯；氧代；羟基；氰基；C_1-4-烷基，例如甲基、乙基和异丙基；卤代-C_1-4-烷基，例如三氟甲基；氰基-C_1-4-烷基，例如氰基甲基；-OR⁵，例如甲氧基；-NR^4AR^4B；-NR⁶C(O)OR⁵；-NR⁶C(O)R⁵；-NR⁶C(O)NR^4AR^4B；-C(O)NR^4AR^4B；-C(O)R⁵；-C(O)OR⁵；-SO₂R⁵；-SO₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵，

V为直接键，并且

R³是苯环或者5或6元杂芳基环，例如吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、

唑基或噻唑基，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素，例如氟或氯；氧代；羟基；氰基；C_1-4-烷基，例如甲基、乙基和异丙基；卤代-C_1-4-烷基，例如三氟甲基；氰基-C_1-4-烷基，例如氰基甲基；-OR⁵，例如甲氧基；-NR^4AR^4B；-NR⁶C(O)OR⁵；-NR⁶C(O)R⁵；-NR⁶C(O)NR^4AR^4B；-C(O)NR^4AR^4B；-C(O)R⁵；-C(O)OR⁵；-SO₂R⁵；-SO₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵。在一个实施方案中，W为以1，4模式进行取代的6元杂芳基环，换言之，其使得与-R³基团连接的原子被两个环原子与和分子的其余部分连接的原子分隔开。在一个实施方案中，W为哌啶环。

在一个实施方案中，-WVR³基团是：

其中标记为**的键与分子的其余部分直接连接。

在一个实施方案中，-WVR³基团是：

在一个实施方案中，-WVR³基团是：

在一个实施方案中，R³选自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中的任一个任选地被选自以下的一个或更多个基团取代：氟、氯、氧代和C_1-4-烷基。在一个实施方案中，R³选自苯基、吡啶基和嘧啶基，其中的任一个任选地被氧代取代。

(iv)在第四个实施方案中，W为直接键，V为选自以下的基团：**-(C＝O)-(CH₂)_n-，例如-C(O)-、-C(O)CH₂-或-C(O)(CH₂)₂-；**-CONR⁶-(CH₂)_n-，例如-C(O)NR⁶-、-C(O)NR⁶CH₂-或-C(O)NR⁶(CH₂)₂-；**-NR⁶C(O)(CH₂)_n-，例如-NR⁶C(O)-、-NR⁶C(O)CH₂-或-NR⁶C(O)(CH₂)₂-；或**-NR⁶C(O)O-(CH₂)_n-，例如-NR⁶C(O)O-、-NR⁶C(O)OCH₂-或-NR⁶C(O)O(CH₂)₂-；或C_1-4亚烷基(即-(CH₂)_1-4-)，例如-(CH₂)-、-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-或-(CH₂)₄-，其中标记为**的键与分子的其余部分连接，其中在任一个上述-(CH₂)-基团上的一个或更多个氢原子任选地被卤素(例如氟)替代，并且其中C_1-4亚烷基的任一个碳原子可被-O-或-N(R⁶)-替代，并且

n是0、1、2、3或4，

R³选自：C_1-6烷基，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、氧代、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基和NR^7AR^7B；或者3至7元杂环或环烷基环(例如哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、四氢吡喃基、环己基、环戊基或环丙基)、苯环、或者5或6元杂芳基环(例如吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、

唑基或噻唑基)，其中任何环任选地被选自以下的基团取代：卤素，例如氟或氯；氧代；羟基；氰基；C_1-4-烷基，例如甲基、乙基和异丙基；卤代-C_1-4-烷基，例如三氟甲基；氰基-C_1-4-烷基，例如氰基甲基；-OR⁵，例如甲氧基；-NR^4AR^4B；-NR⁶C(O)OR⁵；-NR⁶C(O)R⁵；-NR⁶C(O)NR^4AR^4B；-C(O)NR^4AR^4B；-C(O)R⁵；-C(O)OR⁵；-SO₂R⁵；-SO₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵。

在一个实施方案中，V是任选地被一个或更多个氟取代的C_1-4亚烷基，并且R³是苯基、吡啶基或咪唑基，其中任一环任选地如权利要求1中所述被取代。

在一个实施方案中，V是-(C＝O)-(CH₂)_n-或-CONR⁶-(CH₂)_n-，并且R³是任选地如权利要求1中所述被取代的3至7元杂环。在一个实施方案中，R³是四氢吡喃。

在本发明的第四方面中，VAP-1抑制剂是式(III)化合物或者其可药用盐或N-氧化物：

其中：

R³是3至7元杂环、3至7元环烷基环或者5或6元杂芳基环，任一个所述环任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、-OR⁵、-NR^4AR^4B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-SO₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵。

在本发明的第四方面的一个特征中，R¹是苯环，其任选地被一个或更多个如本发明的第四方面所限定的取代基取代。

在本发明的第四方面的另一个特征中，VAP-1抑制剂是式(IIIa)化合物或者其可药用盐或N-氧化物：

在本发明的第四方面的另一个特征中，R³是3至7元杂环，其任选地被一个或更多个如本发明的第四方面所限定的取代基取代。例如，R³可以是哌嗪环或吗啉环，其任选地被一个或更多个如本发明的第四方面所限定的取代基取代。R³的哌嗪环或吗啉环可通过该哌嗪环或吗啉环的氮原子与分子的其余部分连接。其中R³是哌嗪环，其可以在该哌嗪环的氮原子上被至少一个如本发明的第四方面所限定的取代基取代。

本发明第四方面的一些具体示例性VAP-1抑制剂包括在WO2014/140592中公开的那些，其通过引用并入本文。那些VAP-1抑制剂包括：

1-(4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(化合物2)

4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉(化合物4)

以及

1-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-4-甲磺酰基哌嗪(化合物3)

用于产生上述化合物的方法如WO2014/140592中所述。

在本发明的第五方面中，VAP-1抑制剂选自：(S)-卡比多巴、苄丝肼(benserazide)、LJP1207、LJP1586、莫非吉兰(mofegiline)、BTT1023、RTU-1096、PXS4728和ASP8232，或者其水合物或可药用盐。优选地，VAP-1抑制剂是(S)-卡比多巴。

(S)-卡比多巴具有下式：

苄丝肼具有下式：

LJP1207具有下式：

LJP1586具有下式：

莫非吉兰具有下式：

BTT1023具有下式：

PXS4728具有下式：

还已知在帕金森病(Parkinson’s disease)的治疗中，经常与L-多巴组合施用的外周性脱羧酶抑制剂苄丝肼和(S)-卡比多巴是非常好的VAP-1抑制剂。外消旋苄丝肼优选用于本发明。在一个实施方案中，用于本发明的苄丝肼为(R)-对映体或(S)-对映体。

卡比多巴作为(R)和(S)对映体存在。卡比多巴通常可作为(R)和(S)对映体的混合物获得。本文中提及的“(S)卡比多巴”包括包含(S)卡比多巴的任何组合物或混合物，包括例如基本上纯的(S)卡比多巴，或(S)和(R)卡比多巴的混合物，例如外消旋混合物。在一个实施方案中，本文中使用的术语“(S)卡比多巴”意指基本上纯的(S)卡比多巴。

用于预防和/或治疗偏头痛的VAP-1抑制剂

偏头痛是可干扰人的生活质量的令人不快的病症。偏头痛的一些症状包括疼痛(例如，在头、面和/或颈处感觉到的)、恶心、呕吐、对光和声的敏感性提高、出汗、注意力差、感觉非常热或非常冷、腹痛、腹泻和先兆。先兆可被描述为视觉问题(例如看到闪光、锯齿状图案或盲点)；麻木或刺痛感，如针刺感(这可从一只手开始，并向上移动到对象的臂，然后影响面、唇和舌)；感觉头晕或失去平衡；言语困难；以及丧失意识。一些对象可经历先兆，随后仅出现轻微头痛或完全没有头痛。

对于偏头痛的新的或改进的预防和/或治疗，存在未满足的医学需求。改进的预防和/或治疗可提供以下中的任何一项或全部：优异的症状减轻(包括疼痛缓解)；更快的症状缓解(包括疼痛缓解)；增强的顺应性；降低的成瘾可能性；减轻的与治疗有关的副作用；降低暴露于其他表现出剂量依赖的治疗相关副作用的治疗剂的能力；或任何其他可感知的治疗益处。

本申请人发现具有VAP-1抑制活性的化合物在预防和/或治疗偏头痛中出乎意料地有效。本文中提供了在完善建立的偏头痛模型中的体内数据。该数据示出了广泛范围的VAP-1抑制剂在预防和/或治疗偏头痛中的效力。因此，本申请人示出了在抑制和/或治疗偏头痛中VAP-1活性的抑制与效用之间的可信的联系。因此，预期基本上所有的VAP-1抑制剂将有效地预防和/或治疗偏头痛。具有用于预防和/或治疗偏头痛的效用的VAP-1抑制剂的以下一些实施例是非限制性的，并且应被认为仅是本发明广泛范围的举例说明。此外，出乎意料地发现，VAP-1抑制剂(例如(S)-卡比多巴)对偏头痛的作用独立于对炎症的作用(如果有的话)。

还发现VAP-1抑制剂LJP1207在预防和/或治疗偏头痛中出乎意料地有效。

还发现VAP-1抑制剂(S)-卡比多巴在预防和/或治疗偏头痛中出乎意料地有效。

还发现VAP-1抑制剂1-(4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(称为化合物2)在预防和/或治疗偏头痛中出乎意料地有效。

还发现VAP-1抑制剂1-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-4-甲磺酰基哌嗪(称为化合物3)在预防和/或治疗偏头痛中出乎意料地有效。

还发现VAP-1抑制剂4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉(称为化合物4)在预防和/或治疗偏头痛中出乎意料地有效。

本发明提供了VAP-1抑制剂，其用于制造预防和/或治疗偏头痛的药物。

本发明提供了用于预防和/或治疗偏头痛的方法，其包括向患有偏头痛的对象施用有效量的VAP-1抑制剂。

本发明提供了用于预防和/或治疗偏头痛的药物组合物，其包含VAP-1抑制剂和可药用载体、赋形剂或稀释剂。

尽管理解VAP-1抑制剂可预防和治疗偏头痛，但是本发明可预防偏头痛或可治疗偏头痛。

VAP-1抑制剂可具有VAP-1抑制剂化合物的一些具体实施例中的任一个的结构。优选地，VAP-1抑制剂是选自以下的化合物或者其N-氧化物或水合物或可药用盐：

1-(4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(化合物2)；

4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉(化合物4)；以及

本文中公开的化合物在预防和/或治疗偏头痛中的典型剂量可以是针对人的总日剂量为1至2000mg/天，优选地为20至1000mg/天，更优选地为50至200mg/天，最优选地为50至150mg/天。在一个实施方案中，化合物每天给药三次。例如，1-(4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(化合物2)可以以50至150mg/天施用，并且1-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-4-甲磺酰基哌嗪(化合物3)和4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉(化合物4)可以以10至50mg/天施用。

化合物可以以多种剂型施用。因此，它们可经口施用，例如作为片剂、胶囊剂、糖锭剂(Woche)、锭剂(lozenge)、水性或油性混悬剂、可分散性散剂或颗粒剂施用。化合物优选通过经口途径施用。然而，应理解，用于任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、药物组合和正在接受治疗的特定病症的严重程度。

组合物

含有活性成分，或在组合制剂的情况下含有多种活性成分的药物组合物可以是任何合适的形式，例如水性或非水性溶液剂或混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、经皮或经黏膜贴剂、乳膏剂、软膏剂或乳剂。

所述药物组合物可以是无菌可注射水性或非水性(例如油质性)溶液剂或混悬剂的形式。所述无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如1，3-丁二醇中的溶液剂。在可接受的载剂和溶剂中可使用的是水、磷酸盐缓冲溶液、林格溶液(Ringer’s solution)和等张氯化钠溶液。此外，按照惯例使用无菌的不挥发性油作为溶剂或助悬介质。出于此目的，可使用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(例如油酸)可用于制备注射剂。混悬剂可根据已知技术使用那些合适的分散剂或润湿剂以及助悬剂来配制。

水性混悬剂包含活性成分，或在组合制剂的情况下包含多种活性成分，所述活性成分与适合于制备水性混悬剂的赋形剂混合。这样的赋形剂是助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、或环氧烷与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物(例如十七乙烯氧基鲸蜡醇)、或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇的偏酯(例如聚氧化乙烯与来源于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯)的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯)。所述水性混悬剂还可包含一种或更多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或更多种着色剂、一种或更多种矫味剂、以及一种或更多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。

非水性(即油性)混悬剂可通过使活性成分混悬在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。所述油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。这些组合物可通过添加抗氧化剂(例如抗坏血酸)来保存。

适于通过添加水来制备水性混悬剂的可分散的散剂和颗粒剂提供了与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或更多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂是已知的。

活性剂还可以以用于经直肠施用药物的栓剂的形式施用。这些组合物可通过使药物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述合适的无刺激性赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体并将因此在直肠中融化以释放药物。这样的材料是可可豆脂和聚乙二醇。

对于表面递送(topical delivery)，可使用经皮和经黏膜贴剂、乳膏剂、软膏剂、胶冻剂、溶液剂或混悬剂。对于舌下递送，可使用快速溶解的片剂制剂以及多种上述展示。对于经口施用，药物可作为片剂、胶囊剂或液体来施用。

制剂可方便地以单位剂量形式(例如，片剂和持续释放的胶囊剂)和脂质体存在，并且可通过药学领域中已知的任何方法来制备。药物制剂通常通过使活性物质或其可药用盐与常规的可药用载体、稀释剂或赋形剂混合来制备。赋形剂的一些实例是水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、微晶纤维素、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石、胶体二氧化硅等。这样的制剂还可包含其他药理学活性剂和常规添加剂，例如稳定剂、润湿剂、乳化剂、矫味剂、缓冲液等。通常来说，活性化合物的量为制剂的按重量计0.1至95％，优选地为肠胃外用制剂的按重量计0.2至20％且更优选地为经口施用制剂的按重量计1至50％。所述制剂还可通过已知方法(例如制粒、压制、微囊化、喷涂等)来制备。所述制剂可以过常规方法以片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、混悬剂、栓剂或注射剂的剂量形式来制备。液体制剂可通过使活性物质溶解或混悬在水或其他适合的载剂中来制备。片剂和颗粒剂可以以常规方式进行包衣。为了长时间维持治疗有效的血浆浓度，可将本发明的化合物并入到缓慢释放制剂中。

应理解，最佳时间过程将取决于例如以下的因素：施用之后达到化合物峰血浆浓度所需的时间，以及每种化合物的消除半衰期。优选地时间差小于首个待施用组分的半衰期。

合适的药物组合物和剂量形式可使用为药物制剂领域技术人员已知并且在相关的文本和文献(例如Remington：The Science and Practice of Pharmacy(Easton，Pa.：Mack Publishing Co.，1995))中描述的常规方法来制备。

以易于施用且剂量均一的单位剂量形式来配制本发明的组合制剂是尤其有利的。本文中使用的术语“单位剂量形式”是指适合作为用于待治疗个体的单一剂量的物理学上的离散单元。即，将组合物配制成离散剂量单元，其各自包含经计算以产生与所需药物载体相关的期望治疗效果的预定的“单位剂量”量的活性剂。本发明的单位剂量形式的规格取决于待递送的活性剂的独特特征。剂量还可通过参照成分的常用剂量和施用方式来确定。应注意到，在一些情况下，组合中两个或更多个单独的剂量单元提供了治疗有效量的活性剂，例如，两个片剂或胶囊剂一起可提供治疗有效剂量，使得在每个片剂或胶囊剂中的单位剂量为治疗有效量的约50％。

根据本发明用于肠胃外施用的制剂包括无菌的水性和非水性溶液剂、混悬剂和乳剂。可注射水性溶液剂包含水溶性形式的活性剂。非水性溶剂或载剂的一些实例包括脂肪油(例如橄榄油和玉米油)、合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯或甘油三酯)、低分子量醇(例如丙二醇)、合成亲水性聚合物(例如聚乙二醇、脂质体)等。肠胃外制剂还可包含辅料(例如增溶剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、崩解剂和稳定剂)，并且水性混悬剂可包含提高混悬剂黏度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和右旋糖酐。可注射制剂可通过引入灭菌剂、通过细菌保留过滤器过滤、辐照或加热而变得无菌。其还可使用无菌可注射介质来制备。活性剂还可以是干燥的(例如，冻干的)形式，其可在通过注射临施用之前用合适的载剂再水化。

除了先前描述的制剂之外，活性剂可配制成储库制剂(depot preparation)用于活性剂的控制释放，优选地在长时期内持续释放。这些持续释放剂量形式通常通过植入(例如，皮下或肌内或者通过肌内注射)来施用。

本发明的组合制剂可与用于施用组合中组分的说明书一起包装。该说明书可记录在合适的记录介质或基质上。例如，该说明书可印刷在基质(例如纸或塑料)上。该说明书可作为包装插页(package insert)存在于容器或其组件的标签中(即，与包装或分包装缔合)。在另一些实施方案中，该说明书作为电子存储数据文件存在于合适的计算机可读存储介质(例如，CD-ROM、磁盘(diskette))上。所述组合制剂的一些或所有组分可包装在合适的包装中以维持无菌性。

实验方法

使用了以下缩写：

Aq 水性的

DCM 二氯甲烷

DIPEA 二异丙基乙胺

Ee 对映体过量

ES⁺ 电喷雾

EtOAc 乙酸乙酯

H 小时

HPLC 高效液相色谱

HRMS 高分辨质谱法

LCMS 液相色谱质谱法

M 摩

MeOH 甲醇

[MH+] 质子化的分子离子

min 分钟

RP 反相

MS 质谱

R_T 保留时间

sat 饱和的

THF 四氢呋喃

TFA 三氟乙酸

除非另有指明，否则所有试剂均为商品级，并且无需进一步纯化而使用。在所有情况下均使用试剂级溶剂。分析型LCMS在与Agilent 1100 HPLC系统连接的Waters ZQ质谱仪上进行。分析型HPLC在Agilent 1100系统上进行。高分辨质谱(High-resolution massspectra，HRMS)在与Agilent 1100 HPLC系统连接的Agilent MSD-TOF上获得。在分析期间，通过两个质量进行检查来校准，并在需要时自动进行校正。在正电喷雾模式下获取谱。获取的质量范围为m/z 100至1100。使用质量峰的谱检测。快速色谱法(flash chromatographV)在配备有RediSep硅胶柱的CombiFlash Companion系统或配备有Strata SI-1硅胶千兆管(silica gigatube)的Flash Master Personal系统上进行。反相HPLC在配备有PhenomenexSynergi Hydro RP 150×10mm柱、YMC ODS-A 100/150×20mm柱或Chirobiotic T 250×10mm柱的Gilson系统(Gilson 322泵与Gilson 321平衡泵和Gilson 215自动进样器)上进行。反相柱色谱法在配备有Merck

RP-18(40至63μm)硅胶柱的Gilson系统(Gilson 321泵和Gilson FC204馏分收集器)上进行。使用ACD 6.0对化合物进行自动命名。将所有化合物在真空烘箱中干燥过夜。

分析型HPLC和LCMS数据使用以下获得：

体系A：Phenomenex Synergi Hydro RP(C18，30×4.6mm，4μm)，在水中(+0.1％TFA)5％至100％CH₃CN(+0.085％TFA)的梯度，1.5mL/分钟，其中梯度时间为1.75分钟，200nm，30℃；或者

体系B：Phenomenex Synergi Hydro RP(C18，150×4.6mm，4μm)，在水中(+0.1％TFA)5％至100％CH₃CN(+0.085％TFA)的梯度，1.5mL/分钟，其中梯度时间为7分钟，200nm，30℃。

手性HPLC数据使用以下获得：

体系C：Chiurobiotic V极性离子模式(150×4.6mm)，在10mM aq甲酸铵缓冲液中的70％MeOH，1.0mL/分钟，超过10分钟，200nm，30℃。

1-(4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(化合物2)的制备。

1-(4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-基)乙烷-1-酮具有以下结构：

该化合物是公布的专利申请WO 2014/140592的实施例86，该化合物的合成在其中详细描述。

1-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-4-甲磺酰基哌嗪(化合物3)的制备。

1-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-4-甲磺酰基哌嗪具有以下结构：

该化合物是公布的专利申请WO 2014/140592的实施例89，该化合物的合成在其中详细描述。

4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉(化合物4)的制备。

4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉具有以下结构：

该化合物是公布的专利申请WO 2014/140592的实施例54，该化合物的合成在其中详细描述。

生物数据

化合物对药物过度使用性头痛(MOH)大鼠模型中胁迫诱发的异常性疼痛的作用

对化合物对经舒马曲坦致敏大鼠中胁迫诱发的头和头外异常性疼痛的作用进行测试。

向Sprague Dawley大鼠植入渗透性微泵(型号2001；Alzet，Cupertino，CA，USA)，给予连续输注的舒马曲坦(0.6mg/kg/天，s.c.)或载剂(盐水，0.9％NaCl)，持续7天。在19天的时间进程期间测量机械性面部(图1；A)和后爪(图1；C)异常性疼痛。

在第20天时，当机械阈值处于基础水平时，所有大鼠均经口接受4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉(化合物4)或载剂(33.3mg/ml，剂量3ml/kg)，并且随后将它们暴露于强光下持续1h(强光胁迫；BLS)。大鼠在下午接受指定处理的第二剂量。

在第21天时，所有大鼠均接受指定处理的第三剂量，并且随后将它们再次暴露于BLS持续1h。在5h的时间进程中测量机械性面部(图1；B)和后爪(图1；D)异常性疼痛。

经舒马曲坦处理但未经盐水处理的大鼠在微泵输注期间发生了在眶周和后爪区域测得的泛发性异常性疼痛(图1；A、C；第6天)。在第10天和第19天时，机械阈值恢复至基线。经盐水处理的动物在暴露于强光胁迫之后未显示任何异常性疼痛。相比之下，用载剂处理的经舒马曲坦致敏动物在暴露于BLS之后发生时间依赖性机械性异常性疼痛(图1；B、D)。

4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉(化合物4)显著降低了胁迫诱发的眶周和后爪异常性疼痛。

完全人源化的CGRP抗体TEV48125在MOH模型和在人临床试验二者中均有效(Kopruszinski等，Cephalalgia，2017，37(6)，560-70；http：//www.tevapharm.com/news/teva_announces_positive_results_for_tev_48125_in_phase_iib_chronic_migraine_study_meeting_primary_and_secondary_endpoints_02_15.aspx)

CNS穿透

本发明化合物的中枢神经系统(central nervous system，CNS)穿透可通过例如在大鼠中进行静脉内给药并且随后对血浆和全脑匀浆物中的药物浓度进行定量LCMS分析来确定。然后可计算总脑：血浆比值。该总比可针对通过标准方法确定的血浆蛋白结合(plasma protein binding，PPB)和脑组织结合(brain tissue binding，BTB)进行调整，以得出未结合的(游离的)脑：血浆比值。例如，本发明化合物4的未结合(游离的)脑：血浆比值为0.72，表明所述化合物的良好CNS穿透。

对于偏头痛的处理，化合物穿透CNS可以是特别有利的。

VAP-1抑制测定

LJP1207、(S)-卡比多巴、1-(4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(化合物2)、

1-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-4-甲磺酰基哌嗪(化合物3)、以及

4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉(化合物4)是VAP-1的抑制剂(参见表1)。

本测定在室温下用经纯化的重组表达的人VAP-1(SSAO)进行。基本上如Ohman等(Protein Expression and Purification 46(2006)321-331)中所述来制备酶。用苄胺作为底物通过使用经¹⁴C标记的底物测量苯甲醛的产生或通过利用辣根过氧化物酶(horseradish peroxidise，HRP)偶联反应中过氧化氢的产生来测定酶活性。简单地说，使受试化合物溶解在二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide，DMSO)中至浓度为10mM。通过在DMSO中产生1∶10连续稀释以产生7点曲线或通过在DMSO中制备1∶3连续稀释以产生11点曲线来测定剂量响应测量。根据化合物的效力调整最高浓度并且随后在反应缓冲液中的稀释产生≤2％的最终DMSO浓度。

过氧化氢检测：在辣根过氧化物酶(HRP)偶联反应中，10-乙酰基-3，7-二羟基吩

嗪的过氧化氢氧化产生高度荧光的化合物试卤灵(resorufin)(Zhout和Panchuk-Voloshina.Analytical Biochemistry 253(1997)169-174；AmplexR Red HydrogenPeroxide/peroxidise Assay kit，Invitrogen A22188)。设置50mM磷酸钠(pH 7.4)中的酶和化合物以在平底微量滴定板中预孵育约15分钟，然后通过添加HRP、苄胺和Amplex试剂的混合物开始反应。苄胺浓度固定在对应于使用标准操作确定的米氏常数(Michaelisconstant)的浓度下。然后在1至2小时期间的数个时间点测量荧光强度，在544nm处激发并在590nm读取发射。对于人SSAO测定，测定孔中试剂的终浓度为：SSAO酶1mg/ml、苄胺100μM、Amplex试剂20μM、HRP 0.1U/mL，以及不同浓度的受试化合物。抑制作为与没有抑制剂的对照(仅稀释的DMSO)相比信号的降低％来测量。从所有数据点中减去来自不含SSAO酶的样品的背景信号。将数据拟合至四参数逻辑斯谛模型(logistic model)并且例如通过使用GraphPad Prism 4或XLfit 4程序来计算IC₅₀值。

表1

Claims

1.VAP-1抑制剂，其用于预防和/或治疗偏头痛。

2.用于预防和/或治疗偏头痛的方法，其包括向患有偏头痛的对象施用有效量的VAP-1抑制剂。

3.药物组合物，其用于预防和/或治疗偏头痛，所述药物组合物包含VAP-1抑制剂；以及可药用载体、赋形剂或稀释剂。

4.根据权利要求1所述应用的VAP-1抑制剂，根据权利要求2所述的方法，或者根据权利要求3所述应用的药物组合物，其中所述VAP-1抑制剂为式(III)化合物或者其可药用盐或N-氧化物：

其中：

R^4A、R^4BR⁵和R⁶各自独立地选自氢、C_1-4-烷基或卤代-C_1-4-烷基，或者

R³是3至7元杂环、3至7元环烷基环或者5或6元杂芳基环，所述环中的任一个任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、-OR⁵、-NR^4AR^4B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-SO₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵。

5.根据权利要求4所述应用的VAP-1抑制剂、所述的方法或者所述应用的药物组合物，其中R¹是苯环，其任选地被一个或更多个如权利要求4中所限定的取代基取代。

6.根据权利要求4或5所述应用的VAP-1抑制剂、所述的方法或者所述应用的药物组合物，其中所述VAP-1抑制剂是式(IIIa)化合物或者其可药用盐或N-氧化物

7.根据权利要求4至6中任一项所述应用的VAP-1抑制剂、所述的方法或者所述应用的药物组合物，其中R³是3至7元杂环，其任选地被一个或更多个如权利要求4中所限定的取代基取代。

8.根据权利要求4至7中任一项所述应用的VAP-1抑制剂、所述的方法或者所述应用的药物组合物，其中R³是哌嗪环或吗啉环，其任选地被一个或更多个如权利要求4中所限定的取代基取代。

9.根据权利要求8所述应用的VAP-1抑制剂、所述的方法或者所述应用的药物组合物，其中R³的哌嗪环或吗啉环通过所述哌嗪环或吗啉环的氮原子与分子的其余部分连接。

10.根据权利要求4至9中任一项所述应用的VAP-1抑制剂、所述的方法或者所述应用的药物组合物，其中R³是哌嗪环，其在所述哌嗪环中的氮原子上被至少一个如权利要求4中所限定的取代基取代。

11.根据权利要求4至9中任一项所述应用的VAP-1抑制剂、所述的方法或者所述应用的药物组合物，其中所述VAP-1抑制剂选自：

1-(4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-基)乙烷-1-酮；

4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉；以及

1-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-4-甲磺酰基哌嗪。

12.根据权利要求1所述应用的VAP-1抑制剂，根据权利要求2所述的方法，或者根据权利要求3所述应用的药物组合物，其中所述VAP-1抑制剂是式(I)化合物或者其可药用盐或N-氧化物：

其中：

X选自-N＝或-C(R²)＝；

R^7A和R^7B独立地为氢、C_1-4-烷基或卤代-C_1-4-烷基，

R³选自氢、-C_1-4-烷基、-C_1-4-烷基-C_1-4-烷氧基或者3至7元杂环或者3至7元环烷基环或者5或6元杂芳基环，所述环中的任一个任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、-OR⁵、-NR^4AR^4B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-SO₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵；

前提是-W-V-R³和/或R¹基团不是

其中：

n为0、1或2；

R”’为H、OH或C₁-C₆烷基。

13.根据权利要求1所述应用的VAP-1抑制剂，根据权利要求2所述的方法，或者根据权利要求3所述应用的药物组合物，其中所述VAP-1抑制剂是式(I)化合物或者其可药用盐或N-氧化物：

其中：

X选自-N＝或-C(R²)＝；

W是苯环或者5或6元杂芳基环，任一环任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、-OR⁵、-NR^7AR^7B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^7AR^7B、-C(O)NR^7AR^7B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-SO₂NR^7AR^7B和-NR⁶S(O)₂R⁵；

R^7A和R^7B独立地为氢、C_1-4-烷基或卤代-C_1-4-烷基，

R³为氢或者3至7元杂环或者选自环丙基、环戊基或环己基的3至7元环烷基环，或者5或6元杂芳基环，所述环中的任一个任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、-OR⁵、-NR^4AR^4B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-SO₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵。

14.根据权利要求12或13所述应用的VAP-1抑制剂、所述的方法或者所述应用的药物组合物，其中：

(i)Y为氢；

(ii)Z为氢；

(iii)R¹为苯基或6元杂芳基，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、C_1-4-烷基或卤代-C_1-4-烷基；优选地，R¹为苯基或吡啶基，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：F、Cl或CH₃；和/或

(iv)X为-C(R²)＝，并且R²为氢、卤素、氰基、C_1-4烷基或卤代-C_1-4烷基；优选地，R²为氢。

15.根据权利要求12至14中任一项所述应用的VAP-1抑制剂、所述的方法或者所述应用的药物组合物，其中W为：

(a)苯环，其任选地被一个或更多个如权利要求12或权利要求13中所限定的取代基取代；

(b)选自吡啶、哒嗪、吡嗪或嘧啶的6元杂芳基环，其任选地被一个或更多个如权利要求12或权利要求13中所限定的取代基取代；

(c)选自

唑、噻唑或咪唑的5元杂芳基环，其任选地被一个或更多个如权利要求12或权利要求13中所限定的取代基取代；或者

(d)咪唑基环，其任选地如权利要求12中那样被取代，并且其中所述咪唑基环通过咪唑基环碳原子与吡咯并吡啶核连接。

16.根据权利要求12至15中任一项所述应用的VAP-1抑制剂、所述的方法或者所述应用的药物组合物，其中W任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：氟、氯、氰基、CH₃或CF₃。

17.根据权利要求12至16中任一项所述应用的VAP-1抑制剂、所述的方法或者所述应用的药物组合物，其中：

(A)V为-CH₂-、-(CH₂)₂-、或-N(R⁶)CH₂-、或-CH₂-N(R⁶)-，任选地其中当从属于权利要求12时，R³为任选地如权利要求12中所限定的那样被取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

(B)R³由-NR^4AR^4B形成，其中R^4A和R^4B与它们所连接的氮原子一起连接在一起以形成任选地如权利要求12或权利要求13中所限定的那样被取代的4至7元杂环；或者

(C)R³选自：

18.根据权利要求12或13所述应用的VAP-1抑制剂、所述的方法或者所述应用的药物组合物，其中VAP-1抑制剂是选自以下的化合物或者其可药用盐或N-氧化物：

3-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶；

4-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶；

4-({5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}甲基)吗啉；

4-{6-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哒嗪-3-基}吗啉；

4-{5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡嗪-2-基}吗啉；

4-({5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}羰基)吗啉；

5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-N-(

烷-4-基)吡嗪-2-胺；

1-{5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-胺；

N-(环丙基甲基)-5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-胺；

N-环丙基-5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-胺；

5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-N-(

烷-4-基)嘧啶-2-胺；

4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}哌嗪-2-酮；

4-{5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}哌嗪-2-酮；

5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-N-环丙基吡啶-2-甲酰胺；

3-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-6-(

烷-4-基)哒嗪；

N-{5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}甲磺酰胺；

1-{4-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，3-噻唑-2-基}哌嗪；

1-{5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，3-

唑-2-基}哌嗪；

1-{5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，3-噻唑-2-基}哌嗪；

5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-N-(

烷-4-基)嘧啶-2-胺；

4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-4-甲基吡啶-2-基}吗啉；

4-{5-[3-(4-氯-2-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-4-甲基吡啶-2-基}吗啉；

(2R，6S)-4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}-2，6-二甲基吗啉；

4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}-2，2-二甲基吗啉；

4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}-1，4-氧杂氮杂环庚烷；

4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-4-甲基嘧啶-2-基}吗啉；

4-{5-[3-(4-氯-2-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-4-甲基嘧啶-2-基}吗啉；

4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-6-甲氧基吡啶-2-基}吗啉；

4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-4，6-二甲基吡啶-2-基}吗啉；

2-环丙基-5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶；

5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-胺；

4-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1-甲基-1，2-二氢吡啶-2-酮；

5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1-甲基-1，2-二氢吡啶-2-酮；

4-[3-(4-氯-2-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2-二氢吡啶-2-酮；

5-[3-(4-氯-2-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2-二氢吡啶-2-酮；

(2R，6S)-2，6-二甲基-4-{5-[3-(5-甲基吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉；

N-(3-甲氧基丙基)-5-[3-(4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-胺；

5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-N-[2-(丙烷-2-基氧基)乙基]嘧啶-2-胺；

5-[3-(4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-N-[2-(丙烷-2-基氧基)乙基]嘧啶-2-胺；

4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}-1-甲基哌嗪-2-酮；

4-{5-[3-(2，4-二氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉；

N-(2-乙氧基乙基)-5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-胺；

N-(2-乙氧基乙基)-5-[3-(4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-胺；

5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1H-咪唑；

1-({3-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]苯基)甲基)-4-甲基哌嗪；

1-({4-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]苯基}甲基)-4-甲基哌嗪；

4-{5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉；

1-({4-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]苯基}甲基)-1H-咪唑；

4-({4-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]苯基}甲基)吗啉；

1-{5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌嗪；

4-{5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉；

4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉；

4-{5-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉；

4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉；

4-{5-[3-(4-氟-2-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉；

4-{5-[3-(2-氯-4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉；

4-{5-[3-(4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉；

4-{5-[3-(6-甲基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉；

4-{5-[3-(4-溴苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉；

4-{5-[3-(2-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉；

4-{5-[3-(2-氯-4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉；

4-{5-[3-(4-氟-2-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉；

4-{5-[3-(4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉；

4-{5-[3-(6-甲基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉；

4-{2-[6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基]-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基}苯酚；

4-(5-{3-[4-(三氟甲基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}吡啶-2-基)吗啉；

4-{5-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉；

4-{5-[3-(2-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉；

5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶；

4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-2-甲基吗啉；

5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-N，N-二甲基吡啶-2-胺；

5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-N，N-二甲基嘧啶-2-胺；

4-{4-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉；

4-{5-[3-(4-氯-3-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉；

4-{5-[3-(5-氯吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉；

4-{5-[3-(5-氟吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉；

4-{5-[3-(4-氯-2-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉；

4-{5-[3-(2，4-二氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉；

4-{5-[3-(5-甲基吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉；

4-{5-[3-(4-氯-2-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉；

4-{5-[3-(5-氯吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉；

4-{5-[3-(5-甲基吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉；

5-[3-(4-氯-2-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶；

5-[3-(4-氯-2-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-N，N-二甲基嘧啶-2-胺；

N-(1-{5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)乙酰胺；

1-(4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)乙烷-1-酮双(三氟乙酸)；

N-(1-{5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)甲磺酰胺；

1-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-4-甲磺酰基哌嗪；

4-{5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-甲酰胺；

(1-{5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌啶-4-基)脲；

4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}哌嗪-1-甲酰胺；

4-{5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，3-

唑-2-基}哌嗪-1-甲酰胺；

4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺；

4-(5-{3-苯基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基}嘧啶-2-基)吗啉；

4-{5-[3-(4-环丙基苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉；

4-{4-甲基-5-[3-(4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉；

4-{3-氟-5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉；

5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-2-(吗啉-4-基)-1，4-二氢吡啶-4-酮；

5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-4-甲基-N-(

烷-4-基)吡啶-2-胺；

N-(环丙基甲基)-5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-4-甲基吡啶-2-胺；

5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-4-甲基-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶；

(2R，6S)-2，6-二甲基-4-{5-[3-(6-甲基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉；

(2R，6S)-2，6-二甲基-4-{5-[3-(5-甲基吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉；

5-[3-(4-氯-2-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-胺；

4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}-1-甲基哌嗪-2-酮；

4-{4-甲基-5-[3-(6-甲基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉；

4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-6-甲基吡啶-2-基}吗啉；

4-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-N，N-二甲基吡啶-2-胺；

5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-胺；

5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-N，N，4-三甲基吡啶-2-胺；

5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-2-(氧杂环戊烷-3-基氧基)吡啶；

5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-2-(

烷-4-基氧基)吡啶；

4-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1-甲基-1，2-二氢吡啶-2-酮；

1-环丙基-4-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1，2-二氢吡啶-2-酮；

4-[3-(4-氯-2-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1-环丙基-1，2-二氢吡啶-2-酮；

N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5-[3-(4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-胺；

(2R，6S)-2，6-二甲基-4-{5-[3-(6-甲基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉；

5-[3-(4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-N-(

烷-4-基)嘧啶-2-胺；

4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]吡啶；

2-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]吡啶；

3-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]吡啶；

5-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]嘧啶；

2-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]吡嗪；

1-({4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]苯基}羰基)-4-甲基哌嗪；

5-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2，4-二甲基-1H-咪唑；

4-{5-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉；

4-{5-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}哌嗪-2-酮；

4-{5-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4-甲基吡啶-2-基}吗啉；

4-{5-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉；

4-(5-{1-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}嘧啶-2-基)吗啉；

4-{5-[1-(5-甲基吡啶-2-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉；

4-{5-[1-(4-溴苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}吗啉；

5-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑；

4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑；

5-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-1-甲基-1H-咪唑；

5-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-N，N-二甲基嘧啶-2-胺；

4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-1-环丙基-1，2-二氢吡啶-2-酮；

5-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-N-(

烷-4-基)嘧啶-2-胺；

4-({5-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}甲基)吗啉；

5-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-4-甲基吡啶-2-胺；

4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-1，2-二氢吡啶-2-酮；

4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-1-甲基-1，2-二氢吡啶-2-酮；

4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-1-乙基-1，2-二氢吡啶-2-酮；

6-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-1-甲基-1，2-二氢吡啶-2-酮；

5-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2，3-二氢哒嗪-3-酮；

4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]吡啶-2-胺；

3-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-5-氟吡啶；

5-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-N-(环丙基甲基)嘧啶-2-胺；

3-氯-5-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]吡啶；

5-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶；

4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-3-氟吡啶；

3-氯-4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]吡啶；

4-[1-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基]-3-甲基吡啶；以及

1-环丙基-4-{1-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-2-基}-1，2-二氢吡啶-2-酮。

19.根据权利要求1所述应用的VAP-1抑制剂，或根据权利要求2所述的方法，或者根据权利要求3所述应用的药物组合物，其中所述VAP-1抑制剂是式(II)化合物或者其可药用盐或N-氧化物：

其中：

-WVR³基团选自第(i)至第(iv)组中的任一个：

(i)W为[6，5]、[5，6]或[6，6]杂芳基环体系，其包含与5或6元杂芳基或杂环稠合的苯环或6元杂芳基环，该稠合环体系在任一个或这两个环上任选地被选自以下的一个或更多个基团取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、-OR⁵、-NR^4AR^4B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-SO₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵，并且

V为直接键，并且

R³为氢；

V为-NR⁶-，并且

V为直接键，并且

(iv)W为直接键，V为选自以下的基团：**-(C＝O)-(CH₂)_n-、-CONR⁶-(CH₂)_n-、**-NR⁶C(O)-(CH₂)_n-、**-NR⁶C(O)O-(CH₂)_n-、或-C_1-4亚烷基-，其中标记为**的键与分子的其余部分连接，其中任一个-(CH₂)-基团，包括所述C_1-4-亚烷基，任选地被卤素取代，并且其中所述C_1-4-亚烷基的任一个碳原子可被-O-或-N(R⁶)-替代，并且

n是0、1、2、3或4，

R³选自：

C_1-6烷基，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：卤素、羟基、氰基、氧代、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基和NR^7AR^7B；或者

3至7元杂环或环烷基环、苯环或者5或6元杂芳基环，所述环中的任一个任选地被选自以下的基团取代：卤素、氧代、羟基、氰基、C_1-4-烷基、卤代-C_1-4-烷基、氰基-C_1-4-烷基、-OR⁵、-NR^4AR^4B、-NR⁶C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)R⁵、-NR⁶C(O)NR^4AR^4B、-C(O)NR^4AR^4B、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-SO₂R⁵、-SO₂NR^4AR^4B和-NR⁶S(O)₂R⁵。

20.根据权利要求18所述应用的VAP-1抑制剂、所述的方法或者所述应用的药物组合物，其中：

(i)-WVR³如在第(i)组中所限定，其中W为[6，5]杂芳基环体系，其通过将苯基与吡咯烷基或咪唑基稠合在一起而形成，并且其中任一环任选地如权利要求18中所述被取代，优选其中W具有式A1或A2：

其中W任选地在任一环上如权利要求18中所述被取代，并且其中W通过苯环上的碳原子与分子的其余部分直接连接；

(ii)-WVR³如在第(ii)组中所限定，并且R³为C_1-6-烷基，其被选自以下的一个或更多个基团取代：氟、氯、羟基和C_1-4烷基；

(iii)-WVR³如在第(ii)组中所限定，并且R³为-CH₂C(CH₃)₂OH；

(iv)-WVR³如在第(iii)组中所限定，并且W为选自以下的环：哌啶、吗啉、吡咯烷和哌嗪，其中的任一个任选地如权利要求18中所述被取代，优选其中-WVR³为

其中标记为**的键与分子的其余部分直接连接；或者

(v)-WVR³如在第(iv)组中所限定，其中V选自以下中的任一个：-CONR⁶-、-CONR⁶-(CH₂)-、NR⁶C(O)-、-NR⁶C(O)-(CH₂)-、-NR⁶C(O)O-、-NR⁶C(O)O-(CH₂)-、-(CH₂)-、-(CH₂)₂-和-(CH₂)₃-，和/或其中R³是选自以下的基团：苯基、咪唑基、四氢吡喃基、哌啶基和哌嗪基，并且所述环中之一任选地根据权利要求18被取代。

21.根据权利要求19或20所述应用的VAP-1抑制剂、所述的方法或者所述应用的药物组合物，其中：

(A)Y为氢；

(B)Z为氢；和/或

(C)R⁶为氢。

22.根据权利要求19所述应用的VAP-1抑制剂、所述的方法或者所述应用的药物组合物，其中所述VAP-1抑制剂选自以下或者其可药用盐或N-氧化物：

5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-2，3-二氢-1H-吲哚-2-酮；

5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-1H-1，3-苯并二唑；

1-({5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基丙烷-2-醇；

2-甲基-1-({5-[3-(4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-基}氨基)丙烷-2-醇；

4-{4-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌啶-1-基}吡啶；双(甲酸)；

6-{4-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]哌啶-1-基}-3，4-二氢嘧啶-4-酮；

3-{[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]甲基}吡啶；

1-{3-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]丙基}-1H-咪唑；

3-(4-氟苯基)-N-(

烷-4-基甲基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-甲酰胺。

23.根据权利要求1所述应用的VAP-1抑制剂，或根据权利要求2所述的方法，或者根据权利要求3所述应用的药物组合物，其中所述VAP-1抑制剂选自以下或者其可药用盐或N-氧化物：

4-{5-[3-(5-氟吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉；

4-{5-[3-(2，4-二氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-4-甲基吡啶-2-基}吗啉；

5-[3-(2，4-二氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-N-(

烷-4-基)嘧啶-2-胺；

N，N-二乙基-5-[3-(6-甲基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-胺；

N，N-二乙基-5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-胺；

N，N-二乙基-5-[3-(4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-胺；

N，N-二乙基-5-[3-(5-甲基吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]嘧啶-2-胺；

4-{5-[3-(2-氟-4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-4-甲基吡啶-2-基}吗啉；

4-{5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-4-甲基吡啶-2-基}吗啉；

5-[3-(4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-N-(

烷-4-基)吡啶-2-胺；

2-(4，4-二氟哌啶-1-基)-5-[3-(4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶；

4-{5-[3-(5-氯吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-4-甲基吡啶-2-基}吗啉；

4-{4-甲基-5-[3-(5-甲基吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}吗啉；

4-{5-[3-(5-氟吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-4-甲基吡啶-2-基}吗啉；

5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-N-(

烷-4-基)吡啶-2-胺；

4-{5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-基}硫代吗啉；

N-环丙基-5-[3-(4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-胺；

5-[3-(6-甲基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-2-(吡咯烷-1-基)吡啶；

2-(4-氟哌啶-1-基)-5-[3-(6-甲基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶；

5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶-2-胺；

5-[3-(4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]吡啶-2-胺；

N-环丙基-5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-胺；

N-环丙基-5-[3-(6-甲基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶-2-胺；

5-[3-(4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-N-(丙烷-2-基)吡啶-2-胺

5-[3-(6-甲基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶；

5-[3-(5-甲基吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶；

5-[3-(5-氟吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶；

4-{4-[3-(6-甲基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]苯基}吗啉；

5-[3-(4-甲基苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]-2-(吡咯烷-1-基)嘧啶；

4-{4-[3-(5-甲基吡啶-2-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]苯基}吗啉；

2-甲基-5-{2-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基}吡啶；

5-{2-[2-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基}-2-甲基吡啶；

4-{3-氟-4-[3-(6-甲基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]苯基}吗啉；

5-{2-[3-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基}-2-甲基吡啶；

N-{4-[3-(6-甲基吡啶-3-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]苯基}

烷-4-胺；

5-甲基-2-{2-[4-(吡咯烷-1-基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基}吡啶；

5-{2-[4-(4-氟哌啶-1-基)苯基]-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-3-基}-2-甲基吡啶；

2-氯-5-[3-(4-氯苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶

2-氯-5-[3-(4-氟苯基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基]吡啶。

24.根据权利要求1所述应用的VAP-1抑制剂，或根据权利要求2所述的方法，或者根据权利要求3所述应用的药物组合物，其中所述VAP-1抑制剂选自(S)-卡比多巴、苄丝肼、LJP1207、LJP1586、莫非吉兰、BTT1023、RTU-1096、PXS4728和ASP8232，或者其水合物或可药用盐。

25.根据权利要求1所述应用的VAP-1抑制剂，或根据权利要求2所述的方法，或者根据权利要求3所述应用的药物组合物，其中所述VAP-1抑制剂是(S)-卡比多巴。

26.根据权利要求1所述应用的VAP-1抑制剂，或根据权利要求2所述的方法，或者根据权利要求3所述应用的药物组合物，其中所述VAP-1抑制剂具有本文中公开的特定VAP-1抑制剂化合物、多肽或蛋白质中任一种的结构。

27.根据任一前述权利要求所述应用的VAP-1抑制剂、所述的方法或者所述应用的药物组合物，其中偏头痛选自：头痛、慢性偏头痛；发作性偏头痛；药物过度使用性头痛症(MOU)；无先兆性偏头痛；先兆性偏头痛；无头痛性偏头痛先兆；眼性偏头痛；前庭性偏头痛；基底性偏头痛；偏瘫性偏头痛；眼肌麻痹性偏头痛；以及紧张型头痛(TTH)。

28.根据权利要求27所述应用的VAP-1抑制剂、所述的方法或者所述应用的药物组合物，其中偏头痛是药物过度使用性头痛症(MOU)。

29.根据任一前述权利要求所述应用的VAP-1抑制剂、所述的方法或者所述应用的药物组合物，其中所述应用或方法用于预防偏头痛。

30.根据权利要求1至29中任一项所述应用的VAP-1抑制剂、所述的方法或者所述应用的药物组合物，其中所述应用或方法用于治疗偏头痛。