CN111004222B - 一种微生物来源灵菌红素类似物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种微生物来源灵菌红素类似物及其制备方法与应用，属于生物技术领域。本发明从微生物代谢产物中分离纯化获得一种灵菌红素类似物，其分子式为C22H27N3O。本发明灵菌红素类似物的制备方法简便快捷，制备所得灵菌红素类似物具有抗肿瘤、抗菌、抗疟疾、免疫抑制活性，在染料制备、抑制赤潮藻生长具有显著的作用效果。

Description

一种微生物来源灵菌红素类似物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及一种微生物来源灵菌红素类似物及其制备方法与应用。
背景技术
灵菌红素是粘质沙雷氏菌（S. marcescens）的红色代谢产物，是一类具有多吡咯环的天然红色素的总称，其分子结构通常都有3个吡咯环组成的甲氧基吡咯骨架结构。不同的灵菌红素的化合物具有不同的生物学活性。根据烷基侧链的结构特点可以分为prodigiosin（PG）、undecylprodigiosin（UP）、cylononyl-prodiginine（CPrG）和metacycloprodigiosin（MP）等。该色素具有抗细菌、抗真菌、抗疟疾、免疫抑制、抗肿瘤等活性，在染色、抑制赤潮方面也受到关注，在抗肿瘤方面，因为其具有癌组织的高针对性和对正常细胞则表现的低毒害作用，而成为一种非常有潜力的抗癌物质。2007 年美国Gemin X制药公司开发的灵菌红素类抗癌专利药物GX15-070 已经进入临床II期研究，该小分子药物有望成为新型诱导凋亡的药物。灵菌红素类似物或衍生物在医药工业中有广泛的应用前景，正成为抗肿瘤、免疫抑制类药物研究的热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种微生物来源灵菌红素类似物及其制备方法与应用。
一种微生物来源灵菌红素类似物，其分子式为C22H27N3O；化学名为：[Z]-8-乙基-1-((3-甲氧基-1氢,1-氢-[2,2-二吡咯]-5-亚甲基）-3-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢环庚烷并吡咯
([Z]-8-ethyl-1-((3-methoxy-1H,1'H-[2,2'-bipyrrol]-5-yl)methylene)-3-methyl-1,4,5,6,7,8-hexahydrocyclohepta[c]pyrrole )；
化学结构式如下：
Figure RE-RE-DEST_PATH_IMAGE001
表1分子式C22H27N3O的灵菌红素类似物的核磁数据
Figure RE-RE-DEST_PATH_IMAGE002
一种微生物来源灵菌红素类似物的制备方法，包括以下步骤：
（1）Hahellaceae Gen. nov. sp.菌株的活化；
（2）用接种针挑取活化好的菌体接种到装有 500 mL LB液体培养基的 1 L 锥形瓶中，在28 ℃，120 r/min 速度下摇床培养 14 d；
（3）步骤（2）所得培养液离心，菌体冷冻干燥；
（4）冷东干燥的菌体与二氯甲烷按1︰30（w/v）混合，混合物冰浴超声20min提取，离心取上清，重复上述提取过程3次，合并上清并减压旋转蒸发至干，获得灵菌红素类似物粗提物；
（5）步骤（4）所得灵菌红素类似物粗提物经层析、高效液相色谱分离纯化，获得纯化的灵菌红素类似物。
上述步骤（1）中所述Hahellaceae Gen. nov. sp.菌株为：该菌株已于2019年04月17日保藏于中国海洋微生物菌种保藏管理中心，地址：厦门市大学路178号，自然资源部第三海洋研究所，邮编：361005 ，保藏中心登记入册编号：MCCC1K03745。
上述一种微生物来源灵菌红素类似物在制备抗菌药物中的应用。
上述一种微生物来源灵菌红素类似物在抗肿瘤药物中的应用。
上述一种微生物来源灵菌红素类似物在抗疟疾中的应用。
上述一种微生物来源灵菌红素类似物在制备染料中的应用。
上述一种微生物来源灵菌红素类似物在抑制藻类生长中的应用。
本发明的优点在于：
本发明提供了一种微生物来源灵菌红素类似物及其制备方法与应用。本发明从微生物产物中分离纯化获得一种灵菌红素类似物，其分子式为C22H27N3O。本发明灵菌红素类似物的制备方法简便快捷，制备所得灵菌红素类似物具有抗肿瘤、抗菌、抗疟疾、在染料制备、抑制赤潮藻生长具有显著的作用效果。
附图说明
图1为本发明所述新化合物的高分辨质谱。
图2为本发明所述新化合物的核磁共振氢谱( 1 H NMR)。
图3为本发明所述新化合物的核磁共振碳谱( 13 C NMR)。
图4为本发明所述新化合物的核磁共振DEPT 135谱。
图5为本发明所述新化合物的核磁共振HSQC谱。
图6为本发明所述新化合物的核磁共振HMBC谱。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是下述的实例仅仅是本发明其中的例子而已，并不代表本发明所限定的权利保护范围，本发明的权利保护范围以权利要求书为准。
实施例一： 菌株的培养
将Hahellaceae Gen. nov. sp. 菌株在LB 固体培养基上活化；用接种针挑取活化好的菌体接种到装有 500 mL LB液体培养基的 1 L 锥形瓶中，在28 ℃，120 r/min 速度下摇床培养 14 d，共发酵约 20 L。
实施例二：灵菌红素类似物的制备
Spartinivicinus ruber 菌培养液离心去上清，菌体冷冻干燥。菌体按1︰30（w/v）加二氯甲烷，冰浴超声20min提取，离心取上清，重复上述提取过程3次，合并上清并减压旋转蒸发至干，获得灵菌红素类似物粗提物。灵菌红素类似物粗提物用乙酸乙酯溶解，在10×20cm的硅胶制备板上划线法点样并吹干。展开剂为丙酮︰石油醚1.5︰5展开，刮下色素条带，用乙酸乙酯洗脱，减压旋转蒸发至干，获得层析分离灵菌红素类似物。将层析分离的灵菌红素类似物用乙腈溶解，在分析型高效液相色谱（wates2545）上摸索制备条件，用制备型高效液相色谱（wates2695）纯化制备。纯化制备条件为19mm×15cm的Symmetry300TM C18 Preo 5μm制备柱，流动相A：水 (0.08%三氟乙酸) 25% ；B：乙腈(0.08%三氟乙酸) 75%，上样量1.5mL ，流速10 mL/min。第一次纯化制备的灵菌红素类似物减压旋转蒸发至干。与上述制备条件相同进行第二次纯化制备，获得纯化灵菌红素类似物化合物。
实施例三：化合物结构解析
实施例2制备所得灵菌红素类似物化合物为紫红色带有金属光泽的粉末，HRESIMS（APEX 7.0T FTICR MS，ESI）和1H NMR，13C NMR，C-DEPT135，HMBC，HSQC（BRUKER Ascend-400，100 MHz，CDCl3）谱提示，(测定值 C22H27N3O [M＋H]＋350.2223m/z, 计算值349.2154)。1HNMR，13C NMR，C-DEPT135，HMBC，HSQC数据见表2所示，
表 2 化合物的1H NMR，13C NMR，C-DEPT135，HMBC，HSQC数据(CDCl3)
Figure RE-RE-DEST_PATH_IMAGE003
根据上述数据推断出该化合物的结构，该化合物为新化合物，命名为(Z)-8-ethyl-1-((3-methoxy-1H,1'H-[2,2'-bipyrrol]-5-yl)methylene)-3-methyl-1,4,5,6,7,8-hexahydrocyclohepta[c]pyrrole。
实施例四：抑菌活性
用稀释法测定对芽孢枯草杆菌（Bacillus subtilis）大肠杆菌（Escherichia coli）、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、(Sarcinalutea)的抑菌IC50值。
1.试验材料
芽孢枯草杆菌（Bacillus subtilis）大肠杆菌（Escherichia coli）、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、(Sarcinalutea)、LB液体培养基。
2.试验方法
菌悬液制备
将活化的菌接种在LB液体培养基中，震荡培养8-10h。用LB液体培养基将菌液稀释至1×105-5×105CFU/mL。
样品制备
用LB液体培养基将供试灵菌红素类似物稀释成5个浓度梯度加到菌悬液中，同时设置0加药和空白组，震荡培养12h，600nm测定吸光值，按下式计算抑制率，回归法计算IC50值。
抑制率（％）=[1-（A加药-A空白）/（A0-A空白）] ×100
表3 对不同微生物抑制的IC50值表（µmol/L）
Figure RE-RE-DEST_PATH_IMAGE004
表3结果表明：获得的灵菌红素类似物新化合物表明对芽孢枯草杆菌的抑制效果最好，IC50值从小到大依次为芽孢枯草杆菌、藤黄八叠球菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌。
实施例五：肿瘤抑制活性
HepG2、A549细胞在DMEM（加5%双抗、10%牛血清）培养基中培养。NCI-H460细胞在1640培养基中（加5%双抗、10%牛血清）培养。培养条件37℃和5 % CO2（二氧化碳培养箱ESCOCLM-170B-8-NF）。本研究中使用的细胞位于第3代和第10代之间。将HepG2、A549、NCI-H460细胞以5000/孔接种在100µL相应生长培养基的96孔板上，不使用板的外部孔，并在37℃ 5% CO2下培养12小时，使细胞完全贴壁。去除培养基，将用相应细胞生长培养基稀释的化合物100µL（0.0625、0.125、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0µmol/L）加到细胞中同上条件处理48小时，同时做顺铂对照、空白、0加药组。每孔加入10 μL CCK-8溶液，在培养箱内孵育1小时，多功能酶标仪（BMG LABTECH CLARIOstar）测定在450 nm处的吸光度。参考波长650nm。按下式计算抑制率。
细胞抑制率（％）=[1-（A加药-A空白）/（A0-A空白）] ×100
改良寇式法（Kärber）计算抑制率的IC50值。
表4对不同细胞抑制的IC50值表（µmol/L）
Figure RE-RE-DEST_PATH_IMAGE005
表4结果表明：获得的灵菌红素类似物新化合物体外细胞抗肿瘤效果明显好于常用抗肿瘤药物顺铂，在HepG2、A549、NCI-H460细胞试验中抑制效果分别是顺铂的21.5、42.2、8.5倍。
实施例六：抗疟疾
恶性疟原虫3D7离体培养：参考(Trager, W. 和Jensen,J.: Human malariaparasites in continuous culture, Science, 193: 673-677, (1976))。用添加有10%人血浆的RPMI1640培养基和新鲜的人红细胞的培养液在培养皿内进行传代培养。将原虫感染红细胞稀释至血细胞比容值：2 ~5%、原虫感染红细胞率：0.25 ~ 1%。在3% O2 、5% CO2 37℃下进行连续培养，每2 日更换培养基并添加新鲜的红细胞。
测定灵菌红素类似物新化合物对恶性疟原虫3D7的体外抗增殖作用：参考(Desjardins, R. E., Canfield, C.J., Haynes, D. E.和Chulay, J. D.:Quantitative assessment of antimalarialactivity in vitro by a semiautomatedmicrodilution technique. Antimicrob.Agents Chemother., 16: 710-718 (1979))。在96孔板中添加190μL的预培养的原虫悬浮液(血细胞比容值：2%，原虫感染红细胞率：0.5或1%)和10μL的终浓度为10 - 0.001µmol/L连续稀释的灵菌红素类似物新化合物的溶液(5%的DMSO溶液)，震摇均匀在3% O2 、5% CO2 37℃条件下培养72小时。
将培养72小时后的 96孔板直接在-80℃下冷冻10小时，在37℃下融化制备粗酶液。在新的96孔板的各孔中添加100μL的Malstat试剂和20μL的粗酶液，混合，在室温下反应15分钟后，在各孔中添加20μL的2mg/mL四唑氮蓝，0.1mg/mL吩嗪硫酸乙酯1:1溶液，遮光条件下，在室温反应2小时。用酶标仪测定由反应生成的蓝色甲臜产物在655nm检测波长下的吸光度，对有无原虫增殖进行比色定量。新化合物的原虫增殖抑制IC50值通过新化合物浓度作用曲线求得。灵菌红素类似物新化合物的抗疟疾活性的IC50值为1.67µmol/L。
实施例七：抗菌染料
1. 抗菌纺织试样制备
灵菌红素类似物干燥研磨后取0.05g 溶于 10 mL 乙醇中，用蒸馏水定容至20mL。将 20 mL 初染料加入锥形瓶中，同时加入20 mL 水以及0.5 mL 冰醋，摇匀即制得染料。白棉布染色，染料用量为 1% (o.w.f)，浴比 1∶30，pH 值为 6.0，染色温度为 100 ℃，染色时间为 1 h。
2. 抑菌率测定
参照 GB/T 20944.3—2008 计算制备试样的抑菌率。抑菌率≥70%，表示有抗菌效果。
表5 对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌的抑菌率
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE001
实施例八：抑制藻类生长
东海原甲藻（Prorocentrum donghaiense）是引起海洋赤潮爆发的有害甲藻，添加16 µg/mL灵菌红素色类似物，可以观察到藻类细胞裂解死亡。
培养基：f/2培养基，用于赤潮藻的培养。
方法：将灵菌红素色类似物用0.1% DMSO溶解，分别制备终浓度为4，8，12，16，24 µg/mL的赤潮藻培养液培养赤潮藻。借助显微镜观察藻类生长情况，连续观察24，48，72h。
结果：色素浓度为16 µg/ml，在24h 可以观察到藻类死亡。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (7)

1.一种微生物来源灵菌红素类似物，其特征在于：所述灵菌红素类似物的分子式为C22H27N3O；化学名为：[Z]-8-乙基-1-((3-甲氧基-1氢,1-氢-[2,2-二吡咯]-5-亚甲基）-3-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢环庚烷并吡咯，其化学结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
2.一种微生物来源灵菌红素类似物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1） Hahellaceae Gen. nov. sp.菌株的活化；
（2）用接种针挑取活化好的菌体接种到装有 500 mL LB液体培养基的 1 L 锥形瓶中，在28 ℃，120 r/min 速度下摇床培养 14 d；
（3）步骤（2）所得培养液离心，菌体冷冻干燥；
（4）冷东干燥的菌体与二氯甲烷按1︰30（w/v）混合，混合物冰浴超声20min提取，离心取上清，重复上述提取过程3次，合并上清并减压旋转蒸发至干，获得灵菌红素同系物粗提物；
（5）步骤（4）所得灵菌红素同系物粗提物经层析、高效液相色谱分离纯化，获得纯化的灵菌红素同系物。
3.如权利要求1所述的一种微生物来源灵菌红素类似物在制备抗菌药物中的应用。
4.如权利要求1所述的一种微生物来源灵菌红素类似物在抗肿瘤药物中的应用。
5.如权利要求1所述的一种微生物来源灵菌红素类似物在抗疟疾中的应用。
6.如权利要求1所述的一种微生物来源灵菌红素类似物在制备染料中的应用。
7.如权利要求1所述的一种微生物来源灵菌红素类似物在抑制藻类生长中的应用。
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