CN110997686A - 2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法和膦过渡金属配合物的制造方法 - Google Patents

2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法和膦过渡金属配合物的制造方法 Download PDF

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Abstract

一种2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法，其特征在于，包括：向含有下述通式(1)所示的2,3－二卤代吡嗪、下述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物和脱硼烷化剂的液体中，添加碱进行反应，得到下述通式(3)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的第一工序。根据本发明，能够提供一种工业上有利的2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法，

Description

2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法和膦过渡金属配合物的 制造方法
技术领域
本发明涉及一种2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法。更详细而言，本发明涉及一种作为在手性合成反应中用作手性催化剂的金属配合物的配体、作为用作抗癌剂的过渡金属配合物的配体源等有用的2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法。此外，本发明涉及一种作为抗癌剂有用的膦过渡金属配合物的制造方法。
背景技术
将具有光学活性的膦配体的金属配合物作为催化剂的有机合成反应早已被知晓，并且非常有用，因此有众多的研究成果被报告。近年来，开发出了磷原子本身是手性的配体。例如，在专利文献1和专利文献2中，公开了能够提供发挥优异的催化剂性能的金属配合物的光学活性的2,3－双(二烷基膦基)吡嗪衍生物及其制造方法。
专利文献1和专利文献2所记载的制造方法中，例如，向含有将(R)－叔丁基甲基膦－硼烷经过脱质子化的叔丁基甲基膦的溶液中，滴入含有2,3－二氯喹喔啉的溶液，冷却至－70℃以下，进行芳香族亲核取代反应，得到作为中间体的二膦－硼烷体后，进行脱硼烷化，制造作为目的物的2,3－双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉的光学活性体。
另外，下述专利文献4中，公开了通过下述工序制造作为目的物的2,3－双膦基吡嗪衍生物的方案，该工序中：在含有叔丁醇钾的溶液中，加入含有外消旋叔丁基甲基膦硼烷的溶液，进行该外消旋叔丁基甲基膦硼烷的脱质子化反应；接下来，对进行脱质子化反应后的溶液，在－10℃添加含有2,3－二氯喹喔啉的溶液，进行芳香族亲核取代反应后，接着，对进行该芳香族亲核取代反应后的溶液中添加四甲基乙二胺进行脱硼烷化反应。
另外，在下述专利文献3～6等中，公开了通过使2,3－双膦基吡嗪衍生物与金、铜或银的过渡金属盐反应而得到的膦过渡金属配合物具有优异的抗癌作用。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2007－56007号公报
专利文献2：日本特开2011－219413号公报
专利文献3：日本特开2007－320909号公报
专利文献4：国际公开WO2011/129365号公报
专利文献5：国际公开WO2011/078122号公报
专利文献6：国际公开WO2011/078121号公报
发明内容
发明要解决的技术问题
在专利文献1和专利文献2的制造方法中，能够以高收率且高纯度得到作为目的物的2,3－双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉，但是，由于在－70℃以下的低温下进行芳香族亲核取代反应，需要特殊的冷却装置，并且，冷却至―70℃以下的时间以及升温至接下来进行的脱硼烷化反应的温度需要大量的时间，因此在工业上是不利的。
另外，专利文献4的方法中，虽然能够在工业上相对有利的温度进行反应，但是，由于由多个工序构成，需要相应数量的多个设备，工艺也变得复杂化，因此在工业上是不利的。
因此，本发明的目的在于，提供一种工业上有利的2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法。另外，本发明的目的还在于，提供一种在具有光学活性的2,3－双(二烷基膦基)吡嗪衍生物的制造中，能够以高收率得到光学纯度高的目的物的2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法。此外目的还在于，提供一种以工业上有利的方法制造作为抗癌剂有用的膦过渡金属配合物的方法。
用于解决技术问题的技术方案
本发明的发明人经过深入研究的结果发现，向含有2,3－二卤代吡嗪、氢－膦硼烷化合物和脱硼烷化剂的溶液中添加碱时，能够在工业上有利的温度并且一下子得到作为目的物的2,3－双膦基吡嗪衍生物，并且，在具有光学活性的2,3－双(二烷基膦基)吡嗪衍生物的制造中，即使在这样的温度进行反应，也能够以高收率得到光学纯度高的目的物等，以至完成了本发明。
即，本发明(1)是一种2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法，其特征在于，包括：向含有下述通式(1)所示的2,3－二卤代吡嗪、下述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物和脱硼烷化剂的液体中，添加碱进行反应，得到下述通式(3)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的第一工序，
通式(1)：
Figure BDA0002380738030000031
(式(1)中，X表示卤素原子。R1表示一价的取代基。n表示0～4的整数。)
通式(2)：
Figure BDA0002380738030000032
(式(2)中，R2和R3表示可以具有取代基的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的金刚烷基或可以具有取代基的苯基，R2和R3可以是相同的基团也可以是不同的基团。)
通式(3)：
Figure BDA0002380738030000033
(式(3)中，R1、R2、R3和n与上述中的含义相同。)。
另外，本发明(2)提供如(1)中的2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法，其特征在于，上述氢－膦硼烷化合物为在磷原子上具有手性中心的光学活性体。
另外，本发明(3)提供如(1)或(2)中任一项所述的2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法，其特征在于，R2为叔丁基或金刚烷基，R3为甲基。
另外，本发明(4)提供如(1)～(3)中任一项所述的2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法，其特征在于，反应温度为－25～100℃。
另外，本发明(5)提供如(1)～(4)中任一项所述的2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法，其特征在于，上述碱为叔丁醇钾。
另外，本发明(6)提供一种膦过渡金属配合物的制造方法，其特征在于，包括：
向含有下述通式(1)所示的2,3－二卤代吡嗪、下述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物和脱硼烷化剂的液体中，添加碱进行反应，得到下述通式(3)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的第一工序；和
使上述通式(3)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物与选自金、铜和银中的1种或2种以上的过渡金属的金属盐反应，得到下述通式(4)所示的膦过渡金属配合物的第二工序，
通式(1)：
Figure BDA0002380738030000041
(式(1)中，X表示卤素原子。R1表示一价的取代基。n表示0～4的整数。)
通式(2)：
Figure BDA0002380738030000042
(式(2)中，R2和R3表示可以具有取代基的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的金刚烷基或可以具有取代基的苯基，R2和R3可以是相同的基团也可以是不同的基团。)
通式(3)：
Figure BDA0002380738030000051
(式(3)中，R1、R2、R3和n与上述中的含义相同。)
通式(4)：
Figure BDA0002380738030000052
(式(4)中，R1、R2、R3和n与上述中的含义相同。M表示选自金、铜和银中的过渡金属原子。Z－表示阴离子。)。
发明效果
根据本发明，能够提供工业上有利的2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法。另外，根据本发明，能够提供一种在具有光学活性的2,3－双(二烷基膦基)吡嗪衍生物的制造中，能够以高收率得到光学纯度高的目的物的2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法。另外，根据本发明，还能够提供一种以工业上有利的方法制造作为抗癌剂有用的膦过渡金属配合物的方法。
具体实施方式
本发明的2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法的特征在于，包括：向含有下述通式(1)所示的2,3－二卤代吡嗪、下述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物和脱硼烷化剂的液体(以下，又称为“A液”。)中，添加碱进行反应，得到下述通式(3)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的第一工序，
通式(1)：
Figure BDA0002380738030000061
(式(1)中，X表示卤素原子。R1表示一价的取代基。n表示0～4的整数。)
通式(2)：
Figure BDA0002380738030000062
(式(2)中，R2和R3表示可以具有取代基的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的金刚烷基或可以具有取代基的苯基，R2和R3可以是相同的基团也可以是不同的基团。)
通式(3)：
Figure BDA0002380738030000063
(式(3)中，R1、R2、R3和n与上述中的含义相同。)。
换言之，本发明的2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法包括：向含有通式(1)所示的2,3－二卤代吡嗪、通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物和脱硼烷化剂的液体(A液)中，添加碱进行反应，得到通式(3)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的第一工序。
通式(1)中，X为卤素原子，例如可以列举氯原子、溴原子、碘原子等。这些之中，作为X优选氯原子。另外，通式(1)中，R1表示一价的取代基。作为R1，只要是一价的取代基就没有特别限制，例如可以列举直链状或支链状且碳原子数为1～5的烷基、硝基、氨基、羟基、氟基、氯基、溴基、碘基等。通式(1)中，n表示0～4的整数。
通式(1)所示的2,3－二卤代吡嗪也可以是市售品。例如，2,3－二氯喹喔啉等可以从东京化成工业株式会社获得。相对于A液总量，A液中的通式(1)所示的2,3－二卤代吡嗪的含量为1～50质量％，优选为5～20质量％。通过使A液中的通式(1)所示的2,3－二卤代吡嗪的含量在上述范围，从反应速度快、生产效率优异、能够得到品质优异的物质的方面而言，是优选的。
通式(2)中，R2和R3表示可以具有取代基的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的金刚烷基、可以具有取代基的苯基。R2和R3可以是相同的基团也可以是不同的基团。
作为R2和R3所涉及的烷基，例如可以列举甲基、乙基、异丙基、正丙基、异丁基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异庚基、正庚基、异己基、正己基等。另外，作为R2和R3所涉及的环烷基，可以列举环戊基、环己基等。另外，R2和R3为具有取代基的环烷基、具有取代基的金刚烷基或具有取代基的苯基时，作为该取代基，可以列举烷基、硝基、氨基、羟基、烷氧基、氟基、氯基、溴基、碘基等。
在本发明的2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法中，在2,3－双膦基吡嗪衍生物作为手性催化剂的用途使用的情况下，通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物优选为在磷原子上具有手性中心的光学活性体。作为在磷原子上具有手性中心的光学活性体的通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物，优选通式(2)中R2为叔丁基或金刚烷基且R3为甲基的氢－膦硼烷化合物。
通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物可以通过公知的方法制造。作为通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物的制造方法，例如可以列举日本特开2001－253889号公报、日本特开2003－300988号公报、日本特开2007－70310号公报、日本特开2010－138136号公报和J.Org.Chem,2000,vol.65,P4185－4188等中记载的方法。从经济性高、反应性高的方面出发，相对于通式(1)所示的2,3－二卤代吡嗪1摩尔，A液中的通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物的含量优选为2.0～4.0摩尔，更优选为2.1～3.0摩尔，。
作为第一工序所涉及的脱硼烷化剂，例如可以列举N,N,N’,N’,－四甲基乙二胺(TMEDA)、三亚乙基二胺(DABCO)、三乙胺等。从经济性高、反应性高的方面出发，相对于通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物1摩尔，A液中的脱硼烷化剂的含量优选为2～20摩尔，更优选3～10摩尔。
A液是将通式(1)所示的2,3－二卤代吡嗪、通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物和脱硼烷化剂溶解或分散于溶剂而成的液体。
作为用于A液的溶剂，只要是能够将通式(1)所示的2,3－二卤代吡嗪溶解或分散、并且对通式(1)所示的2,3－二卤代吡嗪为非活性的溶剂，就没有特别限制。作为用于A液的溶剂，例如可以列举四氢呋喃、N,N－二甲基甲酰胺、环戊基甲基醚、二乙醚、二丁基醚、二噁烷、己烷、甲苯等。这些溶剂可以单独使用或以混合溶剂的形式使用。A液既可以是将通式(1)所示的2,3－二卤代吡嗪、通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物和脱硼烷化剂完全溶解于溶剂的溶液状，也可以是将通式(1)所示的2,3－二卤代吡嗪、通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物和脱硼烷化剂的一部分或全部没有溶解于溶剂、而是分散的浆料状。
作为第一工序所涉及的碱，例如可以列举正丁基锂、二异丙基氨基锂(lithiumdiisopropylamide)、甲基溴化镁、叔丁醇钾、叔丁醇钠、许尼希碱、氢氧化钾、氢氧化钠等。这些之中，作为第一工序所涉及的碱，从反应收率优异且能够得到品质优异的物质的方面出发，优选叔丁醇钾。
并且，在第一工序中，向A液中添加碱进行反应，得到通式(3)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物。
第一工序中，既可以将在溶剂中溶解有碱的溶液(以下，称为“B液”。)添加至A液，也可以将碱以固体形式添加至A液。第一工序中，从容易控制反应并且能够容易地得到稳定品质的目的物的方面出发，优选向A液中添加B液。
B液中的碱的含量没有特别限制，从反应性和生产效率高的方面出发，相对于B液总量，优选为1～50质量％，更优选为5～30质量％。
B液中使用的溶剂，只要是能够溶解碱、并且为非活性的溶剂即可，没有特别限制。作为B液所涉及的溶剂，例如可以列举四氢呋喃、N,N－二甲基甲酰胺、二乙醚、二丁基醚、二噁烷、己烷、甲苯等。这些溶剂能够单独使用或以混合溶剂的形式使用。
从经济性高、反应性高的方面出发，在第一工序中，相对于A液中的通式(2)所示的氢―膦硼烷化合物1摩尔，碱向A液中的添加量优选为1.0～1.5摩尔，更优选为1.0～1.2摩尔。
第一工序中，将固体或液体的碱以B液的形式添加至A液时，或将液体的碱直接添加至A液时，碱向A液中的添加速度，只要能够将反应热控制在不发生副反应的范围内即可，没有特别限制，从能够得到稳定品质的目的物的方面出发，碱向A液的添加速度优选为一定速度。将固体的碱直接添加至A液时，优选视反应热的情况分次添加固体的碱。
在第一工序中，向A液添加碱时的A液的温度(反应液的温度)为－25～100℃。从工业上有利的方面考虑，在第一工序中，向A液中添加碱时的A液的温度(反应液的温度)优选为－25～50℃。另外，作为通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物使用光学活性体来制造所期望的具有光学活性的2,3－双(二烷基膦基)吡嗪衍生物时，从能够以高收率得到光学纯度高的目的物的方面出发，在第一工序中，向A液添加碱时的A液的温度(反应液的温度)优选为－25～20℃。
在第一工序中，向A液添加碱后，可以根据需要，为了使反应完结而进行熟化。进行熟化时的熟化温度(反应液的温度)为－25～100℃。从工业上有利的方面考虑，进行熟化时的熟化温度(反应液的温度)优选为－25～80℃。另外，作为通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物使用光学活性体来制造所期望的具有光学活性的2,3－双(二烷基膦基)吡嗪衍生物时，从能够以高收率得到光学纯度高的目的物的方面出发，进行熟化时的熟化温度(反应液的温度)优选为－25～30℃。
通过这样进行第一工序，能够在反应液中生成通式(3)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物。
在第一工序中进行反应后，可以根据需要，对反应液或从反应液中分离的通式(3)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物，进行分液洗涤、提取、晶析、蒸馏、升华、柱色谱法等的精制。
本发明的2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法的特征之一为，在第一工序中，向A液中添加碱进行反应，这与现有的方法相比，能够将反应温度提高至工业上有利的温度。
另外，现有的制造方法中，例如，在上述专利文献1和专利文献2的制造方法中，向进行芳香族亲核取代反应后的反应液中，添加脱硼烷化剂进行脱硼烷化反应，实质上经过2个工序，制造作为目的物的2,3－双膦基吡嗪衍生物，另外，在上述专利文献4的制造方法中，进行叔丁基甲基膦硼烷的脱质子化、芳香族亲核取代反应、脱硼烷化反应，实质上经过3个工序，制造作为目的物的2,3－双膦基吡嗪衍生物。与这些相对，本发明的2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法中，能够从2,3－二卤代吡嗪和氢－膦一步得到作为目的物的2,3－双膦基吡嗪衍生物，因此，本发明的2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法与现有的制造方法相比，在工业上是有利的。
本发明的2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法中，制造具有光学活性的2,3－双膦基吡嗪衍生物时，能够以高收率得到光学纯度高的物质。
通过本发明的2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法得到的通式(3)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物中，R2和R3具有不同基团的化合物的光学活性体，能够作为配体，与过渡金属一同形成配合物。该配合物是作为手性合成催化剂有用的物质。作为手性合成，例如可以列举手性氢化反应、使用有机硼酸的对于缺电子烯烃的手性1,4－加成反应、手性氢甲硅烷基反应、不对称环化等。
作为能够形成配合物的过渡金属，例如可以列举铑、钌、铱、钯、铂、镍、铁等。优选的金属为钯和铑。作为将通式(3)所示的2,3－双(二烷基膦基)吡嗪衍生物作为配体使用、并与铑一同形成配合物的方法，例如，依据实验化学讲座第4版(日本化学会编，丸善株式会社发行第18卷327～353页)中记载的方法进行即可。
另外，通过本发明的2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法得到的通式(3)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物中，R2和R3为相同基团的化合物、或者R2和R3具有不同基团的化合物的光学活性或外消旋体，作为用作抗癌剂的膦过渡金属配合物的配体源是有用的。
之后，对于通式(4)所示的膦过渡金属配合物的制造方法进行说明。本发明的膦过渡金属配合物的制造方法的特征在于，包括：
向含有下述通式(1)所示的2,3－二卤代吡嗪、下述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物和脱硼烷化剂的液体中，添加碱进行反应，得到下述通式(3)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的第一工序；和
使上述通式(3)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物与选自金、铜和银中的1种或2种以上的过渡金属的金属盐反应，得到下述通式(4)所示的膦过渡金属配合物的第二工序，
通式(1)：
Figure BDA0002380738030000111
(式(1)中，X表示卤素原子。R1表示一价的取代基。n表示0～4的整数。)
通式(2)：
Figure BDA0002380738030000112
(式(2)中，R2和R3表示可以具有取代基的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的金刚烷基或可以具有取代基的苯基，R2和R3可以是相同的基团也可以是不同的基团。)
通式(3)：
Figure BDA0002380738030000113
(式(3)中，R1、R2、R3和n与上述中的含义相同。)
通式(4)：
Figure BDA0002380738030000121
(式(4)中，R1、R2、R3和n与上述中的含义相同。M表示选自金、铜和银中的过渡金属原子。Z―表示阴离子。)。
换言之，本发明的膦过渡金属配合物的制造方法包括：本发明的2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法所涉及的第一工序；和使通过进行该第一工序而得到的通式(3)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物与选自金、铜和银中的1种或2种以上的过渡金属的金属盐发生反应，得到通式(4)所示的膦过渡金属配合物的第二工序。
通式(4)中，R1、R2、R3和n相当于通式(1)中的R1、n和通式(2)中的R2、R3。通式(4)中，M表示选自金、铜和银中的1种或2种以上的过渡金属原子。通式(4)中，Z－表示阴离子。作为Z－，例如可以列举氯离子、溴离子、碘离子、四氟化硼离子、六氟化磷酸离子、高氯酸离子等。
第二工序所涉及的过渡金属的金属盐为金、铜或银的盐。作为第二工序所涉及的过渡金属的金属盐，例如可以列举这些金属的卤化物、硝酸盐、高氯酸盐、四氟化硼酸盐、六氟化磷酸盐等。第二工序所涉及的过渡金属盐的金属的价数为一价。第二工序所涉及的过渡金属的金属盐由于是选自金、铜和银中的1种或2种以上的过渡金属的金属盐，因此既可以是金、铜或银中的1种的金属盐，或者也可以是金属种或阴离子的任意一方或双方不同的2种以上的金属盐的组合。
第二工序所涉及的过渡金属的金属盐中，作为优选的金的盐，例如可以列举氯化金(I)酸、氯化金(I)、或者四丁基氯化铵·氯化金(I)等(参照“第5版实验化学讲座21”，编者：社团法人日本化学会，出版社：丸善，出版日：平成16年3月30日，p366～380，Aust.J.Chemm.,1997,50,775－778页)。第二工序所涉及的过渡金属的金属盐中，作为优选的铜的盐，例如可以列举氯化铜(I)、溴化铜(I)、碘化铜(I)等(参照“第5版实验化学讲座21”、编者：社团法人日本化学会，出版社：丸善，出版日：平成16年3月30日，p349～361)。第二工序所涉及的过渡金属的金属盐中，作为优选的银的盐，例如可以列举氯化银(I)、溴化银(I)、碘化银(I)等(“第5版实验化学讲座21”，编者：社团法人日本化学会，出版社：丸善，出版日：平成16年3月30日，p361～366)。其中，第二工序所涉及的过渡金属的金属盐可以是无水物，也可以是含水物。
之后，在第二工序中，使通式(3)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物与选自金、铜和银中的1种或2种以上的过渡金属的金属盐进行反应。在第二工序中，与选自金、铜和银中的1种或2种以上的过渡金属的金属盐进行反应的、通式(3)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的量没有特别限制，相对于选自金、铜和银中的1种或2种以上的过渡金属的金属盐1摩尔(金属盐为多种时，多种金属盐的合计摩尔数为1摩尔)，优选使用通式(3)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物1～5摩尔，更优选使用1.8～2.2摩尔。
在第二工序中，能够使通式(3)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物与选自金、铜和银中的1种或2种以上的过渡金属的金属盐的反应在丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿等溶剂中进行。在第二工序中，反应温度优选为－20～60℃，更优选为0～25℃，反应时间优选为0.5～48小时，更优选为1～3小时。
通过进行这样的第二工序，能够得到通式(4)所示的膦过渡金属配合物。
进行第二工序后，可以根据需要进行常规方法的精制。
通式(4)所示的膦过渡金属配合物为R2和R3各自具有不同基团的膦过渡金属配合物时，由于具有4个具有手性的磷原子，存在众多的异构体，而在本发明的膦过渡金属配合物的制造方法中，所得到的膦过渡金属配合物可以是含有异构体的混合物，关于磷原子上的立体状态的组合没有特别限制。具体而言，这些异构体可以由磷原子上的立体状态为(R,R)(R,R)、(S,S)(S,S)这样的、由单一的对映体构成，另外也可以由(R,R)(S,S)这样的配体的外消旋体构成，另外也可以由(R,S)(S,R)这样的彼此的内消旋体构成，另外也可以由(R,R)(S,R)这样的1个对映体和其内消旋体构成。
成为本发明的膦过渡金属配合物的制造方法所涉及的第二工序的起始原料的通式(3)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物中，通过使R2和R3为不同基团，2个磷原子成为手性中心。结果，该2,3－双膦基吡嗪衍生物存在立体配置不同的(R,R)体、(S,S)体和(R,S)体的3种异构体。这些3种异构体之中，(R,S)体为内消旋体，(R,R)体与(S,S)体的等摩尔混合物为外消旋体。在第一工序中，得到所期望的异构体后，在第二工序中，通过使用这些异构体中的1种或2种以上，能够以具有目的立体构造的膦过渡金属配合物的单独物或混合物获得(例如参照日本特开2007－320909号公报、国际公开WO2011/078121号公报、国际公开WO2011/072902号公报、国际公开WO2011/129365号公报等)。
在进行本发明的膦过渡金属配合物的制造方法而得到通式(4)所示的膦过渡金属配合物之后，能够将通式(4)所示的膦过渡金属配合物的阴离子置换成其他所期望的阴离子。例如，首先，按照本发明的膦过渡金属配合物的制造方法，得到通式(4)的式中的Z－为卤化物离子的膦过渡金属配合物，之后，将该膦过渡金属配合物与具有所期望的阴离子的无机酸、有机酸或这些的碱金属盐在适当的溶剂中进行反应，由此，能够得到Z－为所期望的阴离子的膦过渡金属配合物。这样的方法的详细情况在例如日本特开平10－147590号公报、日本特开平10－114782号公报和日本特开昭61－10594号公报等中有所记载。
通过进行本发明的膦过渡金属配合物的制造方法而得到的通式(4)所示的膦过渡金属配合物、或将通过进行本发明的膦过渡金属配合物的制造方法而得到的通式(4)所示的膦过渡金属配合物的阴离子Z－根据需要替换成其他所期望的阴离子的物质，作为抗癌剂是有用的。
实施例
下面，通过实施例说明本发明，但本发明不限于这些实施例。
＜(S)－叔丁基甲基膦－硼烷的合成＞
向将(S)－叔丁基(羟甲基)甲基膦－硼烷(92％ee，2.22g，15.0mmol)溶解于10ml的吡啶而成的溶液中，在0℃、搅拌下滴入苯甲酰氯(2.1mL，18mmol)。之后，将反应混合液加热至室温。经过1小时后，将反应混合物用水稀释，用醚提取3次。对于所得到的有机层使用1M的盐酸、碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水进行洗涤，使用硫酸钠进行脱水。去除溶剂后，利用硅胶的柱色谱法(流动相：己烷/乙酸乙酯＝3/1)对残渣进行精制。得到无色的固体，将该固体利用己烷/乙酸乙酯混合溶剂进行2次再结晶。由此，得到光学上纯的苯甲酰氧基甲基(叔丁基)甲基膦－硼烷。收量为2.34g，收率为62％。
之后，向将苯甲酰氧基甲基(叔丁基)甲基膦－硼烷(99％ee，6.05g，24.0mmol)溶解于25mL的乙醇而成的溶液中，滴入溶解于15mL的水的氢氧化钾(4.0g，72mmol)。经大致1小时，水解完成。将反应混合液利用水进行稀释，利用醚提取3次。将提取液利用饱和食盐水进行洗涤，利用硫酸钠进行脱水。利用旋转蒸发器去除溶剂，利用硅胶的柱色谱法(流动相：己烷/乙酸乙酯＝3/1)将残渣进行精制，得到(S)－叔丁基(羟甲基)甲基膦－硼烷。将该化合物溶解于72mL的丙酮中。向将氢氧化钾(13.5g，240mmol)、过硫酸钾(19.4g，72.0mmol)和三氯化钌三水合物(624mg，2.4mmol)溶解于150mL的水而成的水溶液(0℃)中，在剧烈搅拌该水溶液的状态下，缓缓地添加上述丙酮溶液。经过2小时后，将反应混合液利用3M的盐酸进行中和，用醚提取3次。对于提取液使用饱和食盐水进行洗涤，利用硫酸钠进行脱水。利用旋转蒸发器将溶剂在室温下去除，利用硅胶的柱色谱法(流动相：戊烷/醚＝8/1)对残渣进行精制。由此，得到(S)－叔丁基甲基膦－硼烷(纯度98.5％)。收量为2.27g，收率为80％。
(实施例1)
＜(R,R)－2,3－双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉(a3)的合成＞
Figure BDA0002380738030000161
向安装有机械搅拌器、滴液漏斗、温度计、三通阀的200ml的4口烧瓶中加入2,3－二氯喹喔啉(a1)(1.99g，10mmol)和(S)－叔丁基甲基膦－硼烷(a2)(2.60g，22mmol)，重复进行抽真空和氩气导入，将体系内置换成氩气氛。再将经过脱气的THF(20ml)和四亚甲基二胺(7.45ml，50mmol)加入烧瓶，将烧瓶冷却至－20℃。一边充分搅拌，一边将叔丁醇钾的1.0M THF溶液(24.2ml，24.2mmol)以－16～－9℃历时20分钟滴入。滴入结束后，历时约1.5小时将温度升温至室温，静置一晚。
反应结束后，向反应液中加入己烷(20ml)，一边用冰水冷却一边加入2M盐酸(43ml，86mmol)。分离橙色的有机层，用水洗涤后，利用蒸发器去除溶剂。将所得到的橙色固体(3.46g)以70℃溶解于甲醇(15ml)中，之后冷却至0℃。在2小时后将析出的结晶收集至玻璃过滤器上，利用冷甲醇进行洗涤后，在干燥器中进行真空干燥，得到(R,R)－2,3－双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉(a3)(2.45g，收率73％)。该结晶在31P NMR中确认为97.5％的纯度，光学纯度为99.5％ee以上。
(化合物(a3)的鉴定数据)
·熔点：102～103℃，
·比旋光度[α]D 26－54.5(c 1.00,CHCl3)，
·1H NMR(500.15MHz,CDCl3)：δ1.00－1.03(m,18H),1.42－1.44(m,6H),7.70－7.74(m,2H),8.08－8.12(m,2H)，
·13C NMR(125.76MHz,CDCl3)：δ4.77(t,J＝4.1Hz),27.59(t,J＝7.4Hz),31.90(t,J＝7.4Hz),129.50,129.60,141.63,165.12(dd,J＝5.7,2.4Hz)，
·31P NMR(202.46MHz,CDCl3)：δ－16.7(s)
(实施例2)
向安装有机械搅拌器、滴液漏斗、温度计、三通阀的200ml的4口烧瓶中加入2,3－二氯喹喔啉(a1)(1.99g，10mmol)和(S)－叔丁基甲基膦－硼烷(a2)(2.83g，24mmol)，重复进行抽真空和氩气导入，将体系内置换成氩气氛。再将经过脱气的THF(20ml)和四亚甲基二胺(10.4ml，70mmol)加入烧瓶中，将烧瓶冷却至2℃。一边充分搅拌，一边将叔丁醇钾的1.0MTHF溶液(25.2ml，25.2mmol)以保持4℃的状态历时30分钟滴入。滴入结束后，历时约1小时将温度升温至室温(25℃)，之后直接继续搅拌3小时。
之后，向反应液中加入己烷(20ml)，一边用冰水冷却一边加入2M盐酸(62ml，124mmol)。将橙色的有机层分离，用水洗涤后，将溶剂利用蒸发器去除。将所得到的橙色固体(3.60g)用甲醇(16ml)在70℃溶解后，冷却至0℃。在2小时后，将析出的结晶获取至玻璃过滤器上，利用冷甲醇进行洗涤后，在干燥器中进行真空干燥，得到(R,R)－2,3－双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉(a3)(2.41g，收率72％)。该结晶在31P NMR中确认为99.7％的纯度，光学纯度为99.5％ee以上。
(化合物(a3)的鉴定数据)
·熔点：102～103℃，
·比旋光度[α]D 26－54.7(c 1.00,CHCl3)，
·1H NMR(500.15MHz,CDCl3)：δ1.00－1.03(m,18H),1.42－1.44(m,6H),7.70－7.74(m,2H),8.08－8.12(m,2H)，
·13C NMR(125.76MHz,CDCl3)：δ4.77(t,J＝4.1Hz),27.59(t,J＝7.4Hz),31.90(t,J＝7.4Hz),129.50,129.60,141.63,165.12(dd,J＝5.7,2.4Hz)，
·31P NMR(202.46MHz,CDCl3)：δ－16.7(s)
(比较例1)
＜(R,R)－2,3－双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉(a3)的合成＞
Figure BDA0002380738030000181
将充分干燥的300mL四口烧瓶进行氮置换后，加入上述制备的14.2重量％(S)－叔丁基甲基膦－硼烷(a2)的四氢呋喃溶液(111.46g，135.0mmol)，在氮气氛下冷却至－10℃后，将15重量％的正丁基锂的己烷溶液(59.3g)历时1小时滴入。之后，在－10℃熟化1小时，将其作为b液。
另外准备充分干燥的2000mL四口烧瓶，经过氮置换后，加入2,3－二氯喹喔啉(a1)(8.97g，45.0mmol)和四氢呋喃(81ml)、N,N－二甲基甲酰胺(90ml)，冷却至－10℃，将其作为a液。
将a液历时20分钟，以内温维持在－10℃附近的方式添加至b液。从白色浆料，暂时变色成绿色，最终变成红褐色的浆料。
滴入结束后，缓缓地升温至室温后，熟化3小时。之后，加入四亚甲基二胺(52.6g，450.0mmol)，继续熟化一晩，能够使脱硼烷化反应充分进行，变成橙色浆料。
之后加入10％盐酸180mL停止反应，将水层废弃。再加入水45mL、5％盐酸17mL洗涤反应液，将水层废弃。之后，依次加入2.5％碳酸氢钠水溶液45mL和水45mL来洗涤反应液，将水层废弃，使用真空泵将溶剂蒸馏去除后，整体发生固化。加入甲醇90mL后升温，使其完全溶解，之后进行缓缓地冷却，析出橙色的结晶。用冷甲醇冲洗后，通过减压干燥，得到(R,R)－2,3－双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉(a3)6.6g(收率44％)。该结晶在31P NMR中确认为99.4％的纯度，光学纯度为99.5％ee以上。
(实施例3)
＜双(2,3－双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉)金(I)氯化物(4a)的合成＞
向经过氮气置换的125ml二口烧瓶中，加入在实施例1中制备的(R,R)－2,3－双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉(a3)(1.37g，4,1mmol)和55ml经过脱气的THF。向其中加入四丁基铵金(I)二氯化物(1.04g，2.05mmol)，在室温搅拌20小时。将沉淀过滤分离，使过滤液干燥固化。将所得到的褐色固体在减压下进行干燥，得到1.85g的下述式(4a)所示的双(2,3－双(叔丁基甲基膦基)喹喔啉)金(I)氯化物(4a)。此时的收率为98％。
(化合物(4a)的鉴定数据)
·31P NMR(CDCl3)：13.6
·[α]D＝+195.3(c＝0.5，甲醇，25℃)
Figure BDA0002380738030000191

Claims (6)

1.一种2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法，其特征在于，包括：
向含有下述通式(1)所示的2,3－二卤代吡嗪、下述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物和脱硼烷化剂的液体中添加碱进行反应，得到下述通式(3)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的第一工序，
通式(1)：
Figure FDA0002380738020000011
式(1)中，X表示卤素原子，R1表示一价的取代基，n表示0～4的整数；
通式(2)：
Figure FDA0002380738020000012
式(2)中，R2和R3表示可以具有取代基的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的金刚烷基或可以具有取代基的苯基，R2和R3可以是相同的基团也可以是不同的基团；
通式(3)：
Figure FDA0002380738020000013
式(3)中，R1、R2、R3和n与上述中的含义相同。
2.如权利要求1所述的2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法，其特征在于：
所述氢－膦硼烷化合物为在磷原子上具有手性中心的光学活性体。
3.如权利要求1或2所述的2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法，其特征在于：
R2为叔丁基或金刚烷基，R3为甲基。
4.如权利要求1～3中任一项所述的2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法，其特征在于：
反应温度为－25～100℃。
5.如权利要求1～4中任一项所述的2,3－双膦基吡嗪衍生物的制造方法，其特征在于：
所述碱为叔丁醇钾。
6.一种膦过渡金属配合物的制造方法，其特征在于，包括：
向含有下述通式(1)所示的2,3－二卤代吡嗪、下述通式(2)所示的氢－膦硼烷化合物和脱硼烷化剂的液体中添加碱进行反应，得到下述通式(3)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物的第一工序；和
使所述通式(3)所示的2,3－双膦基吡嗪衍生物与选自金、铜和银中的1种或2种以上的过渡金属的金属盐反应，得到下述通式(4)所示的膦过渡金属配合物的第二工序；
通式(1)：
Figure FDA0002380738020000021
式(1)中，X表示卤素原子，R1表示一价的取代基，n表示0～4的整数；
通式(2)：
Figure FDA0002380738020000022
式(2)中，R2和R3表示可以具有取代基的直链状或支链状的碳原子数1～10的烷基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的金刚烷基或可以具有取代基的苯基，R2和R3可以是相同的基团也可以是不同的基团；
通式(3)：
Figure FDA0002380738020000031
式(3)中，R1、R2、R3和n与上述中的含义相同；
通式(4)：
Figure FDA0002380738020000032
式(4)中，R1、R2、R3和n与上述中的含义相同，M表示选自金、铜和银中的1种或2种以上的过渡金属原子，Z―表示阴离子。
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