CN110997020A - 位点内施用和剂量方法以及其中使用的药物 - Google Patents
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Abstract
一种新型的靶向位点内药物施用至伤口的方法,其相对于传统施用途径而言提供治疗功效和安全性的优势。一种新型的基于伤口表面积的位点内药物配量的方法提供用于安全和有效配量的参数,其对于任何FDA批准而言是必要进展。大的位点内剂量提高了来自通过其他途径施加的药物中所允许杂质的毒性的风险。药效学参数使某些药物作为位点内试剂具有优势,包括缓慢的跨伤口表面扩散、蛋白质结合和有限的局部组织毒性。万古霉素是具有这些特征的原型药物,因此非常适合用作位点内药物。其他药物,包括但不限于利福昔明,具有相似的药效学并且可以作为有用的位点内药物单独或与其他药物、载体或材料组合递送。所有这些属性相对于传统施用方法而言都具有优势。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年2月8日提交的美国临时申请号62/456,639和2017年2月8日提交的美国临时申请号62/456,642的优先权。这两篇申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开涉及活性药物成分直接施用于伤口(外科和/或创伤性)中以便预防、抑制和/或治疗疾病、促进和/或改善健康的用途。更特别地,实施方案可以具有抗微生物、抗血栓形成、促血栓形成、抗坏死、抗凋亡、抗肿瘤、化学治疗、成骨、溶骨、抗炎、止痛、止痉挛、麻痹的活性,防止或促进伤口愈合,和/或用作生长因子或生长抑制剂等其它作用。
背景技术
诸如肠道摄入(口服或直肠)或血管内注射(IV)的传统药物施用方法依赖经由全身血液循环吸收和分布遍及身体,以实现其在疾病位点处的效果。对于大多数以这些方式施用的药物而言,仅一小部分到达预期的靶点,而大多数被分布至没有疾病的区域。这一事实具有两个负面后果:1)降低的靶向位点药物浓度,导致对抗疾病的潜在功效减小,和2)升高的系统药物浓度,导致更有可能出现副作用、全身毒性以及产生耐药生物体。
目前,获批用于在伤口位点(外科和/或创伤性)处预防和/或治疗疾病的药物要求传统的施用方法(肠内或静脉注射)。这些非靶向递送方法要求经由全身循环进行药物分布以到达伤口,从而降低疾病位点处的药物浓度且增大了副作用和毒性风险。需要将药物靶向递送至伤口来解决这些传统药物施用的固有问题。伤口靶向的药物递送将增大伤口(疾病位点)处的药物作用,同时降低或消除非靶向组织的药物作用、副作用和/或毒性。具体而言,对于抗微生物剂,靶向递送将降低药物对常驻全身微生物的暴露,从而降低产生耐药性的风险。对伤口的靶向药物递送还可允许化学品作为药物安全地使用,该化学品在经由传统手段施用时将是不安全的。通过这些方式,靶向药物递送方法可改善药效且降低伤害受试者的风险。
发明内容
将药物靶向伤口的一种方法是通过直接施加到伤口本身而不是通过全身循环施用药物。这种新的施用途径被称为“位点内”(intrasite),缩写为“IS”。药物的位点内施加既构成与传统方法不同的施用途径,又是靶向药物递送的一种形式,其将药物集中在伤口中,而无需以全身施用的递送形式中存在的运输-释放机制。与通过口服、直肠、血管内、局部或其他方法施用的药物相比,位点内施用的药物遵循不同的药效学。具体而言,位点内施用与局部施用不相似,并且遵循的药效学与局部施用非常不同,因为伤口缺乏针对药物吸收到下层组织和全身循环中的表皮屏障。此外,外科和创伤性伤口经常暴露多种组织类型,这些组织类型可显著改变局部和全身药效学。这意味着与通过另一种途径施用的相同药物所需相比,位点内药物需要不同的剂量参数以达安全性和有效性,并且将需要特定的法规批准以使用这种新的位点内施用途径。
本公开的一个方面涉及一种向受试者的伤口的伤口表面区域施用药物的方法,所述方法包括向所述受试者的所述伤口的所述伤口表面区域施用治疗有效量的所述药物,其中所述药物具有低的通过所述伤口的组织进入所述受试者的全身循环的吸收率,对所述伤口的组织无毒性或具有低的毒性,并且以有效治疗所述伤口处的病症的量保持集中。
在该方法的一些实施方案中,治疗剂不被吸收进入全身循环。在其他实施方案中,在所述受试者的血液中检测不到治疗剂。在其他实施方案中,治疗剂对蛋白质具有高的亲和力。在某些实施方案中,在所述伤口中,治疗剂被一种或多种蛋白质结合。在一些实施方案中,治疗剂维持低的副作用风险。
在一些实施方案中,该方法还包括在伤口中安装引流管。
在一些实施方案中,治疗剂是抗微生物的。在某些实施方案中,治疗剂是抗血栓形成或促血栓形成的。在其它实施方案中,治疗剂是抗坏死的或抗凋亡的。在其它实施方案中,治疗剂是抗肿瘤的。在其它实施方案中,治疗剂是化学治疗性的。在其它实施方案中,治疗剂是成骨或溶骨的。在一些实施方案中,治疗剂是抗炎的或止痛的。在某些实施方案中,治疗剂是止痉挛的或麻痹性的。在其它实施方案中,治疗剂是生长因子或抑制剂。在其它实施方案中,治疗剂防止、抑制或促进愈合。
在某些实施方案中,伤口是创伤性的。在其它实施方案中,伤口是外科性的。
在某些实施方案中,向所述受试者的所述伤口的所述伤口表面区域施用治疗有效量的所述药物包括将包含所述治疗有效量的所述药物的薄膜施加所述伤口的所述伤口表面区域。在某些实施方案中,薄膜包含微晶纤维素、麦芽糖糊精或麦芽三糖。在其它实施方案中,薄膜包含甘油、丙二醇、聚乙二醇、邻苯二甲酸盐或柠檬酸盐。
本公开的另一个方面涉及一种向受试者的伤口的伤口表面区域施用低生物利用度治疗剂的方法,所述方法包括向所述伤口的所述伤口表面区域施用有效量的所述低生物利用度治疗剂,其中所述有效量取决于向其施用所述治疗剂的所述伤口的所述伤口表面积的至少部分,并且其中所述治疗剂通过不全身吸收至足以在受试者中产生全身作用的量而表现出低生物利用度。
在某些实施方案中,治疗剂抑制靶向病原体的生长。
在某些实施方案中,伤口表面积的部分通过测量所述部分的长度和深度来确定。在某些实施方案中,伤口表面区域通过用设备扫描所述伤口来确定。
在某些实施方案中,有效量还取决于鉴定包含脂肪的伤口表面区域的分数。在某些实施方案中,有效量还取决于鉴定包括骨的伤口表面区域的分数。在其它实施方案中,有效量还取决于鉴定包含内脏的伤口表面区域的分数。在其它实施方案中,有效量还取决于鉴定包含覆盖的神经组织的伤口表面区域的分数。在其它实施方案中,有效量还取决于鉴定包含未覆盖的神经组织的伤口表面区域的分数。在其它实施方案中,有效量还取决于鉴定出血、渗出或分泌的速率。在某些实施方案中,有效量还取决于考虑到伤口引流管的使用。在某些实施方案中,有效量还取决于外科植入物的使用。
在某些实施方案中,有效量还取决于鉴定伤口的类型。在某些实施方案中,伤口的类型是外科性的。在其它实施方案中,伤口的类型是创伤性的。
在某些实施方案中,有效量还取决于所述伤口是否被污染。
在某些实施方案中,有效量还取决于所述伤口的闭合状态。
在某些实施方案中,有效量通过鉴定包含脂肪的表面区域的分数而测定。在某些实施方案中,有效量通过鉴定包括骨的表面区域的分数而测定。在其它实施方案中,有效量通过鉴定包含内脏的表面区域的分数而测定。在其它实施方案中,有效量通过鉴定包含覆盖的神经组织的表面区域的分数而测定。在其它实施方案中,有效量通过鉴定包含未覆盖的神经组织的表面区域的分数而测定。在其它实施方案中,有效量通过鉴定出血、渗出或分泌的速率而测定。在其它实施方案中,有效量通过考虑到伤口引流管的使用而测定。在其它实施方案中,有效量通过考虑到外科植入物的使用而测定。
在某些实施方案中,横跨伤口的表面区域以相似的浓度施用所述有效量。在某些实施方案中,基于所述伤口的至少一种特性以加权方式施用所述有效量。在某些实施方案中,所述至少一个特性选自所述伤口的筋膜上性质、所述伤口的筋膜下性质、表皮下边缘、肌肉、骨骼、关节和内脏。
在其它实施方案中,有效量包括施用包含所述有效量的至少一部分的移植物材料。在某些实施方案中,所述移植物材料包括选自骨移植物的混合物、骨替代物、骨产品、羟基磷灰石和骨水泥的材料。
在某些实施方案中,低生物利用度治疗剂包括万古霉素。在其它实施方案中,低生物利用度治疗剂包括利福昔明。在其它实施方案中,低生物利用度治疗剂包括万古霉素和利福昔明的组合。
本公开的另一个方面涉及一种抑制受试者的伤口中感染的方法,所述方法包括向所述受试者的所述伤口的伤口表面区域施用治疗有效量的抗微生物剂,其中所述抗微生物剂具有低的通过所述伤口的组织进入全身循环的吸收率,并且对所述伤口的组织无毒性或具有低的毒性,其中所述治疗有效量足以抑制靶向病原体的生长,并且其中在施用后,所述受试者的全身循环中所述抗微生物剂的浓度低于产生不期望的全身作用所需的浓度。
在某些实施方案中,抗微生物剂不被吸收到所述全身循环中。在某些实施方案中,在所述受试者的血清样品中检测不到抗微生物剂。在其它实施方案中,抗微生物剂对蛋白质具有高的亲和力。在某些实施方案中,在所述伤口中,所述抗微生物剂被一种或多种蛋白质结合。
在某些实施方案中,抗微生物剂维持低的副作用风险。
在某些实施方案中,所述方法还包括在所述伤口中安装引流管。
在某些实施方案中,抗微生物剂包括万古霉素。在其它实施方案中,抗微生物剂包括利福昔明。在其它实施方案中,抗微生物剂包括万古霉素和利福昔明。
在某些实施方案中,伤口是创伤性的。在其它实施方案中,伤口是外科性的。
本公开的又一个方面涉及一种选择用于位点内施用的治疗剂的方法,所述方法包括提供一种或多种治疗剂,以及选择具有一种或多种选自以下的特性的治疗剂:低的口服生物利用度、高的蛋白质结合亲和力、对伤口组织的低毒性或无毒性、抗微生物活性、微生物抗性的诱导率低、通过伤口组织的吸收率低或无吸收率、以及抗生物膜活性。
在某些实施方案中,治疗剂是抗微生物的。在其它实施方案中,治疗剂是抗血栓形成或促血栓形成的。在某些实施方案中,治疗剂是抗坏死的或抗凋亡的。在其它实施方案中,治疗剂是抗肿瘤的。在其它实施方案中,治疗剂是化学治疗性的。在某些实施方案中,治疗剂是成骨或溶骨的。在某些实施方案中,治疗剂是抗炎的或止痛的。在其它实施方案中,治疗剂是止痉挛的或麻痹性的。在其它实施方案中,治疗剂是生长因子或抑制剂。在某些实施方案中,治疗剂抑制或促进愈合。
本公开的另一个方面涉及一种用于对药物进行超纯化的系统,其包含高通量差分液体过滤单元;高通量分馏和重结晶单元;用于检测杂质的检测系统;自动控制装置;自动或受控的旋塞阀或歧管,其构造为将经过滤的溶剂的级分引导至不同的目的地;和自动或受控的旋塞阀或歧管,其构造为合并经过滤的溶剂的级分。
在某些实施方案中,所述系统还包括冻干单元。在某些实施方案中,所述冻干单元是温度控制的。
在某些实施方案中,所述检测系统是在线的。在其它实施方案中,所述检测系统是离线的。在某些实施方案中,所述检测系统包括选自质谱法、NMR、表面等离子体共振、定量变形细胞裂解物测定和人内皮细胞E-选择素结合测定的技术。
本公开的再一个方面涉及一种药物组合物,其包含治疗有效量的超纯化万古霉素,其中所述万古霉素的最大内毒素浓度为0.016EU/mg。在某些实施方案中,万古霉素的治疗有效量为约5g。在其它实施方案中,万古霉素的治疗有效量为10g。在其它实施方案中,万古霉素的治疗有效量为15g。在其它实施方案中,万古霉素的治疗有效量为20g。在其它实施方案中,万古霉素的治疗有效量为25g。
本公开的另一个方面涉及一种减少具有至少一种低生物利用度治疗剂的冻干药物组合物的雾化的方法,所述方法包括将所述具有至少一种低生物利用度治疗剂的冻干药物组合物润湿,其中所述润湿产生糊状物但不完全溶解所述药物组合物;将所述糊状物溶解为溶液;用可代谢的乳化剂乳化所述溶液;和产生包含乳化溶液的凝胶,包含水性溶剂和可代谢的胶凝剂的凝胶;其中所述凝胶是耐雾化的。
在某些实施方案中,所述乳化剂是卵磷脂。在某些实施方案中,所述胶凝剂是非蛋白质的。在其它实施方案中,所述胶凝剂是多糖胶凝剂。在某些实施方案中,所述多糖胶凝剂选自卡波姆、泊洛沙姆和纤维素衍生物。在其它实施方案中,所述胶凝剂包括普朗尼克、卵磷脂或棕榈酸异丙酯。
本公开的另一个方面涉及一种伤口处理设备,其包含分配路径;药物接收器(receptacle),其流体连接到所述分配路径并且被构造成接收药物的容器;剂量机构,其包括剂量仪,所述剂量仪流体连接到所述药物接收器并且被构造成将预设量的药物释放到所述分配路径中;推进剂接收器,其流体连接到所述分配路径并且被构造成接收推进剂的容器;触发器,其被构造成使推进剂从所述推进剂容器释放到所述分配路径中;溶剂接收器,其流体连接到所述分配路径;混合文丘里喷嘴,其被构造为当触发器被致动时混合溶剂和药物以达到至少10μm的颗粒。
在某些实施方案中,所述剂量机构包括容纳在有刻度的注射器内的柱塞。在其它实施方案中,所述溶剂接收器还包括用于容纳至少一种溶剂的腔室。在某些实施方案中,所述溶剂是乙醇。在其它实施方案中,所述溶剂是林格氏(Ringer’s)溶液。在某些实施方案中,所述溶剂是盐水。在某些实施方案中,所述溶剂包括凝胶。
附图说明
在以下附图中通过示例的方式示出了一些实施方案。设想的实施方案不限于这些附图中描绘的实施方案。
图1描绘了用于去热原化/超纯化的方法的一个实施方案的示意图,其涉及从药物成分中去除内毒素。
图2描绘了通过使用固定的(bedded)聚苯乙烯/多粘菌素B过滤器从药物成分中去除内毒素的方法的替代实施方案的示意图。
图3描绘了测试过滤器输出级分中是否存在药物和内毒素的方法的示意图。
图4描绘了使用两级机器控制的旋塞阀或歧管来进行自动过滤器柱输出目的地切换的示意图。
图5描绘了柱级分输出目的地和去热原化/超纯化的药物的最终冻干的示意图。
图6描绘了用于基于手动测量来估计伤口表面积以确定位点内药物剂量的方法的一个实施方案。
图7描绘了基于使用扫描设备对伤口表面积和组织组成进行自动测量来确定位点内药物剂量的方法的替代实施方案。
图8描绘了用于药物成分的位点内施用方法的一个实施方案的示意图,其涉及将冻干粉末手动递送至伤口表面。
图9描绘了涉及喷雾施加器设备的位点内药物施用方法的替代实施方案的示意图。
图10描绘了本公开的位点内药物喷雾施加器的一个实施方案的局部分解侧视图。
图11描绘了包括若干变型特征的位点内药物喷雾施加器的替代实施方案的局部分解侧视图。
图12描绘了包括若干变型特征的位点内药物喷雾施加器的替代实施方案的局部分解侧视图。
图13是描绘满足不同施加需求的喷嘴的一些示例设计变型的示意图。
图14描绘了在位点内施用后一定时间间隔处的万古霉素的筋膜上伤口浓度。
图15描绘了在位点内施用后一定时间间隔处的万古霉素的筋膜下伤口浓度。
图16描绘了在位点内施用后一定时间间隔处的万古霉素的全身循环血清浓度。
具体实施方式
如本文所用,术语“和/或”包括一个或多个相关项目的任何和所有组合。如本文所用,术语“一种”、“一个”和“所述”表示一个或多个,除非上下文或另外明确指出。如本文所用,除非另有说明,否则“IV”代表“静脉内”并且“PO”代表“per orem”,并且是指药物施用的口服途径。“IS”代表“位点内”,意指将药物直接施用于伤口。术语“IS药物”是指适用于本文公开的IS施用方法的药物。除非上下文另外指出,否则术语“药”、“药品”、“药物”、“活性药物成分”、“治疗剂”和“治疗试剂”在本文可互换使用。
如本文所用,术语“约”是指规定值的±10%。如本文所用,术语“受试者”是指人或动物。在一些实施方案中,受试者是哺乳动物。示例性动物包括小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪、猴子、黑猩猩、狒狒、恒河猴、绵羊和山羊。如本文所用,术语“治疗”是指疾病或失调的减轻、减弱或改善,或者疾病或失调的至少一种症状的减轻、减弱或改善,或者抑制或防止疾病或失调或者疾病或失调的症状的进展。术语“失调”、“疾病”和“病症”在本文中可互换地用于受试者的病症。
除非另有定义,否则本文中使用的所有术语(包括具有科学和技术性质的术语)具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。
本文公开了许多步骤和技术。虽然这些步骤和/或技术中的每一个对方法的最终结果都有各自的益处,但是每个步骤和/或技术都可以与方法的一个或多个或某些情况下的所有其他部分结合使用,并且以与在示例实施例中所描述的不同顺序进行以实现类似的结果。因此,为了清楚和简洁起见,本公开避免重复在本公开的范围内为获得类似的结果而设想的步骤或技术的每种可能的组合。阅读本公开时应理解,这样的替代组合完全在本公开和本文的权利要求的设想范围内。
所公开的方法和组合物的方面涉及治疗剂,所述治疗剂难以通过伤口组织被全身吸收,使得它们对受试者没有不利的全身作用。例如,吸收不良的试剂不能横跨伤口表面充分吸收入全身循环中,以在已施用药物的受试者的伤口外部产生毒性作用或副作用。所公开的方法和组合物使用具有药效学的药物,其中全身吸收导致全身浓度低于引起受试者中可检测到的不良全身作用所需的全身浓度。
每种药物都通过限定的“施用途径”(口服、静脉内、局部等)递送给受试者,其决定了药物的药代动力学和药效学。途径特异性的吸收率、分布和清除率会影响精确剂量。这些参数最终确定了该药物的剂量依赖性的药效、毒性和副作用率。改变施用途径会改变药物的药代动力学和药效学,并会大大改变其剂量依赖的安全性和药效参数。因此,像美国联邦药品管理局这样的国家监管机构会根据经过证实的安全剂量参数、经由特定的施用途径批准使用药物。尽管批准的药物可以通过与最初批准的适应症有所不同地在“标签外”使用,但是出于受试者安全的考虑,禁止在安全剂量参数之外更改施用和/或递送途径。
为了本公开的目的,术语“伤口”被定义为由有目的或无目的的创伤或外科引起的对活组织的伤害,并且在下层组织的暴露和/或损伤时导致膜(通常是皮肤)的破坏。伤口的特征在于其位置、因果机制、长度、宽度和深度的形态、受影响的组织类型、周围组织的损伤程度、治疗前环境暴露的时间段、以及受微生物或外来物质污染的程度。尽管通常是皮肤被破坏、刺破、刺穿、割伤或切开而形成伤口,但是伤口的形成可暴露和/或影响各种各样的下层组织,包括但不限于角质层下、皮肤、皮下、脂肪、筋膜、肌肉、肌腱、韧带、骨骼、软骨、脉管系统、内脏、内皮、粘膜、神经等。若本文所用,术语“伤口的表面区域”和“伤口表面积”(WSA)是指伤口内深至皮肤或头皮的上皮的组织表面的可测量区域。
传统的药物施用途径通常依赖于吸收入全身血液循环中以及随后在整个机体内分布,以使药物到达疾病的靶向区域并对其具有治疗作用。这种非靶向方法的后果包括药物作用开始的时间延迟,靶向位点药物浓度降低(因此每剂量作用降低)以及全身药物浓度升高,导致潜在的脱靶毒性和副作用。由于这些区域的天然不良的和/或中断的循环,在施用全身性药物剂量以治疗目标伤口组织(源自外科或创伤性伤口)时,这可能尤其成问题。在处理与伤口相关的疾病例如感染(与伤口相关的最常见的严重不良事件)时,非靶向药物施用的此类问题已使初始治疗失败屡见不鲜,这通常需要延长的全身性(肠内或IV)、抗生素治疗、多次外科清创术、长期住院、极高的费用以及重大的发病率甚至死亡率作为最终结果。在耐药生物体受感染的情况下尤其如此。此外,降低的靶向位点药物浓度有助于增加生物体的抗性演变。可以更安全、更有效地使用伤口靶向药物、并且可以使得未使用或未充分利用的药物高度有效的新方法将为治疗这些持续的严重和紧急的受试者威胁带来巨大益处。
1)位点内施用
本公开提供了通过将治疗剂直接置于伤口中、绕过经由全身循环的分布而进行药物靶向施用的新型、高度实用的方法。这种新的施用途径在本文中被称为“位点内”,并且缩写为“IS”。用于IS施用的药物(在本文中也称为“IS药物”、“IS药剂”等)具有与大多数IV、口服或局部用药物所需化学性质不同的一组化学性质。此外,安全有效的药物IS施用包括对药效学的新认识和基于伤口表面积的新型给药方法,并有可能调整伤口的组织类型和组成。
肠内和肠胃外给药的药物通常会吸收入血流中,然后循环到疾病位点以及机体剩余部位。这导致药物在整个身体中的分布,导致对器官的潜在毒性、疾病位点处的药物浓度降低以及驻留微生物的耐药性增加。当药物通过血流递送时,药效和毒性的剂量依赖率直接相关:增加药物剂量可能会提高药效,但同时会增加全身毒性的风险。通常寻求用于IV或口服给药的药物(某些情况例外)的化学作用,以使其易于吸收/溶解到血流中(也称为“高生物利用度”)。本文公开的IS方法与普遍的药物递送和高生物利用度概念背道而驰。实际上,在一些实施方案中,本公开的IS施用采用具有导致低生物利用度的化学药物。本文公开的IS施用方法使用的药物不易于通过与伤口组织接触而吸收入全身循环中,而是在伤口内以较高浓度保持较长时间。另外,如果药物不易从伤口进入循环,则全身浓度仍然很低,从而将全身毒性和副作用的风险最小化。因此,与常规IV或肠内施用可能实现的相比,具有良好的化学特性,可以通过IS施用较小的药物总剂量,从而导致更高的伤口药物浓度(因此具有更高的局部功效)和更低的全身浓度(从而降低了全身毒性的风险)。另外,与可能允许仅有限的或不可预测的药物渗透到表皮下方的局部施用相反,IS施用使药物与下面的伤口组织直接接触。该事实允许在剂量时具有更大的可预测性和准确性,以考虑所治疗的特定组织的药效学。
药物施用的局部和IS途径可能会混淆或合并。但是,药物施用的局部和IS途径遵循不同的药效学、安全性和剂量参数。美国联邦药物管理局将“局部”定义为“对机体外表面特定部位的施用”。通常,这种施加是对皮肤或头皮的表皮层。这很重要,因为表皮对药物的全身吸收造成了重大障碍。这使得某些药物被批准用于局部使用,而其对于肠内或肠胃外施用的毒性过大(例如新霉素)。局部施用时,较大或较小的药物生物利用度通常不是主要的药效学顾虑,因为吸收受到表皮的限制。即便如此,在施加于表皮的较大缺陷例如伤口时,已知某些局部药物(例如新霉素)由于向循环中扩散的增加而造成全身毒性风险。表皮上局部用药的药效学与直接IS施用于创伤或外科伤口的药效学存在根本上的不同,在后者情况下,吸收进入全身循环是主要的药效学顾虑,必须为受试者安全着想。
所公开的方法和组合物的一些实施方案包括改性通过其他施用途径可生物利用的治疗剂,以使其生物利用度差,使得所施用的治疗剂对系统循环、器官或内部组织不吸收或吸收率低(即,使治疗剂成为低生物利用度治疗剂)。例如,可以对化合物进行改性以使其溶解度降低,增加化合物的尺寸,增加化合物的“粘性”、以及改变化合物的疏水性。在一些实施方案中,治疗剂通过化学缀合来改性。虽然将有很多生物活性化学品和/或已知药物由于通过伤口吸收进入全身循环而不适合用于IS施用,但通过与大分子缀合,许多此类药物可被转化为具有非常有利的药效学的IS药物。在小分子药物的情况下,与长链碳水化合物如右旋糖酐等的缀合是在不损害作用机理的情况下降低组织扩散速率的一种方法。对于抗微生物肽(在下文中更详细地讨论),与达拉根(dalargin)-聚乙二醇或类似物的缀合可提供增强生物学作用以及防止扩散的手段。在本公开的范围内,设想这种缀合技术可以通过改善其药效学特征而将某些化学药品转化为有用的IS药物。应当注意的是,任何改性都是可接受的,只要该改性导致治疗剂的吸收特性的充分降低,使得治疗剂不会以这样的量被吸收到受试者的内部组织、器官或全身循环中而导致不期望的或不愉快的效果或任何其他副作用。
在其他实施方案中,可以在施用之前或施用时将IS药物装载到水凝胶聚合物中。与直接施药相比,具有良好特性的载有药物的水凝胶可以更缓慢地将药物释放到伤口组织和积液(seroma fluid)中,从而使药物浓度曲线随时间变平。这样的载有药物的水凝胶可具有双重益处,即更长久地保持有效的高药物水平并降低扩散到循环中的浓度梯度,特别是在刚施用后的时间内。这种载有药物的水凝胶可用作植入材料的涂层,用于移植的组织或材料(例如骨或骨替代物)聚集的基质,或以喷雾剂的形式直接施用于组织表面。下面详细讨论可能与水凝胶载体一起喷雾施加IS药物的示例性设备。潜在合适的水凝胶制剂的例子包括但不限于可光交联的低聚(聚(乙二醇)富马酸酯)/甲基丙烯酸钠共聚物、可化学交联的聚甲醛右旋糖酐、光引发的可化学交联的聚(N-异丙基丙烯酰胺)-聚(乙烯基吡咯烷酮)等。在本公开的范围内,设想这种缀合技术可通过改善其药效学而将某些化学品转化为有用的IS药物。
位点内施用是通过最大化疾病位点处的药物浓度来将药物作用靶向于伤口的一种优异方法。此外,由于反向的药物分布动态,全身循环中的药物浓度低于传统施用途径。这种逆转提高了疾病位点处的药物药效,降低了全身毒性和副作用的可能性(从而提高了安全性)。
此外,与传统的施用途径相比,IS施用还具有许多其他重要的益处。首先,由于可能的一次性剂量,所以IS施用可以显著降低治疗成本。另一个益处是由于伤口位点药物浓度较高(导致更高的杀灭效率)而降低了对IS抗微生物剂产生耐药性的可能性,以及减少了全身微生物对药物的暴露。IS施用的第三个益处是,对于任何给定的药物而言治疗指数的潜在改善。
本公开的IS施用途径使用低生物利用度药物和改性为具有低生物利用度的药物。在IS施用和IS药物的情况下,低生物利用度是指通过伤口组织进入全身循环吸收不良、缓慢或根本不吸收的药物。这样的药物是有利的,因为天然趋势是保持在伤口内集中并且难以/缓慢吸收到全身循环中。这与当前的实践和典型的施用途径是背道而驰的。在传统的施用途径中,当通过传统的施用途径递送时,低生物利用度通常使该化学品不适合作为药物,因为这些药物将达不到足以产生治疗效果的浓度。相反,当用于本公开的IS施用时,IS施用药物中低生物利用度的特殊优势(即,药物的特征在于其通过伤口组织缓慢、不良或不存在吸收进入全身循环)允许未使用或未充分利用的化学品在经由IS途径递送时成为安全有效的药品。
本文公开的IS施用途径、施用方法、递送方法以及纯化和药物改性方法可用于多种目的的药物,包括抗微生物、抗血栓形成、促血栓形成、抗坏死、抗凋亡、抗肿瘤、化学治疗、成骨、溶骨、抗炎、止痛、止痉挛、麻痹、防止/促进愈合、生长因子/抑制剂等。
本公开的IS施用方法基于新发现的理论和对IS药效学的实验支持的理解。这一新理论还导致了新的药物施用方法,以及基于药物的药效学和化学特性确定具有最高效用和最低安全风险的IS药物的方法。用于本文公开的IS施用方法的药物具有以下一个或多个特征:1)在单剂量施加后能够长时间保持集中在伤口内的能力;2)通过伤口组织吸收到全身循环的低速率;3)即使在高浓度下也对局部组织无毒或低毒,或4)局部或全身性脱靶或副作用的发生率不存在或发生率较低。在一些实施方案中,本文公开的IS施用方法采用具有所有前述特征的一种或多种药物。在其他实施方案中,本文公开的IS施用方法采用具有上述两个特征的一种或多种药物。在其他实施方案中,本文公开的IS施用方法采用具有上述三个特征的一种或多种药物。在其他实施方案中,本文公开的IS施用方法采用具有前述特征之一的一种或多种药物。
在一些实施方案中,当通过本公开的IS方法施用时,具有低口服生物利用度的药物将通常不良地通过伤口组织吸收进入全身循环,并且在单次剂量施用后长时间保持集中在伤口内。在其他实施方案中,本公开的IS施用方法采用倾向于结合蛋白质的药物。尽管这通常对全身施用的药物起反作用,但是当给予IS时,蛋白质结合可以改善药物的药效学。这是由于在伤口内结合暴露的结构蛋白的空间锚定作用(从而减慢了向周围组织和循环系统的扩散),而且还因为该蛋白结合的部分可以充当储库,以延长伤口内的有效药物浓度的持续时间。由于这些对IS药效学的影响,当全身性施用时,生物利用度较差、蛋白结合度较高以及组织渗透性较差的药物成为IS药物的优良候选者。
尽管在整个本公开中通过示例的方式讨论了外科伤口,但是本文公开的IS药物、方法和设备也适用于且有益于创伤性伤口。创伤性伤口具有较高的不规则度、组织损伤的复杂性,并且在某些情况下还受到外来物质的污染或渗透。特别是在战争中,高能弹丸或爆炸造成的伤口不仅涉及不规则性、复杂性和污染,而且还经常由于周围组织的高压空化伤害而加重,其破坏了小血管循环。因此,弹丸和爆炸伤口具有感染、局部缺血/坏死以及不良或延迟愈合的高风险。此外,除感染多种细菌外,与爆炸相关的战争伤口尤其容易受到侵袭性真菌感染,这种侵袭性真菌很难用全身性抗真菌剂治疗。此外,伴随高能损伤机制的小血管破裂使传统的药物递送循环方法易于治疗失败。本公开提供了IS药物、施用设备和施用方法,其通过直接施加于受影响的组织而绕开了药物循环分配的需要,从而解决了该问题。这样的IS药物、设备和方法对于治疗创伤性高能战争伤口可以是尤其有用的。
2)管理和避免伤口内IS药物存留的后果
未在伤口内分解或吸收到循环中的IS施用的药物可形成持久的渗透梯度,从而将胞外流体吸入伤口腔中。在某些情况下,这可能导致在闭合的伤口内发展加压的积液,可能导致愈合延迟或伤口裂开。在一些实施方案中,将伤口引流管放置在伤口中以去除进入伤口的过量流体。或者,在某些实施方案中,可以在伤口闭合之后进行一次或几次无菌针扎过程,以在伤口闭合之后的指定时间间隔从伤口去除积液和药物。在一些实施方案中,伤口的一部分或全部可以不闭合以允许药物和积液逸出。在这种情况下,可以通过负压敷料主动协助药物和积液的去除。在其他实施方案中,将随时间主动分解IS施用的药物的缓慢作用化合物或酶与IS药物同时施用。在这些情况下,同时施用的化合物或酶及其产生的代谢物随后分解或吸收,以避免产生渗透加压的积液。
3)万古霉素作为示例性的IS药物
在一些实施方案中,本文所述的IS施用方法包含万古霉素。万古霉素极低的口服生物利用度、高度的蛋白结合和缺乏局部组织毒性是可用于本文公开的方法的治疗剂谱系的一个实例。可以使用分子建模工具确定其他类似的谱系(例如,Kumar等.(2011)J NatSci Biol Med.2(2):168-173)(通过引用其全文并入)。此外,组织模型可用于测定治疗剂是否具有适当的低生物利用度分布。还可以在模型生物体如大鼠、小鼠、猪和狗中进行体内生物利用度的测试。人的临床测试也可以测定特定治疗剂的生物利用度。这种体内测试通常包括口服或局部施用试剂并每30分钟至1小时分离血样。然后测试样品以测定血液中试剂随时间的浓度,从而测定试剂的Tmax和Cmax。然而,以前的研究未能认识或解决多个潜在的安全性问题,这使得目前销售的万古霉素制剂不适合IS施用。这些问题中的第一个是所有目前的万古霉素制剂中均存在内毒素,这是制备方法的结果。内毒素是非常强大的热原,可诱导败血症综合征,且即使通过伤口吸收入循环中的微量内毒素也可能对受试者有害。第二个主要的安全顾虑是冻干药物的“粉尘”,使它们以最小的扰动雾化。例如,雾化的万古霉素容易吸入,并以诱导肺纤维化的风险的已知形式呈现安全问题。下文讨论了这一问题以及具有这些安全性问题的药物的可能的解决方案。
4)内毒素问题
内毒素是革兰氏阴性菌中发现的一组脂多糖细胞壁组分,其即使微量浓度也对人有非常大的毒性。内毒素引起免疫和炎症级联的快速激活,从而导致发烧、血管扩张和渗漏、凝血异常、休克和败血症综合征。一些内毒素可引起直接器官损害,包括肾脏、肠、肝脏和听觉器官。用于生产万古霉素的所有目前形式的制备方法的一个主要缺点是抗微生物化合物残留了小浓度的内毒素和其他杂质。这些内毒素和杂质被重构并与活性药物一起施用于受试者。这些浓度足够小,以致被美国食品药品监督管理局认为是安全的,前提是要遵守静脉和口服施用的剂量限制指南,以限制吸收入受试者系统中的内毒素的量。因此,这些低浓度的内毒素限制了受试者可以安全接受的剂量。
目前,FDA允许意欲用于IV施用途径的万古霉素冻干制剂中最高0.16内毒素单位(EU)/mg。这是基于作为引起人症状性内毒素血症的最小内毒素剂量率的5EU/kg/hr的实验测定的IV限度。对于IV施用,万古霉素应在1小时内缓慢输注,且出于计算目的,“正常”人假定为80kg。此外,安全法规建议的万古霉素最大安全单剂量为2500mg。因此,(5EU x 80kg)/2500mg=0.16EU/mg万古霉素。
当使用更高剂量的药物时,FDA认为IV制剂中允许的甚至微量内毒素浓度都不安全。为了通过本文公开的IS施用方法施用万古霉素,可以以对耐药性生物体具有可靠杀菌作用的浓度施用高于2500mg的单剂量以覆盖大的伤口表面积。因此,在意欲用于IS施用的万古霉素制剂中,内毒素的安全限度必须低于0.16EU/mg。据估计,低10倍的内毒素的限度(0.016EU/mg)将防止可能的IS万古霉素剂量超过5EU/kg/hr的毒性限度。在某些实施方案中,施用高达25g的单剂量而没有内毒素血症的高风险。
考虑到内毒素的毒性,万古霉素和其他IS抗微生物剂的超纯化是组合物开发的目标,以便允许它们以较高剂量安全使用而对受试者没有与杂质相关的毒性(特别是对内毒素)风险。进一步需要这些新的纯化方法允许高通量,以便产生足够的数量以满足医疗需求。最后,这种纯化技术必须便宜,以维持治疗的成本效益性。
5)药物的超纯化
本公开提供了具有各种步骤和技术的许多超纯化方法。尽管这些步骤和/或技术中的每一个对方法的最终结果具有各自的益处,但是每一个步骤和/或技术都可以与方法的一个或多个或某些情况下的所有其他部分结合使用,并且顺序与在示例实施方案中描述的方法不同,以实现期望的结果。因此,为了清楚和简洁起见,本公开将避免重复在本公开的范围内预期的步骤或技术的每种可能的组合。阅读本公开时应理解,这种替代组合完全在本公开和本文的权利要求的预期范围内。
本文公开了用于药物(包括万古霉素)的新的超纯化技术。对于本领域的普通技术人员显而易见的是,对这些细节中的一个或多个的修改可以实现类似的结果。此外,本文公开的方法可以与各种药物一起使用。因此,本公开不意欲限于本文的附图或说明书所描绘的具体细节和/或实施方案。
在从万古霉素制剂中消除内毒素的方法的一个实施方案中,在不允许革兰氏阴性微生物在培养物中共存的条件下,通过发酵培养东方拟无枝酸菌(Amycolatopsisorientalis,产生万古霉素的生物体),从而避免了培养基中产生内毒素。在一个实施方案中,在对革兰氏阴性生物体具有选择性和有效的杀菌作用的多粘菌素的存在下发酵东方拟无枝酸菌。在该实施方案中,多粘菌素浓度将足够高以完全抑制革兰氏阴性菌的生长。除万古霉素外,该方法还与其微生物生产可受到来自革兰氏阴性菌的内毒素污染的其他药物一起使用,此外,已知多粘菌素b强大且选择性地结合内毒素,并且通过使用将万古霉素或其他抗微生物剂与多粘菌素/内毒素复合物分离的已知方法,可以去除发酵液中残留的任何痕量的内毒素。这种分离方法包括但不限于高压液相色谱法、分馏、重结晶、抗体下拉或反渗透。
从万古霉素制剂中去除内毒素的方法的另一个实施方案利用多粘菌素作为内毒素的选择性和有效结合剂。在该实施方案中,多粘菌素B与包装入过滤器壳体中的聚苯乙烯线共价结合。使溶解在水溶液中的重构的冻干万古霉素或湿体万古霉素通过过滤器,从而在该方法中选择性降低内毒素。
图1描绘了用于位点内药物(包括万古霉素)的超纯化系统的一个实施方案的示意图。在一些实施方案中,方法中步骤的控制是自动化的。在其他实施方案中,步骤的控制不是自动化的。为了完成超纯化,将标准冻干的万古霉素(或其他药物)溶解于溶液中并通过过滤器柱101。具体选择溶剂和过滤介质以产生内毒素与药物(例如万古霉素)的不同亲和力,以使它们通过过滤器柱时将它们在液相中分离。在一些实施方案中,泵产生压力以驱动溶剂以更高速率通过过滤器柱。在图1的实施方案中,通过重力将溶剂抽吸通过过滤器。在一些实施方案中,过滤器是离子交换色谱柱。在一些实施方案中,过滤器是设计成基于内毒素(通常>10kDa)和活性药物(例如,万古霉素<1.5kDa)之间的分子量差异来分离的超滤器。当溶剂离开过滤器柱时,它进入第一级机器控制的旋塞阀或歧管阀105。该切换阀以一定间隔将少量流体引导至测试设备102。在一些实施方案中,测试设备包括质谱仪以测定万古霉素或其他药物成分的存在。然后将来自质谱仪读数的数据反馈给控制计算机104以进行分析。在一些实施方案中,使用不同于质谱法的检测方法。在一些实施方案中,可以使用与分光光度计读数耦合的放大的比色测定反应。也可以使用多种检测方法,包括核磁共振、拉曼光谱、傅立叶变换光谱、紫外可见光谱、串联质谱、表面等离振子共振等。检测方法的选择取决于特定的化学/药物分析、灵敏度要求和方法效率要求。
通过从控制计算机104发送到第一级控制阀105的信号将其中检测不到药物成分(例如万古霉素)的溶剂流体引导至废物罐107。保留其中能够检测到药物成分的溶剂流体并将其按朝向连续级分储存罐106的方向分成多个级分。保留这些药物阳性级分直到完成内毒素测试。以一定间隔(在一些实施方案中,该间隔是切换到新的级分储存罐之后的时刻),将少量溶剂流体引导至内毒素测试装置103。在一些实施方案中,该切换过程通过第一级阀105的计算机控制自动进行。在一些实施方案中,内毒素测试由自动多孔板读取装置103使用比色法或荧光内毒素测定法进行。在一些实施方案中,为其高灵敏度而使用动力学比浊测定法、动力学比色测定法、人内皮细胞生物测定法、串联质谱法或其他手段。
图2描绘了从药物制剂中去除内毒素的方法的替代实施方案,其利用亲和吸附剂如多粘菌素B作为内毒素的选择性和有效结合剂。如在图1中所描述的,显示为自动化的方法可以不自动进行。在该实施方案中,多粘菌素B(或其他亲和吸附剂,如L-组氨酸、聚-L-赖氨酸或聚(γ-甲基L-谷氨酸))与聚苯乙烯线或包装入过滤器壳体201中的其他介质如琼脂糖4B(图2中的紫线)共价结合。将溶解在水溶液209中的重构的冻干万古霉素或湿体万古霉素经由可控旋塞208引入,并通过过滤器201,从而通过将内毒素与固定在过滤器内的多粘菌素B选择性结合来减少内毒素。来自过滤器的输出流体通过由具有接口的计算机204控制的第二可控旋塞阀或歧管阀205。定期将少量过滤器输出流体发送到用于药物202和内毒素203检测的检测装置,并将结果返回控制计算机204。将不包含药物或包含内毒素的过滤器输出流体引导到废物罐207,而将包含可检测的药物但没有可检测的内毒素的流体通过输出阀205的受控切换引导到储存罐206。
在图2所示方法的一些实施方案中,一旦聚苯乙烯/多粘菌素B过滤器201被内毒素完全加载/饱和,则将其丢弃并安装新的过滤器。在该方法的一些实施方案中,当过滤器被内毒素饱和时,通过控制计算机204切换输入阀208,将洗涤溶液210引入到过滤器201中。该洗涤溶液210旨在从饱和过滤器201中去除内毒素,以便可以重复使用,从而降低成本并提高方法效率。该洗涤溶液210可以是醇(乙醇、异丙醇、苯酚等),洗涤剂/表面活性剂(Triton-X、两性洗涤剂、辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷等)、高pH溶液如氢氧化钠、具有阳离子载体的链烷二醇、或潜在地能够将内毒素与多粘菌素B分离而不会引起过滤器降解的其他溶剂。控制计算机204通过切换输出阀205将该洗涤溶液引导至废物罐。该步骤之后,通过将药物载体溶剂流过过滤器进入废物罐,将内毒素去除洗涤残余物从过滤器中去除,直到不可再检测到洗涤残余物。通过这种方法,将吸附剂过滤器再装载并返回其原始状态。
图3描绘了用于将溶剂流体从过滤器柱301引导至质谱仪(或类似检测器)302以进行药物成分(例如万古霉素)检测或引导至内毒素测试装置303的系统的实施方案的部分的分解图。通过切换过滤器输出控制阀305,将过滤后的溶剂流体的样品以一定间隔发送到这些测试装置中的每一个。在一些实施方案中,这些阀的调节由运行专用软件的控制计算机304进行。在一些实施方案中,内毒素测试装置303是自动化的,以允许将每个新样品注射到板上的新孔中,并记录时间-地址,从而可以将每个样品追溯到具体的级分。将来自两个测试设备(302和303)的数据反馈到控制计算机304,以提供用于方法控制的信息。如图1所示,这些方法的控制可以是自动化的或非自动化的。
图4描绘了用于通过两个级405和408中的可调阀来控制过滤器柱输出级分目的地的方法的示例性实施方案的更详细的视图。在一些实施方案中,如此处所示,这些阀是安装在歧管上的电子致动电磁夹管阀。除了第一级控制阀405之外,图4中还引入了第二级控制阀408。第二级控制阀408允许对来自级分储存罐406的包含超纯化药物(例如万古霉素)的级分进行可控的重组/汇集。另外,第二歧管408允许可控地将发现包含可检测的内毒素的那些级分排放到废物罐407。带有安装在歧管上的电磁夹管阀的设计具有以下优点:每个阀均可独立切换,从而允许将阀系统的输入和输出设置为任何构造,包括全部打开或全部关闭。通过打开阀A-C而保持其他阀关闭,可以同时将过滤器输出样品发送到两个测试装置(此处未描绘)。或者,该设计还允许“飞行中”提取测试样品,而同时将级分捕获到级分储存罐406中(例如,通过打开阀A、C和E)。此外,这种设计可防止溶剂流体直接接触/污染阀本身,因为流体始终留在夹管内。在发生污染事件的情况下,可更换管道而无需替换昂贵的阀,这是保持低生产成本的优势。在该设计构造中,由于通过手动同时切换多个阀而呈现的技术困难,使用了具有用于歧管夹管阀405和408的控制计算机404的系统自动化。
图5描绘了过滤器柱流体级分目的地和通过冻干对超纯化药物(例如万古霉素)进行最终处理的示例性实施方案。在该实施方案中,过滤器柱输出流体(箭头501)离开过滤器并在阀A处进入第一级控制阀歧管505。通过打开阀D将不含可检测药物(例如万古霉素)的过滤器柱输出(箭头502)排放到废物罐507。通过分别且顺次打开阀E-J,将具有可检测药物的过滤器输出流体分流(箭头503)到连续级分储存罐506。一旦完成内毒素测试,就通过打开第二级控制阀歧管508上的阀K、L、M、N和R,将包含超纯化药物且不含可检测内毒素的过滤器柱输出流体(箭头504)重组/汇集并进入(箭头505)温度控制的冻干室509。通过打开第二级阀O、P和Q,将显示包含内毒素的级分排放(箭头506)至废物罐507。在一些实施方案中,用于在该系统的所有部分引导流体的管道由医用级的、不可渗透、不粘的低残留的物质如聚四氟乙烯(PTFE)等制成。
尽管本文已经描述了示例性实施方案中的某些材料,但是所预期的超纯化方法不限于这些材料,并且其他实施方案可以利用其他材料来实现类似结果。可以使用的变型方法或材料的选择取决于组分或亚方法的成本和效率,并且可以随时间变化以适应变化的经济状况。预期改变的这种潜在需求在本公开的范围内。
此外,对于本领域普通技术人员而言,显而易见的是,其他实施方案可以进行类似的功能和/或实现类似的结果。所有这些等价实施方案都在本公开的精神和范围内。此外,本文所述的方法被设计用于超纯化意欲用于IS施用的药物,包括万古霉素、利福昔明、妥布霉素等,以去除有毒杂质(包括内毒素)。本公开的超纯化方法产生适用于本公开的IS施用途径的药物。
6)IS药物剂量方法
如前所述,由于本文公开的IS施用方法涉及将药物直接施加于伤口(外科或创伤性)内的组织,因此所施加药物的药效学行为将部分地由通过与这些组织的相互作用和通过这些组织吸收的可能性来决定。与组织表面接触的药物浓度,以及与药物接触的特定组织类型的单位表面积的吸收率,是决定药物吸收入循环的总浓度与时间曲线的主要决定因素。这些因素还与药物功效直接相关,因为它们确定了伤口内随时间的曲线下的药物浓度面积,进而确定了期望和非期望的局部作用的可能性。因此,IS药物的剂量主要基于伤口表面积来计算。重要的是,在一些情况下,可能需要根据伤口的特定组织组成(包括肌肉与脂肪与骨骼等组成的部分表面积)修改剂量,因为不同的组织类型对于药物或其杂质可能具有不同的扩散常数。
图6描绘了基于伤口表面积(WSA)来计算IS药物剂量的方法的示例性实施方案。该示例性方法适用于外科伤口和创伤性伤口,并且涉及对WSA的估计。在一些实施方案中,伤口W的长度L(在示例性伤口601的俯视图中看到)和深度D(在示例性伤口602的侧视图中看到)是用无菌测量装置进行的手动测量。603示出了用于估计WSA的基本公式。根据该估计的WSA,可以基于每cm2的WSA的剂量来计算IS药物的总剂量。在一些实施方案中,伤口表面积的测量可能需要多次长度和/或深度测量,并应用求平均值,以考虑到不规则的伤口形状。当应用于高度不规则程度的伤口(如在创伤中)时,这种估算伤口表面积的手动方法不太准确。
图7描绘了使用扫描设备703来测量WSA的方法的替代实施方案。在一些实施方案中,扫描设备可以基于激光器704(或非相干发射器),其发射低强度、可能不可见的光子(箭头705),并使用飞行时间和/或干涉法来测量从探针到所有伤口表面的距离(在示例性伤口W的顶-俯视图701和侧视图702中示出)。该发射器可以在内部或外部移动以进行扫描,或漫射发射。在一些实施方案中,探针本身经受无框立体定位,以在伤口内移动探针的同时将范围测量结果进行计算组合。在一些实施方案中,来自用于测距的相同的一个或多个发射器的单波长或多波长光谱法和/或吸光光度法可用于确定伤口的组织组成。在这种实施方案中,可以基于伤口中存在的某些组织类型的部分来潜在地修改IS药物剂量(每cm2WSA的剂量)。用于测定的组织参数的实例包括但不限于通过肌肉、脂肪、骨骼、内脏、胸膜、肠系膜、血管、神经(中枢或外周)、脑膜、肠、腱、韧带和/或关节表面代表的WSA的部分。这些组织的存在与否以及其他状况可以改变药物通过伤口表面扩散入全身循环的速率。这些组织的存在与否可以表现出不同的局部毒性或副作用问题,这可以证明基于WSA由原始计算的量修改输送剂量是合理的。在一些实施方案中,在测定伤口表面积之后,使用查找表来测定总IS药物剂量,以减少误差。在其他实施方案中,该计算由计算机自动进行。利用如图7所示的技术可用于高度不规则的伤口、例如由创伤引起的伤口的情况。
如前所述,IS药物具有以下一个或多个特性:即使在高浓度下也对局部组织无毒或低毒,吸收缓慢或根本不吸收进入全身循环,并有效治疗其靶向疾病状态。当满足或接近满足这些条件时,将药物直接置于伤口中即可完成靶向药物的递送,从而增强了预期的局部效果,并避免了全身性的副作用和毒性。此外,当满足这些条件时,有效剂量相对较低而毒性剂量相对较高,表明当经由IS施用途径递送时,药物将表现出高治疗指数。这种情况(在靶向药物递送的情况下具有高治疗指数)减少了安全顾虑,并降低了对严格剂量精确度的要求。在某些情况下,一些IS药物可以只需要大约但足够高地给药以确保没有治疗失败。如本文所公开,万古霉素和一些其他已知药物可能存在这种状况。
7)IS药物施用方法
图8描绘了向伤口W基本手动IS施用药物的示例性示意图。在该实施方案中,一个例子由超纯化的万古霉素V和利福昔明R,以特定比例组合的V+R制成,这反映了扩大治疗和预防伤口感染的抗菌活性谱的一种方法。该组合通过示出两个瓶子来图示,但是本公开设想可以预先混合或单独提供药物(以使得剂量比不固定/预定)。然后将适量的粉状或湿药物施加到表皮深处的WSA(箭头801)。在一些实施方案中,在伤口打开后立即施加总剂量的一部分,其余部分在手术完成或创伤性伤口清创术完成时施加。在一些实施方案中,将总剂量的一部分直接施加到外科植入物上或掺入到外科移植组织(例如骨骼)中。在其他实施方案中,在植入之前,将外科植入物或移植组织浸入部分药物剂量或用部分药物剂量擦拭。
在一些情况下,如果未分解或通过伤口吸收,则适当药物的IS施用可增加积液渗透压。在这种情况下,如果伤口完全闭合,可以使用外科引流管或其他手段在闭合后几天抽出积液,以避免伤口裂开的较高风险。因此,在一些实施方案中,伤口在一个或多个引流管802上闭合,以允许未吸收的药物以及积液和血液流出。在其他实施方案中,伤口可以在闭合后用针扎或通过次要意图、可能借助于负压敷料使其开放以愈合。
图9描绘了利用喷雾设备902(下文详细公开的设计)的IS药物施用方法的替代示例性实施方案。在该实施方案中,基于WSA的测量以及伤口W组织组成的任何必要调整来计算IS药物剂量。将计算的剂量以已知浓度重构成溶液,并加载到喷雾设备902中(下文详述的方法)。然后用喷雾装置向表皮深处的伤口表面区域施用正确剂量的液相IS药物。通过本文公开的装置进行喷雾施用的优点包括但不限于剂量施用的更大均匀性、避免冻干药物的雾化以及在无菌外科室和非无菌现场环境中更好地确保和易于将无菌药物递送到伤口。
8)IS施用的其他考虑
在药物递送的方式和方法中,考虑与IS药物递送有关的三个主要问题:1)将无菌药物可靠地递送到伤口而没有污染(避免在药物递送过程中接种伤口);2)避免药物雾化以及被从业者吸入;和3)确保在伤口表面区域充分定向和/或均匀地施用药物以改进分布,同时避免在伤口的某些区域中不利的剂量浓缩或稀释。在一些实施方案中,药物和任何递送设备或辅助件以标准的双套无菌方式包装,从而在递送到操作现场期间将外部包装(其外部是非无菌的,内部是无菌的)剥离,同时内部无菌密封包装已在现场去除,确保药物的无菌递送。在其他实施方案中,实践了确保药物灭菌的无菌领域方法,包括但不限于用紫外线照射、加热或溶解于对微生物有毒的溶剂中(实例可包括酒精、洗必泰溶液等)。在意欲用于现场而不是手术室的其他实施方案中,将外包装剥离,暴露喷雾设备和其他组件(药物或溶剂瓶、推进剂等),一旦包装打开,其内部和外部可以无菌,但设计为可以用非无菌手在其外表面上抓握/操纵。尽管采取了这种非无菌处理方式,但所述设计允许喷雾设备充分运行,同时维持内部部件和内容物(药物、溶剂、推进剂等)的无菌性,从而便于现场人员将无菌IS药物递送至创伤性伤口。
在一些实施方案中,避免药物雾化和随后由从业者吸入通过在药物递送期间要求口罩或防尘面罩来实现。在一些情况下,这是不切实际的,并且在外科过程中放置/佩戴过滤器面罩在一些情况下可能导致无菌现场污染。在一些实施方案中,通过润湿或溶解来实现“多尘的”冻干药物的雾化的预防。在一些实施方案中,用无害的润湿剂如水或盐水略微润湿以制成糊剂就足够了。在其他实施方案中,特别是对于较大的伤口,经由喷雾设备的溶解和递送是防止雾化并同时改进递送均匀性的更实用的手段。在这些实施方案中,设想相对较低的流量和低驱动压力以及相对较大的喷嘴直径将有利于防止雾化液滴的形成。通常,这将意味着直径不小于约50μm的液滴,因为大于该直径的液滴由于在上呼吸道中的惯性冲击而不太可能到达肺的细支气管深度。此外,直径<50μm的液滴从空气中的悬浮液中迅速掉落,并且不存在吸入的高风险。在一些实施方案中,可以在应用喷雾时将多糖胶凝剂或基于蛋白质化学的胶凝剂添加到溶剂中,以帮助组织粘附。但是,一些蛋白质结合药物(例如万古霉素)的递送可能会因使用蛋白质胶凝剂而受到损害,从而使药物不太可能与伤口内的锚定蛋白质结合。
在一些实施方案中,通过以覆盖伤口表面区域的片材的形式施加药物来实现非雾化和均匀施加至表面。在这些实施方案中,切割片材以适合伤口表面区域同时实现伤口表面积的测量和适当给药。在一些实施方案中,将药物粘附到片材的表面上,然后在接触时转移到伤口表面区域,随后将片材去除并丢弃。在其他实施方案中,将药物均匀地掺入可溶解的聚合物片材中,该聚合物片材在施加于伤口表面区域时溶解并分解,从而在该过程中将药物转移至伤口表面。这些实施方案可以采用多种可能的聚合物,包括但不限于:微晶纤维素、麦芽糊精和麦芽三糖等。这些实施方案可以采用多种可能的增塑剂,包括但不限于:甘油、丙二醇、聚乙二醇、邻苯二甲酸酯和柠檬酸盐衍生物。
与通过任何施用途径递送的任何药物一样,IS药物的功效和安全风险与它们对靶向组织的剂量依赖性作用和全身性脱靶作用有关。本文公开的IS施用方法是靶向药物递送至伤口(外科或创伤)的方法,因为它们将药物集中在疾病(伤口)位点处,并将药物在靶外区域的浓度最小化。这与目前流行的依赖药物全身性分布的施用方法相反。本公开还提供了用于基于伤口的表面积IS施用药物的方法。通过本公开的IS方法施用的药物的主要分布体积出于两个主要原因由伤口的大小决定:1)待通过药物治疗的靶组织的“大小”是伤口的内表面积;2)伤口内积液的产生速率主要由伤口的内表面积决定,该速率在施加后引起IS药物的时间依赖性稀释。此外,通过IS施用递送的药物引起的全身毒性和副作用的风险主要由向伤口单次IS剂量后的峰值全身药物浓度来确定。通过IS施用递送的药物的全身扩散速率(其指示IS剂量后的全身药物峰值浓度)主要由两个变量决定:1)伤口内的药物浓度;和2)可能扩散进入循环的接触的表面积。该表面积决定了分布的初始体积,并因此决定了在疾病靶标位点的剂量依赖性药物浓度,这与功效直接相关。伤口表面积还确定了全身扩散的剂量依赖性速率,并且因此与脱靶效应和全身毒性直接相关。因此,基于内部伤口组织的表面积计算IS药物的剂量。第三个变量和剂量参数的潜在修改器可以是伤口的组织类型组成。例如,由骨骼、肌肉、脂肪、内脏等占据的伤口总表面积的部分可以影响全身扩散的可能性以及局部或全身脱靶效应。
9)用于药物的IS施用的设备
图10描绘了位点内药物喷雾施加器组件的示例性实施方式,施加器组件包括其基本形式的接收器1、手柄24、安装在接收器内部的活塞管2、安装到接收器前部的外螺纹出口配件22、可以拧到外螺纹出口配件上的内螺纹喷嘴34、装料臂3和棘轮释放触发器组件29。
在该实施方案中,将通风的卡扣式小瓶进入装置17安装到接收器1的上表面。该小瓶进入装置17具有正确的直径,以附接到无菌溶剂15如盐水、水、林格氏溶液等的小瓶上。在一些实施方案中,溶剂瓶15以反向连接到该卡扣式小瓶进入装置17,以利于将溶剂抽回到活塞管腔2中。小瓶进入装置经由接收器1的主体内的管或导管连接到在活塞2的前端与出口22的螺纹部分的后端之间的出口内管23中的端口。该管或导管包含或包括单向流止回阀19以防止从小瓶15抽出溶剂并进入活塞管腔2后,流体从活塞管腔2回流入溶剂瓶15中。
在该实施方案中,将第二通风的卡扣式小瓶进入装置18安装到接收器1的下表面。该小瓶进入装置18具有正确的直径,以附接到无菌冻干药物16的小瓶。在一些实施方案中,药物瓶16以盖帽向上垂直的方向连接到该卡扣式小瓶进入装置18,以便于通过通风的卡扣式小瓶进入装置18用来自活塞腔2的溶剂填充药物瓶16。该通风的小瓶进入装置18经由接收器1的主体内的管或导管连接到旋塞21,该旋塞21通过端口安装到活塞2的前端与出口22的螺纹部分的后端之间的出口内管23中。在该实施方案中,将旋塞21放置在溶剂管的端口的前面。
将旋塞21设计成允许活塞2、药物瓶16和带螺纹的出口内管23之间的流体流动方向的切换。在该描绘中,将“关闭”杆臂以向着活塞腔2的方向向后定位,导致喷雾器无法点火,这提供了防止意外排放的安全机制。将“关闭”杆臂以向着出口22的前面向前定位,也防止排放,但允许流体在活塞管腔2和药物瓶16之间流动。在该实施方案中,位于该前旋塞位置时的流体流动可以从活塞管进入药物瓶,或者相反。这允许冻干药物被从活塞腔2推入小瓶16中的溶剂溶解。然后,可以在不改变旋塞位置的情况下将溶解的药物从小瓶16中抽回到活塞管腔室2中。在该实施方案中,位点内喷雾施加器组件可围绕其长的水平轴线滚动以使药物瓶16倒置,并有助于将溶解的药物经由通风的小瓶进入装置18抽回到活塞腔2中。将旋塞21的“关闭”杆以药物瓶16的方向向下定位,当触发器机构29被按下时,允许流体从活塞腔2通过出口的内管23向前流动。
在该实施方案中,活塞管包括管腔2、活塞密封件4和装料臂3。活塞密封件可以由多种材料制成。在一些实施方案中,使用化学惰性的聚硅氧烷。在图10的实施方案中,通过压缩螺旋弹簧5在活塞密封件上施加前向力,该压缩螺旋弹簧5的外径足够小以适合后部活塞腔2,并且其内径足够大以允许装料臂3自由地纵向行进。还以压缩气体罐26的形式描绘活塞驱动力的替代或辅助手段,该压缩气体罐26可以插入到手柄25内的适当尺寸的切口中并与压配合的穿孔连接器27接合。该穿孔连接器可以通过耐压管或导管28连接至后部活塞腔。当期望更大的活塞驱动压力时,例如当通过喷雾施加器递送更粘性的溶液时,可以使用压缩气体替代方法。装料臂配备有装料手柄7,以在装料期间牢固抓住。此处将装料手柄7描绘为环,尽管在基本不改变功能的情况下其他形状也是可能的。
通过抓住装料手柄7并向后拉以压缩驱动弹簧5来完成装料。装料臂3和活塞密封件4的向前运动(喷雾施加器的排放)通过使装料臂3的下表面上的棘轮齿11与以反向定向的具有相同尺寸的齿的棘轮齿轮12的啮合而停止。该棘轮齿轮牢固地固定在最佳位置,以便通过通销轴14将棘轮齿与装料臂的棘轮齿啮合。装料臂通过通导销6保持最佳对准,以使棘轮齿啮合,这防止装料臂的垂直挠性引起棘轮齿脱离。装料臂3借助于装料臂3中的纵向槽孔9在通导销6上纵向行进。在该实施方案中,剂量限制或剂量分配的一种装置由双臂u型销8描绘,其可以插入穿过装料臂3中成对孔10中。可以通过在装料后将u型销8放置成穿过成对孔10来限制药物的喷雾剂量。当u型销8接触接收器1的后表面时,停止喷雾施加器的排放,从而将所递送的剂量限制在活塞腔2内总量的一部分。成对孔10在装料臂上的位置可以刻有测量编号,以帮助精确的剂量递送(未描绘)。或者,可以在接收器的侧面上配备观察窗,以允许用户看到活塞管腔上刻的刻度(未描绘)。该实施方案的总体操作旨在与M16变体军用步枪的操作充分相似,尤其是在喷雾设备的装料和调度的处理方面,以熟悉军医或类似人员的功能。这些设计特征的目的以及在该实施方案中大容量药物递送的可能性是为了便于医务人员在与战斗有关的急救伤员中使用,其中高压力和同时治疗多个伤员的需求可能会削弱其他设备的使用。
在该实施方案中,触发器机构29包含单个机加工件,当按下触发杆时,该机加工件围绕通销30旋转。触发器压下从而升高触发器组件的后部,使其棘轮啮合齿29a与倒棘轮齿轮13脱离。延伸弹簧33在后触发器组件上提供恒定的向下力,保持其棘轮齿与倒棘轮齿轮13啮合。该延伸弹簧从后触发器杆31中的孔口向下拉到手柄32中的通销。倒棘轮13与具有主棘轮12的相同轴通销14同轴,所述主棘轮12与装料臂棘轮齿11啮合。两个棘轮齿轮12和13固定在一起,并且不允许相对彼此旋转。因此,当触发器杆棘轮齿29a与倒棘轮齿轮13啮合时,两个棘轮齿轮12和13的旋转停止,这反过来通过与装料臂齿11啮合的主棘轮齿轮12齿阻止装料臂3和活塞密封件4的向前运动。该双重棘轮机构阻止喷雾施加器的排放,直到触发器29被压下,并提供了使喷雾施加器翘起的装置。
描绘了示例性的喷嘴34,其包含带内螺纹以匹配外螺纹出口22的滚花基部38、带有设计成最小化死角的内管37的轴和带有喷嘴(未描绘)的文丘里限流器35。喷嘴34的内管37的外径被设计成具有锥形接触水密切配合到外螺纹出口22的内管23的内径中。该特征的目的是在位点内喷雾施加器的排放期间,防止流体在喷嘴34附接位点(38到22)上的泄漏。该附件的外螺纹和内螺纹设计为箱形螺纹,以避免交叉螺纹。描绘了从喷嘴口35喷出的位点内药物溶液36的喷雾。
图11描绘了位点内药物喷雾施加器组件的替代实施方案,施加器组件包括其基本形式的接收器38、手柄43、安装在接收器内部的活塞管39、安装到接收器前部的外螺纹出口配件55、可以拧到外螺纹出口配件上的内螺纹喷嘴59、装料臂39c和棘轮释放触发器组件44。
在该实施方案中,从喷嘴59的其他描绘将通风的卡扣式小瓶进入装置57安装在内螺纹滚花基部58上。该通风的小瓶进入装置57具有正确的直径,以附接到无菌溶解药物56的小瓶上。在一些应用中,这可以是重构的冻干药物,或者在其他情况下,这可以是以液体形式存储的药物。在一些实施方案中,填充液体的药物小瓶56连接到该卡扣式通风小瓶进入装置57,然后将其拧到外螺纹出口55上。然后将整个位点内药物喷雾施加器组件竖直保持,从而使药物小瓶因重力倒置,以便于通过卡扣式小瓶进入装置57用来自小瓶56的流体装料活塞腔54。在装料活塞腔54后,小瓶56和带螺纹的卡扣式小瓶进入装置57可以旋开、取下并用喷嘴59替换,以准备排放。
在图11中,如图10所示,通过使用装料手柄向后拉动装料臂39c来完成装料。该动作将活塞弹簧39b压缩在活塞密封件39a与活塞管39的后壁之间,并且同时将流体从小瓶56抽到活塞腔54中。装料臂39c的下表面上的棘轮齿39d与触发器组件44的后杆臂48上的相反定向的齿48a啮合。这些棘轮齿在装料位置的啮合提供了用于使位点内喷雾施加器翘起的机构。装料臂39c上的棘轮齿39d通过通导销40保持在啮合的最佳位置。装料臂39c通过槽孔在导销40内纵向行进,如图10所描绘和所描述的。如本文所描绘,装料臂可以刻有刻度标记41中以促进剂量测量。剂量限制或分剂量可以通过拧入装料臂39c相对侧的大螺母中的螺栓42上的完全拧紧的滚花旋钮实现。该螺栓组件42可以沿着装料臂39c中的槽孔纵向行进,并且在装料之后沿着装料臂在任何位置向下紧固。当大的方形螺母42接触接收器38的后表面时,停止喷雾施加器的排放。这是图7所示的u型销机构8的替代方案,尽管设想将具有类似功能的多种其他机构。
描绘了变体触发器组件,其包含触发器44和棘轮齿轮杆48。两个组件均保持在适当位置并围绕通销47枢转。静态向下的力通过以下方式施加到棘轮齿轮杆48的前部:延伸弹簧45从槽孔49拉到手柄46中的通销。该向前向下的力转化成在棘轮齿轮齿48a上的静态向上的力,迫使其与装料手柄棘轮齿39d啮合。通过压下触发器44来提升棘轮齿轮杆48的前部,从而使棘轮齿轮齿48a从装料手柄棘轮齿39d向下脱离,导致位点内喷雾施加器的排放。在这种设计中,当释放触发器44时,棘轮齿48a和39d重新啮合并停止排放。
描绘了各种类型的安全机构。在一个变体中,描绘了触发器锁定杆安全装置(safety)52,其铰接在触发器杆44中的销上。当安全装置被接合时,该锁定杆52接合在手柄中的止动切口中。为了脱离安全装置,将锁定杆向下旋转,使其脱离止动切口,允许按下触发器。在另一变体中,描绘了旋转触发块安全装置51。安全致动器杆51与圆形衬套同轴地贯穿销,该圆形衬套在衬套的一侧上包括切口50。该切口在尺寸上比触发器杆柱44a宽。当安全装置杆51旋转到向前的“开火”位置时,切口51允许触发器杆柱44a穿过衬套,从而允许触发器旋转并提升并脱离齿轮杆48以排放喷雾施加器。当安全致动器杆旋转到“安全”位置时,圆形衬套51的非切口区域面对并接触触发杆柱44a,从而防止前向运动并阻止触发器功能。在一些实施方案中,将安全机构定位在齿轮杆48的后边缘下方,并且用于锁定齿轮(未描绘),而不是触发器。在一些实施方案中,使用具有较高挠性的材料(如塑料)以防止挠性系统中的触发压力超越安全性。
图12描绘了位点内药物喷雾施加器的又一替代实施方案。在该实施方案中,位点内医疗喷雾施加器包含喷嘴81和标准无菌注射器82。注射器82使用外螺纹鲁尔锁出口83,并且喷嘴81从描绘的其他形式修改为利用标准的内螺纹鲁尔锁配件84将其连接到注射器上。位点内药物喷雾施加器装置的该实施方案的利用通过以下方式实现:通过标准方式将液体药物吸入注射器82中,使用鲁尔锁配件83&84通过将喷嘴施加器81螺纹连接到注射器上,直到通过止转环凸缘88接触注射器上的阳鲁尔锁配件83a的外螺纹管而停止旋转。该止动环凸缘88被设计成通过诱导应变来锁定鲁尔配件螺纹,以防止在装置的操作期间松开螺纹。用户向注射器柱塞100施加手动向前的力以产生驱动压力,迫使液体药物从注射器82穿过文丘里限流器85进入喷嘴内腔87,并通过喷嘴喷雾成型器86喷出,以产生药物喷雾90。在该实施方案中,通过存在从喷嘴81的轴的后部的侧面突出的翅片89,协助喷嘴牢固地紧固到注射器。或者,这可以通过其他设计来实现,包括但不限于图10-11和图13所示的喷嘴的滚花加宽的基部。
还示出了手动驱动的辅助装置91,其包含:管引导件95,该管引导件95用于容纳通过手指切口98a固定到t形手柄98上的标准注射器;以及柱塞基帽92,该柱塞基帽92具有切口以容纳注射器柱塞的基部。在该实施方案中,将注射器93插入管引导件95中,直到注射器97的基部凸缘邻接后导管端部96。然后将柱塞基部凸缘99a经由切口99插入柱塞基帽92中。然后将喷嘴81通过鲁尔锁配件84&94附接到注射器。在一些变体实施方案中,注射器93可以通过位于喷嘴轴的外径上的带螺纹的手拧螺母而完全捕获在导管95内(未描绘)。随着螺母被拧紧,与导管端部前部的接触将把注射器93夹在导管95内。该手动驱动的辅助装置设计成在位点内药物施加过程中为用户提供改进的喷雾的瞄准性和方向性以及改进的施加一致的手动力而不会对手指或手掌造成疼痛或伤害的能力。
参考图13,描绘了示例性喷嘴变体及其特征。在本公开的范围内可以设想更多的变化。基础喷雾嘴60(以侧视图显示)包含内螺纹62、外滚花基部61、结合有内管或腔63的轴、远端的文丘里限流器64和位于喷雾嘴组件60的远端80(以侧视图显示)的喷嘴喷雾成型器76(以端视图显示)。为定向目的,描绘了从喷雾嘴的喷嘴端喷出的示例性喷雾65,以阐明由于限流器或喷嘴设计的变化而引起的喷雾质量的相对变化。调节文丘里限流器的长度可以改变流速,因此改变作为时间函数的排放的喷雾体积。较长的限流器66可以降低相对流速67。限流器69中的较大孔径增加相对流体流速,并且还增加液滴大小70。具有较长孔径的限流器71可对喷雾质量72产生混合影响。喷雾质量还取决于驱动压力和流体粘度(未描绘)。可以调整优化的文丘里限流器和喷嘴喷雾成型器的组合,以产生特定的喷雾质量。
喷嘴可以配备长轴73或短轴74。长轴喷嘴73包含更多的死角,但可用于通过最小的进入通道施加至较远的表面上。短轴喷嘴74最小化死角并改进喷雾装置的可操纵性。喷嘴可以构造成刚性的73或柔性的75。此外,刚性但弯曲或成角度的喷嘴设计在一些情况或实施方案中可能是有利的。
描绘了几个示例性喷嘴喷雾成型器76-79。这些位于文丘里限流器64下游的喷嘴80的远端。喷嘴77中的圆形孔可产生圆锥形的喷雾,而开槽(条形)喷嘴孔78&79可产生扇形喷雾的不同方向和形态。在不同的情况下,不同的喷雾形状对于确保药物均匀给药至伤口表面区域可能是有利的。驱动压力、流体粘度、文丘里限流器的长度和直径以及喷嘴孔的大小和形状的组合影响将决定在位点内喷雾施加器排放期间从喷嘴发射的流速、分散度、颗粒速度和颗粒大小。这些参数中的许多将需要针对特定情况进行优化,然而,一个一致的目标是保持液滴尺寸大于100μm,以避免药物雾化,从而防止提供者吸入。此外,调整液滴速度从而以最小的飞溅将液滴惯性冲击到伤口表面上。
图12所描绘的手动驱动装置中,特定的文丘里限流器和喷嘴喷雾成型器参数取决于流体粘度,但也被调节以在导致具有最小飞溅的惯性冲击的速度下产生大于100μm的液滴。据估计,人的最大实际握力强度为约600N。低于此压力的驱动压力将导致较大的液滴且飞溅较少,并且仍然被认为对雾化安全。
10)适于位点内递送的药物
IS药物作用的适应症包括但不限于抗微生物(预防、抑制或治疗感染),抗血栓形成、促血栓形成、抗坏死、抗凋亡、抗肿瘤、化学治疗、止痛、止痉挛、成骨、溶骨活性,以预防、抑制或促进伤口愈合,和/或用作生长因子或生长抑制剂等。已知高效且生物利用度差的药物是本公开的IS施用方法的有利候选者。具有有限的局部毒性或不存在局部毒性潜力的药物也是有利的,因为使用本文公开的位点内给药途径可以进行高浓度单剂量施用。
蛋白结合对于IS药物可能是有利的,因为这可以起到将药物锚定在伤口内并导致更长的局部半衰期的作用。在一些实施方案中,即使是某些由于具有全身毒性潜力而使得常规IV或PO给药有风险的药物也可以是安全有效的IS药物,只要它们从伤口扩散到循环中的扩散速率低。鉴于此,以及由肠吸收不良带来的益处,本文公开的IS施用方法提供了利用未使用或未充分利用的药物来有效治疗受试者的机会。此外,原本由于当前给药途径的安全性或功效问题而无法被接受的新种类化学品也可能会成为合适的IS药物。
在本文公开的方法中有用的IS治疗剂包括低生物利用度试剂,这些试剂除非静脉内施用,否则其在受试者的血液或内部组织中的浓度不会达到足以在受试者中产生可观察到的作用的浓度。可以作为IS药物使用的药物的具体示例包括万古霉素(和其他糖肽类抗生素)、利福昔明、妥布霉素、抗菌肽、凝血酶、氨甲环酸、利多卡因和酰胺类局部麻醉药。在一些实施方案中,这些药物彼此联合施用。在一些实施方案中,万古霉素和利福昔明通过本文公开的IS给药方法一起给药。万古霉素和利福昔明对IS给药具有有利的化学作用,并以互补和协同的方式起作用,以预防和治疗广泛范围的微生物感染,包括革兰氏阳性生物体、革兰氏阴性生物体、厌氧菌、生物膜形成生物体和耐药生物体。
万古霉素容易与蛋白质结合,生物利用度差。因此,需要窄剂量参数通过IV万古霉素来有效治疗感染,同时保持可接受的低肾脏毒性和其他毒性风险。另一方面,万古霉素几乎无法通过肠道吸收,该药物的PO形式已可有效治疗某些肠道感染,全身毒性风险几乎为零。万古霉素作为IS药物特别有用,因为它无法通过伤口组织被吸收到血液中。类似地,利福昔明(利福霉素的化学变体)对大多数革兰氏阴性生物体都具有很高的活性,但在消化系统中表现出极差的吸收,其已被用于治疗肠道感染,全身毒性较低。令人惊讶地发现,利福昔明是与万古霉素结合以产生特别用于本文公开的IS施用方法的广谱抗微生物药物的理想试剂。
式I是万古霉素的化学结构。
由于万古霉素的体积大且苯环众多,因此不易通过肠道系统吸收到血流中,也不易通过伤口的组织(外科或创伤性)吸收。初步证据(在此公开)表明,当以中等剂量(静脉使用剂量指南范围内)将万古霉素直接应用于脊柱外科手术伤口组织时,在血流中仍然检测不到其浓度。万古霉素对蛋白质(可溶性蛋白和锚定的骨骼蛋白)具有相对较高的亲和力,从而使其“粘”在伤口的组织上。该特性增加了万古霉素在施用后从伤口上的洗脱时间。初步证据表明,当以中等剂量使用时,万古霉素保持足够高的浓度,可有效抑制革兰氏阳性微生物至少4天。即使通过引流管从伤口清除积聚的血清液,也是如此。万古霉素缺乏从伤口扩散到循环系统中的这种扩散以及对锚定蛋白的亲和力,因此非常适合用作IS抗菌剂。与IV给药途径相比,万古霉素IS可以降低系统毒性风险来提高安全性,并通过增加潜在感染位点的药物浓度来提高抗菌功效。
式Ⅱ是利福昔明的化学结构。
利福昔明是基于利福霉素的半合成抗生素,由于其额外的吡啶并咪唑环,其口服生物利用度非常差(<0.4%)。利福昔明与细菌DNA依赖的RNA聚合酶结合并阻止其催化碱基单元聚合到DNA链上,抑制细菌RNA合成。利福昔明对需氧和厌氧的革兰氏阴性和革兰氏阳性生物体具有广谱抗菌活性,并且对生物膜有效。它具有适度的蛋白质结合能力,对哺乳动物细胞无毒。已知刺激抗性小于利福霉素治疗所观察到的,并且不是基于质粒的。所有这些化学和抗菌特性使利福昔明适用于本公开的IS给药方法。由于它的适用谱包括厌氧和革兰氏阴性生物体(万古霉素对其活性非常差),因此它也非常适合与万古霉素配对。利福昔明由于其对生物膜的活性,因此在IS给药至外科植入物中也特别有用。与万古霉素一样,IS利福昔明与标准IV抗生素相比具有显著的安全性和功效优势。
式Ⅲ是妥布霉素的化学结构。
妥布霉素是一种由链霉菌产生的,分子量为0.47kDa的氨基糖苷类抗生素,经IV给药主要用于治疗革兰氏阴性细菌感染。对于难以根除的假单胞菌特别有用。目前,由于妥布霉素口服生物利用度非常差,因此仅在静脉内使用。妥布霉素通过与细菌的30S和50S核糖体亚基结合而起作用,从而防止mRNA被翻译成蛋白质,导致细胞死亡。与其他氨基糖苷类一样,妥布霉素静脉给药时具有耳毒性和肾毒性。当多次静脉注射剂量随时间累积或肾脏滤过率下降时尤其如此。因此,妥布霉素在静脉内给药时具有较窄的治疗指数。另一方面,在单次给药的情况下,在循环中扩散不良的潜力以及针对难以治疗的革兰氏阴性微生物,妥布霉素或妥布霉素缀合物的优异活性可以用于本公开的IS给药方法中。
式IV是两性霉素B的化学结构。
两性霉素B是一种两性、强效、广谱抗真菌多烯化合物,分子量为0.924kDa。两性霉素B对多种曲霉菌、念珠菌、隐球菌和镰刀菌等均具有杀菌作用,这些菌会引起创面相关的侵入性感染。当全身给药时,它的口服生物利用度非常低,与蛋白质的结合程度很高,并且组织渗透性较差。另外,血清或血清蛋白的存在不会降低其抗真菌效力。这些特性使两性霉素B成为出色的IS抗真菌剂。尽管传统的静脉内输注这种药物由于明显的全身毒性和可能与广泛释放组胺有关的反应而变得复杂,但由于从伤口扩散到循环中的扩散速率很低,因此通过IS给药可以避免这些问题。已知两性霉素B对高浓度哺乳动物细胞膜有影响。因此,两性霉素B的IS剂量比其他一些IS药物需要更高的准确性。为了解决这个问题,在一些实施方案中,可以与两性霉素B一起采用如本文公开的缀合或以载有药物的水凝胶形式的IS施用以获得更平坦的药物浓度随时间曲线。
式V是伊曲康唑的两种对映体形式的化学结构
伊曲康唑是一种大的亲脂性唑类抗真菌药,分子量为0.705kDa,与蛋白质高度结合,全身给药时口服生物利用度和组织渗透性相对较差。
它对引起侵入性真菌伤口感染的各种物种具有广谱活性,包括曲霉菌、毛霉菌、镰刀菌、硬皮孢菌、芽孢杆菌病、孢子菌病、组织胞浆菌病、念珠菌、隐球菌等的亲属。由于这些原因,伊曲康唑是出色的IS抗真菌药物,尤其是在处理爆炸相关的战争伤口时。两性霉素B存在的许多相同的关注点和解决这些问题的策略也适用于伊曲康唑。
凝血酶是分子量为36kDa的球形丝氨酸蛋白酶。凝血酶将可溶性纤维蛋白原转化为不溶性纤维蛋白链,并催化因子XI转化为Xia、VIII转化为Villa、V转化为Va以及XIII转化为Xllla。凝血酶还通过激活血小板膜上的蛋白酶活化受体来促进血小板活化和聚集。凝血酶被内源性抗凝血酶灭活。凝血酶已在医学中找到了许多用途,并且目前以小剂量与载体剂结合使用,并作为器械批准用于限制外科领域的失血。由于凝血酶的大尺寸和迅速的失活,它不能从伤口迅速吸收到循环中,并且不太可能引起局部毒性。由于这些原因,凝血酶是一种出色的IS候选药物。
式VI是凝血酶的化学结构。
氨甲环酸(TXA,反式-4-[氨基甲基]环己烷羧酸)是氨基酸赖氨酸的合成类似物,分子量为0.157kDa。它是血纤维蛋白溶酶原的竞争性抑制剂,是血纤维蛋白溶酶的非竞争性抑制剂,可防止血纤维蛋白溶酶/抗纤维蛋白溶酶结合至并降解纤维蛋白基质结构。该作用可以温和地但有效地防止血凝块破裂。TXA既有口服制剂,也有IV制剂,口服生物利用度为34%,治疗指数高,对局部组织无毒,在血流中的半衰期约为2小时,通常被认为是安全的。
创伤导致血纤维蛋白溶酶原激活剂-1失活,促进纤维蛋白溶解,这是急性创伤相关性凝血病的原因之一。IV TXA可以减少重大创伤的出血和全因死亡率,这很可能与对创伤性凝血障碍的抑制作用有关。IV TXA需要IV可得性,其可能会延迟到到达医疗中心为止。位点内TXA施用以在现场打开创伤伤口可提供早期治疗的显著益处,从而减少失血量。此外,与通过口服或静脉内给药的循环分布所发生的情况相比,IS TXA可以更有效地局部阻止伤口出血。此外,使用IS TXA的益处是经由伤口扩散进入循环系统,这通过减少持续的全身性凝血病实现。
为了及时愈合伤口,需要保持血块的稳定性,IS TXA可以通过改善血块的稳定性来帮助外科和创伤伤口的愈合。类似地,IS TXA可能有助于防止伤口闭合后的血肿积聚,这是引起疼痛、继发性损伤,以及进一步的医学和外科手术干预的原因。TXA的IS递送至伤口组织可以呈现安全有效的在外科和创伤伤口限制失血和血肿形成的方法。
式VII是利多卡因的化学结构。
酰胺类麻醉剂,例如利多卡因和布比卡因,具有局部麻醉特性和心脏稳定特性。
利多卡因是分子量为0.234kDa的混合作用药物,主要作用是阻止神经元内的信号传导,通过阻断负责信号传播的神经元细胞膜中的快速电压门控Na+通道来完成。相同的机制也负责利多卡因的心脏作用。虽然其口服生物利用度为35%,但局部生物利用度约为3%。利多卡因是高度结合在循环中的蛋白质,主要在肝脏中代谢,并且有几种活性代谢物。通过口服,静脉内或局部途径给药时,利多卡因被认为是使用安全的且具有较高的治疗指数。
酰胺类麻醉剂是有吸引力的IS药物,原因有二。一是局部抑制伤害感受性疼痛,作为手术或创伤后控制疼痛的一种方法。存在与阿片类药物相关的急性和慢性并发症,需要非阿片类药物辅助物来控制急性疼痛。其次,利多卡因通过对巨噬细胞、单核细胞和多形性嗜中性粒细胞的作用直接调节先天免疫系统。利多卡因可抑制巨噬细胞粘附,趋化性和吞噬作用,并调节活性氧的产生。利多卡因可减少多形体中性粒细胞的募集。这些先天性免疫系统成分的调节可通过调节这些细胞类型的趋化因子表达来减轻损伤部位的炎症并全身性地减轻炎症。因此,酰胺麻醉递送的IS,例如利多卡因,可在伤口上具有减轻疼痛和减轻炎症的作用,从而进一步减少由手术后或创伤后状态引起的损害。这些抗炎作用可以与IS抗微生物剂协同作用,以减少伤口相关感染的发生率。利多卡因家族的其他更长效成员(布比卡因等)也可用于IS治疗伤口疼痛,但这些其他药物可能会或可能不会显示出利多卡因的炎症级联调节作用。
抗菌肽(也称为宿主防御肽或HDP)是在所有动物中发现的小的内源性肽分子,是对病原体免疫反应的固有机制的一部分。这些肽存在于多个基因/形态家族中,对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌、真菌和某些病毒显示出有效的抗微生物活性。许多抗微生物肽是免疫调节剂。另外,已显示这些肽中的某些可促进成纤维细胞和角质形成细胞的生长,并可能在促进伤口愈合中发挥作用。这些肽的不同家族表现出不同的作用机制(既针对病原体,同时又作为内源性调节剂)。大多数抗微生物肽是两亲性的,通常长度为12至50个氨基酸(10-50kDa)。此外,由于在这些环境中快速失活和/或分解,因此它们作为静脉内或口服药物的潜力有限。然而,这些分子或其缀合物是用作IS药物的极好的候选者。
实施例
实施例1
位点内万古霉素药效学试验。在FDA IND#117494下进行了单剂量群组(cohort)药效学试验,这是首个针对位点内万古霉素获批的FDA IND。该剂量群组涉及将低剂量的位点内冻干万古霉素施用于成年受试者的复杂的器械植入的脊柱手术伤口。在手术后的多个特定时间点,对血流中和伤口积液流体中(通过伤口引流管)的万古霉素和内毒素水平进行了测量。在手术后的相同时间点也测量血流和积液流体中的内毒素水平。在给药IS万古霉素期间,所有在场人员均须佩戴经认证的N-90口罩,以防止吸入雾化的万古霉素粉末,这是已知的肺纤维化安全风险。
位点内给药万古霉素。位点内给药基于伤口(深深地位于皮肤以下的脊柱伤口内的组织)的表面积。伤口表面积通过计算伤口长度×深度×2来估计,其中长度和平均深度是在伤口的外科手术开口完成之后,由外科医生指示而测定。为确保安全,该群组受试者给予万古霉素的最大IS剂量被限制在远低于正常最大安全IV剂量2.5g的水平。鉴于脊柱畸形受试者产生的最大伤口表面积约为1000cm2,因此2mg/cm2的表面积剂量可提供最大约2g IS万古霉素单次剂量,这一剂量即使整个剂量被吸收至循环中仍是安全的。为了提高IS剂量应用的均匀性,将总计算剂量的三分之一递送到伤口的表皮下组织,至肌周围筋膜的表面,将总剂量的三分之一输送至筋膜下的肌肉、骨骼和其他组织,总剂量的三分之一在植入前与移植骨一起研磨。
单一位点内给药后伤口的万古霉素水平。在手术结束时给予一次单一位点内给药后,在4天内的多个时间点通过伤口引流物测量伤口积液的万古霉素水平。基于表面积的2mg/cm2剂量导致在筋膜下(深)和筋膜上(浅)伤口隔室中持久的万古霉素水平,足以杀死对万古霉素具有任何敏感性的革兰氏阳性生物体,甚至某些万古霉素抗性的金黄色葡萄球菌(VRSA)菌株。然而,万古霉素是微生物的时间依赖性杀伤剂,其水平必须超过杀伤浓度长达48小时才能完全有效。不幸的是,在2mg/cm2剂量下没有始终超过该水平。此外,虽然在筋膜上伤口隔室内给药后平均药物水平在有效范围内达超过48小时,但在某些受试者的单个数据点中,其测量值显著低于此阈值,这需要增加单位表面积的剂量。
IS给药后筋膜上(浅)伤口万古霉素浓度。在10位2mg/cm2剂量群组的受试者中,发现在单一IS给药后,在筋膜上伤口隔室中万古霉素的平均浓度明显超过杀死VRSA的阈值达超过48小时。对于某些VRSA菌株,红色直线表示最小90%杀菌浓度(MBC90)的两倍(64μg/mlx 2=128μg/ml),该浓度被认为是任何对万古霉素敏感的微生物可靠的杀菌浓度。尽管在2小时处测得的最高浓度为6110μg/ml,但在最初48小时内的最低浓度为16.2μg/ml,远低于VRSA的杀灭阈值,表明由于低剂量可能导致治疗失败。结果示于图14中。
IS给药后筋膜下(深)伤口的万古霉素浓度。在10位2mg/cm2剂量群组的受试者中,发现在单剂给药后筋膜下伤口隔室中的万古霉素的平均浓度显著超过杀死VRSA的阈值浓度达少于24小时。红色直线表示VRSA的MBC90的两倍(128μg/ml),其被认为是可靠的杀灭浓度。已知万古霉素是时间依赖性微生物杀灭剂,可以需要最高达48小时的持续高于阈值的浓度以杀灭细菌。此外,尽管在2小时处测得的最高浓度为952μg/ml,但在最初48小时内的最低浓度为4.1μg/ml,远低于对低万古霉素敏感性微生物的可靠杀灭阈值,显示出由于低剂量导致治疗失败的显著可能性。结果示于图15。
IS给药后的全身循环血清万古霉素浓度。在所有10位2mg/cm2剂量群组的受试者中,单次IS给药后在所有测量的时间点万古霉素的血清水平保持未检出。这些实验中的可检测极限是>1.7μg/ml。这被解释为安全性(针对全身性副作用和毒性)的强有力指示,以及证明了当万古霉素以IS给药时非常广泛的治疗指数。这与IV给药万古霉素时全身毒性较高的可能性和较窄的治疗指数形成鲜明对比。结果示于图16。
IS给药后的全身循环血清内毒素浓度。在单次2mg/cm2的IS万古霉素给药后的多个时间点测量血清内毒素水平。虽然由于样品凝结而导致测量困难和数据审查(用<X值表示)的例子相对普遍,但在万古霉素IS给药后,对血清内毒素水平进行了多次可靠的测量。在多位受试者中,在手术后长达96小时的多个时间点,测得的内毒素浓度在1-2EU/mL之间。该浓度远低于标准的5EU/mL阈值,该阈值通常是诱导人类内毒素血症症状的最低浓度。
万古霉素IS给药后五个时间点处的全身循环血清内毒素浓度(EU/mL)。在IS给药万古霉素后的5个时间间隔处测量10例受试者的全身循环血清内毒素浓度。结果示于表1中。
表1
对万古霉素的不良反应。在这项小型药效学试验中,没有受试者或从业人员确定的与IS万古霉素相关的不良反应。有一个术后革兰氏阴性细菌外科手术部位感染的例子,但万古霉素无法预防该感染,因为它的抗菌作用谱不包括这种生物体。
万古霉素IS的剂量。虽然单次2mg/cm2 IS给药标准的冻干万古霉素在筋膜下和筋膜上隔室的伤口平均浓度远高于可靠的VRSA杀灭阈值,但存在一些远低于此阈值的记录水平的例子。这一类别和频率的低测量值可能导致治疗失败,尤其是在治疗而非预防外科手术部位感染时。这个事实支持了需要将IS万古霉素的剂量从前述实验中测试的2mg/cm2增加。另外,在筋膜上和筋膜下隔室之间的宽的浓度差支持了需要设备和/或方法以使得在整个伤口中的剂量布局和分布得以优化/均质化(在本公开中解决)。
万古霉素引起的内毒素血症顾虑。尽管对伤口积液和血清中内毒素的测定存在挑战,但在该试验群组中进行了内毒素水平为1-2EU/mL之间的多次可靠测定。虽然这些水平远低于通常被认为是人类内毒素血症症状的阈值5EU/ml,但增加IS万古霉素的剂量以应对因低剂量而引起的潜在治疗失败(如上一节所述)可能会导致不可接受的体内循环中高水平的内毒素。这一事实支持了在继续进行剂量递增试验之前,可以使用万古霉素的超纯化作用去除内毒素。
实验设计的应用。描述了实现IS万古霉素和IS万古霉素-利福昔明联合药物的超纯化的实验。这些药物仅用作具体示例,但所描述的实验通常可用于去除内毒素,以及IS药物的FDA审批过程(尽管在某些情况下可能需要对该描述进行调整)。
实施例2
通过超纯化从万古霉素和/或其他IS药物中去除内毒素。为了使药物适合于IS给药,可以单独或串联使用多种纯化方法,以实现所期望的比目前万古霉素制剂中发现的内毒素水平降低约10倍。本文描述了这些方法的多种实施方案。为了实现已去除内毒素的万古霉素、万古霉素-利福昔明或任何其他需要此过程的IS药物的工业规模生产,进行了一系列成本效益和可放大实验,以确定哪种工艺或工艺组合最适合工业生产/商业规模生产特定药品。该放大过程基于本文公开的方法使用亚批次确认性分批试验来测定内毒素水平和其他杂质。由于经济因素、成本、效率或产品、材料或过程组件的可得性变化,用于已去除内毒素的万古霉素、万古霉素-利福昔明或其他药物的商业规模生产方法可能会随时间变化。重结晶和蒸馏被认为是商业纯化方法的两个常用选择,但如本文所述的通过与聚苯乙烯键合的多粘菌素B表面接触去除内毒素可能在工业规模上被证明是更有效的。
实施例3
测试超纯药物中的内毒素水平。存在许多方法用于定量测量内毒素存在。最常用的是定量鲎变形细胞溶解物法(Quantitative Limulus Amebocyte Lysate;qLAL)测试,但存在更新且可能更准确和精确的方法,包括气相色谱/质谱(GC/MS)、高压液体色谱/串联质谱(HPLC/MS/MS)以及人内皮细胞E-选择蛋白结合测定。我们在(纯化后的)药物样品上相对于标准的阳性和阴性对照物比较了这些方法的准确性、精密度和测定可靠性,以检测低至0.01EU/mL的内毒素浓度。能够进行准确且精确的低至0.01EU/mL(表明具有最高的成本效益)的测试方法被用于将来测试我们的药物样品中的内毒素水平。
实施例4
动物的药效学和安全性实验。由于IS给药是药物的新给药途径,因此在进行人体测试之前,已在动物体内进行了多种药效学实验。本文公开了万古霉素测试的结果。对于其他候选IS药物,动物体内的药效学实验使用10-50只动物。以可再现和标准化的方式通过外科手术制作模型伤口,该伤口暴露了该药物意图靶向的组织。使用本文公开的方法递送递增剂量的IS药物,并且在手术后以多个规律间隔测试伤口和全身循环内的药物水平。这些测试间隔根据特定药物所需的半衰期和作用时间而有所不同。使用标准化的血液实验室和兽医检查,可以监测动物的副作用和毒性。这些实验可以确定初步的安全性,也可以选择用于动物药效实验的剂量。在某些情况下,最合适的模型生物体可以是啮齿动物或兔子,而在其他情况下,则使用猪是因为它们更接近人体质量与表面积之比、循环体积和软组织组成。在某些情况下,先进行多种动物模型的实验,然后再进行人体试验。在某些情况下,需要测试多种大小和类型的伤口,以了解在接触不同类型和表面积的表皮下组织(肌肉、骨骼、脂肪、内脏、神经等)时可能会如何影响药效学、副作用和毒性。
实施例5
动物药效实验。在人体试验之前,对候选IS药物进行动物功效实验。在超纯化万古霉素的情况下,使用非超纯化万古霉素的动物和人体药效数据排除了在动物中进行进一步药效实验的需要,但下文讨论了这种IS药物的人体药效实验。对于其他候选IS药物,进行了一系列实验,其中使用标准模型测试药效,其尽可能接近地反映了该药物治疗的人体状况。对于抗生素,标准模型传染性微生物在按照先前进行的药效学实验选择的剂量用IS抗生素治疗之前被接种到标准化伤口中。根据该抗生素的已知覆盖谱选择模型生物体。对于万古霉素-利福昔明,将革兰氏阳性和/或革兰氏阴性微生物接种到模型伤口中。这些微生物可能包括但不限于:金黄色葡萄球菌菌株Smith Diffuse、金黄色葡萄球菌菌株SLC3、金黄色葡萄球菌耐甲氧西林菌株Newman、金黄色葡萄球菌耐甲氧西林菌株USA300、金黄色葡萄球菌耐万古霉素vanA+型、粪肠球菌万古霉素抗性vanA+型、化脓链球菌菌侏MGAS 158、铜绿假单胞菌菌株LESB58、鲍曼不动杆菌菌株Ab5075、肺炎克雷伯菌菌株KPLN49、阴沟肠杆菌菌侏218R1和大肠杆菌K-12MG 1655。将根据药效学实验选择的剂量计算的伤口内IS药物浓度的初步计算结果与模型微生物的已知MIC值(通过肉汤微稀释测定法确定)进行比较,以确保预期可以由给药剂量消灭细菌。在创口生成后,接种微生物和随后进行IS抗生素给药,使用标准的直接创面培养方法(平板菌落和浊度分析)和/或实时定量聚合酶链式反应(PGR)测试模型生物体的持续细菌菌落形成。对IS剂量的候选抗生素进行剂量递增,直到无法检测到微生物菌落。如果该剂量高于通过前述动物药效学实验选择的剂量,则在人体实验之前,将另一组动物以该新的更高剂量加入安全性/药效学实验方案中。
实施例6
人体药效学(I期)试验。所有候选IS药物将经受人体药效学试验。这些试验涉及大约10-100名受试者,分为顺序剂量递增组,其中剂量基于伤口表面积(针对伤口组织类型组成可能有所改变)。虽然剂量选择是基于前述动物实验的结果,但最初的一组受试者接受的剂量仅为动物实验中确定的安全有效剂量的一部分。注射IS药物后,在规律的时间点处测量伤口和血液的药物水平。这些时间点的选择取决于特定药物的作用时间进程。对于超纯化万古霉素,这些时间点是紧接手术后,之后在24小时、48小时、72小时和96小时重复测量。这些数据点用于确定伤口中超纯化万古霉素的清除率,并确定在血流中是否可检测到该药物。术后数周对受试者进行监测,以观察毒性和/或副作用的体征和症状。当未检测到不良事件时,随后的一组受试者以更高的每单位伤口表面积的剂量入组。重复该过程,直到检测到不良事件,表明安全剂量限度或伤口内监测的药物水平明显超过最大可设想的治疗剂量。对于超纯化的万古霉素,可以认为该水平比最低水平高2倍,以使每位接受测试的受试者中的伤口药物水平达到足以可靠地杀死耐药性微生物的水平(>128μg/mL万古霉素)。如此高的药物水平将为由耐药生物体引起的感染提供可行的治疗方法,也将有助于防止耐药生物体的边际药物浓度上升。对于超纯化的万古霉素和/或其他超纯化的IS药物,可能需要也可能不需要进行内毒素的血清测试来证明安全性。一种替代策略是在给药后监测受试者的内毒素血症的体征和症状。在一些情况下,进行单独的试验来研究预防剂量,而不是感染的治疗,因为感染可能具有不同的有效剂量方案。这些实验性试验的结果指导了后续安全性和有效性试验的剂量选择。
实施例7
例5:人体安全性和初步药效(II期)试验。所有候选IS药物将需要进行II期人体安全性和初步功效试验。这些试验使用大约300名受试者,以检测约1%的不良事件发生率。在超纯化万古霉素、超纯化万古霉素-利福昔明或其他IS抗生素的情况下,将从药效学试验中选择的剂量与推荐剂量的标准治疗的IV头孢菌素并行施用于伤口。然后将该组与接受标准治疗的围手术期IV头孢菌素但未使用IS抗生素的相似大小的受试者组进行比较。监视受试者直到伤口完全愈合,没有毒性、副作用或任何其他不良事件的体征和症状。记录术后的伤口感染率,并分析与对照组的差异,但必须注意的是,如果基线率在1-2%左右,则该试验设计无法检测出感染率的显著变化。因此,该试验是在感染风险较高但手术伤口非常规则的受试者(例如脊柱畸形受试者)中进行的。当该试验的结果表明IS药物在选定剂量下可以安全使用时,招募III期疗效试验的受试者,使用相同剂量。如果发现该剂量引起不可接受数量的不良事件,则可以进行剂量调整,并可部分或完全重复安全性试验。
实施例8
人体IS药物药效(III期)试验。在通过这种新的给药途径批准使用之前,所有候选IS药物都需要进行人体药效试验。在超纯万古霉素和/或超纯万古霉素-利福昔明的药效试验中,通过约500-2500名受试者的降低的伤口感染率来检测药效。然而,考虑到IS药物相比于其IV对应物在理论上具有高度改进的安全性表现,并且有理由认为IS抗生素将比全身施用相同的药物产生更少的抗药性生物体,因此,非劣效性试验设计将足以获得监管批准。在这种情况下,药效试验需要更少的受试者来证明相比于标准护理IV抗生素非变劣的药效。无论哪一种情况,受试者均被招募并随机接受前述试验所选择剂量的IS超纯化抗生素、IS超纯化抗生素加标准护理围手术期IV头孢菌素或单独标准护理IV头孢菌素。监测每个受试者的副作用、毒性、其他不良事件、伤口并发症、尤其是伤口感染的体征和症状,直到伤口完全愈合。手术部位感染的标准CDC定义被用于记录手术后伤口感染的存在。在整个试验过程中,定期对试验组之间进行统计比较,以确定是否应因不良事件而停止试验,还是由于早期明确检测药效而应停止试验。
等同方案
本领域技术人员通过使用不超过常规的实验将认识到、或能够确定本公开中具体描述的具体实施方式的许多等同方案。这样的等同方案旨在包含在所附权利要求的范围内。
Claims (95)
1.一种向受试者的伤口的伤口表面区域施用药物的方法,所述方法包括:
向所述受试者的所述伤口的所述伤口表面区域施用治疗有效量的所述药物,
其中所述药物具有低的通过所述伤口的组织进入所述受试者的全身循环的吸收率,对所述伤口的组织无毒性或具有低的毒性,并且以有效治疗所述伤口处的病症的量保持集中。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述药物不被吸收进入所述全身循环。
3.根据权利要求1所述的方法,其中在所述受试者的血液中检测不到所述药物。
4.根据权利要求1所述的方法,其中所述药物对蛋白质具有高的亲和力。
5.根据权利要求1所述的方法,其中在所述伤口中,所述药物通过一种或多种蛋白质结合。
6.根据权利要求1所述的方法,其中所述药物维持低的副作用风险。
7.根据权利要求1所述的方法,其还包括在所述伤口中安装引流管。
8.根据权利要求1所述的方法,其中所述药物是抗微生物的。
9.根据权利要求1所述的方法,其中所述药物是抗血栓形成或促血栓形成的。
10.根据权利要求1所述的方法,其中所述药物是抗坏死的或抗凋亡的。
11.根据权利要求1所述的方法,其中所述药物是抗肿瘤的。
12.根据权利要求1所述的方法,其中所述药物是化学治疗性的。
13.根据权利要求1所述的方法,其中所述药物是成骨或溶骨的。
14.根据权利要求1所述的方法,其中所述药物是抗炎的或止痛的。
15.根据权利要求1所述的方法,其中所述药物是止痉挛的或麻痹性的。
16.根据权利要求1所述的方法,其中所述药物是生长因子或抑制剂。
17.根据权利要求1所述的方法,其中所述药物抑制或促进愈合。
18.根据权利要求1所述的方法,其中所述伤口是创伤性的。
19.根据权利要求1所述的方法,其中所述伤口是外科性的。
20.根据权利要求1所述的方法,其中向所述受试者的所述伤口的所述伤口表面区域施用治疗有效量的所述药物包括将包含所述治疗有效量的所述药物的薄膜施加到所述伤口的所述伤口表面区域。
21.根据权利要求20所述的方法,其中所述薄膜包含微晶纤维素、麦芽糖糊精或麦芽三糖。
22.根据权利要求20所述的方法,其中所述薄膜包含甘油、丙二醇、聚乙二醇、邻苯二甲酸盐或柠檬酸盐。
23.一种向受试者的伤口的伤口表面区域施用低生物利用度治疗剂的方法,所述方法包括:
向所述伤口的所述伤口表面区域施用有效量的所述低生物利用度治疗剂,其中所述有效量取决于向其施用所述治疗剂的所述伤口的伤口表面积的至少部分,并且其中所述治疗剂通过不全身吸收至足以在受试者中产生全身作用的量而表现出低生物利用度。
24.根据权利要求23所述的方法,其中所述治疗剂抑制所述治疗剂的靶向病原体的生长。
25.根据权利要求23所述的方法,其中所述伤口表面积的所述部分通过测量所述部分的长度和深度来确定。
26.根据权利要求23所述的方法,其中所述伤口表面积的所述部分通过用设备扫描所述伤口来确定。
27.根据权利要求23所述的方法,其中所述有效量还取决于鉴定包含脂肪的伤口表面区域的分数。
28.根据权利要求23所述的方法,其中所述有效量还取决于鉴定包括骨的伤口表面区域的分数。
29.根据权利要求23所述的方法,其中所述有效量还取决于鉴定包含内脏的伤口表面区域的分数。
30.根据权利要求23所述的方法,其中所述有效量还取决于鉴定包含覆盖的神经组织的伤口表面区域的分数。
31.根据权利要求23所述的方法,其中所述有效量还取决于鉴定包含未覆盖的神经组织的伤口表面区域的分数。
32.根据权利要求23所述的方法,其中所述有效量还取决于鉴定出血、渗出或分泌的速率。
33.根据权利要求23所述的方法,其中所述有效量还取决于考虑到伤口引流管的使用。
34.根据权利要求23所述的方法,其中所述有效量还取决于外科植入物的使用。
35.根据权利要求23所述的方法,其中所述有效量还取决于鉴定伤口的类型。
36.根据权利要求35所述的方法,其中所述伤口的类型是外科性的。
37.根据权利要求35所述的方法,其中所述伤口的类型是创伤性的。
38.根据权利要求23所述的方法,其中所述有效量还取决于所述伤口是否被污染。
39.根据权利要求23所述的方法,其中所述有效量还取决于所述伤口的闭合状态。
40.根据权利要求23所述的方法,其中横跨所述伤口的所述伤口表面区域以相似的浓度施用所述有效量。
41.根据权利要求23所述的方法,其中基于所述伤口的至少一种特性以加权方式施用所述有效量。
42.根据权利要求41所述的方法,其中所述至少一个特性选自所述伤口的筋膜上性质、所述伤口的筋膜下性质、表皮下边缘、肌肉、骨骼、关节和内脏。
43.根据权利要求23所述的方法,其中施用所述有效量包括施用包含所述有效量的至少一部分的移植物材料。
44.根据权利要求43所述的方法,其中所述移植物材料包括选自骨移植物的混合物、骨替代物、骨产品、羟基磷灰石和骨水泥的材料。
45.根据权利要求23所述的方法,其中所述低生物利用度治疗剂包括万古霉素。
46.根据权利要求23所述的方法,其中所述低生物利用度治疗剂包括利福昔明。
47.根据权利要求23所述的方法,其中所述低生物利用度治疗剂包括万古霉素和利福昔明的组合。
48.一种抑制受试者的伤口中感染的方法,所述方法包括:
向所述受试者的所述伤口的伤口表面区域施用治疗有效量的抗微生物剂,
其中所述抗微生物剂具有低的通过所述伤口的组织进入全身循环的吸收率,并且对所述伤口的组织无毒性或具有低的毒性,
其中所述治疗有效量足以抑制靶向病原体的生长,和
其中在施用后,所述受试者的全身循环中所述抗微生物剂的浓度低于产生不期望的全身作用所需的浓度。
49.根据权利要求48所述的方法,其中所述抗微生物剂不被吸收到所述全身循环中。
50.根据权利要求48所述的方法,其中在所述受试者的血清样品中检测不到所述抗微生物剂。
51.根据权利要求48所述的方法,其中所述抗微生物剂对蛋白质具有高的亲和力。
52.根据权利要求51所述的方法,其中在所述伤口中,所述抗微生物剂通过一种或多种蛋白质结合。
53.根据权利要求48所述的方法,其中所述抗微生物剂维持低的副作用风险。
54.根据权利要求48所述的方法,其还包括在所述伤口中安装引流管。
55.根据权利要求48所述的方法,其中所述抗微生物剂包括万古霉素。
56.根据权利要求48所述的方法,其中所述抗微生物剂包括利福昔明。
57.根据权利要求48所述的方法,其中所述抗微生物剂包括万古霉素和利福昔明。
58.根据权利要求48所述的方法,其中所述伤口是创伤性的。
59.根据权利要求48所述的方法,其中所述伤口是外科性的。
60.一种选择用于位点内施用的治疗剂的方法,所述方法包括:
提供一种或多种治疗剂,以及
选择具有一种或多种选自以下的特性的治疗剂:低的口服生物利用度、高的蛋白质结合亲和力、对伤口组织的低毒性或无毒性、抗微生物活性、微生物抗性的诱导率低、通过伤口组织的吸收率低或无吸收率、以及抗生物膜活性。
61.根据权利要求60所述的方法,其中所述治疗剂是抗微生物的。
62.根据权利要求60所述的方法,其中所述治疗剂是抗血栓形成或促血栓形成的。
63.根据权利要求60所述的方法,其中所述治疗剂是抗坏死的或抗凋亡的。
64.根据权利要求60所述的方法,其中所述治疗剂是抗肿瘤的。
65.根据权利要求60所述的方法,其中所述治疗剂是化学治疗性的。
66.根据权利要求60所述的方法,其中所述治疗剂是成骨或溶骨的。
67.根据权利要求60所述的方法,其中所述治疗剂是抗炎的或止痛的。
68.根据权利要求60所述的方法,其中所述治疗剂是止痉挛的或麻痹性的。
69.根据权利要求60所述的方法,其中所述治疗剂是生长因子或抑制剂。
70.根据权利要求60所述的方法,其中所述治疗剂抑制或促进愈合。
71.一种药物的超纯化系统,其包含:
高通量差分液体过滤单元;
高通量分馏和重结晶单元;
用于检测杂质的检测系统;
自动控制装置;
自动或受控的旋塞阀或歧管,其构造为将经过滤的溶剂的级分引导至不同的目的地;和
自动或受控的旋塞阀或歧管,其构造为合并经过滤的溶剂的级分。
72.根据权利要求71所述的系统,其还包括冻干单元。
73.根据权利要求72所述的系统,其中所述冻干单元是温度控制的。
74.根据权利要求71所述的系统,其中所述检测系统是在线的。
75.根据权利要求71所述的系统,其中所述检测系统是离线的。
76.根据权利要求71所述的系统,其中所述检测系统包括选自质谱法、NMR、表面等离子体共振、定量变形细胞裂解物测定和人内皮细胞E-选择素结合测定的技术。
77.一种药物组合物,其包含治疗有效量的超纯化万古霉素,其中所述万古霉素的最大内毒素浓度为0.016EU/mg。
78.根据权利要求77所述的药物组合物,其中万古霉素的治疗有效量为约5g。
79.根据权利要求77所述的药物组合物,其中万古霉素的治疗有效量为10g。
80.根据权利要求77所述的药物组合物,其中万古霉素的治疗有效量为15g。
81.根据权利要求77所述的药物组合物,其中万古霉素的治疗有效量为20g。
82.根据权利要求77所述的药物组合物,其中万古霉素的治疗有效量为25g。
83.一种减少具有至少一种低生物利用度治疗剂的冻干药物组合物的雾化的方法,所述方法包括:
将所述具有至少一种低生物利用度治疗剂的冻干药物组合物润湿,其中所述润湿产生糊状物但不完全溶解所述药物组合物;
将所述糊状物溶解为溶液;
用可代谢的乳化剂乳化所述溶液;和
产生包含乳化溶液的凝胶,包含水性溶剂和可代谢的胶凝剂的凝胶;
其中所述凝胶是耐雾化的。
84.根据权利要求83所述的方法,其中所述乳化剂是卵磷脂。
85.根据权利要求83所述的方法,其中所述胶凝剂是非蛋白质的。
86.根据权利要求83所述的方法,其中所述胶凝剂是多糖胶凝剂。
87.根据权利要求86所述的方法,其中所述多糖胶凝剂选自卡波姆、泊洛沙姆和纤维素衍生物。
88.根据权利要求83所述的方法,其中所述胶凝剂包括普朗尼克、卵磷脂或棕榈酸异丙酯。
89.一种伤口处理设备,其包含:
分配路径;
药物接收器,其流体连接到所述分配路径并且被构造成接收药物的容器;
剂量机构,其包括剂量仪,所述剂量仪流体连接到所述药物接收器并且被构造成将预设量的药物释放到所述分配路径中;
推进剂接收器,其流体连接到所述分配路径并且被构造成接收推进剂的容器;
触发器,其被构造成使推进剂从所述推进剂容器释放到所述分配路径中;
溶剂接收器,其流体连接到所述分配路径;
混合文丘里喷嘴,其被构造为当触发器被致动时混合溶剂和药物以达到至少10μm的颗粒。
90.根据权利要求89所述的伤口处理设备,其中所述剂量机构包括容纳在有刻度的注射器内的柱塞。
91.根据权利要求89所述的伤口处理设备,其中所述溶剂接收器还包括用于容纳至少一种溶剂的腔室。
92.根据权利要求91所述的伤口处理设备,其中所述溶剂是乙醇。
93.根据权利要求91所述的伤口处理设备,其中所述溶剂是林格氏溶液。
94.根据权利要求91所述的伤口处理设备,其中所述溶剂是盐水。
95.根据权利要求91所述的伤口处理设备,其中所述溶剂包括凝胶。
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Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20190221300A1 (en) * | 2018-01-18 | 2019-07-18 | George James Pate | Method for dispensing medication |
US12083285B2 (en) * | 2019-05-24 | 2024-09-10 | Stamford Devices Ltd. | Aerosol system and interface to deliver clinically and economically feasible inhaled dose with neonatal CPAP device |
AU2020293025A1 (en) * | 2019-06-11 | 2021-11-18 | Animal Ethics Pty Ltd | Pain relieving method |
EP4146313A4 (en) * | 2020-05-05 | 2024-06-05 | Hospitech Respiration Ltd. | FLUID DELIVERY DEVICE |
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CN116983541B (zh) * | 2023-09-28 | 2023-12-15 | 中国人民解放军总医院第四医学中心 | 一种能快速更换生长因子凝胶敷贴的创面修复装置 |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3426599B2 (ja) * | 1991-11-08 | 2003-07-14 | ヘモゾル インコーポレイテッド | 薬物担体としてのヘモグロビン |
AU3326693A (en) * | 1991-12-12 | 1993-07-19 | Scripps Research Institute, The | Bifunctional antithrombotic molecules and antithrombotic polypeptides |
US6413539B1 (en) * | 1996-10-31 | 2002-07-02 | Poly-Med, Inc. | Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof |
US6046160A (en) * | 1999-07-22 | 2000-04-04 | Deroyal Industries, Inc. | Composition and method for enhancing wound healing |
DE19962470A1 (de) * | 1999-12-22 | 2001-07-12 | Schulz Hans Herrmann | Verwendung von Chemotherapeutika |
US20040151765A1 (en) * | 2001-09-18 | 2004-08-05 | Ritchie Branson W. | Methods and compositions for wound management |
CA2323382C (en) * | 2000-10-17 | 2004-04-13 | Pharma Mag Inc. | Wound dressing |
JP2005512735A (ja) * | 2001-12-21 | 2005-05-12 | コロプラスト アクティーゼルスカブ | 創傷ケア器具 |
US7125402B1 (en) * | 2002-05-29 | 2006-10-24 | Surgimark, Inc. | Surgical drain |
US7119168B2 (en) * | 2002-11-18 | 2006-10-10 | Bioprospecting Nb Inc. | Paralytic peptide for use in neuromuscular therapy |
US7816140B2 (en) * | 2005-06-14 | 2010-10-19 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Composition and methods for osteogenic gene therapy |
US7517536B2 (en) * | 2005-11-25 | 2009-04-14 | Feng Chia University | Antimicrobial compositions and wound dressings |
KR20080106358A (ko) * | 2006-03-21 | 2008-12-04 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 톨터로딘의 제어 방출 제형 |
US20100069421A1 (en) * | 2006-08-02 | 2010-03-18 | Doug Bettenhausen | Compositions and methods for the treatment of radiation proctosigmoitis |
US20110237496A1 (en) * | 2008-09-10 | 2011-09-29 | Ilana Nathan | Antinecrotic activity of alpha 1-antitrypsin |
WO2010107794A2 (en) * | 2009-03-16 | 2010-09-23 | University Of Memphis Research Foundation | Compositions and methods for delivering an agent to a wound |
US8998854B2 (en) * | 2010-01-28 | 2015-04-07 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Catheter devices and drainage systems for delivering therapeutic agents |
ES2640756T3 (es) * | 2010-10-22 | 2017-11-06 | Dr. Reddy's Laboratories Sa. | Uso de depósitos de fosfolipidos viscosos estables para tratar heridas |
ES2748519T3 (es) * | 2010-12-08 | 2020-03-17 | Convatec Technologies Inc | Accesorio de sistema de exudado de heridas |
US9156896B2 (en) * | 2013-03-15 | 2015-10-13 | Coda Therapeutics, Inc. | Wound healing compositions and treatments |
WO2015123501A1 (en) * | 2014-02-14 | 2015-08-20 | University Of Memphis Research Foundation | Compositions and methods for delivering an agent to a wound |
US9241971B1 (en) * | 2014-07-18 | 2016-01-26 | Kurobe, Llc | Topical vancomycin formulation and methods of use |
US10058506B2 (en) * | 2014-11-14 | 2018-08-28 | Brown University | Tunable anti-microbial loaded hydrogels |
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