CN110997006A - 眼部药物递送制剂 - Google Patents
眼部药物递送制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110997006A CN110997006A CN201880045763.4A CN201880045763A CN110997006A CN 110997006 A CN110997006 A CN 110997006A CN 201880045763 A CN201880045763 A CN 201880045763A CN 110997006 A CN110997006 A CN 110997006A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formulation
- cannabinol
- cbc
- poly
- cannabidiol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 172
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 137
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 title description 2
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 title description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 105
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 claims abstract description 78
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 claims abstract description 78
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 46
- 229920001586 anionic polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 25
- 150000004836 anionic polysaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 20
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- SEEZIOZEUUMJME-FOWTUZBSSA-N cannabigerolic acid Chemical compound CCCCCC1=CC(O)=C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1C(O)=O SEEZIOZEUUMJME-FOWTUZBSSA-N 0.000 claims description 44
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 40
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 40
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- SEEZIOZEUUMJME-VBKFSLOCSA-N Cannabigerolic acid Natural products CCCCCC1=CC(O)=C(C\C=C(\C)CCC=C(C)C)C(O)=C1C(O)=O SEEZIOZEUUMJME-VBKFSLOCSA-N 0.000 claims description 33
- SEEZIOZEUUMJME-UHFFFAOYSA-N cannabinerolic acid Natural products CCCCCC1=CC(O)=C(CC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1C(O)=O SEEZIOZEUUMJME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N Trans-Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims description 32
- 229950011318 cannabidiol Drugs 0.000 claims description 32
- PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N dihydrocannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)C)CCC(C)=C1 PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims description 32
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 29
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 claims description 28
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 26
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 26
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 22
- VBGLYOIFKLUMQG-UHFFFAOYSA-N Cannabinol Chemical compound C1=C(C)C=C2C3=C(O)C=C(CCCCC)C=C3OC(C)(C)C2=C1 VBGLYOIFKLUMQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960003453 cannabinol Drugs 0.000 claims description 19
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 claims description 16
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 12
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Substances OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 11
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- UCONUSSAWGCZMV-HZPDHXFCSA-N Delta(9)-tetrahydrocannabinolic acid Chemical compound C([C@H]1C(C)(C)O2)CC(C)=C[C@H]1C1=C2C=C(CCCCC)C(C(O)=O)=C1O UCONUSSAWGCZMV-HZPDHXFCSA-N 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- QXACEHWTBCFNSA-SFQUDFHCSA-N cannabigerol Chemical compound CCCCCC1=CC(O)=C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1 QXACEHWTBCFNSA-SFQUDFHCSA-N 0.000 claims description 8
- -1 cannabigerol phenolic acid Chemical class 0.000 claims description 7
- VAFRUJRAAHLCFZ-GHRIWEEISA-N 3-[(2e)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyl]-2-hydroxy-4-methoxy-6-pentylbenzoic acid Chemical compound CCCCCC1=CC(OC)=C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1C(O)=O VAFRUJRAAHLCFZ-GHRIWEEISA-N 0.000 claims description 6
- IPGGELGANIXRSX-RBUKOAKNSA-N 3-methoxy-2-[(1r,6r)-3-methyl-6-prop-1-en-2-ylcyclohex-2-en-1-yl]-5-pentylphenol Chemical compound COC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 IPGGELGANIXRSX-RBUKOAKNSA-N 0.000 claims description 6
- IPGGELGANIXRSX-UHFFFAOYSA-N Cannabidiol monomethyl ether Natural products COC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 IPGGELGANIXRSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KASVLYINZPAMNS-UHFFFAOYSA-N Cannabigerol monomethylether Natural products CCCCCC1=CC(O)=C(CC=C(C)CCC=C(C)C)C(OC)=C1 KASVLYINZPAMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N Cellulose propionate Chemical compound CCC(=O)OCC1OC(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C1OC1C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(COC(=O)CC)O1 DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UCONUSSAWGCZMV-UHFFFAOYSA-N Tetrahydro-cannabinol-carbonsaeure Natural products O1C(C)(C)C2CCC(C)=CC2C2=C1C=C(CCCCC)C(C(O)=O)=C2O UCONUSSAWGCZMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QXACEHWTBCFNSA-UHFFFAOYSA-N cannabigerol Natural products CCCCCC1=CC(O)=C(CC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1 QXACEHWTBCFNSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VAFRUJRAAHLCFZ-UHFFFAOYSA-N cannabigerolic acid monomethyl ether Natural products CCCCCC1=CC(OC)=C(CC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1C(O)=O VAFRUJRAAHLCFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YOVRGSHRZRJTLZ-UHFFFAOYSA-N Delta9-THCA Natural products C1=C(C(O)=O)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 YOVRGSHRZRJTLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WVOLTBSCXRRQFR-DLBZAZTESA-N cannabidiolic acid Chemical compound OC1=C(C(O)=O)C(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 WVOLTBSCXRRQFR-DLBZAZTESA-N 0.000 claims description 4
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims description 4
- FAVCTJGKHFHFHJ-GXDHUFHOSA-N 3-[(2e)-3,7-dimethylocta-2,6-dienyl]-2,4-dihydroxy-6-propylbenzoic acid Chemical compound CCCC1=CC(O)=C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1C(O)=O FAVCTJGKHFHFHJ-GXDHUFHOSA-N 0.000 claims description 3
- WBRXESQKGXYDOL-DLBZAZTESA-N 5-butyl-2-[(1r,6r)-3-methyl-6-prop-1-en-2-ylcyclohex-2-en-1-yl]benzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(CCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 WBRXESQKGXYDOL-DLBZAZTESA-N 0.000 claims description 3
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical class O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FAVCTJGKHFHFHJ-UHFFFAOYSA-N CBGVA Natural products CCCC1=CC(O)=C(CC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1C(O)=O FAVCTJGKHFHFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 claims description 3
- XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N Delta9-tetrahydrocannabinol Natural products CCCCCc1cc2OC(C)(C)C3CCC(=CC3c2c(O)c1O)C XXGMIHXASFDFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001727 cellulose butyrate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920006218 cellulose propionate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001440 poly(ε-caprolactone)-block-poly(ethylene glycol) Polymers 0.000 claims description 3
- CZXWOKHVLNYAHI-LSDHHAIUSA-N 2,4-dihydroxy-3-[(1r,6r)-3-methyl-6-prop-1-en-2-ylcyclohex-2-en-1-yl]-6-propylbenzoic acid Chemical compound OC1=C(C(O)=O)C(CCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 CZXWOKHVLNYAHI-LSDHHAIUSA-N 0.000 claims 1
- CZXWOKHVLNYAHI-UHFFFAOYSA-N CBDVA Natural products OC1=C(C(O)=O)C(CCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 CZXWOKHVLNYAHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 claims 1
- VKOUCJUTMGHNOR-UHFFFAOYSA-N Diphenolic acid Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(CCC(O)=O)(C)C1=CC=C(O)C=C1 VKOUCJUTMGHNOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 59
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 44
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 21
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 14
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 14
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920000471 Poly(ethylene oxide)-block-polylactide Polymers 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 238000013461 design Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UVOLYTDXHDXWJU-UHFFFAOYSA-N Cannabichromene Chemical compound C1=CC(C)(CCC=C(C)C)OC2=CC(CCCCC)=CC(O)=C21 UVOLYTDXHDXWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UVOLYTDXHDXWJU-NRFANRHFSA-N Cannabichromene Natural products C1=C[C@](C)(CCC=C(C)C)OC2=CC(CCCCC)=CC(O)=C21 UVOLYTDXHDXWJU-NRFANRHFSA-N 0.000 description 9
- REOZWEGFPHTFEI-JKSUJKDBSA-N Cannabidivarin Chemical compound OC1=CC(CCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 REOZWEGFPHTFEI-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- REOZWEGFPHTFEI-UHFFFAOYSA-N cannabidivarine Natural products OC1=CC(CCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 REOZWEGFPHTFEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 8
- ORKZJYDOERTGKY-UHFFFAOYSA-N Dihydrocannabichromen Natural products C1CC(C)(CCC=C(C)C)OC2=CC(CCCCC)=CC(O)=C21 ORKZJYDOERTGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 7
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 7
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 7
- ZLYNXDIDWUWASO-UHFFFAOYSA-N 6,6,9-trimethyl-3-pentyl-8,10-dihydro-7h-benzo[c]chromene-1,9,10-triol Chemical compound CC1(C)OC2=CC(CCCCC)=CC(O)=C2C2=C1CCC(C)(O)C2O ZLYNXDIDWUWASO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 6
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 6
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 5
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 5
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 4
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 4
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 231100000478 corneal permeability Toxicity 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- QHCQSGYWGBDSIY-HZPDHXFCSA-N tetrahydrocannabinol-c4 Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 QHCQSGYWGBDSIY-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 3
- YKKHSYLGQXKVMO-HZPDHXFCSA-N (6ar,10ar)-1-hydroxy-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6a,7,10,10a-tetrahydrobenzo[c]chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]1C(C)(C)O2)C=C(C)C[C@H]1C1=C2C=C(CCCCC)C(C(O)=O)=C1O YKKHSYLGQXKVMO-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 2
- ZROLHBHDLIHEMS-HUUCEWRRSA-N (6ar,10ar)-6,6,9-trimethyl-3-propyl-6a,7,8,10a-tetrahydrobenzo[c]chromen-1-ol Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 ZROLHBHDLIHEMS-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-SJORKVTESA-N (6as,10ar)-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6a,7,8,10a-tetrahydrobenzo[c]chromen-1-ol Chemical compound C1=C(C)CC[C@@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-SJORKVTESA-N 0.000 description 2
- PMGQWSIVQFOFOQ-BDUVBVHRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;(2r)-2-[2-[1-(4-chlorophenyl)-1-phenylethoxy]ethyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CN1CCC[C@@H]1CCOC(C)(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 PMGQWSIVQFOFOQ-BDUVBVHRSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEFGHYCIOXYTOG-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-8,9-dihydro-7h-benzo[c]chromen-10-one Chemical compound CC1(C)OC2=CC(CCCCC)=CC(O)=C2C2=C1CCC(C)C2=O UEFGHYCIOXYTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZYHCCDMBJTROG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-benzylphenoxy)ethyl-dimethylazanium;3-carboxy-3,5-dihydroxy-5-oxopentanoate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC([O-])=O.C[NH+](C)CCOC1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1 ZZYHCCDMBJTROG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PETRWTHZSKVLRE-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxy-4-methylphenol Chemical compound COC1=CC(C)=CC=C1O PETRWTHZSKVLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAGBBYZBIQVPIQ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3-pentyl-9-prop-1-en-2-yldibenzofuran-1-ol Chemical compound C1=CC(C(C)=C)=C2C3=C(O)C=C(CCCCC)C=C3OC2=C1C NAGBBYZBIQVPIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000521948 Acmella Species 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- SBPMGFIOIRMBJJ-UHFFFAOYSA-N Delta7-cis-iso-tetrahydrocannabivarin Natural products C1C2(C)CCC(C(C)=C)C1C1=C(O)C=C(CCC)C=C1O2 SBPMGFIOIRMBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZROLHBHDLIHEMS-UHFFFAOYSA-N Delta9 tetrahydrocannabivarin Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCC)=CC(O)=C3C21 ZROLHBHDLIHEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBAUFVUYFNWQFM-UHFFFAOYSA-N Doxylamine succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 KBAUFVUYFNWQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 2
- 244000133098 Echinacea angustifolia Species 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 2
- 244000308760 Helichrysum petiolatum Species 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N Proparacaine Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1N KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000000089 atomic force micrograph Methods 0.000 description 2
- 229960002470 bimatoprost Drugs 0.000 description 2
- AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N bimatoprost Chemical compound CCNC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 AQOKCDNYWBIDND-FTOWTWDKSA-N 0.000 description 2
- 229960000722 brinzolamide Drugs 0.000 description 2
- HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N brinzolamide Chemical compound CCN[C@H]1CN(CCCOC)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 HCRKCZRJWPKOAR-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- SRGKFVAASLQVBO-BTJKTKAUSA-N brompheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Br)C=C1 SRGKFVAASLQVBO-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 229940046978 chlorpheniramine maleate Drugs 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 229960002689 clemastine fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- HCAWPGARWVBULJ-IAGOWNOFSA-N delta8-THC Chemical compound C1C(C)=CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 HCAWPGARWVBULJ-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 229960003945 dexbrompheniramine maleate Drugs 0.000 description 2
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 2
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N dorzolamide Chemical compound CCN[C@H]1C[C@H](C)S(=O)(=O)C2=C1C=C(S(N)(=O)=O)S2 IAVUPMFITXYVAF-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- 229960003933 dorzolamide Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960005008 doxylamine succinate Drugs 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 235000014134 echinacea Nutrition 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 2
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- XARUIGXAXZIPQE-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-3-ylmethyl)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2OC(CNCCC)COC2=C1 XARUIGXAXZIPQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 239000006195 ophthalmic dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 238000005373 pervaporation Methods 0.000 description 2
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 229960002254 phenyltoloxamine citrate Drugs 0.000 description 2
- 238000013379 physicochemical characterization Methods 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 2
- 229960003981 proparacaine Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 2
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001585 trabecular meshwork Anatomy 0.000 description 2
- 229960002368 travoprost Drugs 0.000 description 2
- MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N travoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 2
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 description 2
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 description 2
- 229960004317 unoprostone Drugs 0.000 description 2
- TVHAZVBUYQMHBC-SNHXEXRGSA-N unoprostone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O TVHAZVBUYQMHBC-SNHXEXRGSA-N 0.000 description 2
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- NPNUFJAVOOONJE-ZIAGYGMSSA-N β-(E)-Caryophyllene Chemical compound C1CC(C)=CCCC(=C)[C@H]2CC(C)(C)[C@@H]21 NPNUFJAVOOONJE-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 2
- SBPMGFIOIRMBJJ-CTHAPGQVSA-N δ-7-cis-isotetrahydrocannabivarin Chemical compound C1[C@@]2(C)CC[C@@H](C(C)=C)C1C1=C(O)C=C(CCC)C=C1O2 SBPMGFIOIRMBJJ-CTHAPGQVSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- YZZCLXQBZYOGFZ-ZLCLUPBPSA-N (5Z,8Z,11Z,14Z)-N-(2-hydroxyethyl)icosa-5,8,11,14-tetraenamide (5Z,8Z,11Z,14Z)-icosa-5,8,11,14-tetraenoic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O.CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCO YZZCLXQBZYOGFZ-ZLCLUPBPSA-N 0.000 description 1
- IQSYWEWTWDEVNO-ZIAGYGMSSA-N (6ar,10ar)-1-hydroxy-6,6,9-trimethyl-3-propyl-6a,7,8,10a-tetrahydrobenzo[c]chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]1C(C)(C)O2)CC(C)=C[C@H]1C1=C2C=C(CCC)C(C(O)=O)=C1O IQSYWEWTWDEVNO-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- TZFPIQSSTVIJTQ-HUUCEWRRSA-N (6ar,10ar)-3-butyl-1-hydroxy-6,6,9-trimethyl-6a,7,8,10a-tetrahydrobenzo[c]chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]1C(C)(C)O2)CC(C)=C[C@H]1C1=C2C=C(CCCC)C(C(O)=O)=C1O TZFPIQSSTVIJTQ-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 1
- TZGCTXUTNDNTTE-DYZHCLJRSA-N (6ar,9s,10s,10ar)-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-7,8,10,10a-tetrahydro-6ah-benzo[c]chromene-1,9,10-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@](C)(O)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 TZGCTXUTNDNTTE-DYZHCLJRSA-N 0.000 description 1
- TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N (S)-timolol hemihydrate Chemical compound O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 TWBNMYSKRDRHAT-RCWTXCDDSA-N 0.000 description 1
- JXYWFNAQESKDNC-BTJKTKAUSA-N (z)-4-hydroxy-4-oxobut-2-enoate;2-[(4-methoxyphenyl)methyl-pyridin-2-ylamino]ethyl-dimethylazanium Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 JXYWFNAQESKDNC-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKOBIRSQLNUPS-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-6,6,9-trimethyl-3-pentylbenzo[c]chromene-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C)(C)C2=CC=C(C)C=C2C2=C1C=C(CCCCC)C(C(O)=O)=C2O KXKOBIRSQLNUPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFXURHIXPXVPGM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;2-methyl-9-phenyl-1,3,4,9-tetrahydroindeno[2,1-c]pyridine Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.C1N(C)CCC(C2=CC=CC=C22)=C1C2C1=CC=CC=C1 WFXURHIXPXVPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKZQKPRCPNGNFR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)phenol Chemical compound OC1=CC=CC(C=2C(=CC=CC=2)O)=C1 XKZQKPRCPNGNFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COURSARJQZMTEZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-prop-1-en-2-ylphenyl)-5-propylbenzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(CCC)=CC(O)=C1C1=CC(C)=CC=C1C(C)=C COURSARJQZMTEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSCNOJMNXGDROK-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dichlorophenyl)methylamino]-3,7-dihydropurin-6-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1CNC(N1)=NC(=O)C2=C1N=CN2 JSCNOJMNXGDROK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGVVJZIANMUEJO-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-6,6,9-trimethylbenzo[c]chromen-1-ol Chemical compound C1=C(C)C=C2C3=C(O)C=C(CCCC)C=C3OC(C)(C)C2=C1 GGVVJZIANMUEJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUYCDNSZSMEFBQ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-6,6,9-trimethylbenzo[c]chromen-1-ol Chemical compound C1=C(C)C=C2C3=C(O)C=C(CC)C=C3OC(C)(C)C2=C1 QUYCDNSZSMEFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- WVOLTBSCXRRQFR-SJORKVTESA-N Cannabidiolic acid Natural products OC1=C(C(O)=O)C(CCCCC)=CC(O)=C1[C@@H]1[C@@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 WVOLTBSCXRRQFR-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- 102000003846 Carbonic anhydrases Human genes 0.000 description 1
- 108090000209 Carbonic anhydrases Proteins 0.000 description 1
- 244000132069 Carica monoica Species 0.000 description 1
- 235000014649 Carica monoica Nutrition 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Chemical class 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000031973 Conjunctivitis infective Diseases 0.000 description 1
- 206010010984 Corneal abrasion Diseases 0.000 description 1
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 241000223184 Cucumber Bulgarian virus Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 1
- 201000001925 Fuchs' endothelial dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000014260 Fungal keratitis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010062353 Keratitis fungal Diseases 0.000 description 1
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 1
- 201000002287 Keratoconus Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001089723 Metaphycus omega Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061323 Optic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 229910001252 Pd alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034944 Photokeratitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 201000002154 Pterygium Diseases 0.000 description 1
- 241001003182 Radula Species 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 208000027073 Stargardt disease Diseases 0.000 description 1
- IQSYWEWTWDEVNO-UHFFFAOYSA-N THCVA Natural products O1C(C)(C)C2CCC(C)=CC2C2=C1C=C(CCC)C(C(O)=O)=C2O IQSYWEWTWDEVNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031789 Thygeson superficial punctate keratitis Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 201000004484 acute conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001028 acute contagious conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 230000004509 aqueous humor production Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004630 atomic force microscopy Methods 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- NPNUFJAVOOONJE-UHFFFAOYSA-N beta-cariophyllene Natural products C1CC(C)=CCCC(=C)C2CC(C)(C)C21 NPNUFJAVOOONJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004324 betaxolol Drugs 0.000 description 1
- NWIUTZDMDHAVTP-UHFFFAOYSA-N betaxolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)C)=CC=C1CCOCC1CC1 NWIUTZDMDHAVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 229960003108 brompheniramine maleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ORIYPICUSOGUOA-UHFFFAOYSA-N cannabidiol propyl analogue Natural products CCCc1cc(O)c(C2CC(=CCC2C(=C)C)C)c(O)c1 ORIYPICUSOGUOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001222 carteolol Drugs 0.000 description 1
- LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N carteolol Chemical compound N1C(=O)CCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C LWAFSWPYPHEXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPNUFJAVOOONJE-UONOGXRCSA-N caryophyllene Natural products C1CC(C)=CCCC(=C)[C@@H]2CC(C)(C)[C@@H]21 NPNUFJAVOOONJE-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071162 caseinate Drugs 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 description 1
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 1
- 238000013462 factorial design experiment Methods 0.000 description 1
- 238000003055 full factorial design Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- BBKFSSMUWOMYPI-UHFFFAOYSA-N gold palladium Chemical compound [Pd].[Au] BBKFSSMUWOMYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 206010023365 keratopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960000831 levobunolol Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 206010069732 neurotrophic keratopathy Diseases 0.000 description 1
- 210000003733 optic disk Anatomy 0.000 description 1
- 208000020911 optic nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003956 phenindamine tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229940018203 pyrilamine maleate Drugs 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004458 tafluprost Drugs 0.000 description 1
- WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N tafluprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\C(F)(F)COC1=CC=CC=C1 WSNODXPBBALQOF-VEJSHDCNSA-N 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 208000018657 thygeson superficial punctate keratopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 229960004605 timolol Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229940063674 voltaren Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 208000005494 xerophthalmia Diseases 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
- A61K9/5153—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
提供了一种眼部药物递送制剂，其包含：递送载体，所述递送载体包含纤维素聚合物和阴离子型多糖；和纳米颗粒，所述纳米颗粒包含两亲性不可离子化嵌段共聚物和大麻素。所述制剂的胶凝点为约30℃至约37℃。
Description
技术领域
本技术涉及纳米颗粒药物递送系统。具体而言，本技术涉及用于治疗眼障碍的热敏递送载体与载药纳米颗粒的药物递送制剂。
背景技术
青光眼是一种由高眼压引起的慢性视神经病变。房水通过小梁网的引流不充分或受阻会增加前房内的流体压力，随后波及到眼部的后房中。眼内压升高导致视网膜基底膜变薄并损害视神经头。青光眼目前是全世界失明的主要原因，据估计到2020年，会影响近8000万的人群。
当前的青光眼疗法通过抑制眼部的碳酸酐酶或减少睫状上皮细胞的房水产生，或通过增加通过小梁网的流体引流来起到降低眼内压的作用。大多数配制为滴眼剂的现有药理活性剂有改善的空间，因为已经证实在施用滴眼剂后少于5％的剂量会穿透角膜。
尽管大麻素在治疗青光眼中的作用是非常熟知的，但目前市场上不存在用于治疗如青光眼等眼障碍的基于大麻素的产品。已在不同的神经退行性病理如帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷顿氏病(Huntington's disease)和多发性硬化中深入研究了大麻素的神经保护特性。大麻素具有低水溶性，这导致生物利用度差。因此,由于将大麻素靶向递送至眼内组织的相关困难，尚未寻求到作为眼障碍治疗策略的神经保护。先前将大麻素局部递送至人眼组织的尝试仅限于使用矿物油和环糊精作为大麻素的媒介物。然而，由于这些媒介物的眼刺激性和细胞毒性，这些尝试的成功是有限的。
更一般而言，大多数配制成滴眼剂的现有眼障碍药物有很大的改善空间。已知当以滴剂形式递送药物时，在施用滴眼剂后少于5％的剂量会穿透角膜。
本发明人已经开发了热敏性的载有纳米颗粒的递送载体，用于以时空和剂量受控方式将大麻素释放到眼部中。
发明内容
在第一方面，提供了一种眼部药物递送制剂，其包含：
递送载体，所述递送载体包含纤维素聚合物和阴离子型多糖；和
纳米颗粒，所述纳米颗粒包含两亲性不可离子化嵌段共聚物和水溶性差的或不可混溶的药理活性剂；
其中所述制剂的胶凝点为约30℃至约37℃，优选地，其中所述药理活性剂为大麻素。
所述纤维素聚合物可以选自由以下组成的组：甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、丁基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素、丁酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸甲基纤维素、丙酸甲基纤维素、丁酸甲基纤维素、乙酸乙基纤维素、丙酸乙基纤维素、丁酸乙基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素、丙酸羟丙基甲基纤维素、丁酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其任何混合物。
在一个实施方案中，所述纤维素聚合物是甲基纤维素。
所述纤维素聚合物的浓度可以为制剂的约0.2重量％至约10重量％，优选为约0.5重量％至约6重量％，更优选为约1重量％至约4重量％，更优选为约1重量％至约3重量％，或为约2.5重量％。
所述阴离子型多糖可以选自由透明质酸、透明质酸衍生物、藻酸盐、藻酸盐衍生物及其任何混合物组成的组。
在一个实施方案中，所述阴离子型多糖是透明质酸。
所述阴离子型多糖的浓度可以为制剂的约0.1重量％至约10重量％，优选为约0.2重量％至约5重量％，更优选为约0.5重量％至约2.5重量％，更优选为约1重量％至约2重量％，或为约1.5重量％。
所述两亲性不可离子化嵌段共聚物可以选自由以下组成的组：聚(环氧乙烷-b-ε-己内酯)(也称为聚(ε-己内酯-b-乙二醇)或pCL-PEG)、聚(环氧乙烷-b-丙交酯)、聚(丙交酯-b-乙二醇)、聚(环氧乙烷-b-乙交酯)、聚(乙交酯-b-乙二醇)、聚(环氧乙烷-b-丙交酯-共-乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯-b-乙二醇)及其混合物。
在一个实施方案中，所述两亲性不可离子化嵌段共聚物是聚(环氧乙烷-b-丙交酯)。
在一个实施方案中，大麻素是CBGA。
大麻素可以选自由以下组成的组：大麻萜酚酸(CBGA)；大麻萜酚酸单甲醚(CBGAM)、大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)、次大麻萜酚酸(CBGVA)、次大麻环萜酚(CBCV)、大麻环萜酚酸(CBCA)、大麻环萜酚(CBC)、大麻二酚酸(CBDA)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚单甲醚(CBDM)、大麻二酚-C4(CBD-D4)、次大麻二酚酸(CBDVA)、次大麻二酚(CBDV)、大麻二酚可尔(cannabidiorcol，CBD-D1)、Δ-9-四氢大麻酚酸A(THCA-A)、Δ-9-四氢大麻酚酸B(THCA-B)、Δ-9-四氢大麻酚(THC)、Δ-9-四氢大麻酚酸C4(THCA-C4)、Δ-9-四氢大麻酚-C4(THC-C4)、Δ-9-四氢次大麻酚酸(THCVA)、Δ-9-四氢次大麻酚(THCV)、Δ-9-四氢大麻可尔酸(delta-9-tetrahydrocannabiorcolic acid，THCA-C1)、Δ-9-四氢大麻可尔(delta-9-tetrahydrocannabiorcol，THC-C1)、Δ-7-顺式-异四氢次大麻酚(D7-THCV)、Δ-8-四氢大麻酚酸(D8-THCA)、Δ-8-四氢大麻酚(D8-THC)、大麻环酚酸(CBLA)、大麻环酚(CBL)、次大麻环酚(CBLV)、大麻艾尔松酸A(CBEA-A)、大麻艾尔松酸B(CBEA-B)、大麻艾尔松(cannabielsoin，CBE)、大麻酚酸(CBNA)、大麻酚(CBN)、大麻酚甲醚(CBNM)、大麻酚-C4(CBN-C4)、大麻素-C2(CBN-C2)、次大麻酚(CBV)、大麻可尔(CBN-C1)、脱氢大麻二酚(CBND)、次大麻二醇(CBVD)、大麻三酚(CBT)、10-乙氧基-9-羟基-Δ-6a-四氢大麻酚、8,9-二羟基-Δ-6a-四氢大麻酚、次大麻三酚(CBTV)、乙氧基次大麻三酚(CBTVE)、脱氢大麻呋喃(DCBG)、大麻呋喃(CBF)、大麻色满酮(CBCN)、大麻二吡喃环烷(CBT)、10-氧代-Δ-6a-四氢大麻酚(OTHC)、Δ-9-顺式-四氢大麻酚(顺式-THC)、3,4,5,6-四氢-7-羟基-α-α-2-三甲基-9-正丙基-2,6-甲桥-2H-1-苯并氧杂环辛三烯(benzoxoxin)-5-甲醇(OH-异-HHCV)、(-)-(6aR,9S,10S,10aR)-9,10-二羟基-六氢大麻醇(cannabiripsol，CBR)和三羟基-Δ-9-四氢大麻酚(三OH-THC)。
在一个实施方案中，大麻素是大麻萜酚酸(CBGA)。
所述纳米颗粒的平均直径可为约400nm至500nm、约300nm至400nm、约200nm至300nm、约100nm至200nm或约25nm至100nm。在一些实施方案中，纳米颗粒的平均直径为约50nm至约300nm、约75nm至约250nm、约100nm至250nm或约200nm。在一些实施方案中，纳米颗粒的平均直径为约175nm至约200nm。
所述制剂的胶凝点可以为约30℃、30.25℃、30.50℃、30.75℃、31℃、31.25℃、31.50℃、31.75℃、32℃、32.25℃、32.50℃、32.75℃、33℃、33.25℃、33.50℃、33.75℃、34℃、34.25℃、34.50℃、34.75℃、35℃、35.25℃、35.5℃、35.75℃、36℃、36.25℃、36.5℃、36.75℃或约37℃。在一些实施方案中，所述制剂的胶凝点为约30℃至约35℃，更优选为约30℃至约34℃，或为约32℃。
在一些实施方案中，纤维素聚合物的浓度和纳米颗粒的平均直径决定所述制剂的胶凝点。
在第二方面，提供了一种眼部药物递送制剂，其包含：
递送载体，所述递送载体包含甲基纤维素和透明质酸；和
纳米颗粒，所述纳米颗粒包含聚(环氧乙烷-b-丙交酯)和水溶性差的或不可混溶的药理活性剂；
其中所述制剂的胶凝点为约30℃至约37℃，优选地，其中所述药理活性剂为大麻萜酚酸(CBGA)。
在第三方面，提供了一种眼部药物递送制剂，其包含：
递送载体，所述递送载体包含2.5重量％的甲基纤维素和1.5重量％的透明质酸；和
纳米颗粒，所述纳米颗粒包含聚(环氧乙烷-b-丙交酯)和水溶性差的或不可混溶的药理活性剂，优选地，其中所述药理活性剂是大麻萜酚酸(CBGA)；
其中所述纳米颗粒的平均直径为约175nm-200nm；并且
其中所述制剂的胶凝点为约32℃。
在第四方面，提供了一种治疗眼障碍的方法，其包括向有需要的受试者的眼部施用有效量的第一至第三方面中任一项所述的制剂。所述眼障碍可为青光眼。
在第五方面，提供了第一至第三方面中任一项所述的制剂用于治疗眼障碍的用途。所述眼障碍可为青光眼。
在整个说明书中，除非上下文另有要求，否则词语“包含(comprise)”或诸如“包括(comprises)”或“含有(comprising)”的变型将被理解为暗示纳入所陈述的要素、整体或步骤，或要素、整体或步骤的组，但不排除任何其他要素、整体或步骤，或要素、整体或步骤的组。
本说明书中已经包括的对文件、条例、材料、装置、物品等的任何讨论仅仅是为了提供本发明的上下文的目的。这不能看作是承认这些事项中的任何一项或全部构成现有技术基础的一部分、或是在本申请文件的各项权利要求的优先权日之前已存在的、与本发明相关的领域内的公知常识。
附图说明
图1。具有不同重量比的透明质酸(HA)和甲基纤维素(MC)的递送载体的作为温度函数的损耗模量(G"，未填充符号)和储能模量(G'，填充符号)。所有实验均使用具有锥板几何结构的流变仪在1Hz下进行。
图2。用于评价独立变量(HA浓度、MC浓度、纳米颗粒(NP)粒度)以及它们的相互作用对HAMC-NP复合材料体系的胶凝点的影响的帕累托图(Pareto plot)(统计显著性代码：P值0‘***’、0.001‘**’、0.01‘*’)。
图3。对优化制剂的温度扫描显示在接近眼表温度的温度下出现胶凝点。
图4。如表1所示，在不同制备条件下制备的聚(环氧乙烷-b-丙交酯)(PEO-b-PLA)纳米颗粒(NP)的粒度分布。
图5。通过扫描电子显微镜术以5.0mm的工作距离和5.00kV的加速电压从大麻素制剂样品的不同区域获得的纳米颗粒的三个图像。
图6。PEO-b-PLA NP制剂的原子力显微图象。
图7。使角膜表面暴露于HAMC-NP制剂或对照制剂后，角膜和晶状体的大麻素摄取量。
定义
如本文所用，术语“水溶性差”是指在25℃下在水中的溶解度小于5mg/ml的任何物质。随着大麻素的水溶性降低，本发明的效用增加。大麻素可在水中具有甚至更低的溶解度，诸如低于约1mg/mL，低于约0.1mg/mL，甚至低于约0.01mg/mL。
如本文所用，术语“不可混溶”意指溶剂在水溶液中的溶解度低于约10重量％，或低于约5重量％，或低于约3重量％。
如本文所用，术语“递送载体”是指包含一类广泛的天然或合成聚合物材料中的至少一种的组合物，所述天然或合成聚合物材料对水性介质具有亲和力并且能够吸收大量水性介质，但通常不溶于水性介质。递送载体在某些温度下可以是液体，并且在特定温度下可以形成凝胶。
如本文所用，术语“眼障碍”是指任何眼部疾病，包括青光眼、巩膜炎、移植物抗宿主病(GvHD)、角膜炎、角膜溃疡、角膜擦伤、雪盲症、Thygeson浅层点状角膜病变、角膜新血管形成、富克斯营养不良(Fuch's dystrophy)、圆锥形角膜、干燥性角膜结膜炎(干眼症)、虹膜炎、角膜感觉缺失、神经营养性角膜病变、红眼、急性结膜炎、角膜真菌病、眼球干燥症、视网膜母细胞瘤、葡萄膜炎、翼状胬肉、角膜病变、黄斑变性、斯特格氏病(Stargardtdisease)、色素性视网膜炎和结膜黄斑。
在本文所述的实施方案中，为各种参数诸如重量％、胶凝点、pH和/或纳米颗粒直径指定了某些数值和范围。除非另有说明，否则此类指定的值和/或范围可以在±10％之间变化。
具体实施方式
制剂
本文所述的制剂包含纤维素聚合物和阴离子型多糖的水溶液，该水溶液在约30℃至约37℃或更高的温度下形成凝胶。另外，该制剂含有包含两亲性不可离子化嵌段共聚物和药理活性剂的纳米颗粒。
纳米颗粒递送载体可以液体形式包装并以滴眼剂的形式施加给患者。一旦与眼部接触，其温度就会升高到眼部的温度并且液体将会形成凝胶。液体制剂易于定量，简化了生产过程，并且简化了开发规定的工业规模生产工艺的途径。
在一种使用方法中，制剂在施用于身体前维持在低于其胶凝点的温度(例如，低于为约30℃至约37℃的胶凝点)，以保持其呈液态。例如，将制剂施用于眼表时，当达到眼表温度(约32℃)时，制剂形成水凝胶。
可替代地，可以使制剂达到约30℃至约37℃的温度以形成凝胶，然后再施用于身体。例如，可以将制剂以液体的形式装载到注射器中，在注射器中加热形成凝胶，并以凝胶的形式从注射器中施用。可替代地，当将组合物装载到注射器中时，其可以呈凝胶状态。
通常，制剂的pH在6.6-7.8的范围内。泪液的天然pH为7.4；然而，只要所施用的制剂的pH保持在6.6-7.8的范围内，该制剂就不会使受试者感到不适(Sampath Kumar等人，"Recent Challenges and Advances in Ophthalmic Drug Delivery System,"在ThePharma Innovation中，第1卷，第4期(2012))。
在其他实施方案中，溶液另外包含适合与大麻素一起使用的稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂或其组合。
纳米颗粒
可以通过导致形成不可混溶、水溶性差和/或对数辛醇:水分配系数(log Pow)为至少4的药理活性剂诸如大麻素和两亲性不可离子化嵌段共聚物的纳米颗粒的任何方法来形成所述纳米颗粒。例如，可以通过沉淀法或乳化法形成纳米颗粒。
在使用亲水性药物的情况下，递送系统可以不使用任何纳米颗粒。而是，分子可以直接溶解在水凝胶中。水凝胶的制备方法将与以前保持不变。通过使水凝胶逐渐溶解在泪液中，将会确保药物的时间依赖性递送。
优选地，通过沉淀法形成纳米颗粒。在该方法的一个实施方案中，首先将药理活性剂(例如大麻素)和两亲性不可离子化嵌段共聚物溶解在与水溶液不可混溶的溶剂中，药理活性剂(例如大麻素)和嵌段共聚物在所述水溶液中的溶解性差。在一些实施方案中，将该有机溶液进行超声处理。然后将有机溶液与水溶液混合，致使纳米颗粒沉淀。
合适的两亲性不可离子化嵌段共聚物可以选自包含以下的组：聚(环氧乙烷-b-ε-己内酯)(也称为聚(ε-己内酯-b-乙二醇)或pCL-PEG)、聚(环氧乙烷-b-丙交酯)、聚(丙交酯-b-乙二醇)、聚(环氧乙烷-b-乙交酯)、聚(乙交酯-b-乙二醇)、聚(环氧乙烷-b-丙交酯-共-乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯-b-乙二醇)及其混合物。在一些实施方案中，两亲性不可离子化嵌段共聚物是聚(环氧乙烷-b-丙交酯)。
适于形成溶解的药理活性剂和两亲性不可离子化嵌段共聚物的溶液的溶剂可以是药理活性剂(例如大麻素)和嵌段共聚物在其中可互溶并且可混溶于水溶液中的任何化合物或化合物的混合物。合适的溶剂的实例包括丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃和二甲亚砜(DMSO)。也可以使用溶剂的混合物，诸如50％乙酸乙酯和50％丙酮，其中药理活性剂、聚合物和嵌段共聚物的溶解性足以使药理活性剂(例如，大麻素)和聚合物溶解。在一个实施方案中，溶剂是乙酸乙酯、甲醇、丙酮及其混合物。在另一个实施方案中，溶剂是乙酸乙酯。
水溶液可以是药理活性剂(例如，大麻素)和嵌段共聚物在其中充分不溶以致沉淀形成纳米颗粒的任何化合物或化合物的混合物。合适的水溶液可以包括盐水、缓冲盐水或水。在一个实施方案中，水溶液是水。
将有机溶液和水溶液混合。例如，可以通过向水溶液的容器中添加大量有机溶液或有机溶液流来进行混合，可以搅拌有机溶液，使得当纳米颗粒沉淀时，在水溶液中形成纳米颗粒的悬浮液。
可以选择有机溶液:水溶液的体积比，使得在纳米颗粒悬浮液中有足够的水溶液，从而使纳米颗粒不会迅速聚集。但是，过量的水溶液可能会导致纳米颗粒的悬浮液非常稀薄，这可能需要进一步处理才能最终使用。通常，有机溶液:水溶液的体积比为应至少1:100和1:2(有机溶液:水溶液)。在一些实施方案中，有机溶液:水溶液的体积比为约1:20至约1:5。优选地，有机溶液:水溶液的体积比为约1:10。
形成纳米颗粒的替代方法是乳化。在该方法中，首先将药理活性剂(例如大麻素)和两亲性不可离子化嵌段共聚物溶解在与水溶液不可混溶的溶剂中，形成有机溶剂，药理活性剂(例如大麻素)和两亲性不可离子化嵌段共聚物在所述水溶液中的溶解性差。适于形成溶解的药理活性剂(例如大麻素)和聚合物的溶液的溶剂可以是药理活性剂(例如大麻素)和聚合物在其中可互溶并且可与水溶液混溶的任何化合物或化合物的混合物。示例性溶剂包括二氯甲烷、三氯乙烯、三氯三氟乙烯、四氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烷、二溴乙烷、乙酸乙酯、苯酚、氯仿、甲苯、二甲苯、乙苯、苯甲醇、甲氧甲酚、甲乙酮、甲基异丁基酮、己烷、庚烷、醚及其混合物。在一个实施方案中，溶剂是二氯甲烷、乙酸乙酯、苯甲醇及其混合物。在另一个实施方案中，溶剂是乙酸乙酯。合适的水溶液可以包括盐水、缓冲盐水或水。水溶液优选为水。在一个实施方案中，水溶液是水。
将有机溶液与水溶液混合并且匀化以形成分布在整个水相中的有机溶液细液滴的乳液。在该方法中使用的有机溶液与水溶液的体积比通常范围为1:100(有机溶液:水溶液)至1:1(有机溶液:水溶液)。在一个实施方案中，有机溶液:水溶液的体积比范围为1:10至1:5(有机溶液:水溶液)。
乳液通常通过两步匀化程序形成。首先使用转子/定子或类似的混合器将有机溶液和水溶液混合以产生“预乳液”。然后用高压匀化器进一步处理该混合物，该匀化器使液滴经受非常高的剪切力，从而产生非常小的液滴的均匀乳液。然后去除一部分有机溶剂，形成纳米颗粒在水溶液中的悬浮液。去除有机溶剂的示例性方法包括蒸发、萃取、渗滤、全蒸发、蒸汽渗透、蒸馏和过滤。在一个实施方案中，将有机溶剂去除至根据国际协调委员会(ICH)指南可接受的水平。纳米颗粒悬浮液中溶剂的浓度可以小于溶剂在水溶液中的溶解度。甚至更低的溶剂浓度也是合适的。因此，纳米颗粒悬浮液中有机溶剂的浓度可以小于约5重量％，小于约3重量％，小于约1重量％，甚至小于约0.1重量％。
一旦制成纳米颗粒悬浮液(通过沉淀或乳化)，就可以使用本领域已知的方法从悬浮液中去除一部分有机溶剂。去除有机溶剂的示例性方法包括蒸发、萃取、渗滤、全蒸发、蒸汽渗透、蒸馏和过滤(例如超滤)。通常，用水溶液例如水洗涤回收的纳米颗粒。在一些实施方案中，通过超滤回收纳米颗粒并用水洗涤。可以按照FDA或ICH(国际人类药物注册技术要求协调委员会)指南将溶剂去除到可接受的水平。例如，纳米颗粒悬浮液中有机溶剂的浓度可以小于约10重量％，小于约9重量％，小于约8重量％，小于约7重量％，甚至小于约6重量％。小于约5重量％，小于约4重量％，小于约3重量％，小于约2重量％，小于约1重量％，小于约0.5重量％和小于约0.1重量％。
在一个实施方案中，纳米颗粒通过以下方法形成，所述方法包括：
(a)形成有机溶液，所述有机溶液包含溶解在溶剂中的水溶性差的大麻素和两亲性不可离子化嵌段共聚物；
(b)形成水溶液，其中药理活性剂(例如，大麻素)和两亲性不可离子化嵌段共聚物在该水溶液中的溶解性差；
(c)将有机溶液与水溶液混合以形成混合物；以及
(d)从混合物中去除溶剂以形成包含纳米颗粒和水溶液的悬浮液。
纳米颗粒的平均直径可以小于约500nm，小于约400nm，小于约300nm，小于约200nm或小于约100nm。
在一些实施方案中，纳米颗粒的平均直径为约400nm至约500nm、约300nm至约400nm、约200nm至约300nm、约100nm至约200nm或约25nm至约100nm。在一个实施方案中，纳米颗粒的平均直径为约100nm至约200nm。在一个实施方案中，纳米颗粒的平均直径为约175nm至约200nm。
药理活性剂(大麻素)可以以任何适合所需应用的量存在。例如，相对于制剂的重量，药理活性剂(例如大麻素)可以以小于约1重量％至约90重量％的量存在。可以使用更高或更低的药理活性剂(例如大麻素)浓度，并且该浓度可以在上述范围内变化。例如，药理活性剂(大麻素)可以按制剂的重量计，以范围为约0.01％至约90％，约0.01％至约10％，约0.2至约5％，约1％至约10％，约0.01％至约10％，约0.1％至约10％，约0.01％至约5％，约0.1％至约5％，约0.1％至约3％，小于约1％至约50％，小于约1％至约30％，小于约1％至约80％，约5％至约90％，约10％至约95％或约0.1至约5％的量存在。
乳化法和沉淀法均导致在水溶液中形成纳米颗粒的悬浮液。在一些情况下，期望通过从悬浮液中去除一些或全部液体来浓缩纳米颗粒或以固体形式分离纳米颗粒。去除至少一部分液体的示例性方法包括喷雾干燥、喷雾涂布、喷雾分层、冻干、蒸发、真空蒸发、过滤、超滤、反渗透和本领域已知的其他方法。可以通过过滤或超滤来去除液体。在一个实施方案中，通过喷雾干燥去除液体。在另一个实施方案中，通过蒸发去除液体。在另一个实施方案中，通过冻干去除液体。在另一个实施方案中，通过喷雾干燥、喷雾涂布、喷雾分层、冻干、蒸发、真空蒸发、过滤、超滤、反渗透和本领域已知的其他方法的任何组合来去除液体。
在一些实施方案中，在去除液体之前向纳米颗粒的悬浮液中添加材料，以帮助减缓或防止在去除液体时纳米颗粒聚集。当将纳米颗粒添加到水溶液中时，该材料还可以帮助纳米颗粒分散。该材料通常是药学上可接受的并且是水溶性的。合适材料的实例包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻糖、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、酪蛋白、酪蛋白酸盐、白蛋白、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、甘露醇和本领域已知的其他基质材料。
大麻素和其他药理活性剂
任何合适的药理活性剂(例如，大麻素)均可与制剂一起使用。具体而言，可将在水中溶解性差或不可混溶的药理活性剂掺入制剂的纳米颗粒中以施用于受试者。在一些实施方案中，药理活性剂的对数辛醇:水分配系数(log Pow)为至少4。在一些情况下，药理活性剂的log Pow为约4至约7，约4至约6.7，约4.5至约7，约4.5至约6.7，约5至约7或约5至约6.7。
在一些实施方案中，大麻素选自包含以下组成的组：大麻萜酚酸(CBGA)；大麻萜酚酸单甲醚(CBGAM)、大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)、次大麻萜酚酸(CBGVA)、次大麻环萜酚(CBCV)、大麻环萜酚酸(CBCA)、大麻环萜酚(CBC)、大麻二酚酸(CBDA)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚单甲醚(CBDM)、大麻二酚-C4(CBD-D4)、次大麻二酚酸(CBDVA)、次大麻二酚(CBDV)、大麻二酚可尔(CBD-D1)、Δ-9-四氢大麻酚酸A(THCA-A)、Δ-9-四氢大麻酚酸B(THCA-B)、Δ-9-四氢大麻酚(THC)、Δ-9-四氢大麻酚酸C4(THCA-C4)、Δ-9-四氢大麻酚-C4(THC-C4)、Δ-9-四氢次大麻酚酸(THCVA)、Δ-9-四氢次大麻酚(THCV)、Δ-9-四氢大麻可尔酸(THCA-C1)、Δ-9-四氢大麻可尔(THC-C1)、Δ-7-顺式-异四氢次大麻酚(D7-THCV)、Δ-8-四氢大麻酚酸(D8-THCA)、Δ-8-四氢大麻酚(D8-THC)、大麻环酚酸(CBLA)、大麻环酚(CBL)、次大麻环酚(CBLV)、大麻艾尔松酸A(CBEA-A)、大麻艾尔松酸B(CBEA-B)、大麻艾尔松(CBE)、大麻酚酸(CBNA)、大麻酚(CBN)、大麻酚甲醚(CBNM)、大麻酚-C4(CBN-C4)、大麻素-C2(CBN-C2)、次大麻酚(CBV)、大麻可尔(CBN-C1)、脱氢大麻二酚(CBND)、次大麻二醇(CBVD)、大麻三酚(CBT)、10-乙氧基-9-羟基-Δ-6a-四氢大麻酚、8,9-二羟基-Δ-6a-四氢大麻酚、次大麻三酚(CBTV)、乙氧基次大麻三酚(CBTVE)、脱氢大麻呋喃(DCBG)、大麻呋喃(CBF)、大麻色满酮(CBCN)、大麻二吡喃环烷(CBT)、10-氧代-Δ-6a-四氢大麻酚(OTHC)、Δ-9-顺式-四氢大麻酚(顺式-THC)、3,4,5,6-四氢-7-羟基-α-α-2-三甲基-9-正丙基-2,6-甲桥-2H-1-苯并氧杂环辛三烯-5-甲醇(OH-异-HHCV)、(-)-(6aR,9S,10S,10aR)-9,10-二羟基-六氢大麻醇(CBR)、三羟基-Δ-9-四氢大麻酚(三OH-THC)。
大麻素可以是合成的或源自植物。通常，植物是大麻属。在其他植物属中存在的大麻素也可用于制剂中。例如，可以将源自紫锥花属(Echinacea)、金纽扣属(Acmella)、蜡菊属(Helichrysum)和扁萼苔属(Radula)植物的大麻素用于制剂中。例如，可以使用来自紫锥花属种的亲脂性链烷酰胺(烷基酰胺)，包括顺式/反式异构体十二烷-2E,4E,8Z,10E/Z-四烯酸-异丁酰胺。其他合适的大麻素包括β-石竹烯和花生四烯乙醇胺(anandamide)。在一个实施方案中，大麻素是大麻萜酚酸(CBGA)。在一些实施方案中，药物活性剂是CBGA、CBGA的功能衍生物或其组合。
在一些实施方案中，在纳米颗粒中可以包含不是大麻素的附加药理活性剂或替代药理活性剂。此类非大麻素的药理活性剂可以是水溶性差的，不可混溶的，或log Pow为至少约4(例如，约4至约7，约4至约6.7，约4.5至约7，约4.5至6.7，约5至约7或约5至约6.7)。合适的药剂的实例包括：麻醉药剂，诸如布比卡因(bupivacaine)、利多卡因(lidocaine)、丙美卡因(proparacaine)和丁卡因(tetracaine)；止痛剂，诸如对乙酰氨基酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、氟洛芬(fluriprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、扶他林(voltaren)、非那西汀(phenacetin)和水杨酰胺；选自由萘普生(naproxen)和吲哚美辛(indomethacin)组成的组的抗炎药；抗组胺药，诸如马来酸氯苯那敏(chlorpheniraminemaleate)、酒石酸苯茚达明(phenindamine tartrate)、马来酸吡拉明(pyrilaminemaleate)、琥珀酸多西拉敏(doxylamine succinate)、柠檬酸苯托沙敏(henyltoloxaminecitrate)、盐酸苯海拉明(diphenhydramine hydrochloride)、异丙嗪(promethazine)、马来酸溴苯那敏(brompheniramine maleate)、马来酸右溴苯那敏(dexbrompheniraminemaleate)、富马酸氯马斯汀(clemastine fumarate)和曲普立啶(triprolidine)；广谱和中谱的真菌药物、单胺菌素和病毒制剂，尤其包括诸如红霉素(erythromycin)、青霉素(penicillin)和头孢菌素(cephalosporin)及其衍生物。
在一些实施方案中，附加药理活性剂可以适于治疗青光眼。用于治疗青光眼的合适药剂的实例包括β-阻滞剂，诸如倍他洛尔(betaxolol)、卡替洛尔(carteolol)、左布诺洛尔(levobunolol)、噻吗洛尔(timolol)；和碳酸酐酶抑制剂，诸如布林佐胺(brinzolamide)和多佐胺(dorzolamide)；胆碱能药，诸如毛果芸香碱(pilocarpine)；前列腺素，诸如比马前列素(bimatoprost)、拉坦前列素(latanoprost)、他氟前列素(tafluprost)、曲伏前列素(travoprost)、乌诺前列酮(unoprostone)。其他实例包括大麻素、阿可乐定(apraclonidine)、溴莫尼定(brimonidine)、多佐胺(dorzolamide)、地匹福林(dipivefrin)、布林佐胺(brinzolamide)。
递送载体
本文所述的递送载体包含在水溶液中的纤维素聚合物和阴离子型多糖。
当纤维素和阴离子型多糖与水性介质混合时，混合物在达到适当的温度时形成水凝胶。水凝胶在环境温度下仍为液体。在向患者施用时，混合物在该区域周围流动，并且在施用部位温度较高的环境中形成稳定的水凝胶。
合适的阴离子型多糖，诸如透明质酸(HA)表现出浓度依赖性胶凝化和剪切稀化特性。通常，阴离子型多糖凝胶由于其高亲水性而缺乏完整性。相比之下，纤维素聚合物诸如甲基纤维素具有高粘性并且以温度依赖性方式形成凝胶，但是不具有快速胶凝特性。如本文所证明的，纤维素聚合物和阴离子型多糖(和纳米颗粒)的递送载体可以进行优化，以实现温度依赖性震凝性(增稠)和触变性(稀化)之间的平衡。使用系统的方法，发明人已将溶胶-凝胶转变温度‘调整’为出现在眼表的特定温度下(即约30℃至约37℃下)。这些胶凝特性容许水凝胶通过眼睑眨动而在角膜上形成薄的均匀涂层，以将药理活性剂(例如大麻素)保持在递送载体中并且靠近需要该药剂的区域。
因此，在一些实施方案中，提供了适于以液体形式施加于眼表的递送制剂(例如，含有一种或多种大麻素诸如CBGA)，因此制剂表现出温度依赖性凝胶形成和剪切依赖性稀化。在一些实施方案中，温度依赖性凝胶形成和剪切依赖性稀化特性足以通过眼睑眨动在角膜上形成薄的均匀涂层。在一些实施方案中，与对照制剂(例如，包含矿物油和一种或多种大麻素诸如CBGA，由或基本上由矿物油和一种或多种大麻素诸如CBGA组成的对照制剂)相比，温度依赖性凝胶形成和剪切依赖性稀化特性增加了角膜渗透性。此类增强的角膜渗透性可以提供四小时内至少0.2％、四小时内至少1％、四小时内至少4％、四小时内约0.2％至约10％、四小时内约0.2％至约5％，或在四个小时内约0.5％至约5％的角膜渗透性。
在一些实施方案中，所述制剂提供了药物活性成分向晶状体的递送，例如四小时后这种递送比对照制剂(例如，包含矿物油和一种或多种大麻素诸如CBGA，由或基本上由矿物油和一种或多种大麻素诸如CBGA组成的对照制剂)提供的递送高至少50％、高75％或为该递送的至少2倍。在一些实施方案中，所述制剂提供了药物活性成分向晶状体的递送，例如四小时后这种递送比对照制剂(例如，包含矿物油和一种或多种大麻素诸如CBGA，由或基本上由矿物油和一种或多种大麻素诸如CBGA组成的对照制剂)提供的递送高约50％至该递送的约2倍，或高约75％至该递送的约2倍。在一些实施方案中，所述制剂提供了药物活性成分向角膜的递送，例如四小时后这种递送比对照制剂(例如，包含矿物油和一种或多种大麻素诸如CBGA，由或基本上由矿物油和一种或多种大麻素诸如CBGA组成的对照制剂)提供的递送高至少50％、高75％、为该递送的至少2倍或至少4倍。在一些实施方案中，所述制剂提供了药物活性成分向晶状体的递送，例如四小时后这种递送比对照制剂(例如，包含矿物油和一种或多种大麻素诸如CBGA，由或基本上由矿物油和一种或多种大麻素诸如CBGA组成的对照制剂)提供的递送高约50％至该递送的约4倍，高约75％至该递送的约4倍，或高约100％至该递送的约4倍。
在一些实施方案中，纤维素聚合物或阴离子型多糖是生物相容的，有粘膜粘附性或两者兼具。
合适的纤维素聚合物包括甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、丁基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素、丁酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸甲基纤维素、丙酸甲基纤维素、丁酸甲基纤维素、乙酸乙基纤维素、丙酸乙基纤维素、丁酸乙基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素、丙酸羟丙基甲基纤维素、丁酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、纤维素聚合物衍生物及其任何混合物。
合适的阴离子型多糖包括透明质酸、透明质酸衍生物、藻酸盐、藻酸盐衍生物、壳聚糖、壳聚糖衍生物及其任何混合物。
递送载体基于水性介质。在一个实施方案中，水性介质是盐水、缓冲盐水或水。
如实施例9中所述，纤维素聚合物的浓度和纳米颗粒粒度会影响递送载体的胶凝点。例如，增加纤维素聚合物的浓度导致胶凝点降低(在较低温度下胶凝)，而含有较大颗粒的递送载体会在较高温度下形成凝胶。
为了确定给定组合物的胶凝点，开发了以下多项式方程，将胶凝点(T)与三个影响因子联系起来：
T＝56.32+3.09XAP-4.98XCP+5.23XNP-2.25XAPXCP-2.86XMPXNP
其中XAP是阴离子型多糖的浓度，XCP是纤维素聚合物的浓度，并且XNP是平均纳米颗粒直径。使用该方程可以看出，针对T＝约30℃至约37℃的最佳组成。例如，针对T＝32℃的最佳组成可以以下各项构成：1.5重量％的HA浓度、2.5重量％的MC浓度和200nm的NP直径。鉴于XAP、XCP和XNP中每一个之间的关系，如果一个改变，则其他每一个也将需要改变以产生具有特定胶凝点(例如32℃)的递送载体。可以使用流变仪或本领域已知的任何方法来检查胶凝点。
制剂的合适的胶凝点是与预期施用制剂的身体部位的温度基本上相同的那些胶凝点。例如，眼表温度为约32℃，皮肤温度为约34℃，而正常体温为37，而正常体温为37℃。因此，制剂的胶凝点可以在约30℃到至少40℃的范围内。例如，合适的胶凝点为约30℃、30.25℃、30.5℃、30.75℃、31℃、31.25℃、31.5℃、31.75℃、32℃、32.25℃、32.5℃、32.75℃、33℃、33.25℃、33.5℃、33.75℃、34℃、34.25℃、34.5℃、34.75℃、35℃、35.25℃、35.5℃、35.75℃、36℃、36.25℃、36.5℃、36.75℃或至少约37℃。
在一些实施方案中，纤维素聚合物的浓度为制剂的约0.2重量％至约10重量％。例如，纤维素聚合物的浓度可以为制剂的约0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.25、1.5、1.75、2.0、2.25、2.5、2.75、3.0、3.25、3.50、3.75、4.0、4.25、4.5、4.75、5.0、5.25、5.5、5.75、6.0、6.25、6.5、6.75、7.0、7.25、7.5、7.75、8.0、8.25、8.5、8.75、9.0、9.25、9.5、9.75或约10.0重量％。
在一些实施方案中，阴离子型多糖的浓度为制剂的约0.1重量％至约10重量％。例如，阴离子型多糖的浓度可以为制剂的约0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.25、1.5、1.75、2.0、2.25、2.5、2.75、3.0、3.25、3.50、3.75、4.0、4.25、4.5、4.75、5.0、5.25、5.5、5.75、6.0、6.25、6.5、6.75、7.0、7.25、7.5、7.75、8.0、8.25、8.5、8.75、9.0、9.25、9.5、9.75或约10.0重量％。
在一些实施方案中，纤维素聚合物与阴离子型多糖的重量比可以在约1.1:1至约10:1的范围内，对于该比率中的第一数值而言包括介于1.1和10之间的任何整数。
本领域技术人员将理解，上述范围和比率是近似值，并且可以取决于每种聚合物的选择以及取决于递送载体产品中所需的流变、胶凝和降解特性和纳米颗粒的直径。
根据一个实施方案，通过用热的水性介质(例如水或缓冲盐水)润湿纤维素聚合物诸如甲基纤维素并搅拌来制备递送载体组合物。水性介质的温度可以是40-99℃。适于热水性介质的温度为40℃、41℃、42℃、43℃、44℃、45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃、71℃、72℃、73℃、74℃、75℃、76℃、77℃、78℃、79℃、80℃、81℃、82℃、83℃、84℃、85℃、86℃、87℃、88℃、89℃、90℃、91℃、92℃、93℃、94℃、95℃、96℃、97℃、98℃或99℃。然后添加另外的水性介质(未加热)，将温度降至约0℃，并继续搅拌，之后添加阴离子型多糖(诸如透明质酸)，然后继续搅拌。
在一个实施方案中，水性介质是水或缓冲盐水溶液。
在该方法的另一个实施方案中，可以在添加阴离子型多糖之前添加纤维素聚合物的一部分。在一个实施方案中，将一定量的阴离子型多糖在环境温度下添加到容器中一定量的水性介质中，并搅拌直至其溶解。然后将该溶液加热至例如约90℃，并将所需量的纤维素聚合物添加到容器中。
在另一个实施方案中，在高温下在混合的同时将纤维素聚合物添加到一部分水性介质中，以确保纤维素聚合物聚集体充分润湿和分散。然后在较低温度下添加剩余的溶剂以促进粉末在水性溶剂中的溶解性。然后将容器冷却，并以固体或溶液形式添加一定量的阴离子型多糖。将内容物混合，并将容器冷却。然后在混合的同时添加冷的或环境温度的水性介质，以将聚合物的浓度调节至所需水平。
本文所述的递送载体是生物相容的并且不需要引入化学交联剂或自由基。本文所述的递送载体可以安全地施用到身体的许多区域，包括例如眼部。
剂型
可以使用任何已知的剂型施用所述制剂。所述制剂特别适合于局部施用，包括施用于眼部。合适的眼部剂型包括液体、悬浮液、乳剂、凝胶、乳膏和糊剂。通常，眼部剂型是具有含药理活性剂的悬浮纳米颗粒的液体制剂。
治疗方法
本文所述的制剂通常以液体形式包装并以滴眼剂的形式施加。当液体温度升高到体温时，液体将会形成凝胶。
使用所述制剂治疗的方法通常需要将所述制剂施用于患者的眼部。以滴眼剂的形式使用所述制剂治疗或减轻眼障碍症状的典型方案是将至少一滴制剂滴入患病眼部中，每天至少一次，直到症状的严重程度降低到可接受的水平。在特别严重的眼障碍中，可能需要更频繁地施加。例如，所述制剂可以每天施用例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次。
在一个实施方案中，相对于对照制剂，所述制剂能够提高环境中药理活性剂(例如，大麻素)的浓度。为了确定体外浓度升高，测量纳米颗粒中药理活性剂(例如，大麻素)的量。如果在施用至眼部时，所述制剂在眼部任何部位中提供的药理活性剂(例如，大麻素)浓度是对照制剂提供的游离药理活性剂(例如，大麻素)浓度的至少1.2倍，则该制剂提供了浓度升高。
所述制剂提供的药理活性剂(例如，大麻素)浓度可以是对照制剂提供的药理活性剂浓度的至少约1.5倍、至少约2倍或至少约3倍。所述制剂提供的药理活性剂(例如，大麻素)浓度可以是对照制剂提供的药理活性剂浓度的至少约1.5倍到至少约5倍、至少约1.5倍到不超过约5倍、至少约1.5倍到不超过约6倍、至少约1.5倍到不超过约10倍、至少约2倍到不超过约5倍、至少约2倍到不超过约10倍、至少约3倍到不超过约5倍，或至少约3倍到不超过约10倍。
可替代地，本文所述的制剂在施加于眼部时，在任何眼组织或流体中提供的药理活性剂(例如，大麻素)浓度的AUC是采用对照制剂时所观察到的AUC的至少1.2倍。AUC可以是对照制剂的至少约2倍、至少约3倍、至少约4倍、至少约5倍、至少约6倍，更优选至少约10倍，或至少约20倍。
当施加于眼部时，本文所述的制剂可以在眼组织或流体中递送的药理活性剂(例如，大麻素)的局部活性浓度与对照相比具有至少1.5-5倍的提高。在一些情况下，所述提高是对照制剂所提供的提高的至少约1.5倍、至少约2倍或至少约3倍。在一些情况下，所述提高是对照制剂所提供的提高的至少约1.5倍到至少约5倍、至少约1.5倍到不超过约5倍、至少约1.5倍到不超过约6倍、至少约1.5倍到不超过约10倍、至少约2倍到不超过约5倍、至少约2倍到不超过约10倍、至少约3倍到不超过约5倍，或至少约3倍到不超过约10倍。
在另一个实施方案中，当施用于眼部时，所述制剂在眼部任何组织或流体中提供的最高大麻素浓度(Cmax)是采用对照制剂时所观察到的最高大麻素浓度的至少1.2倍。优选地，Cmax是对照制剂的Cmax的至少约2倍、至少约3倍、至少约4倍、至少约6倍、至少约10倍或至少约20倍。在另一个实施方案中，当施用于眼部时，所述制剂在眼部任何组织或流体中提供的最高大麻素浓度(Cmax)是采用对照制剂时所观察到的最高大麻素浓度1.2倍。优选地，Cmax是对照制剂的Cmax的约2倍、约3倍、约4倍、约6倍、约10倍或约20倍。
在另一个实施方案中，当施用于眼部时，所述制剂在眼部任何组织或流体中提供的最高大麻素浓度(Cmax)是采用对照制剂时所观察到的最高大麻素浓度的至少约1.2倍且不超过约20倍、至少约1.2倍且不超过约10倍、至少约1.2倍且不超过约5倍、至少约1.5倍且不超过约20倍、至少约1.5倍且不超过约10倍、至少约1.5倍且不超过约5倍、至少约2倍且不超过约20倍、至少约2倍且不超过约10倍、至少约2倍且不超过约5倍、至少约3倍且不超过约20倍，或至少约3倍且不超过约10倍、至少约3倍且不超过约5倍。
现在将参考以下具体实施例更加详细地描述本发明，所述实施例不应当解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例1-材料
透明质酸钠(分子量752kDa)购自Lifecore Biomedical LLC(Chicago,IL,USA)。MC A15 PREM LV是作为礼物从Dow Chemical(Michigan,USA)获得的。聚(环氧乙烷-b-丙交酯)(PEO-b-PLA)(5.0-b-23.0)获自Polymer Source Inc.(Montreal,Canada)。羧基官能化的聚(苯乙烯)纳米颗粒购自Phosphorex(Hopkinton,MA)并按原样使用。这些聚合物中的大多数可以药用级获得。此外，PEO和PLA均可单独作为药用级聚合物购得。Dow将PEO以POLYOX进行销售，并且Corbion生产的药用级乳酸商标名称为PURAC。可以使用GMP方案由LA合成PLA，然后可以使用类似的，经GMP批准的方法生产嵌段聚合物。
如前所述，以化学方式合成大麻萜酚酸(CBGA，分子量365kg/mol)。使用MilliporeMilli-RO 10Plus和Milli-Q UF Plus(Bedford,MA)，以18MΩ的电阻将水蒸馏并除去离子。根据先前公开的方案(
et al.Eur.J.Pharm.Sci.9,301–309(2000))制备模拟泪液(STF)。使用的所有有机溶剂均为HPLC级，购自Aldrich。所有其他材料也购自Aldrich并按原样使用。
方法
实施例2-负载纳米颗粒的递送载体的制备
将MC溶解在一半量的作为热溶剂(90℃)的所需去离子水中，并搅拌直至湿润所有颗粒。在搅拌下将剩余的水以冷水的形式添加到MC溶液中。将溶液温度降低至0℃，并且继续再搅拌15分钟。将所需量的HA粉末添加到该溶液中，并且继续再搅拌10分钟。最后，添加所需量的纳米颗粒(NP)悬浮液，以使制剂内部的最终浓度达到10％NP。在任何实验之前都将该混合物留在冰箱中过夜。
实施例3-流变实验
使用使用联接有角度为4°且直径为25mm的锥板几何结构(CP 25-4)的PhysicaMCR-501流变仪(Anton Paar,VA,USA)来进行所有实验。在实验期间，利用硅油将样品的脱水减到最低限度。为了确定与线性粘弹区相关的应变和频率范围，在任何实验之前先进行振幅扫描。通过进行振荡实验并监测温度扫描期间的储能模量(G')和损耗模量(G")，确定制剂的溶胶-凝胶转变温度。使温度以1℃/分钟的速率升高，同时将频率设定为1Hz。将胶凝点标记为G'和G"的值开始相等时的温度。还通过测量作为剪切速率(范围从0.01s-1至100s-1)函数的粘度研究了制剂的剪切稀化行为。
实施例4-用于优化温度敏感性递送载体组合物的析因设计
为了确定产生32℃(即眼表温度)的胶凝点的制剂的最佳组成，利用了析因设计方法。已知影响HAMC-NP复合材料凝胶结构的最重要的因子是HA浓度、MC浓度和NP直径。因此，通过三因子、三水平析因设计确定了这些因子中的每一个的最佳水平。在分别编码为-1、0和1的三个不同水平下，研究三个独立变量(HA浓度(XHA)、MC浓度(XMC)和NP直径(XNP))。一个因子可以取特定范围的值，即区间[L；U]。该因子的水平则可以是最低值和最高值，即L和U，以及中点M＝L+U。对具有不同浓度比的HA-MC凝胶进行稳定性研究，并根据样品的降解时间确定HA和MC浓度的值的范围。由于该制剂的预期施加时间窗口是患者的就寝时间；所以将在STF中产生不到8小时降解时间的最高和最低浓度选为L和U水平。至于NP直径，根据其对于角膜渗透和没有刺激性而言的最佳粒度来确定值的范围。因变量是通过流变仪测量的制剂的胶凝点(用温度表示)。实验的运行顺序不遵循任何特定模式。使用DoE.base统计软件包R中嵌入的fac.design()函数生成随机运行顺序。对于全析因设计，需要33＝27个实验。表1中呈现了针对编码变量和实际变量的值。
表1.用于开发析因设计的制剂的编码水平和实际组成。
使用R获得变量之间的影响和相互作用。通过对每个参数的方差分析(ANOVA)来评估变量影响及其相互作用影响的显著性(P值小于0.5的结果被视为是统计上显著的)。在析因设计中，通常目标是找到产生最佳输出(最大或最小)的设置。但是，在这种情况下，需要产生特定结果(32℃)的输出。由于该输出不是最小值也不是最大值，因此可能有许多产生32度的可能组合。在确定每个变量对输出的影响后，利用R中的“预测”函数，确定将在约32℃下形成凝胶的最佳组成。
重要的是要注意，对于析因设计实验，利用了羧基官能化聚苯乙烯珠粒，因为其直径和粒度分布可被精确控制。一旦确定了最佳NP粒度，就可以如下一部分所述，使用PEO-b-PLA生产可生物降解的纳米颗粒。
实施例5-负载药理活性剂的PEO-b-PLA纳米颗粒的制备
负载CBGA的NP的形成使用纳米沉淀法进行。简言之，将所需量的聚合物和大麻素在进行或不进行超声处理的情况下溶于10ml乙酸乙酯(有机相)中。然后将有机相滴加到100ml快速搅拌的水中，并且不加盖静置3小时以使乙酸乙酯蒸发。通过超滤(8分钟，4000g，Amicon Ultra-15，分子量截留值为30kDa，Millipore,Billerica,MA,USA)提取NP。浓缩的NP悬浮液用水洗涤并以类似方式收集。
实施例6-负载CBGA的PEO-b-PLA NP的物理化学表征
使用Malvern Zetasizer Nano ZS(Malvern,Westborough,Massachusetts)在25℃下以90°的散射角来测量粒度和多分散性指数。
使用扫描电子显微镜术(Jeol-JSM-6400Electron Microscope Tokyo,Japan)进行形态评估。为了进行SEM检查，将样品放在铝短柱上，并溅射镀金(Emitech K550X,EitechLtd,UK)。
使用多模式8扫描探针显微镜(Veeco)进行原子力显微镜测量。将一滴10μl的制剂样品点在新裂开的云母上，并铺展到整个表面上以形成样品薄膜。使该膜风干，并立即通过AFM观察以记录形貌图像。
为了计算包封效率(EE)，使用方程(1)。将1ml乙腈添加到在超滤和洗涤步骤之后获得的纳米悬浮液中。使用100W超声波仪(Sonic Dismembrator；Fisher Scientific)在冰浴上对该混合物进行超声处理1分钟。通过HPLC分析确定包封的大麻素的量。该仪器配备有紫外线检测器和反相C-18柱。使用水:乙腈15:85和0.01％三氟乙酸(TFA)的等度流动相，其恒定流速为1mL/分钟且温度为40℃。在270nm的波长下测量峰值。对于10μL的进样量，保留时间为～9分钟。
使用以下方程计算：大麻素载量(DL)
实施例7-体外释放
使用7000MWCO Slide-A-Lyzer小型透析装置(Thermo Scientific)评估优化的HAMC-NP制剂的体外大麻素释放行为。使用18G针将40μL的制剂等分试样上样到透析装置中，并在32℃下在不断搅拌的同时用4L STF透析样品。在预定的时间间隔，将3个透析装置从STF中取出，并通过HPLC(使用上述方法)分析其含量，以确定其大麻素含量。通过从初始大麻素载量中减去该数字来计算大麻素释放量。
实施例8-角膜渗透
为了检查大麻素通过HAMC-NP制剂的眼部渗透，使用了新切除的猪眼球(从英属哥伦比亚大学(University of British Columbia)的比较医学中心获得)。由于与该方法相关的实验缺陷，即角膜肿胀，避免了Franz扩散池技术(将完全分离的角膜制作成膜)。获得本研究中使用的眼球，其顶部具有眼睑以便保持角膜完整性并确保实验条件接近体内状态。将每个眼球放入由橡皮泥粘土制成的凹形结构中。在将眼球放入内部之前，橡皮泥表面覆盖有保鲜膜。Franz池的供体室放在角膜的正上方，并使用保鲜膜固定。将40μL负载CBGA的HAMC-NP制剂或对照制剂(CBGA溶于轻质矿物油中)添加到供体池中。将该结构放入32℃的水浴中。处理4小时后，将制剂从角膜表面去除并用STF洗涤。解剖角膜和晶状体，并添加到1ml二氯甲烷中。在60度下温育4小时后，将含有消化组织的小瓶离心，并使用HPLC分析上清液中提取的CBGA含量。
结果与讨论
实施例9-HAMC-NP复合材料的优化
认为可能影响HAMC-NP复合材料体系的凝胶性质的影响因子是HA浓度(HA重量％)、MC浓度(MC重量％)和NP粒度。最初，为了确认胶凝点可以通过复合材料体系中的聚合物浓度来控制，进行了一组流变学实验。图1中示出了代表性图表，并且可以看出，可以使用复合材料内部的聚合物浓度比来调节胶凝点。
为了以更定量的方式评估每个因子的影响并设计胶凝点等于眼表温度(32℃)的复合材料体系，利用基于三个独立变量的33析因设计来计划其余实验。总共进行了27个流变实验，观察了HAMC-NP复合材料的胶凝点。图2中显示的帕累托图展示了每个单独因子以及不同因子之间的相互作用对复合物胶凝点的影响。
析因设计获得的结果表明，MC(重量％)和NP粒度可以以两种相反的方式显著影响复合材料的胶凝点。如帕累托图(图2)所示，增加复合材料的MC含量会引起胶凝点降低(温度降低)。如前所述，HAMC-NP复合材料的温度敏感性源于MC的温度敏感特性。因此，MC聚合物链之间缠结数量的增加(在较高浓度下)将导致形成凝胶所需的能量水平降低(即胶凝点温度降低)。另一方面，含较大颗粒的复合材料在较高温度下经历溶胶-凝胶转变。这可能是由于较大的颗粒在很大程度上阻碍了MC聚合物链的缠结；因此，在此类体系中溶胶-凝胶转变需要较高水平的内部能量(与较高的温度相关)。发现影响复合材料的胶凝点的另一个重要因子是HA浓度。
通过这种析因设计，排除了无统计显著性的影响(即HA:NP和HA:MC:NP)，开发了以下多项式方程，将胶凝点(T)与三个影响因子联系起来：
T＝56.32+3.09XHA-4.98XMC+5.23XNP-2.25XHAXMC-2.86XMCXNP (3)
利用T的开发模型上的“预测”函数(方程3)，可以得出结论，针对T＝32℃的最佳组成可以以下各项构成：1.5重量％的HA浓度、2.5重量％的MC浓度和200nm的NP直径。然后产生这种最佳制剂并使用流变仪检查其胶凝点。该图表呈现于图3中并且确认制剂在所期望的温度下的溶胶-凝胶转变。
实施例10-负载CBGA的PEO-b-PLA NP的物理化学表征
研究了聚合物组成、CBGA载量和超声处理对通过纳米沉淀法制备的PEO-b-PLA NP粒度分布的影响，揭示将有机相中的初始聚合物浓度设为5mg/mL，使大麻素载量为2％并且在工作流程中排除超声处理步骤，导致合成了平均直径为186nm且PDI为0.118的NP。该粒度接近通过析因设计确定的最佳NP直径。图4中显示了不同生产步骤的影响。
如表2所示，在不同制备条件下制备的聚(环氧乙烷-b-丙交酯)(PEO-b-PLA)纳米颗粒(NP)的粒度分布。
表2：图4中PEO-b-PLA NP的制备条件
如图4所示，对有机相进行超声处理导致核-壳结构的破坏，并致使粒度急剧增大。冷冻干燥也具有相同的影响(结果未示出)。还发现，在NP结构中掺入2％的CBGA致使其直径略微增加。
通过SEM研究PEO-b-PLA NP的形态。使用扫描电子显微镜术(S-3000N ScanningElectron Microscope,Hitachi,Tokyo,Japan)来确定纳米颗粒粒度分布。将少量样品放在裸铝短柱上并使其风干。然后将样品用5nm金钯合金(Desk II溅射镀膜仪,Denton VacuumInc.,Moorestown,NJ,USA)进行溅射镀膜。使用5.0mm的工作距离和5.00kV的加速电压对样品进行成像。从样品的不同部分捕获六个图像，其中三个在下面图5中示出。使用Image-J软件(National Institute of Health,Bethesda,Maryland,USA)测量纳米颗粒的直径。随机选择并测量六个图像中每个图像的20个颗粒，以及其中一个图像中的所有颗粒，以确保结果的可靠性并减小偏差。然后使用Excel软件生成图4所示的粒度分布曲线，并计算分布统计。将分别高于和低于第三四分位数和第一四分位数1.5x IQR(四分位数间距)的原始数据颗粒归类为离群值并从分布中略去。考虑到离群值，经测定中值粒径和平均粒径分别为0.184nm和0.196nm，低标准偏差为0.0603。最佳中值纳米颗粒直径和观察到的中值纳米颗粒直径之间的百分比差异不显著(2％)，并且整个样品中纳米颗粒直径的方差不显著。
为了获得对PEO-b-PLA NP制剂的形貌了解，在AC轻敲模式下在5μm×5μm截面上，以9.8μm/秒的尖端速度和8的环路增益，使用0.977Hz的扫描速度获得AFM图像(图6)。形态学图像揭示，表面纹理光滑并且显示出嵌入递送载体中的均匀球形颗粒。
实施例11-CBGA的角膜渗透
与传统的Franz扩散技术相比，本研究中使用的方法与体内条件更相似。虽然，需要注意的是缺乏泪腺引流和与眨眼相关的剪切力可能会导致一些实验假象，但本文使用的体内模型是用于研究角膜渗透制剂的公认模型系统。
为了检查大麻素通过HAMC-NP制剂的眼部渗透，使用了新切除的猪眼球(从UBC的比较医学中心获得)。由于与该方法相关的实验缺陷，即角膜肿胀，避免了Franz扩散池技术(将完全分离的角膜制作成膜)。Mun等人也使用了类似方法(Mol.Pharm.11,3556–64(2014))。获得本研究中使用的眼球，其顶部具有眼睑以便保持角膜完整性并确保实验条件接近体内状态。将每个眼球放入由橡皮泥粘土制成的凹形结构中。在将眼球放入内部之前，橡皮泥表面覆盖有保鲜膜。Franz池的供体室放在角膜的正上方，并使用保鲜膜固定。将40μL负载CBGA的HAMC-NP制剂或对照制剂(CBGA溶于轻质矿物油中)添加到供体池中。将该结构放入32℃的水浴中。处理4小时后，将制剂从角膜表面去除并用STF洗涤。解剖角膜和晶状体，并添加到1ml二氯甲烷中。在60度下温育4小时后，将含有消化组织的小瓶离心，并使用HPLC分析上清液中提取的CBGA含量。
处理4小时后，对解剖后的角膜和晶状体进行的HPLC分析证明对CBGA的摄取量很大(图7)。该制剂不仅远远优于对照制剂，而且这项研究是报道角膜和晶状体从复合NP递送载体中直接摄取CBGA的同类研究中的首例。
本领域技术人员将理解的是，在不脱离如广泛描述的本发明的精神或范围的情况下，可以对具体实施方式中所示的本发明进行许多变型和/或修改。因此当前的实施方案在所有方面都应视为是说明性的而非限制性的。
Claims (20)
1.一种眼部药物递送制剂，其包含：
递送载体，所述递送载体包含纤维素聚合物和阴离子型多糖；和
纳米颗粒，所述纳米颗粒包含两亲性不可离子化嵌段共聚物和大麻素；
其中所述制剂的胶凝点为约30℃至约37℃。
2.如权利要求1所述的制剂，其中所述纤维素聚合物选自由以下组成的组：甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、丁基纤维素、乙酸纤维素、丙酸纤维素、丁酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸甲基纤维素、丙酸甲基纤维素、丁酸甲基纤维素、乙酸乙基纤维素、丙酸乙基纤维素、丁酸乙基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素、丙酸羟丙基甲基纤维素、丁酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素及其任何混合物。
3.如权利要求2所述的制剂，其中所述纤维素聚合物是甲基纤维素。
4.如权利要求1至3中任一项所述的制剂，其中所述纤维素聚合物的浓度为所述制剂的约0.2重量％至约10重量％。
5.如权利要求1-4中任一项所述的制剂，其中阴离子型多糖选自由透明质酸、透明质酸衍生物、藻酸盐、藻酸盐衍生物及其任何混合物组成的组。
6.如权利要求5所述的制剂，其中所述阴离子型多糖是透明质酸。
7.如权利要求1至6中任一项所述的制剂，其中所述阴离子型多糖的浓度为所述制剂的约0.1重量％至约10重量％。
8.如权利要求1至7中任一项所述的制剂，其中所述两亲性不可离子化嵌段共聚物选自由以下组成的组：聚(环氧乙烷-b-ε-己内酯)(也称为聚(ε-己内酯-b-乙二醇)或pCL-PEG)、聚(环氧乙烷-b-丙交酯)、聚(丙交酯-b-乙二醇)、聚(环氧乙烷-b-乙交酯)、聚(乙交酯-b-乙二醇)、聚(环氧乙烷-b-丙交酯-共-乙交酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯-b-乙二醇)及其混合物。
9.如权利要求8所述的制剂，其中所述两亲性不可离子化嵌段共聚物是聚(环氧乙烷-b-丙交酯)。
10.如权利要求1至9中任一项所述的制剂，其中所述大麻素选自由以下组成的组：大麻萜酚酸(CBGA)；大麻萜酚酸单甲醚(CBGAM)、大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)、次大麻萜酚酸(CBGVA)、次大麻环萜酚(CBCV)、大麻环萜酚酸(CBCA)、大麻环萜酚(CBC)、大麻二酚酸(CBDA)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚单甲醚(CBDM)、大麻二酚-C4(CBD-D4)、次大麻二酚酸(CBDVA)、次大麻二酚(CBDV)、大麻二酚可尔(CBD-D1)、Δ-9-四氢大麻酚酸A(THCA-A)、Δ-9-四氢大麻酚酸B(THCA-B)、Δ-9-四氢大麻酚(THC)、Δ-9-四氢大麻酚酸C4(THCA-C4)、Δ-9-四氢大麻酚-C4(THC-C4)、Δ-9-四氢次大麻酚酸(THCVA)、Δ-9-四氢次大麻酚(THCV)、Δ-9-四氢大麻可尔酸(THCA-C1)、Δ-9-四氢大麻可尔(THC-C1)、Δ-7-顺式-异四氢次大麻酚(D7-THCV)、Δ-8-四氢大麻酚酸(D8-THCA)、Δ-8-四氢大麻酚(D8-THC)、大麻环酚酸(CBLA)、大麻环酚(CBL)、次大麻环酚(CBLV)、大麻艾尔松酸A(CBEA-A)、大麻艾尔松酸B(CBEA-B)、大麻艾尔松(CBE)、大麻酚酸(CBNA)、大麻酚(CBN)、大麻酚甲醚(CBNM)、大麻酚-C4(CBN-C4)、大麻素-C2(CBN-C2)、次大麻酚(CBV)、大麻可尔(CBN-C1)、脱氢大麻二酚(CBND)、次大麻二醇(CBVD)、大麻三酚(CBT)、10-乙氧基-9-羟基-Δ-6a-四氢大麻酚、8,9-二羟基-Δ-6a-四氢大麻酚、次大麻三酚(CBTV)、乙氧基次大麻三酚(CBTVE)、脱氢大麻呋喃(DCBG)、大麻呋喃(CBF)、大麻色满酮(CBCN)、大麻二吡喃环烷(CBT)、10-氧代-Δ-6a-四氢大麻酚(OTHC)、Δ-9-顺式-四氢大麻酚(顺式-THC)、3,4,5,6-四氢-7-羟基-α-α-2-三甲基-9-正丙基-2,6-甲桥-2H-1-苯并氧杂环辛三烯-5-甲醇(OH-异-HHCV)、(-)-(6aR,9S,10S,10aR)-9,10-二羟基-六氢大麻醇(CBR)和三羟基-Δ-9-四氢大麻酚(三OH-THC)。
11.如权利要求10所述的制剂，其中所述大麻素是大麻萜酚酸(CBGA)。
12.如权利要求1至11中任一项所述的制剂，其中所述纳米颗粒的平均直径为约400nm至500nm、约300nm至400nm、约200nm至300nm、约100nm至200nm、约175nm至约200nm或约25nm至100nm。
13.如权利要求1至12中任一项所述的制剂，其中所述胶凝点为30℃、30.25℃、30.50℃、30.75℃、31℃、31.25℃、31.50℃、31.75℃、32℃、32.25℃、32.50℃、32.75℃、33℃、33.25℃、33.50℃、33.75℃、34℃、34.25℃、34.50℃、34.75℃、35℃、35.25℃、35.5℃、35.75℃、36℃、36.25℃、36.5℃、36.75℃或37℃。
14.如权利要求1至13中任一项所述的制剂，其中所述纤维素聚合物的浓度和所述纳米颗粒的平均直径决定所述制剂的胶凝点。
15.一种眼部药物递送制剂，其包含：
递送载体，所述递送载体包含甲基纤维素和透明质酸；和
纳米颗粒，所述纳米颗粒包含聚(环氧乙烷-b-丙交酯)和大麻萜酚酸(CBGA)；
其中所述制剂的胶凝点为约30℃至约37℃。
16.一种眼部药物递送制剂，其包含：
递送载体，所述递送载体包含2.5重量％的甲基纤维素和1.5重量％的透明质酸；和
纳米颗粒，所述纳米颗粒包含聚(环氧乙烷-b-丙交酯)和大麻萜酚酸(CBGA)；
其中所述纳米颗粒的平均直径为约175nm-200nm；并且
其中所述制剂的胶凝点为约32℃。
17.一种治疗眼障碍的方法，其包括向有需要的受试者的眼部施用有效量的权利要求1至16中任一项所述的制剂。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述眼障碍是青光眼。
19.如权利要求1至16中任一项所述的制剂用于治疗眼障碍的用途。
20.如权利要求19所述的用途，其中所述眼障碍是青光眼。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762503258P | 2017-05-08 | 2017-05-08 | |
| US62/503258 | 2017-05-08 | ||
| PCT/CA2018/050548 WO2018205022A1 (en) | 2017-05-08 | 2018-05-08 | Ocular drug delivery formulation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN110997006A true CN110997006A (zh) | 2020-04-10 |
Family
ID=64104146
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201880045763.4A Pending CN110997006A (zh) | 2017-05-08 | 2018-05-08 | 眼部药物递送制剂 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US12083229B2 (zh) |
| EP (1) | EP3621656B1 (zh) |
| JP (1) | JP7323458B2 (zh) |
| KR (1) | KR20200019864A (zh) |
| CN (1) | CN110997006A (zh) |
| AU (1) | AU2018266262B2 (zh) |
| CA (1) | CA3062904A1 (zh) |
| MX (1) | MX2019013327A (zh) |
| WO (1) | WO2018205022A1 (zh) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019199861A2 (en) | 2018-04-09 | 2019-10-17 | Ellevet Sciences | Hemp extract for treatment of pain in animals |
| US20210299202A1 (en) * | 2018-07-10 | 2021-09-30 | Cardinal Advisory Limited | Formulation of cannabinoid compounds |
| GB2579179A (en) * | 2018-11-21 | 2020-06-17 | Gw Res Ltd | Cannabidiol-type cannabinoid compound |
| WO2020176547A1 (en) | 2019-02-25 | 2020-09-03 | Ginkgo Bioworks, Inc. | Biosynthesis of cannabinoids and cannabinoid precursors |
| SG11202111809XA (en) * | 2019-04-24 | 2021-11-29 | Inmed Pharmaceuticals Inc | Compositions and methods for use of cannabinoids for neuroprotection |
| EP4048212A2 (en) * | 2019-10-24 | 2022-08-31 | Denis E. Labombard | Ocular device and drug delivery system, with case |
| WO2021232156A1 (en) * | 2020-05-19 | 2021-11-25 | Amacathera Inc. | Cannabinoid pharmaceutical composition |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103040888A (zh) * | 2013-01-13 | 2013-04-17 | 段亚东 | 一种眼外用制剂及其制备方法和用途 |
| US20130316006A1 (en) * | 2012-05-03 | 2013-11-28 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Particles, compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
| US8758826B2 (en) * | 2011-07-05 | 2014-06-24 | Wet Inc. | Cannabinoid receptor binding agents, compositions, and methods |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4263456B2 (ja) | 2002-03-18 | 2009-05-13 | わかもと製薬株式会社 | ヒアルロン酸含有熱ゲル化製剤 |
| US9205046B2 (en) * | 2005-04-25 | 2015-12-08 | The Governing Council Of The University Of Toronto | Enhanced stability of inverse thermal gelling composite hydrogels |
| MA41299A (fr) | 2014-12-30 | 2017-11-07 | Axim Biotechnologies Inc | Solutions ophtalmiques pour le traitement du glaucome et de la conjonctivite |
| JP7225103B2 (ja) | 2016-10-11 | 2023-02-20 | ジービーエス グローバル バイオファーマ，インコーポレイテッド | 神経変性疾患を処置するためのカンナビノイド含有複合混合物 |
| WO2018205038A1 (en) | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Tetra Bio-Pharma Inc. | Compositions comprising cannabinoids and terpenes useful in the treatment of cancer and vascular ocular disorders via inhibition of hedgehog signalling |
-
2018
- 2018-05-08 JP JP2019561846A patent/JP7323458B2/ja active Active
- 2018-05-08 MX MX2019013327A patent/MX2019013327A/es unknown
- 2018-05-08 WO PCT/CA2018/050548 patent/WO2018205022A1/en unknown
- 2018-05-08 EP EP18798619.5A patent/EP3621656B1/en active Active
- 2018-05-08 US US16/611,837 patent/US12083229B2/en active Active
- 2018-05-08 KR KR1020197035667A patent/KR20200019864A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-05-08 AU AU2018266262A patent/AU2018266262B2/en active Active
- 2018-05-08 CN CN201880045763.4A patent/CN110997006A/zh active Pending
- 2018-05-08 CA CA3062904A patent/CA3062904A1/en active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8758826B2 (en) * | 2011-07-05 | 2014-06-24 | Wet Inc. | Cannabinoid receptor binding agents, compositions, and methods |
| US20130316006A1 (en) * | 2012-05-03 | 2013-11-28 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Particles, compositions and methods for ophthalmic and/or other applications |
| CN103040888A (zh) * | 2013-01-13 | 2013-04-17 | 段亚东 | 一种眼外用制剂及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| RIPAL GAUDANA等: "Recent Perspectives in Ocular Drug Delivery" * |
| TOMIDA I等: "Cannabinoids and glaucoma" * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3621656A4 (en) | 2021-01-27 |
| MX2019013327A (es) | 2020-07-27 |
| EP3621656B1 (en) | 2023-11-29 |
| KR20200019864A (ko) | 2020-02-25 |
| EP3621656A1 (en) | 2020-03-18 |
| WO2018205022A1 (en) | 2018-11-15 |
| CA3062904A1 (en) | 2018-11-15 |
| AU2018266262B2 (en) | 2022-10-06 |
| JP2020519604A (ja) | 2020-07-02 |
| JP7323458B2 (ja) | 2023-08-08 |
| AU2018266262A1 (en) | 2019-11-28 |
| US12083229B2 (en) | 2024-09-10 |
| US20200163900A1 (en) | 2020-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2018266262B2 (en) | Ocular drug delivery formulation | |
| Gorantla et al. | Nanocarriers for ocular drug delivery: Current status and translational opportunity | |
| Macedo et al. | Novel and revisited approaches in nanoparticle systems for buccal drug delivery | |
| Omerović et al. | Application of nanoparticles in ocular drug delivery systems | |
| Ilka et al. | Nanogel-based natural polymers as smart carriers for the controlled delivery of Timolol Maleate through the cornea for glaucoma | |
| Li et al. | Liposome coated with low molecular weight chitosan and its potential use in ocular drug delivery | |
| Siafaka et al. | Chitosan derivatives as effective nanocarriers for ocular release of timolol drug | |
| Wadetwar et al. | In situ gel containing Bimatoprost solid lipid nanoparticles for ocular delivery: In-vitro and ex-vivo evaluation | |
| Silva et al. | New nanoparticles for topical ocular delivery of erythropoietin | |
| Razavi et al. | Recent developments of nanostructures for the ocular delivery of natural compounds | |
| Wang et al. | Cyclodextrin-based ocular drug delivery systems: A comprehensive review | |
| Wang et al. | Nano-in-Nano dendrimer gel particles for efficient topical delivery of antiglaucoma drugs into the eye | |
| Silva et al. | Colloidal nanosystems with mucoadhesive properties designed for ocular topical delivery | |
| Pontillo et al. | Nanoparticles for ocular drug delivery: Modified and non-modified chitosan as a promising biocompatible carrier | |
| Moustafa et al. | Gel in core carbosomes as novel ophthalmic vehicles with enhanced corneal permeation and residence | |
| Jiang et al. | PLGA nanoparticle platform for trans-ocular barrier to enhance drug delivery: a comparative study based on the application of oligosaccharides in the outer membrane of carriers | |
| Ibrahim et al. | Novel topical ophthalmic formulations for management of glaucoma | |
| Ricci et al. | Chitosan/sulfobutylether-β-cyclodextrin based nanoparticles coated with thiolated hyaluronic acid for indomethacin ophthalmic delivery | |
| Sohail et al. | Chitosan/guar gum-based thermoreversible hydrogels loaded with pullulan nanoparticles for enhanced nose-to-brain drug delivery | |
| Shen et al. | Enhanced topical corticosteroids delivery to the eye: A trade-off in strategy choice | |
| Pandit et al. | Fenofibrate loaded nanofibers based thermo-responsive gel for ocular delivery: Formulation development, characterization and in vitro toxicity study | |
| Dewan et al. | Development, evaluation and recent progress of ocular in situ gelling drug delivery vehicle based on poloxamer 407 | |
| CN112022808A (zh) | 用于治疗眼部疾病的用于递送水飞蓟宾和其他活性成分的纳米结构化制剂 | |
| Yapar et al. | Herbal bioactives for ocular drug delivery systems | |
| Deng et al. | Development of a chitosan-based nanoparticle formulation for ophthalmic delivery of honokiol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20200410 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |