CN110988322A - 一种利用微流控器官芯片对化合物毒性分型的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于毒性检测技术领域，一种利用微流控器官芯片对化合物毒性分型的方法，包括以下步骤：(1)微流控器官芯片的设计，(2)缺陷型微流控器官芯片的制备，(3)化合物毒性测试，(4)化合物毒性分型。本发明具有如下优点：一是，本发明利用器官芯片技术进行化合物毒性靶点筛查和毒性分型，对后续有针对性的进行干预和治疗保障人类健康具有广泛的潜力。二是，在器官芯片设计过程中，只要敲除某种细胞，就能得到缺陷型器官芯片，操作简单。三是，本发明对毒性分型的方法直观，直接考察的是该细胞在化合物毒性中的贡献，实验结果可靠，这对指导临床用药具有广泛而深远的意义。

Description

一种利用微流控器官芯片对化合物毒性分型的方法
技术领域
本发明涉及一种利用微流控器官芯片对化合物毒性分型的方法，属于毒性检测技术领域。
背景技术
随着工业、医药、食品行业的迅速发展，新化合物层出不穷，数量日益增多。据统计，每年有1000多种新化合的产生，这些化合物被运用到各个行业和领域中。但是，这些化合物的安全性尚不清楚，有些是对人体产生极毒的物质，对人类的安全造成极大隐患。常规地，用于化合物毒性研究的整体思路是：用整体动物判断其是否具有毒性，如果有毒性，再逐一用各种基于细胞的毒性检测方法“排除性”进行毒性机理确认。因为产生毒性的复杂性，“逐一排除法”的效率极低，有的候选药物在临床确有毒性后，要经过3、4年时间才能明确毒性机制。而且，动物实验消耗大、周期长、影响因素众多，很难进行代谢和机制研究，甚至有些因为动物与人的种属差异最终被判定为错误的毒性机制。此外，化合物的毒性分型对于快速寻找和发现化合的作用靶点进而有针对性的进行干预和治疗具有重大意义。因此，无论是从科学角度还是从经济角度，运用先进的代替技术对化合物的毒性进行评价和管理都有非常重要的作用。
发明内容
为了克服现有技术中存在的不足，本发明目的是提供一种利用微流控器官芯片对化合物毒性分型的方法。该方法是利用器官芯片技术体外构建包含多种细胞的高仿生器官，每次敲除其中的一种细胞，分析该细胞存在与否对毒性检测的影响，差异较大的细胞即为介导毒性的关键细胞。
为了实现上述发明目的，解决已有技术中所存在的问题，本发明采取的技术方案是：一种利用微流控器官芯片对化合物毒性分型的方法，所述毒性，包括肝毒性、肾毒性、肺毒性、心脏毒性及胰岛毒性，所述分型，是指对毒性主要介导细胞的判断，所述化合物，来源于天然或人工合成的化合物，药物及食品添加剂，
所述方法包括以下步骤：
步骤1、微流控器官芯片的设计，设计一块包含多种细胞并仿生体内空间排布的微流控器官芯片A，所述微流控器官芯片A选自含有多种细胞的肝脏芯片、肾脏芯片、胰岛芯片、肺芯片或心脏芯片中的一种；
步骤2、缺陷型微流控器官芯片的制备，设计一块与微流控器官芯片A结构相同的微流控器官芯片B，再分别敲除微流控器官芯片B中的一种细胞，制得多种缺陷型的微流控器官芯片B1、B2、B3…..Bn，其中，n为大于零的正整数，多种缺陷型微流控器官芯片的数量为微流控器官芯片A中细胞的种类数；
步骤3、化合物毒性测试，利用步骤1包含多种细胞的微流控器官芯片A和步骤2多种缺陷型的微流控器官芯片B1、B2、B3…..Bn，分别测试同一化合物的TC50值，其毒性测试方法选自MTT法、XTT法、LDH法或荧光素发光法种的一种，其中，化合物在微流控器官芯片A和缺陷型微流控器官芯片Bn中的毒性结果分别为TC50A和TC50Bn；
步骤4、化合物毒性分型，利用步骤3中使用的化合物在微流控器官芯片A和多种缺陷型微流控器官芯片Bn的毒性结果，分析出影响化合物毒性的关键细胞及综合因素导致化合物毒性的Pn值，通过公式(1)进行描述，
Pn＝|(TC50Bn-TC50A)/TC50A| (1)
(a)若|P1|、|P2|、|P3|….|Pn|值均小于10％，则判断多种缺陷型微流控器官芯片Bn中敲除的细胞在化合物的毒性中为非关键细胞或判断化合物的毒性是由综合因素导致的；
(b)若|P1|、|P2|、|P3|….|Pn|值中，只要有一个大于10％，则判断多种缺陷型器官芯片Bn中敲除的细胞在化合物的毒性中为关键细胞。
本发明有益效果是：一种利用微流控器官芯片对化合物毒性分型的方法，包括以下步骤：(1)微流控器官芯片的设计，(2)缺陷型微流控器官芯片的制备，(3)化合物毒性测试，(4)化合物毒性分型。与现有技术相比，本发明具有如下优点：一是，本发明利用器官芯片技术进行化合物毒性靶点筛查和毒性分型，对后续有针对性的进行干预和治疗保障人类健康具有广泛的潜力。二是，在器官芯片设计过程中，只要敲除某种细胞，就能得到缺陷型器官芯片，操作简单。三是，本发明对毒性分型的方法非常直观，直接考察的是该细胞在化合物毒性中的贡献，实验结果可靠，这对指导临床用药具有广泛而深远的意义。
附图说明
图1是利用肝脏芯片对药物对乙酰氨基酚造成的肝毒性进行分型的结果图。
图2是利用肝脏芯片对食品添加剂苏丹红造成的肝毒性进行分型的结果图。
图3是利用肾脏芯片对药物阿霉素造成的肾毒性进行分型的结果图。
图4是利用胰岛芯片对细菌脂多糖LPS造成的胰岛毒性进行分型的结果图。
图5是利用肺芯片对化合物重铬酸钾造成的肺毒性进行分型的结果图。
图6是利用心脏芯片对中药乌头碱造成的心脏毒性进行分型的结果图。
图7是利用肝脏芯片对药物磺胺甲恶唑造成的肝脏毒性进行分型的结果图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1药物对乙酰氨基酚肝毒性分型
设计一块包含实质细胞、星状细胞、枯否细胞和肝血窦内皮细胞并仿生体内空间排布的肝脏芯片A，肝脏芯片A的上、下层分别用于模拟血流和胆汁流；设计一块与肝脏芯片A结构相同的肝脏芯片B，再分别敲除肝脏芯片B中的星状细胞、枯否细胞和肝血窦内皮细胞，制得含有实质细胞、枯否细胞及肝血窦内皮细胞，含有实质细胞、星状细胞及肝血窦内皮细胞，含有实质细胞、星状细胞及枯否细胞三种缺陷型肝脏芯片B1、B2、B3；利用肝脏芯片A和三种缺陷型肝脏芯片B1、B2、B3，运用MTT法分别测试对乙酰氨基酚的TC50A，TC50B1，TC50B2，TC50B3，结果如图1所示，再将TC50A，TC50B1，TC50B2，TC50B3的数值分别代入到公式(1)中，求得|P1|＝0.51％<10％，|P2|＝2.11％<10％，|P3|＝0.97％<10％，对乙氨酰氨基酚在肝脏芯片A和三种缺陷型肝脏芯片B1、B2、B3上测试的结果没有显著性的差异，表明对乙酰氨基酚为综合因素导致的毒性。
实施例2食品添加剂苏丹红肝毒性分型
设计一块包含实质细胞、星状细胞、枯否细胞和肝血窦内皮细胞并仿生体内空间排布的肝脏芯片A，肝脏芯片A的上、下层分别用于模拟血流和胆汁流；设计一块与肝脏芯片A结构相同的肝脏芯片B，再分别敲除肝脏芯片B中的星状细胞、枯否细胞和肝血窦内皮细胞，制得含有实质细胞、枯否细胞及肝血窦内皮细胞，含有实质细胞、星状细胞及肝血窦内皮细胞，含有实质细胞、星状细胞及枯否细胞三种缺陷型肝脏芯片B1、B2、B3；利用肝脏芯片A和三种缺陷型肝脏芯片B1、B2、B3，运用XTT法分别测试苏丹红的TC50A，TC50B1，TC50B2，TC50B3，结果如图2所示，再将TC50A，TC50B1，TC50B2，TC50B3的数值分别代入到公式(1)中，求得|P1|＝1.02％<10％，|P2|＝0.86％<10％，|P3|＝0.29％<10％，苏丹红在肝脏芯片A和三种缺陷型肝脏芯片B1、B2、B3上测试的结果没有显著性的差异，表明苏丹红为综合因素导致的毒性。
实施例3阿霉素肾毒性分型
设计一块包含肾小管上皮细胞、血管内皮细胞和足细胞并仿生体内空间排布的肾脏芯片A，肾脏芯片A的上、下层分别用于模拟肾血流和原尿；设计一块与肾脏芯片A结构相同的肾脏芯片B，再分别敲除肾脏芯片B中的肾小管上皮细胞、血管内皮细胞和足细胞，制得含有血管内皮细胞和足细胞，含有肾小管上皮细胞和足细胞，含有肾小管上皮细胞和血管内皮细胞三种缺陷型肾脏芯片B1、B2、B3；利用肾脏芯片A和三种缺陷型肾脏芯片B1、B2、B3，运用荧光素发光法分别测试阿霉素的TC50A，TC50B1，TC50B2，TC50B3，结果如3所示，再将TC50A，TC50B1，TC50B2，TC50B3的数值分别代入到公式(1)中，求得|P1|＝2.01％<10％，|P2|＝7.21％<10％，|P3|＝10.08％>10％，根据阿霉素在肾脏芯片A和三种缺陷型肾脏芯片B1、B2、B3上测试的结果，表明阿霉素为足细胞介导的肾脏毒性，足细胞为影响阿霉素肾脏毒性的关键细胞。
实施例4细菌脂多糖LPS胰岛毒性分型
设计一块包含第1胰岛细胞和第2胰岛细胞的三维球状培养胰岛芯片A，芯片施加灌流培养条件，为球状体生长提供动态的营养和氧分；设计一块与胰岛芯片A结构相同的胰岛芯片B，再分别敲除第1胰岛细胞和第2胰岛细胞，制得只含有第2胰岛细胞和只含有第1胰岛细胞的二种缺陷型胰岛芯片B1和B2；利用胰岛芯片A和二种缺陷型胰岛芯片B1，B2，运用LDH法分别测试细菌脂多糖LPS的TC50A，TC50B1，TC50B2。结果如图4所示，再将TC50A，TC50B1，TC50B2的数值分别代入到公式(1)中，求得|P1|＝6.25％<10％，|P2|＝15.69％>10％，根据细菌脂多糖LPS在胰岛芯片A和缺陷型胰岛芯片B1，B2测试的结果，表明细菌脂多糖LPS为第2胰岛细胞介导的胰岛毒性，第2胰岛细胞为影响细菌脂多糖LPS胰岛毒性的关键细胞。
实施例5重铬酸钾肺毒性分型
设计一块包含肺泡上皮细胞和肺部血管内皮细胞并仿生体内空间排布的肺芯片A，肺芯片A的上层模拟肺部空气腔，下层模拟肺内血流；设计一块与肺芯片A结构相同的肺芯片B，再分别敲除肺泡上皮细胞和肺部血管内皮细胞，制得只含有肺部血管内皮细胞和只含有肺泡上皮细胞的二种缺陷型肺芯片B1，B2，利用肺芯片A和二种缺陷型肺芯片B1，B2，运用LDH法分别测试重铬酸钾的TC50A，TC50B1，TC50B2，结果如图5所示，再将TC50A，TC50B1，TC50B2的数值分别代入到公式(1)中，求得|P1|＝11.5％>10％，|P2|＝2.36％<10％，根据重铬酸钾在肺芯片A和缺陷型肺芯片B1，B2测试的结果，表明重铬酸钾为肺泡上皮细胞介导的肺毒性，肺泡上皮细胞为影响重铬酸钾肺毒性的关键细胞。
实施例6中药乌头碱心脏毒性分型
设计一块包含心脏血管内皮细胞和心肌细胞并仿生体内空间排布的心脏芯片A，心脏芯片A的上层模拟心室的血流，下层模拟心脏的心肌层；设计一块与心脏芯片A结构相同的心脏芯片B，再分别敲除心脏血管内皮细胞和心肌细胞，制得只含有心肌细胞和只含心肌血管内皮细胞的二种缺陷型心脏芯片B1，B2；利用心脏芯片A和二种缺陷型心脏芯片B1，B2，运用LDH法分别测试中药乌头碱的TC50A，TC50B1，TC50B2。结果如图6所示，再将TC50A，TC50B1，TC50B2的数值分别代入到公式(1)中，求得|P1|＝4.96％<10％，|P2|＝12.78％>10％，根据中药乌头碱在心脏芯片A和缺陷型心脏芯片B1，B2测试的结果，表明中药乌头碱为心肌细胞介导的心脏毒性，心肌细胞为影响中药乌头碱心脏毒性的关键细胞。
实施例7药物磺胺甲恶唑肝毒性分型
设计一块包含实质细胞、星状细胞、枯否细胞和肝血窦内皮细胞并仿生体内空间排布的肝脏芯片A，肝脏芯片A的上、下层分别用于模拟血流和胆汁流；设计一块与肝脏芯片A结构相同的肝脏芯片B，再分别敲除肝脏芯片B中的星状细胞、枯否细胞和肝血窦内皮细胞，制得含有实质细胞、枯否细胞及肝血窦内皮细胞，含有实质细胞、星状细胞及肝血窦内皮细胞，含有实质细胞、星状细胞及枯否细胞三种缺陷型肝脏芯片B1、B2、B3；利用肝脏芯片A和三种缺陷型肝脏芯片B1、B2、B3，运用LDH法分别测试对磺胺甲恶唑的TC50A，TC50B1，TC50B2，TC50B3，结果如图7所示，再将TC50A，TC50B1，TC50B2，TC50B3的数值分别代入到公式(1)中，求得|P1|＝0.78％<10％，|P2|＝10.05％>10％，|P3|＝3.89％<10％，表明磺胺甲恶唑为枯否细胞介导的肝脏毒性，枯否细胞为影响磺胺甲恶唑肝脏毒性的关键细胞。

Claims (1)

1.一种利用微流控器官芯片对化合物毒性分型的方法，所述毒性，包括肝毒性、肾毒性、肺毒性、心脏毒性及胰岛毒性，所述分型，是指对毒性主要介导细胞的判断，所述化合物，来源于天然或人工合成的化合物，药物及食品添加剂，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
步骤1、微流控器官芯片的设计，设计一块包含多种细胞并仿生体内空间排布的微流控器官芯片A，所述微流控器官芯片A选自含有多种细胞的肝脏芯片、肾脏芯片、胰岛芯片、肺芯片或心脏芯片中的一种；
步骤2、缺陷型微流控器官芯片的制备，设计一块与微流控器官芯片A结构相同的微流控器官芯片B，再分别敲除微流控器官芯片B中的一种细胞，制得多种缺陷型的微流控器官芯片B1、B2、B3…..Bn，其中，n为大于零的正整数，多种缺陷型微流控器官芯片的数量为微流控器官芯片A中细胞的种类数；
步骤3、化合物毒性测试，利用步骤1包含多种细胞的微流控器官芯片A和步骤2多种缺陷型的微流控器官芯片B1、B2、B3…..Bn，分别测试同一化合物的TC50值，其毒性测试方法选自MTT法、XTT法、LDH法或荧光素发光法种的一种，其中，化合物在微流控器官芯片A和缺陷型微流控器官芯片Bn中的毒性结果分别为TC50A和TC50Bn；
步骤4、化合物毒性分型，利用步骤3中使用的化合物在微流控器官芯片A和多种缺陷型微流控器官芯片Bn的毒性结果，分析出影响化合物毒性的关键细胞及综合因素导致化合物毒性的Pn值，通过公式(1)进行描述，
Pn＝|(TC50Bn-TC50A)/TC50A| (1)
(a)若|P1|、|P2|、|P3|….|Pn|值均小于10％，则判断多种缺陷型微流控器官芯片Bn中敲除的细胞在化合物的毒性中为非关键细胞或判断化合物的毒性是由综合因素导致的；
(b)若|P1|、|P2|、|P3|….|Pn|值中，只要有一个大于10％，则判断多种缺陷型器官芯片Bn中敲除的细胞在化合物的毒性中为关键细胞。
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