CN110967513A - 样本初筛芯片、样品检测方法及筛选芯片装置 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了样本初筛芯片、样品检测方法及筛选芯片装置，可以通过控制含有样品的样本溶液加入到样本初筛芯片的初筛入液口中，并控制初筛入液口中的样本溶液进入通道，且依次流经第一初筛区域和第二初筛区域后从初筛出液口流出，以使第一初筛区域存储有具有样品的液体，这样可以将含有样品的液体初步筛选出来。

Description

样本初筛芯片、样品检测方法及筛选芯片装置
技术领域
本发明涉及显示技术领域，特别涉及样本初筛芯片、样品检测方法及筛选芯片装置。
背景技术
微流控芯片技术(Microfluidics)是把生物、化学、医学分析过程的试样制备、反应、分离、检测等基本操作单元集成到一块微米尺度的芯片上，自动完成分析全过程。由于它在生物、化学、医学等领域的巨大潜力，已经发展成为一个生物、化学、医学、流体、电子、材料、机械等学科交叉的崭新研究领域。
发明内容
本发明实施例提供一种样本初筛芯片、样品检测方法及筛选芯片装置，用以对样品进行分离和检测。
本发明实施例提供了一种样本初筛芯片，包括：贴合设置的第一初筛基板和第二初筛基板，封装于所述第一初筛基板和所述第二初筛基板之间的至少一条通道，位于所述通道一端的初筛入液口，以及位于所述通道另一端的初筛出液口；其中，所述初筛入液口和所述初筛出液口贯穿所述第一初筛基板和所述第二初筛基板中的一个基板，所述通道具有第一初筛区域和第二初筛区域，所述第一初筛区域靠近所述初筛入液口，所述第二初筛区域靠近所述初筛出液口；
所述第一初筛区域在垂直于所述通道延伸方向上的尺寸大于所述样品的最大粒径，所述第二初筛区域在垂直于所述通道延伸方向上的尺寸小于所述样品的最小粒径。
可选地，在本发明实施例中，所述样本初筛芯片包括位于所述第一初筛基板面向所述第二初筛基板一侧的凹槽结构；所述凹槽结构形成所述通道；
所述第一初筛区域中的凹槽结构在垂直于所述通道延伸方向上的最大宽度大于所述样品的最大粒径；
所述第二初筛区域中的凹槽结构在垂直于所述通道延伸方向上的最大宽度小于所述样品的最小粒径。
可选地，在本发明实施例中，所述样品为循环肿瘤细胞，所述样本溶液为血液；
所述样品的粒径范围为15μm～30μm。
本发明实施例提供了一种样品检测方法，包括：
数据处理单元控制含有所述样品的样本溶液加入到样本初筛芯片的所述初筛入液口中，并控制所述初筛入液口中的所述样本溶液进入所述通道，且依次流经所述第一初筛区域和所述第二初筛区域后从所述初筛出液口流出，以使所述第一初筛区域存储有具有所述样品的液体；其中，所述样本初筛芯片为上述的样本初筛芯片；
控制所述第一初筛区域中的液体流入到所述微流控芯片的储液槽区域中；
所述数据处理单元控制所述微流控芯片将所述储液槽区域中的液体分离出多个独立的微尺寸的微液滴；其中，每个所述微液滴的尺寸为所述样品的最大粒径与扩展值之和；
所述数据处理单元获取各所述微液滴对应的拉曼光谱；
所述数据处理单元根据各所述微液滴对应的拉曼光谱，控制所述微流控芯片将具有所述样品的微液滴移动到样品储存槽区域中。
可选地，在本发明实施例中，所述数据处理单元根据各所述微液滴对应的拉曼光谱，控制所述微流控芯片将具有所述样品的微液滴移动到样品储存槽区域中，具体包括：
所述数据处理单元获取各所述微液滴对应的拉曼光谱中的特征峰数据；
针对每一个所述微液滴，所述数据处理单元根据所述微液滴对应的特征峰数据以及预先存储的样品与特征峰数据之间的对应关系进行比对，判断所述微液滴是否具有所述样品；
若是，所述数据处理单元控制所述微流控芯片将具有所述样品的微液滴移动到样品储存槽区域中。
可选地，在本发明实施例中，所述数据处理单元控制所述微流控芯片将具有所述样品的微液滴移动到样品储存槽区域中，具体包括：
所述数据处理单元产生第一电平信号，并将所述第一电平信号提供给所述微流控芯片，以控制所述微流控芯片将具有所述样品的微液滴移动到样品储存槽区域中。
可选地，在本发明实施例中，还包括：若否，所述数据处理单元产生第二电平信号，并将所述第二电平信号提供给所述微流控芯片，以控制所述微流控芯片将所述微液滴移动到非样品储存槽区域中。
可选地，在本发明实施例中，所述数据处理单元获取各所述微液滴对应的拉曼光谱，具体包括：
所述数据处理单元控制具有设定激光波长的拉曼光谱仪对各所述微液滴进行扫描，并采集各所述微液滴对应的拉曼光谱。
可选地，在本发明实施例中，在所述数据处理单元根据各所述微液滴对应的拉曼光谱，控制所述微流控芯片将具有所述样品的微液滴移动到样品储存槽区域中之后，还包括：
所述数据处理单元控制检测装置对所述样品储存槽区域中的样品进行检测。
本发明实施例提供了一种筛选芯片装置，包括：样本初筛芯片、微流控芯片、数据处理单元；
所述样本初筛芯片为上述的样本初筛芯片；
所述数据处理单元被配置为实现上述样品检测方法的步骤。
可选地，在本发明实施例中，所述筛选芯片装置还包括检测装置；
所述数据处理单元还用于在所述数据处理单元根据各所述微液滴对应的拉曼光谱，控制所述微流控芯片将具有所述样品的微液滴移动到样品储存槽区域中之后，控制所述检测装置对所述样品储存槽区域中的样品进行检测。
本发明有益效果如下：
本发明实施例提供的样本初筛芯片、样品检测方法及筛选芯片装置，可以通过数据处理单元控制含有样品的样本溶液加入到样本初筛芯片的初筛入液口中，并控制初筛入液口中的样本溶液进入通道，且依次流经第一初筛区域和第二初筛区域后从初筛出液口流出，以使第一初筛区域存储有具有样品的液体，这样可以将含有样品的液体初步筛选出来。并且，数据处理单元控制第一初筛区域中的液体流入到微流控芯片的储液槽区域中，并控制微流控芯片将储液槽区域中的液体分离出多个独立的微尺寸的微液滴，这样可以精确的操控具有单个样品的微液滴至检测区域。之后，结合拉曼光谱检测，以获取各微液滴对应的拉曼光谱，并根据各微液滴对应的拉曼光谱，控制微流控芯片将具有样品的微液滴移动到样品储存槽区域中，从而可以实现单一样品的精准分离操控。
附图说明
图1a为本发明实施例提供的样本初筛芯片的俯视结构示意图；
图1b为图1a所示的样本初筛芯片沿AA’方向上的剖视结构示意图；
图2为本发明实施例提供的筛选芯片装置的结构示意图；
图3a为本发明实施例提供的微流控芯片的俯视结构示意图；
图3b为图3a所示的微流控芯片沿AA’方向上的剖视结构示意图；
图4为本发明实施例提供的一种样品检测方法的流程图；
图5为本发明实施例提供的又一种样品检测方法的流程图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例的附图，对本发明实施例的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。并且在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员在无需创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
除非另外定义，本发明使用的技术术语或者科学术语应当为本发明所属领域内具有一般技能的人士所理解的通常意义。本发明中使用的“第一”、“第二”以及类似的词语并不表示任何顺序、数量或者重要性，而只是用来区分不同的组成部分。“包括”或者“包含”等类似的词语意指出现该词前面的元件或者物件涵盖出现在该词后面列举的元件或者物件及其等同，而不排除其他元件或者物件。“连接”或者“相连”等类似的词语并非限定于物理的或者机械的连接，而是可以包括电性的连接，不管是直接的还是间接的。
需要注意的是，附图中各图形的尺寸和形状不反映真实比例，目的只是示意说明本发明内容。并且自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。
循环肿瘤细胞(Circulating Tumor Cell，CTC)是存在于外周血中的各类肿瘤细胞的统称，因自发或诊疗操作从实体肿瘤病灶(原发灶、转移灶)脱落，大部分CTC在进入外周血后发生凋亡或被吞噬，少数能够逃逸并锚着发展成为转移灶，增加恶性肿瘤患者死亡风险。在实际应用中，CTC的富集与检测对于肿瘤转移的诊断和预后、药物研发、个体化治疗及其探索肿瘤转移机制等方面具有十分重要的价值和意义。
CTC具有如下特点：含量少，一般患者1mL血液中CTC含量也只有1～10个；细胞粒径较大，相比白细胞的粒径(7μm～12μm)，CTC的细胞粒径约为15μm～30μm；异质性，即细胞表面抗原标志物种类及表达量有差异。
目前，CTC分离与富集的方法主要有：过滤法、梯度密度离心法、免疫亲和捕获法等。其中，过滤法是将全血通过滤孔，由于CTC的粒径一般大于白细胞和红细胞，从而可以根据细胞粒径进行筛分。然而，该方法无法区分与CTC粒径相差不大的其他细胞。
梯度密度离心法是通过在样本中加入分层液，根据不同种类的细胞密度差异，经过离心后形成相应的梯度密度分布实现CTC的分离与富集。然而，该方法需要专业的技术人员和频繁的手动操作，不利于分离富集的一体化。
免疫亲和捕获法是通过CTC以及其他血细胞表面表达抗原蛋白的特异性与相应抗体的结合实现不同种类细胞筛分。然而，该方法操作复杂，需要使用对应的设备和昂贵的标记抗体，成本高，限制了该方法大规模使用，同时部分CTC由于上皮-间质转变丢失EpCAM，造成对CTC的检测结果的不准确。
有鉴于此，本发明实施例提供了样本初筛芯片、样品检测方法及筛选芯片装置，用以对样品进行分离和检测。
如图1a与图1b所示，本发明实施例提供的样本初筛芯片可以包括：贴合设置的第一初筛基板110和第二初筛基板120，封装于第一初筛基板110和第二初筛基板120之间的至少一条通道150，位于通道150一端的初筛入液口130，以及位于通道150另一端的初筛出液口140；其中，初筛入液口130和初筛出液口140贯穿第一初筛基板110和第二初筛基板120中的一个基板，通道150具有第一初筛区域S1和第二初筛区域S2，第一初筛区域S1靠近初筛入液口130，第二初筛区域S2靠近初筛出液口140，且第一初筛区域S1在垂直于通道150延伸方向F1上的尺寸大于样品的最大粒径，第二初筛区域S2在垂直于通道150延伸方向F1上的尺寸小于样品的最小粒径。
本发明实施例提供的上述样本初筛芯片，可以通过控制含有样品的样本溶液加入到样本初筛芯片100的初筛入液口130中，并控制初筛入液口130中的样本溶液进入通道150，且依次流经第一初筛区域S1和第二初筛区域S2后从初筛出液口140流出，以使第一初筛区域S1存储有具有样品的液体，这样可以将含有样品的液体初步筛选出来。
在具体实施时，在本发明实施例中，可以使初筛入液口130和初筛出液口140贯穿第二初筛基板120。当然，也可以使初筛入液口130和初筛出液口140贯穿第一初筛基板110。在实际应用中，可以根据实际应用环境来设计确定，在此不作限定。
在具体实施时，如图1a所示，可以使样本初筛芯片100具有3条通道150。这3条通道150共用一个初筛入液口130以及共用一个初筛出液口140。当然，在实际应用中，通路的数量可以根据实际应用环境来设计确定，在此不作限定。
在具体实施时，可以使样品设置为循环肿瘤细胞，样本溶液为血液。这样可以采用本发明提供的样本初筛芯片对循环肿瘤细胞进行初步的筛选。一般，血液中不仅具有CTC，还具有红细胞、血小板、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、小淋巴细胞、中淋巴细胞、大淋巴细胞等细胞。其中，CTC的粒径一般为15μm～30μm。红细胞的粒径一般为6μm～10μm。血小板的粒径一般为2μm～4μm。嗜酸性粒细胞、中性粒细胞以及嗜碱性粒细胞的粒径一般为10μm～15μm。小淋巴细胞的粒径一般为5μm～8μm。中淋巴细胞的粒径一般为9～12μm。大淋巴细胞的粒径一般为13μm～20μm。这样可以通过CTC粒径与其他的细胞粒径的大小差异，通过样本初筛芯片100的初步筛选，可以将与CTC细胞差异较大的细胞筛出，将CTC细胞以及与CTC细胞粒径相差不大的细胞保留下来。
在具体实施时，在本发明实施例中，如图1a与图1b所示，样本初筛芯片100可以包括位于第一初筛基板110面向第二初筛基板120一侧的凹槽结构160；凹槽结构160形成通道150。其中，第一初筛区域S1中的凹槽结构160在垂直于通道150延伸方向F1上的最大宽度h1大于样品的最大粒径。第二初筛区域S2中的凹槽结构160在垂直于通道150延伸方向F1上的最大宽度h2小于样品的最小粒径。这样可以通过在第一初筛基板110上进行刻蚀形成凹槽结构160，以通过凹槽结构160形成能够供液体流通的通道150。
在具体实施时，可以使样品的粒径范围设置为15μm～30μm。例如，CTC的粒径的范围为15μm～30μm。这样可以使h1>30μm，h2<15μm。当然，本发明包括但不限于此。
示例性地，在具体实施时，第一初筛基板110和第二初筛基板120中的任一基板可以设置为玻璃基板、塑料基板以及硅基板中的一种。示例性地，可以根据第一初筛基板110的材质不同选择合适的刻蚀方式形成通道150。示例性地，在第一初筛基板110为塑料基板时，可以采用湿法刻蚀工艺对塑料基板进行刻蚀，以形成上述通道150。在第一初筛基板110为硅基板时，可以采用干法刻蚀工艺对硅基板进行刻蚀，以形成上述通道150。
示例性地，在具体实施时，在非通道150的区域，第一初筛基板110和第二初筛基板120之间可以采用粘结胶进行粘结贴合。从而可以使样本溶液能够在通道150内顺畅流通。
如图1a至图3b所示，本发明实施例提供的筛选芯片装置可以包括：样本初筛芯片100、微流控芯片200、数据处理单元300；其中，
在具体实施时，在本发明实施例中，数据处理单元用于控制含有样品的样本溶液加入到样本初筛芯片的初筛入液口中，并控制初筛入液口中的样本溶液进入通道，且依次流经第一初筛区域和第二初筛区域后从初筛出液口流出，以使第一初筛区域存储有具有样品的液体；控制第一初筛区域中的液体流入到微流控芯片的储液槽区域中；控制微流控芯片将储液槽区域中的液体分离出多个独立的微尺寸的微液滴；其中，每个微液滴的尺寸为样品的最大粒径与扩展值之和；获取各微液滴对应的拉曼光谱；根据各微液滴对应的拉曼光谱，控制微流控芯片将具有样品的微液滴移动到样品储存槽区域中。
本发明实施例提供的上述筛选芯片装置，可以通过数据处理单元300控制含有样品的样本溶液加入到样本初筛芯片100的初筛入液口130中，并控制初筛入液口130中的样本溶液进入通道150，且依次流经第一初筛区域S1和第二初筛区域S2后从初筛出液口140流出，以使第一初筛区域S1存储有具有样品的液体，这样可以将含有样品的液体初步筛选出来。并且，数据处理单元300控制第一初筛区域S1中的液体流入到微流控芯片200的储液槽区域中，并控制微流控芯片200将储液槽区域中的液体分离出多个独立的微尺寸的微液滴，这样可以精确的操控具有单个样品的微液滴至检测区域。之后，结合拉曼光谱检测，以获取各微液滴对应的拉曼光谱，并根据各微液滴对应的拉曼光谱，控制微流控芯片200将具有样品的微液滴移动到样品储存槽区域中，从而可以实现单一样品的精准分离操控。
以样品为CTC为例，本发明实施例提供的上述样品检测方法，相比上述过滤法，可以将CTC以及与CTC粒径相当的其他细胞进行分离，提高CTC分离的精准度，从而提高CTC检测结果的准确性。
以样品为CTC为例，本发明实施例提供的上述样品检测方法，相比上述免疫亲和捕获法，由于无需使用特异性抗体以及荧光标志物，可以避免CTC受生物分子的污染与干扰，保证样品活性，以及可以降低检测成本。
以样品为CTC为例，本发明实施例提供的上述样品检测方法，相比上述梯度密度离心法，无需复杂的手工操作，可自动化完成CTC的处理、分离与检测，集成度高，以便临床应用。
在具体实施时，在本发明实施例中，如图3a与图3b所示，微流控芯片200可以包括：相对设置的第一微流控基板210和第二微流控基板220，封装于第一微流控基板210和第二微流控基板220之间的间隙230，位于第一微流控基板210面向第二微流控基板220一侧的多个驱动电极211，位于驱动电极211面向第二微流控基板220一侧的第一疏水层212，位于第二微流控基板220面向第一微流控基板210一侧的公共电极221，以及位于公共电极221面向第一微流控基板210一侧的第二疏水层222。示例性地，第一微流控基板210和第二微流控基板220的任一基板可以设置为玻璃基板、塑料基板以及硅基板中的一种。
在具体实施时，如图3a所示，微流控芯片200可以具有：储液槽区域CS、多个间隔设置的检测区域JS、样品储存槽区域YS以及非样品储存槽区域NYS。其中，储液槽区域CS可以用于存储从样本初筛芯片100流入的液体。检测区域JS可以用于存储从液体中分离出的微液滴。样品储存槽区域YS可以用于存储具有样品的微液滴。非样品储存槽区域NYS可以用于存储不具有样品的微液滴。进一步地，筛选芯片装置还可以包括：连通管道。该连通管道的一端与微流控芯片200的进液口电连接，在需要将样本初筛芯片100筛选出的液体转入微流控芯片200中时，可以将连通管道的另一端与样本初筛芯片100的初筛入液口130连接，以使液体经由连通管道从样本初筛芯片100转入微流控芯片200。
示例性地，各驱动电极211的可以设置为正方形。并且，各驱动电极211的尺寸的范围可以设置为：25μm～500μm，也就是说，可以使驱动电极211设置为25μm*25μm～500μm*500μm的正方形电极。可选地，各驱动电极211的尺寸的范围可以设置为：25μm～100μm。示例性地，各驱动电极211的尺寸可以设置为25μm、30μm、45μm、50μm、100μm、250μm、500μm中的一个。当然，本发明包括但不限于此。
在具体实施时，在本发明实施例中，如图3a与图3b所示，多个驱动电极211可以间隔设置，微流控芯片200还可以包括：位于第一疏水层212与驱动电极211所在层之间的介质层213，以及与每个驱动电极211一一对应电连接的电极驱动电路。其中，电极驱动电路可以包括晶体管。在实际应用中，电极驱动电路的结构可以与相关技术中的基本相同，在此不作赘述。
在具体实施时，在本发明实施例中，微流控芯片200还可以包括：驱动芯片。驱动芯片与电极驱动电路电连接，用于向电极驱动电路输入对应的信号。
在具体实施时，在本发明实施例中，驱动电极211的材料可以设置为金属材料，例如Au、Ag、Mo、Al、Pt等，在此不作限定。这样可以反射光。
在具体实施时，在本发明实施例中，公共电极221可以为覆盖第二微流控基板220的整面膜层。示例性地，公共电极221的材料可以设置为透明导电材料，例如氧化铟锡(ITO)材料、氧化铟锌(IZO)材料、碳纳米管或石墨烯等，在此不作限定。这样可以透射光。
在具体实施时，在本发明实施例中，第一疏水层212和第二疏水层222的材料可以包括：聚四氟乙烯(Poly tetra fluoroethylene，PTFE)。当然，本发明包括但不限于此。
在具体实施时，在本发明实施例中，介质层213的材料可以包括：SiO2和SiNx中的至少一种。当然，本发明包括但不限于此。
本发明实施例提供的样品检测方法，如图4所示，可以包括如下步骤：
S10、数据处理单元300控制含有样品的样本溶液加入到样本初筛芯片100的初筛入液口130中，并控制初筛入液口130中的样本溶液进入通道150，且依次流经第一初筛区域S1和第二初筛区域S2后从初筛出液口140流出，以使第一初筛区域S1存储有具有样品的液体；该样本初筛芯片100为本发明实施例提供的上述样本初筛芯片100；
S20、数据处理单元300控制第一初筛区域S1中的液体流入到微流控芯片200的储液槽区域中；
S30、数据处理单元300控制微流控芯片200将储液槽区域中的液体分离出多个独立的微尺寸的微液滴；其中，每个微液滴的尺寸为样品的最大粒径与扩展值之和；
S40、数据处理单元300获取各微液滴对应的拉曼光谱；
S50、数据处理单元300根据各微液滴对应的拉曼光谱，控制微流控芯片200将具有样品的微液滴移动到样品储存槽区域中。
本发明实施例提供的上述样品检测方法，可以通过数据处理单元300控制含有样品的样本溶液加入到样本初筛芯片100的初筛入液口130中，并控制初筛入液口130中的样本溶液进入通道150，且依次流经第一初筛区域S1和第二初筛区域S2后从初筛出液口140流出，以使第一初筛区域S1存储有具有样品的液体，这样可以将含有样品的液体初步筛选出来。并且，数据处理单元300控制第一初筛区域S1中的液体流入到微流控芯片200的储液槽区域中，并控制微流控芯片200将储液槽区域中的液体分离出多个独立的微尺寸的微液滴，这样可以精确的操控具有单个样品的微液滴至检测区域。之后，结合拉曼光谱检测，以获取各微液滴对应的拉曼光谱，并根据各微液滴对应的拉曼光谱，控制微流控芯片200将具有样品的微液滴移动到样品储存槽区域中，从而可以实现单一样品的精准分离操控。
以样品为CTC为例，本发明实施例提供的上述样品检测方法，相比上述过滤法，可以将CTC以及与CTC粒径相当的其他细胞进行分离，提高CTC分离的精准度，从而提高CTC检测结果的准确性。
以样品为CTC为例，本发明实施例提供的上述样品检测方法，相比上述免疫亲和捕获法，由于无需使用特异性抗体以及荧光标志物，可以避免CTC受生物分子的污染与干扰，保证样品活性，以及可以降低检测成本。
以样品为CTC为例，本发明实施例提供的上述样品检测方法，相比上述梯度密度离心法，无需复杂的手工操作，可自动化完成CTC的处理、分离与检测，集成度高，以便临床应用。
需要说明的是，每个微液滴的尺寸可以为样品的最大粒径与扩展值Δ之和。示例性地，以样品为CTC为例，则每个微液滴的尺寸可以为CTC的最大粒径30μm与扩展值Δ之和，即30μm+Δ。其中，Δ可以设置为1μm、2μm等数值。在实际应用中，可以根据实际应用环境来设计Δ的具体数值，在此不作限定。
在具体实施时，筛选芯片装置还可以包括检测装置。该检测装置可以用于对样品储存槽区域中的样品进行检测。在本发明实施例中，在步骤S50：数据处理单元300根据各微液滴对应的拉曼光谱，控制微流控芯片200将具有样品的微液滴移动到样品储存槽区域中之后，还可以包括：数据处理单元300控制检测装置对样品储存槽区域中的样品进行检测。示例性地，可以将样品储存槽区域中的样品再次分离后进行后续处理(例如，再培养、提取活性物质)。或者也可以直接对样品储存槽区域中的样品进行后续处理(例如，再培养、提取活性物质)。以样品为CTC为例，由于样品储存槽区域中仅存储有的CTC，这样在进行后续处理(例如，再培养、提取活性物质)时，可以提高检测结果的准确性。
在具体实施时，在本发明实施例中，在步骤S10之后，且在步骤S20之前，还可以包括：数据处理单元300控制对初筛入液口130中加入清洗液，以对保留在第一初筛区域S1中的细胞进行清洗。
在具体实施时，在本发明实施例中，步骤S30：数据处理单元300控制微流控芯片200将储液槽区域中的液体分离出多个独立的微尺寸的微液滴，具体可以包括：数据处理单元300控制微流控芯片200将储液槽区域中的液体进行分离，以分离出微液滴；控制分离出的微液滴分别进入检测区域，以形成多个独立的微液滴。
在具体实施时，在本发明实施例中，步骤S40：数据处理单元300获取各微液滴对应的拉曼光谱，具体可以包括：数据处理单元300控制具有设定激光波长的拉曼光谱仪对各微液滴进行扫描，并采集各微液滴对应的拉曼光谱。示例性地，设定激光波长可以为532nm或785nm。拉曼光谱的范围可设置为500cm-1-2000cm-1。当然，本发明包括但不限于此。
在本发明实施例中，步骤S50：数据处理单元300根据各微液滴对应的拉曼光谱，控制微流控芯片200将具有样品的微液滴移动到样品储存槽区域中，如图5所示，具体可以包括如下步骤：
S51、数据处理单元300获取各微液滴对应的拉曼光谱中的特征峰数据；
S52、针对每一个微液滴，数据处理单元300根据微液滴对应的特征峰数据以及预先存储的样品与特征峰数据之间的对应关系进行比对，判断微液滴是否具有样品；若是，则执行步骤S53；若否，则执行步骤S54；
S53、数据处理单元300控制微流控芯片200将具有样品的微液滴移动到样品储存槽区域中。
S54、数据处理单元300控制微流控芯片200将微液滴移动到非样品储存槽区域中。
示例性地，采用激光器发射的激光波长为532nm或785nm，对单个微液滴内的细胞进行拉曼光谱扫描，拉曼光谱的范围可设置为500cm-1-2000cm-1，以得到每一个微液滴对应的拉曼光谱。之后，通过拉曼光谱分析算法对每一个微液滴对应的拉曼光谱进行处理，提取每个拉曼光谱中的特征峰数据(例如，特征峰数据可以包括特征峰的强度和频率等)。之后，通过将提取的特征峰数据与预先存储的样品与特征峰数据之间的对应关系进行比对，从而可以确认微液滴中是否含有样品。以样品为CTC为例，预先存储的样品与特征峰数据之间的对应关系，可以为预先存储的CTC与CTC的拉曼光谱的特征峰数据之间的对应关系形成的数据库。这样通过将提取的特征峰数据与预先存储的CTC与CTC的拉曼光谱的特征峰数据之间的对应关系进行比对，从而可以确认微液滴中是否含有CTC。例如获取的微液滴的特征峰数据含有1003cm-1、1449cm-1、1666cm-1的特征峰，与数据库中CTC特征峰符合，则可以确认该微液滴含有CTC。
在具体实施时，在本发明实施例中，步骤S53：数据处理单元300控制微流控芯片200将具有样品的微液滴移动到样品储存槽区域中，具体可以包括：数据处理单元300产生第一电平信号，并将第一电平信号提供给微流控芯片200，以控制微流控芯片200将具有样品的微液滴移动到样品储存槽区域中。示例性地，第一电平信号可以为高电平信号或者为逻辑信号“1”。具体地，以样品为CTC为例，数据处理单元300产生逻辑信号“1”，并将逻辑信号“1”提供给微流控芯片200的驱动芯片中，驱动芯片对微流控信号输入对应的驱动信号，以将具有CTC410的微液滴移动到样品储存槽区域中。
在具体实施时，在本发明实施例中，步骤S54：数据处理单元300控制微流控芯片200将微液滴移动到非样品储存槽区域中，具体可以包括：数据处理单元300产生第二电平信号，并将第二电平信号提供给微流控芯片200，以控制微流控芯片200将微液滴移动到非样品储存槽区域中。示例性地，第二电平信号可以为低电平信号或者为逻辑信号“0”。具体地，以样品为CTC为例，数据处理单元300产生逻辑信号“0”，并将逻辑信号“0”提供给微流控芯片200的驱动芯片中，驱动芯片对微流控信号输入对应的驱动信号，以将不具有CTC410的微液滴移动到非样品储存槽区域中。
在具体实施时，在本发明实施例中，筛选芯片装置还可以包括驱动泵。以通过驱动泵驱动初筛入液口中的样本溶液进入通道，且依次流经第一初筛区域和第二初筛区域后从初筛出液口流出。
下面以样品为CTC、样本溶液为血液为例，结合图1a至图3b，对本发明实施例提供的样品检测方法进行说明。
本发明实施例提供的样品检测方法可以包括如下步骤：
(1)数据处理单元300控制血液加入到样本初筛芯片100的初筛入液口130中。
(2)数据处理单元300控制驱动泵，以使驱动泵驱动血液流动，并依次流经第一初筛区域S1和第二初筛区域S2后从初筛出液口140流出。由于不同细胞的粒径不同，因此，粒径较小的细胞(例如红细胞430、血小板、小淋巴细胞、中淋巴细胞以及粒径小于15μm的嗜酸性粒细胞、中性粒细胞以及嗜碱性粒细胞)通过初筛出液口140流出，而粒径较大的细胞(例如，CTC410，粒径等于15μm的嗜酸性粒细胞、中性粒细胞以及嗜碱性粒细胞以及粒径不小于15μm的大淋巴细胞420)留在了第一初筛区域S1中。
(3)数据处理单元300控制对初筛入液口130中加入清洗液，以对保留在第一初筛区域S1中的细胞进行清洗。
(4)数据处理单元300控制连通管道与初筛入液口130连接，以将第一初筛区域S1中清洗后的细胞液体转入微流控芯片200，并存储在储液槽区域CS中。之后控制微流控芯片200将储液槽区域CS中的液体进行分离，以分离出微液滴；控制分离出的微液滴分别进入检测区域JS，以形成多个独立的微液滴。示例性地，数据处理单元300可以对驱动芯片输入信号以控制驱动芯片对微流控芯片200输入相应的信号，例如控制驱动电极按照一定的次序通电或断电，以分离出微液滴。当然也可以对驱动电极进行多次的通电或断电，以使分离出的微液滴可以最多含有一个细胞。示例性地，通过向不同的驱动电极和公共电极分别加载相应的电压，以通过介电润湿原理驱动微液滴进行分离和移动。
(5)采用激光器发射的激光波长为532nm或785nm的拉曼光谱仪，对单个微液滴内的细胞进行拉曼光谱扫描，拉曼光谱的范围可设置为500cm-1-2000cm-1，以得到每一个微液滴对应的拉曼光谱。
(6)通过拉曼光谱分析算法对每一个微液滴对应的拉曼光谱进行处理，提取每个拉曼光谱中的特征峰数据(例如，特征峰数据可以包括特征峰的强度和频率等)。
(7)将提取的特征峰数据与预先存储的CTC与CTC的拉曼光谱的特征峰数据之间的对应关系进行比对，判断该微液滴是否具有CTC410。
(8)若获取的微液滴的特征峰数据含有1003cm-1、1449cm-1、1666cm-1的特征峰，则与数据库中CTC特征峰符合，可以确认该微液滴含有CTC。则数据处理单元300产生逻辑信号“1”，并将逻辑信号“1”提供给微流控芯片200的驱动芯片中，驱动芯片对微流控信号输入对应的驱动信号，以将具有CTC410的微液滴移动到样品储存槽区域YS中。
(9)若获取的微液滴的特征峰数据不含有1003cm-1、1449cm-1、1666cm-1以及其他的特征峰，则与数据库中CTC特征峰不符合，可以确认该微液滴不含有CTC。或者，不含特征峰1003cm-1、1449cm-1、1666cm-1且无其他特征峰，则也可以确认该微液滴不含有CTC。则数据处理单元300产生逻辑信号“0”，并将逻辑信号“0”提供给微流控芯片200的驱动芯片中，驱动芯片对微流控信号输入对应的驱动信号，以将微液滴移动到非样品储存槽区域NYS中。
(10)将样品储存槽区域YS中的CTC进行后续处理。例如，再培养、提取活性物质。
本发明实施例提供的上述样品检测方法，可以实现血液样本溶液的初筛-分离-检测-富集过程，系统集成度高，可实现样品的全自动处理与分析。并且，微流控芯片为细胞的分离提供了精准的操控平台，同时结合拉曼光谱技术实现细胞活体分离，有效避免细胞内生物分子受到标志物的干扰与污染，并且有效降低检测成本，以及提高分离和后续检测样品特征的精准性。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (11)

1.一种样本初筛芯片，其特征在于，包括：贴合设置的第一初筛基板和第二初筛基板，封装于所述第一初筛基板和所述第二初筛基板之间的至少一条通道，位于所述通道一端的初筛入液口，以及位于所述通道另一端的初筛出液口；其中，所述初筛入液口和所述初筛出液口贯穿所述第一初筛基板和所述第二初筛基板中的一个基板，所述通道具有第一初筛区域和第二初筛区域，所述第一初筛区域靠近所述初筛入液口，所述第二初筛区域靠近所述初筛出液口；
所述第一初筛区域在垂直于所述通道延伸方向上的尺寸大于所述样品的最大粒径，所述第二初筛区域在垂直于所述通道延伸方向上的尺寸小于所述样品的最小粒径。
2.如权利要求1所述的样本初筛芯片，其特征在于，所述样本初筛芯片包括位于所述第一初筛基板面向所述第二初筛基板一侧的凹槽结构；所述凹槽结构形成所述通道；
所述第一初筛区域中的凹槽结构在垂直于所述通道延伸方向上的最大宽度大于所述样品的最大粒径；
所述第二初筛区域中的凹槽结构在垂直于所述通道延伸方向上的最大宽度小于所述样品的最小粒径。
3.如权利要求1或2所述的样本初筛芯片，其特征在于，所述样品为循环肿瘤细胞，所述样本溶液为血液；
所述样品的粒径范围为15μm～30μm。
4.一种样品检测方法，其特征在于，包括：
数据处理单元控制含有所述样品的样本溶液加入到样本初筛芯片的所述初筛入液口中，并控制所述初筛入液口中的所述样本溶液进入所述通道，且依次流经所述第一初筛区域和所述第二初筛区域后从所述初筛出液口流出，以使所述第一初筛区域存储有具有所述样品的液体；其中，所述样本初筛芯片为如权利要求1-3任一项所述的样本初筛芯片；
控制所述第一初筛区域中的液体流入到所述微流控芯片的储液槽区域中；
所述数据处理单元控制所述微流控芯片将所述储液槽区域中的液体分离出多个独立的微尺寸的微液滴；其中，每个所述微液滴的尺寸为所述样品的最大粒径与扩展值之和；
所述数据处理单元获取各所述微液滴对应的拉曼光谱；
所述数据处理单元根据各所述微液滴对应的拉曼光谱，控制所述微流控芯片将具有所述样品的微液滴移动到样品储存槽区域中。
5.如权利要求4所述的样品检测方法，其特征在于，所述数据处理单元根据各所述微液滴对应的拉曼光谱，控制所述微流控芯片将具有所述样品的微液滴移动到样品储存槽区域中，具体包括：
所述数据处理单元获取各所述微液滴对应的拉曼光谱中的特征峰数据；
针对每一个所述微液滴，所述数据处理单元根据所述微液滴对应的特征峰数据以及预先存储的样品与特征峰数据之间的对应关系进行比对，判断所述微液滴是否具有所述样品；
若是，所述数据处理单元控制所述微流控芯片将具有所述样品的微液滴移动到样品储存槽区域中。
6.如权利要求5所述的样品检测方法，其特征在于，所述数据处理单元控制所述微流控芯片将具有所述样品的微液滴移动到样品储存槽区域中，具体包括：
所述数据处理单元产生第一电平信号，并将所述第一电平信号提供给所述微流控芯片，以控制所述微流控芯片将具有所述样品的微液滴移动到样品储存槽区域中。
7.如权利要求5或6所述的样品检测方法，其特征在于，还包括：若否，所述数据处理单元产生第二电平信号，并将所述第二电平信号提供给所述微流控芯片，以控制所述微流控芯片将所述微液滴移动到非样品储存槽区域中。
8.如权利要求4-6任一项所述的样品检测方法，其特征在于，所述数据处理单元获取各所述微液滴对应的拉曼光谱，具体包括：
所述数据处理单元控制具有设定激光波长的拉曼光谱仪对各所述微液滴进行扫描，并采集各所述微液滴对应的拉曼光谱。
9.如权利要求4-6任一项所述的样品检测方法，其特征在于，在所述数据处理单元根据各所述微液滴对应的拉曼光谱，控制所述微流控芯片将具有所述样品的微液滴移动到样品储存槽区域中之后，还包括：
所述数据处理单元控制检测装置对所述样品储存槽区域中的样品进行检测。
10.一种筛选芯片装置，其特征在于，包括：样本初筛芯片、微流控芯片、数据处理单元；
所述样本初筛芯片为如权利要求1-3任一项所述的样本初筛芯片；
所述数据处理单元被配置为实现权利要求4-9任一项所述的样品检测方法的步骤。
11.如权利要求10所述的筛选芯片装置，其特征在于，所述筛选芯片装置还包括检测装置；
所述数据处理单元还用于在所述数据处理单元根据各所述微液滴对应的拉曼光谱，控制所述微流控芯片将具有所述样品的微液滴移动到样品储存槽区域中之后，控制所述检测装置对所述样品储存槽区域中的样品进行检测。
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