CN110960535A - 18β-甘草次酸在制备脂代谢异常相关疾病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了18β‑甘草次酸作为降低脂质合成的调节剂和/或降低极低密度脂蛋白形成与分泌的调节剂和药物中的应用。同时公开了一种含有有效剂量的18β‑甘草次酸的药物，作为HNF4α的调节剂、下调其APOB、MTP和PLA2G12B的表达，同时抑制FASN、SCD‑1和ACACα表达的方法。本发明披露了18β‑甘草次酸能够抑制脂代谢相关基因的表达，从而抑制脂质合成和抑制极低密度脂蛋白形成和分泌，以降低肝脏内脂质含量，减轻肝脏脂肪化程度，明显改善肝功能，同时降低血脂，最终起到预防和/或治疗脂代谢异常相关疾病的作用。另外，由于18β‑甘草次酸是天然物质，疗效好，毒副作用小。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体的是涉及一种18β-甘草次酸在制备脂代谢异常相关疾病药物中的应用。
背景技术
脂代谢异常是指血浆及其他组织器官中脂质及其代谢产物质的异常，常伴有胆固醇或甘油三酯(TG)水平的升高，可分为原发性和继发性两类。脂代谢紊乱是非酒精性脂肪肝(NAFLD)、动脉粥样硬化(AS)、心脑血管疾病和糖尿病等发病关键影响因子。
随着人们生活水平提高和生活方式变化，由于脂代谢异常导致的慢性疾病程持续快速增长趋势。我国成人血脂异常患病率高达18.6％，其中高胆固醇血症占2.9％，高甘油三酯血症占11.9％，低高密度脂蛋白血症占7.4％。临床统计表明，近年来心肌梗死病死亡人数中77％是由于高血脂造成的。其中，动脉粥样硬化和冠心病，是全球常见多发病，严重危害人类健康和生存质量。NAFLD是指除酒精外其他因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积的病理综合征。近年随着肥胖及相关代谢综合征全球化趋势，NAFLD在我国发病率逐年上升且日趋低龄化，国内报道肥胖儿童和青少年中NAFLD的检出率高达23.3％～59.6％，显著高于国外。如何控制血脂代谢异常、遏止心脑血管病迅猛增长势头，已成为我国公共卫生事业面临的严重挑战。
近期研究表明，肝细胞核因子4α(HNF4α)与脂质的稳态有密切关系，在维持正常脂质代谢方面必不可少，其缺失会引发机体严重的脂代谢紊乱。分泌型的磷脂酶A2G12B(PLA2G12B)基因对脂代谢调控有重要作用，是参与调控VLDL-TG输出的新因子，在肝癌和肝硬化发生时基因和蛋白水平上调。HNF4α可以结合于PLA2G12B启动子的DR1顺式反应元件AGGACAAAGGTGA，直接调控PLA2G12B基因转录。另外发现，MTP和APOB的任一基因的功能缺失均会影响VLDL的合成和分泌，导致脂代谢紊乱和脂肪肝的发生。
降低血脂对于治疗脂代谢异常疾病具有重要意义，降脂药物也成了各大公司竞争的焦点。对于脂代谢异常疾病的治疗，西医多用降低血脂化学合成药物，但不少药物毒副作大，不良反应多。市场上常用降血脂药物主要有他汀类、贝特类、烟酸类、胆酸鳌合剂类等，这些药物长期使用可能引起胆结石、肝功能改变和视力异常等副反应发生，因而在临床应用具有很大局限性。例如通过抑制VLDL的合成与分泌可以显著降低血脂，降低高脂血症患病概率，但也有可能增加NAFLD患病风险。以MTP为靶点的小分子降血脂新药“洛美他派(Lomitapid)”和以人APOB100信使核糖核酸为靶点的反义寡核苷酸的“Kynamro”是近期上市的降血脂新药，值得注意的是，Lomitapid和Kynamro的临床实验中却发现，在降低血脂的同时有发生NAFLD的高风险，甚至伴随发展为NASH和肝纤维化。近年又发现许多面向新靶点降脂药物。研究较多的有：胆固醇酯转移蛋白抑制剂、过氧化物酶增殖体受体(PPAR)激动剂、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂以及肝X受体(LXR)激动剂等。上述这些药物大部分还处在实验阶段，并没有上市，它们的具体疗效还有待于评估。
用天然药物改善血脂异常具有一定效果，使用相对安全，适宜长期服用。近年来，关于中药活性成分改善血脂异常有很多报道，也筛选出了一批有效的天然产物，但大多数研究只停留在药效学研究，在治疗机制和药理作用环节方面研究较少。
甘草是一种重要的天然药物，其提取物主要包括甘草酸、甘草黄酮类、异黄酮类和查耳酮等。18β-甘草次酸(18β-GA)是甘草酸发挥药理作用的主要形式。目前研发发现18β-甘草次酸通过抑制巨噬细胞炎症蛋白1α的表达，从而降低血液中ALT、炎症细胞因子和肿瘤坏死因子-α，发挥抗炎作用。虽然有研究发现甘草酸具有降脂降糖作用，但是目前没有发现18β-甘草次酸用于调节脂代谢紊乱疾病以及其药理作用机制的研究报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的上述不足，提供一种18β-甘草次酸作为降低脂质合成的调节剂和/或降低极低密度脂蛋白形成和分泌的调节剂以及制备预防和/或治疗脂代谢异常相关疾病药物中的应用，以解决18β-甘草次酸目前仅被用于抑制巨噬细胞炎症蛋白1α的表达和现有脂代谢异常相关疾病药物副作用较大，部分药物药效有待验证的技术问题。
为了实现上述发明目的，本发明的一方面，提供了18β-甘草次酸的一种应用方法。所述18β-甘草次酸作为降低脂质合成的调节剂和/或降低极低密度脂蛋白形成与分泌的调节剂的应用。
本发明的另一方面，提供了18β-甘草次酸在制备预防和/或治疗脂代谢异常相关疾病药物中的应用。
本发明的再一方面，提供了一种预防和/或治疗脂代谢异常相关疾病的药物。所述预防和/或治疗脂代谢异常相关疾病的药物包括有效剂量的18β-甘草次酸，所述脂代谢异常相关疾病包括高脂血症、非酒精性脂肪肝疾病、动脉粥样硬化、心脑血管疾病和糖尿病中的至少一种。
本发明的又一方面，提供了一种干扰HNF4α与PGC-1α作用的方法。所述干扰HNF4α与PGC-1α作用的方法包括将有效剂量的18β-甘草次酸或本发明预防和/或治疗脂代谢异常相关疾病的药物与具有表达HNF4α的细胞细胞接触的步骤。
同时，还提供了一种下调FASN、SCD-1和ACACα表达的方法。所述方法包括将有效剂量的18β-甘草次酸或本发明预防和/或治疗脂代谢异常相关疾病的药物与具有表达FASN、SCD-1和ACACα的细胞接触的步骤。
与现有技术相比，本发明18β-甘草次酸的应用具有以下有益效果：
经实验证明，所述18β-甘草次酸具有降低脂质合成和/或降低极低密度脂蛋白形成与分泌的作用，具体是通过如干扰HNF4α与PGC-1α相互作用，下调其APOB、MTP和PLA2G12B的表达，同时下调包括基因FASN、SCD-1、ACACα表达等作用，从而降低脂质合成和/或降低极低密度脂蛋白形成与分泌，因此，将所述18β-甘草次酸作为降低脂质合成和/或降低极低密度脂蛋白形成与分泌调节剂，能够有效降低脂质合成，抑制极低密度脂蛋白形成和分泌，具体的如干扰HNF4α与PGC-1α相互作用和下调包括基因FASN、SCD-1、ACACα表达和下调APOB、MTP和PLA2G12B表达。
本发明18β-甘草次酸在制备预防和/或治疗脂代谢异常相关疾病药物中应用后以及基于其应用制备的预防和/或治疗脂代谢异常相关疾病药物能够下调脂代谢相关基因的表达，从而降低脂质合成和极低密度脂蛋白形成和分泌，以降低肝脏内脂质含量，减轻肝脏脂肪化程度，明显改善肝功能，同时降低血脂，最终起到预防和/或治疗脂代谢异常相关疾病的作用。另外，由于18β-甘草次酸是天然物质，疗效好，毒副作用小。
附图说明
下面将结合附图及实施例对本发明作进一步说明，附图中：
图1为实施例1的空白组、对照组和实验组中不同浓度18β-甘草次酸(GA)干扰HNF4α/PGC-1a相互作用图；其中，*P<0.05与对照组相比；
图2为实施例2的空白组、对照组和实验组中不同浓度18β-甘草次酸(GA)抑制HNF4α/PGC-1a对相关启动子活性影响图；其中，图2-A是实验组中18β-GA抑制HNF4α/PGC-1a对APOB、基因启动子活性图，图2-B是实验组中18β-GA抑制HNF4α/PGC-1a对MTP基因启动子活性图，图2-C是实验组中18β-GA抑制HNF4α/PGC-1a对PLA2G12B基因启动子活性图，**P<0.01，***P<0.001与对照组相比与对照组相比；
图3为实施例3中对照组和给药组中18β-甘草次酸(GA)对肝癌细胞HepG2脂代谢关键基因表达影响图；其中，图3-A为18β-甘草次酸抑制VLDL合成与分泌相关基因表达图；图3-B为18β-甘草次酸抑制脂质从头合成相关基因表达图；
图4为实施例4中不同浓度18β-甘草次酸对肝癌细胞Huh7脂滴输出影响图；其中，图4-A为18β-甘草次酸增加胞内脂滴积累量染色图；图4-B为18β-甘草次酸抑制胞内甘油三酯输出量柱状图，且*P<0.05,**P<0.01与对照组相比；
图5为实施例5中普通组、高脂组和高脂加药组中小鼠脂代谢相关指标影响图；其中，图5-A为三实验组中血脂含量的柱状图；图5-B为三实验组肝脏脂肪化图；图5-C为三实验组肝细胞甘油三酯含量，图5-D为三实验组改善肝功能图；图5-E为三实验组抑制肝脏VLDL分泌量图；图F为三实验组模型肝脏中VLDL分泌相关基因表达的电泳图；且图中##P<0.01,###P<0.001与对CD组相比；*P<0.05,***P<0.001与对HFD组相比；
图6为18β-甘草次酸的分子结构式。
具体实施方式
为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例与附表，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本文中涉及的相关专用名称的解释：
18β-甘草次酸(18β-GA)：是甘草中所含三萜类化合物甘草甜素(即甘草酸沿(GL)水解后脱去两分子萄糖醛酸)的产物，其常温下为白色针状结晶，其化学结构如图6所示。
肝细胞核因子4α(HNF4α)：是核激素受体超家族的一种保守性的配体依赖性转录因子，主要表达于肝脏、肾脏、肠道。
分泌型的磷脂酶A2G12B(PLA2G12B)：是分泌型磷脂酶家族的成员之一，主要在小鼠肝脏和小肠中表达。
PGC-1α：辅助激活因子-1α(PPARγcoactivator-1α)
FASN：脂肪酸合成酶(Fatty acid synthase)
SCD-1：硬脂酰辅酶A1
ACACα：乙酰辅酶A羧化酶α
ApoA-Ⅰ：载脂蛋白A-Ⅰ(apolipoprotein A-Ⅰ)
APOB：载脂蛋白B(apolipoprotein B)
ApoC-Ⅲ：载脂蛋白CⅢ(apolipoprotein C-Ⅲ)
MTP：微粒体甘油三酯转运蛋白(microsimal triglyceride transfer protein)
极低密度脂蛋白(VLDL)：是由肝脏利用乳糜颗粒残粒、胆汁酸、脂肪酸、糖和蛋白质的中间代谢物与肝脏内合成的载脂蛋白组成的一种脂蛋白，在肝细胞中组装合成并携带脂类，是将肝脏脂质分泌输出到外周组织的主要途径。
脂质代谢异常：是先天性或获得性因素造成的血液及其他组织器官中脂质及其代谢产物质和量的异常，其具体病症主要包括高脂蛋白血症等。
本发明的发明人基于大量研究发现，18β-甘草次酸具有下调脂代谢相关基因的表达，以降低血脂和肝脂的等相关作用，基于此，本发明实施例提供了18β-甘草次酸在下文相关方面的应用。
一方面，本发明实施例提供了18β-甘草次酸作为降低脂质合成的调节剂和/或降低极低密度脂蛋白形成与分泌的调节剂的应用。经发明人构建的相关实验得知，所述18β-甘草次酸作为活性成分，能够有效下调脂代谢相关基因的表达，从而抑制或降低脂质合成过程，抑制或降低极低密度脂蛋白形成和分泌过程，最终达到降低肝脂和血脂的作用，从而改善脂代谢异常相关疾病。
如在一实施例中，所述18β-甘草次酸具有下调包括基因FASN、SCD-1和ACACα表达的作用。因此，所述18β-甘草次酸可以被用于下调包括基因FASN、SCD-1和ACACα表达的调节剂，以及进一步可以用于制备下调包括基因FASN、SCD-1和ACACα表达的相关药物，以有效下调脂质合成如抑制肝脏脂质合成过程中的相关基因表达，从而实现抑制脂质合成如抑制肝脏脂质合成，达到降低相关细胞如肝脏细胞脂质形成以达到降脂如降肝脂作用，从而改善脂代谢异常相关疾病的临床效果。
研究发现，HNF4α是调节肝脏脂代谢的重要转录因子。大量编码载脂蛋白基因和脂代谢相关酶基因都是HNF4α的下游靶基因，其中包括ApoA-Ⅰ、APOB和ApoC-Ⅲ等载脂蛋白以及VLDL分泌相关蛋白MTP和PLA2G12B等。HNF4α与脂质的稳态有密切关系，在维持正常脂质代谢方面必不可少，其缺失会引发机体严重的脂代谢紊乱。而发明人在研究发现，所述18β-甘草次酸具有调节HNF4α与PGC-1α相互作用，从而下调其下游靶相关基因表达，其中，下调其下游靶相关基因包括APOB、MTP和PLA2G12B。因此，在另一实施例中，所述18β-甘草次酸作可以为HNF4α调节剂的应用，以及进一步可以用于制备调节HNF4α与PGC-1α相互作用的相关药物，从而有效调节HNF4α与PGC-1α相互作用，以下调其下游相关靶基因的表达，从而降低极低密度脂蛋白形成和分泌，最终降低如肝脂作用和降低血脂的作用，从而改善脂代谢异常相关疾病的临床效果。
由于所述18β-甘草次酸具有下调HNF4α/PGC-1α下游相关靶基因包括APOB、MTP和PLA2G12B等的表达的作用。因此，在具体实施例中，所述18β-甘草次酸作为下调包括基因APOB、MTP和PLA2G12B表达的调节剂的应用，以及进一步可以用于制备调节HNF4α与PGC-1α相互作用的相关药物，从而实现降低极低密度脂蛋白形成和分泌，最终降低如肝脂作用和降低血脂的作用，从而改善脂代谢异常相关疾病的临床效果。
基于上文所述18β-甘草次酸能够有效下调脂代谢相关基因的表达，从而降低脂质合成以及抑制极低密度脂蛋白形成和分泌过程等作用，所述18β-甘草次酸可以被用于制备预防和/或治疗脂代谢异常相关疾病药物。这样，在制备的抑制预防和/或治疗脂代谢异常相关疾病药物中，所述18β-甘草次酸是作为抑制预防和/或治疗脂代谢异常相关疾病药物的有效成分，其可以下调脂代谢相关基因的表达，具体可以下调包括基因FASN、SCD-1和ACACα表达的作用，调节HNF4α与PGC-1α相互作用，从而下调其下游靶相关基因包括APOB、MTP和PLA2G12B表达等作用，以抑制或降低脂质合成和抑制极低密度脂蛋白形成和分泌，最终降低如肝脂作用和降低血脂的作用，从而改善脂代谢异常相关疾病的临床效果。
另外，一实施例中，上文所述脂代谢异常相关疾病包括高脂血症、非酒精性脂肪肝疾病(包单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎)、动脉粥样硬化、心脑血管疾病和糖尿病中的至少一种。
其次，上文各实施例中的所述18β-甘草次酸可以按照现有常规方法从甘草原药材中提取，当然也可以设计新的提取方法从甘草原药材中提取。
同样基于上文所述18β-甘草次酸能够有效下调脂代谢相关基因的表达，从而抑制脂质合成和抑制极低密度脂蛋白形成和分泌过程等作用，本发明实施例还提供了一种预防和/或治疗脂代谢异常相关疾病的药物。所述药物包括有效剂量的具有预防和/或治疗脂代谢异常相关疾病的活性成分。其中，所述活性成分包括18β-甘草次酸，基于该活性成分，所述活性成分还可以是含有18β-甘草次酸的药物前体，如甘草酸及其衍生物。另外，所述活性成分还可以包括能够有效预防和/或治疗脂代谢异常相关疾病的其他活性成分，此处所述的“有效”是单独预防和/或治疗脂代谢异常相关疾病有临床效果的成分，也可以是与18β-甘草次酸进行复合后能够提高18β-甘草次酸预防和/或治疗脂代谢异常相关疾病有临床效果的成分。所述“有效剂量”是指能够预防和/或治疗脂代谢异常相关疾病的有效量，是指足以对个体显示益处或临床意义的18β-甘草次酸的量。本领域技术人员将会理解，给药的实际量或剂量以及给药时程将取决于被预防或治疗的疾病的性质和严重性、被预防或治疗的受试者的年龄和一般状况以及给药方式等。其中，所述脂代谢异常相关疾病如上文所述的包括高脂血症、非酒精性脂肪肝疾病、动脉粥样硬化、心脑血管疾病和糖尿病中的至少一种。如在一实施例中，所述18β-甘草次酸的有效剂量为30-60mg/kg，具体的可以是实验小鼠口服有效剂量为30-60mg/kg。
另外，所述预防和/或治疗脂代谢异常相关疾病的药物还可以进一步包括药学上可接受的18β-甘草次酸的载体(辅料)成分。所述药学上可接受的18β-甘草次酸的载体成分可以根据所述预防和/或治疗脂代谢异常相关疾病的药物给药方式制备的相应剂型的相应载体。只要是能够负载所述18β-甘草次酸，并有利于其稳定和被吸收的符合医药要求的载体均在本发明公开的范围。因此，依据所述载体的选择，所述药物的剂型可以是口服剂型、注射剂型和外用剂型中的至少一种。其中，所述口服剂型、注射剂型和外用剂型中的至少一种的药物中所述18β-甘草次酸的有效剂量为30-60mg/kg。
因此，所述预防和/或治疗脂代谢异常相关疾病的药物由于含有上文的18β-甘草次酸，由此，所述药物能够有效下调脂代谢相关基因的表达，具体可以下调包括基因FASN、SCD-1和ACACα表达，调节HNF4α与PGC-1α相互作用，从而下调其下游靶相关基因包括APOB、MTP和PLA2G12B表达，从而抑制脂质合成和抑制极低密度脂蛋白形成和分泌过程，最终降低如肝脂作用和降低血脂的作用，从而改善脂代谢异常相关疾病的临床效果。另外，由于18β-甘草次酸是天然物质，疗效好，毒副作用小，安全。
又一方面，基于上文所述18β-甘草次酸的应用和含有所述18β-甘草次酸的药物，一实施例中，本发明实施例提供了一种干扰HNF4α与PGC-1α作用的方法。所述方法包括将有效剂量的所述18β-甘草次酸或上文所述预防和/或治疗脂代谢异常相关疾病的药物与具有表达HNF4α的细胞接触的步骤。通过所述方法能够有效干扰所述细胞中HNF4α与PGC-1α的接触，以下调其下游相关靶基因的表达，从而降低极低密度脂蛋白形成和分泌，最终降低肝脂作用和降低血脂的作用，从而改善脂代谢异常相关疾病的临床效果。
另一实施例中，本发明实施例还提供了一种下调FASN、SCD-1和ACACα表达的方法。所述方法包括将有效剂量的18β-甘草次酸或上文所述预防和/或治疗脂代谢异常相关疾病的药物与具有表达FASN、SCD-1和ACACα的细胞接触的步骤。通过所述方法能够有效下调脂质合成如下调肝脏脂质合成的相关基因表达，从而实现抑制或降低脂质合成如抑制肝脏脂质合成，达到降低相关细胞如肝脏细胞脂质形成以达到降脂如降肝脂作用，从而改善脂代谢异常相关疾病的临床效果。
其中，上述的细胞如具有表达HNF4α的细胞、具有表达FASN、SCD-1和ACACα的细胞和具有表达具有表达APOB、MTP和PLA2G12B的细胞可以但不仅仅为肝细胞、肝癌细胞，还可以是其他组织部分的相关细胞，如肾脏、肠道等中相关细胞。
现结合具体实例，对18β-甘草次酸用于抑制脂代谢相关基因表达的应用进行进一步详细说明。
实施例1.18β-GA干扰HNF4a配体结合域(LBD)与共激活因子PGC1a相互作用的实验：
实验方法如下：
实验组：将Hela细胞以1.5×104/孔的密度接种在96板上，每组3个复孔；待细胞贴壁后，使用Lipofectamine3000转染试剂将将内参质粒pRL-TK、报告质粒pFR-Luc和DBD-HNF4a-LBD，PGC1a过表达质粒共转染细胞培养24小时，给予如图1所示的10μM、20μM、40μM不同浓度18β-GA处理24小时；
对照组：参照实验组处理，其中，不添加18β-GA；
空白组：Hela细胞。
待实验组、对照组和空白组培养完毕后，吸去各组培养液，PBS清洗细胞，加入50μl细胞裂解液，震荡裂解细胞30分钟；每个孔吸出25μl裂解液，加入30μl萤光素酶底物，利用多孔板化学发光检测仪检测裂解液荧光强度，加30μl的1×Stop&Glo底物，检测内参pRL-TK萤光素酶荧光强度。计算各孔中萤光素酶萤光强度与pRL-TK萤光素酶萤光强度的比值，并进行数据分析。
实验结果：本实施例测得结果如图1所示，18β-GA能够通过F干扰HN4α配体结合域与PGC-1a的相互作用，且随着18β-GA的有效剂量浓度增加抑制HN4α与PGC-1a相互作用增强。
实施例2.18β-GA抑制HNF4α/PGC-1a对APOB、MTP和PLA2G12B基因启动子活性实验：
实验方法如下：
实验组：将Hela细胞以1.5×104/孔的密度接种在96板上，每组3个复孔；将内参质粒pRL-TK、启动子报告质粒pGL3-PLA2G12B、MTP和APOB分别与HNF4a、PGC1a表达载体共转染细胞培养24小时，给予不同浓度18β-GA处理24小时；
对照组：参照实验组处理，其中，不添加18β-GA；
空白组：Hela细胞。
待实验组、对照组和空白组培养完毕后，吸去各组培养液，PBS清洗细胞，加入50μl细胞裂解液，震荡裂解细胞30分钟；每个孔吸出25μl裂解液，加入30μl萤光素酶底物，利用多孔板化学发光检测仪检测裂解液荧光强度，加30μl的1×Stop&Glo底物，检测内参pRL-TK萤光素酶荧光强度。计算各孔中萤光素酶萤光强度与pRL-TK萤光素酶萤光强度的比值，并进行数据分析。
实验结果：本实施例测得结果如图2所示，其中，图2-A、图2-B、图2-C是18β-GA能够明显抑制HNF4α/PGC-1a分别对APOB、MTP和PLA2G12B基因启动子活性图。由图2可知，18β-GA能够明显抑制HNF4α/PGC-1a对APOB、MTP和PLA2G12B基因启动子活性的上调作用，且随着18β-GA的有效剂量浓度增加抑制相关启动子活性增强。
实施例3.18β-甘草次酸对肝癌细胞HepG2脂代谢关键基因的影响实验：
实验方法如下：
将HepG2细胞按照6×104/mL的的密度接种在6孔板中培养24小时，将培养基换成含0.5％FBS的DMEM，按对照组(DMSO)和给药组(18β-GA40μM)处理细胞，给药处理24h后弃去培养基，用PBS清洗，加入Trizol裂解细胞，提取细胞内总RNA，反转录制备cDNA，体系如下表1所示：
表1.反转录体系
反转录PCR条件：
反应：42℃(60min)，终止反应：70℃(5min)。将反转录产物稀释25倍后，进行Realtime RCR检测。
Real time PCR反应体系如下表2所示：
表2.Real time PCR反应体系
Real time PCR反应条件：
Real time PCR引物序列如下表3所示：
表3.Real time PCR引物序列
实验结果：本实施例测得结果如图3所示，其中，图3-A为18β-甘草次酸抑制VLDL合成与分泌相关基因表达；图3-B为18β-甘草次酸抑制脂质从头合成相关基因表达。由图3可知，18β-GA(40μM)可以明显抑制脂合成关键基因FASN、SCD-1和ACACa以及VLDL合成与分泌关键基因MTP、APOB和PLA2G12B表达。由此可见，18β-GA可以通过调控脂的从头合成和VLDL分泌相关基因影响肝脏细胞内脂质合成和分泌。
实例4.18β-甘草次酸对肝癌细胞Huh7脂滴分泌的影响，提高Huh7细胞内甘油三酯积累水平实验
实验方法如下：
实验组：肝癌细胞Huh7培养在含有10％FBS的DMEM培养基中，置于37℃，5％CO2的细胞培养箱中培养。将细胞接种在12孔板内细胞爬片上培养12小时，在培养基中加入浓度为100μM的油酸继续培养12h，将培养基换成含0.5％FBS的DMEM，加入不同浓度的18β-GA处理36小时；
对照组：参照实验组处理，其中，不添加18β-GA；
空白组：肝癌细胞Huh7培养在含有10％FBS的DMEM培养基中，置于37℃，5％CO2的细胞培养箱中培养。
对于胞内甘油三酯测定实验，将细胞用PBS洗3次，裂解细胞，提取并检测胞内甘油三酯和蛋白浓度。对于胞内脂滴染色分析实验，用4％多聚甲醛固定细胞15分钟,用PBS洗3次，用BODIPY493/503染色10分钟，最后用DAPI染核3分钟。将细胞爬片置于Olympus正置荧光显微镜(BX51)下观察并拍摄照片。
实验结果：本实施例测得结果如图4所示，其中，图4-A为18β-甘草次酸增加胞内脂滴积累量染色图；图4-B为18β-甘草次酸抑制胞内甘油三酯输出量柱状图。由图4-A显示的胞内脂滴染色分析结果可以看出，18β-GA呈剂量依赖性抑制Hun7细胞内脂滴向胞外输出，造成胞内脂滴积累增加。由图4-B显示的胞内甘油三酯测定结果同样表明，随着18β-GA药物浓度增加，胞内甘油三酯的含量显著增加，18β-GA明显抑制Hun7细胞内甘油三酯的输出。由于肝细胞内脂滴主要通过VLDL分泌形式输出到胞外，由此可见，18β-GA可通过调控VLDL合成和分泌影响胞内脂质的输出。
实施例5.检测18β-GA对于高脂饲料诱导的NAFLD小鼠模型的影响实验
实验方法如下：
将6周龄雄性C57BL/6小鼠分为3组，普通组(CD)、高脂组(HFD)和高脂加药组(HFD+18β-GA)。普通组给予普通饲料喂食，高脂组和高脂给药组给予高脂饲料喂食。高脂诱导18周后通过实验检测确认模型构建成功，加药组给予高脂饲料同时每天灌胃给药18β-GA60mg/kg，对照组给予空白溶剂，6周后将小鼠处死，收集血液和肝脏等样本进行检测。
实验结果：本实施例18β-GA对于高脂饲料诱导的脂代谢异常小鼠的影响测得结果如图5所示。由图5-A可知，血生化分析表明，18β-GA能够逆转高脂饮食诱导的血浆中甘油三酯、胆固醇和低密度脂蛋白的升高。由图5-B～D可知，通过对肝脏甘油三酯含量、组织切片染色和肝功能检测分析发现，18β-GA能够明显降低高脂饲料诱导的肝脏甘油三酯含量上升，改善肝脏脂肪化，同时能够明显降低高饲料诱导的谷草转氨酶和谷丙转氨酶的活性上升；由图5-E对肝脏VLDL分泌分析可知，18β-GA对高脂饲料诱导的肝脏VLDL分泌率增加有明显改善作用。由图5-F可知，对肝脏中VLDL合成与分泌的相关基因表达量检测结果表明，18β-GA能够显著下调小鼠肝脏中APOB、MTP和PLA2G12B基因的表达。由此可见，18β-GA通过下调APOB、MTP和PLA2G12B基因表达来抑制VLDL合成和分泌，降低肝脏中脂质输出，从而降低血脂。
结合上述细胞水平研究实验结果可知，18β-GA可以通过调控脂合成和VLDL分泌相关基因降低肝脏细胞内脂质合成和分泌，改善长期喂食高脂饲料导致的脂代谢异常。
以上所述的实施例仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (11)
1.18β-甘草次酸作为降低脂质合成的调节剂和/或降低极低密度脂蛋白形成与分泌的调节剂的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述18β-甘草次酸作为下调包括基因FASN、SCD-1和ACACα表达的调节剂的应用。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述18β-甘草次酸作为HNF4α调节剂的应用。
4.根据权利要求2或3所述的应用，其特征在于：所述18β-甘草次酸作为下调包括基因APOB、MTP和PLA2G12B表达的调节剂的应用。
5.18β-甘草次酸在制备预防和/或治疗脂代谢异常相关疾病药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述脂代谢异常相关疾病包括高脂血症、非酒精性脂肪肝疾病、动脉粥样硬化、心脑血管疾病和糖尿病中的至少一种。
7.一种预防和/或治疗脂代谢异常相关疾病的药物，其特征在于：包括有效剂量的18β-甘草次酸，所述脂代谢异常相关疾病包括高脂血症、非酒精性脂肪肝疾病、动脉粥样硬化、心脑血管疾病和糖尿病中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于：所述药物的剂型为口服剂型、注射剂型和外用剂型中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于：所述口服剂型、注射剂型和外用剂型中的至少一种的药物中所述18β-甘草次酸的有效剂量为30-60mg/kg。
10.一种干扰HNF4α与PGC-1α作用的方法，其特征在于：包括将有效剂量的18β-甘草次酸或权利要求7-9任一所述的药物与具有表达HNF4α的细胞接触的步骤。
11.一种下调FASN、SCD-1和ACACα表达的方法，其特征在于：包括将有效剂量的18β-甘草次酸或权利要求7-9任一所述的药物与具有表达FASN、SCD-1和ACACα的细胞接触的步骤。
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Cited By (3)
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