CN110954585B - 生物场效应晶体管传感器的差动式感测 - Google Patents
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Abstract
本发明实施例涉及生物场效应晶体管传感器的差动式感测、生物场效应晶体管传感器的制造方法及其感测方法。本揭露提供一种传感器阵列，其包含半导体衬底、第一多个FET传感器及第二多个FET传感器。所述FET传感器的各者包含：沟道区，其位于所述半导体衬底中的源极区与漏极区之间且位于放置于所述沟道区的第一侧上的栅极结构下方；及介电质层，其经放置于与所述沟道区的所述第一侧相对的所述沟道区的第二侧上。第一多个捕获试剂在所述第一多个FET传感器的所述沟道区上方耦合到所述介电质层，且第二多个捕获试剂在所述第二多个FET传感器的所述沟道区上方耦合到所述介电质层。
Description
技术领域
本发明实施例系有关生物场效应晶体管传感器的差动式感测。
背景技术
生物传感器是用于感测及检测生物分子的装置且基于电子、电化学、光学及机械检 测原理进行操作。包含晶体管的生物传感器是电感测生物实体或生物分子的电荷、光子及机械性质的传感器。可通过检测生物实体或生物分子本身或透过指定反应物与生物实体/生物分子之间的相互作用及反应来执行检测。这些生物传感器可使用半导体程序制造，可快速地转换电信号，且可容易地应用于集成电路(IC)及微机电系统(MEMS)。
发明内容
本发明的一实施例涉及一种传感器阵列，其包括：半导体衬底；第一多个FET传感器，所述第一多个FET传感器的各者包括：第一沟道区，其位于所述半导体衬底中的源 极区与漏极区之间且位于放置于所述第一沟道区的第一侧上的栅极结构下方，介电质 层，其经放置于与所述第一沟道区的所述第一侧相对的所述第一沟道区的第二侧上，及 第一多个捕获试剂，其等在所述第一沟道区上方耦合到所述介电质层；及第二多个FET 传感器，所述第二多个FET传感器的各者包括：第二沟道区，其位于所述半导体衬底中的源极区与漏极区之间且位于放置于所述第二沟道区的第一侧上的栅极结构下方，所述 介电质层，其经放置于与所述第二沟道区的所述第一侧相对的所述第二沟道区的第二侧 上，及第二多个捕获试剂，其在所述第二沟道区上方耦合到所述介电质层，其中所述第 二多个捕获试剂不同于所述第一多个捕获试剂，其中所述第一多个FET传感器及所述第 二多个FET传感器经布置成二维阵列且经耦合到共同参考电极。
本发明的一实施例涉及一种方法，其包括：在形成于半导体衬底中的第一多个FET传感器上方沉积含有第一多个捕获试剂的第一溶液液滴，使得所述第一多个捕获试剂在布置于所述第一多个FET传感器上方的第一多个开口中结合到所述半导体衬底的第一 表面上的介电质层；在形成于所述半导体衬底中的第二多个FET传感器上方沉积含有第 二多个捕获试剂的第二溶液液滴，使得所述第二多个捕获试剂在布置于所述第二多个 FET传感器上方的第二多个开口中结合到所述半导体衬底的所述第一表面上的所述介 电质层，所述第二多个捕获试剂不同于所述第一多个捕获试剂；形成流体输送系统，其 经配置以在所述第一多个FET传感器及所述第二多个FET传感器上方引入靶溶液；将所述第一多个FET传感器的多个第一栅极结构耦合到控制器，所述控制器经配置以将第 一电压施加到所述多个第一栅极结构，其中所述多个第一栅极结构位于与所述半导体衬 底的所述第一表面相对的所述半导体衬底的第二表面上；将所述第二多个FET传感器的 多个第二栅极结构耦合到所述控制器，所述控制器经配置以将第二电压施加到所述多个第二栅极结构，其中所述多个第二栅极结构位于与所述半导体衬底的所述第一表面相对 的所述半导体衬底的第二表面上；及将所述第一多个FET传感器及所述第二多个FET 传感器耦合到读出电路，所述读出电路经配置以基于所述第一电压及所述第二电压的至 少一者的所述施加来确定所述靶溶液中一或多个靶分析物的存在。
本发明的一实施例涉及一种制造生物传感器系统的方法，所述方法包括：在形成于 半导体衬底中的多个FET传感器上方沉积含有多个捕获试剂的溶液，使得所述多个捕获试剂在布置于所述多个FET传感器上方的多个开口中结合到所述半导体衬底的第一表 面上的介电质层；形成流体输送系统，其经配置以在所述多个FET传感器上方引入第二 溶液，使得所述第二溶液中的一或多个细胞结合到与所述多个FET传感器的所述介电质层结合的所述捕获试剂；将所述多个FET传感器的多个栅极结构耦合到控制器，所述控 制器经配置以将第一电压及第二电压施加到所述多个栅极结构，其中所述多个栅极结构 位于与所述半导体衬底的所述第一表面相对的所述半导体衬底的第二表面上，且其中在 所述第一电压的所述施加之后的给定时间周期施加所述第二电压；及将所述多个FET传 感器耦合到读出电路，所述读出电路经配置以基于所述第一电压及所述第二电压的所述 施加来测量所述多个FET传感器的第一电流响应及第二电流响应，其中所述读出电路进 一步经配置以基于所述第一电流响应与所述第二电流响应之间的比较来确定所述一或多个细胞的生长特性。
附图说明
当结合附图阅读时，从下文详细描述最好地理解本揭露的方面。应注意，根据标准行业实践，各种装置不一定按比例绘制。事实上，为清楚论述起见，可任意增大或减小 各种装置的尺寸。
图1绘示根据一些实施例的感测装置的组件。
图2绘示根据一些实施例的实例性双栅极背侧感测FET传感器的截面图。
图3是根据一些实施例的配置成实例性可寻址阵列的多个FET传感器的电路图。
图4是根据一些实施例的双栅极FET传感器及加热器的实例性可寻址阵列的电路图。
图5绘示根据一些实施例的实例性双栅极背侧感测FET传感器的截面图。
图6A及图6B绘示根据一些实施例的使用双栅极背侧感测FET传感器作为pH传感器。
图7绘示根据一些实施例的检测细胞或其它微生物的存在的实例性双栅极背侧感测 bioFET的截面图。
图8绘示葡萄糖的实例代谢路径。
图9绘示根据一些实施例的FET传感器的感测阵列。
图10绘示根据一些实施例的使用感测阵列捕获分析物。
图11绘示根据一些实施例的使用感测阵列捕获不同分析物。
图12绘示根据一些实施例的使用感测阵列监测细胞生长。
图13绘示根据一些实施例的跨感测阵列放置不同捕获试剂。
图14绘示利用传感器阵列执行感测的实例方法的流程图。
图15绘示利用传感器阵列执行感测的另一实例方法的流程图。
具体实施方式
下文揭露内容提供用于实施本揭露的不同特征的不同实施例或实例。下文描述组件 及布置的特定实例以简化本揭露。当然，这些仅仅是实例且并非意图为限制性。例如，在下文描述中第一装置形成于第二装置上方可包含其中第一装置及第二装置经形成为 直接接触的实施例，且还可包含其中额外装置可形成及/或放置于第一装置与第二装置之间，使得第一装置及第二装置可不直接接触的实施例。另外，本揭露可在各项实例中重 复元件符号及/或字母。此本身不规定所论述的各项实施例及/或配置之间的关系。
此外，为便于描述，空间相对术语(例如“在…下面”、“在…下方”、“下”、“在…上方”、“上”及类似者)可在本文中用来描述一个元件或装置与另一(其它)元件或装置的关系，如图中所绘示。空间相对术语意图涵盖除图中所描绘的定向以外装置在使用或操作 中的不同定向。设备可以其它方式定向(旋转90度或按其它定向)且据此可同样解释本文中所使用的空间相对描述词。
术语
除非另有定义，否则本文中所使用的所有技术及科学术语具有与本揭露所属领域的 一般技术者通常理解的含义相同的含义。尽管类似或等效于本文中所描述的那些方法及 材料的任何方法及材料可用于实践或测试根据本揭露的实施例；现描述方法、装置及材料。出于描述及公开公开案中报告的材料及方法可结合本揭露使用的目的，本文中所提及的所有专利及公开案以引用方式并入本文中。
如本文中所使用，缩写字“FET”指代场效应晶体管。一种类型的FET被称为“金 属氧化物半导体场效应晶体管”(MOSFET)。MOSFET可为构建于衬底(例如半导体晶片) 的平坦表面中及上的平坦结构。MOSFET还可具有三维、基于鳍片的结构。
术语“bioFET”指代包含充当表面受体以检测生物来源的靶分析物的存在的一层捕 获试剂的FET。根据一些实施例，bioFET是具有半导体传感器的场效应传感器。bioFET的一个优点是无标记操作的前景。具体来说，bioFET能够避免昂贵且耗时的标记操作，例如用例如荧光或放射性探针标记分析物。本文中所描述的一种特定类型的bioFET是 “双栅极背侧感测bioFET”。供bioFET检测的分析物可具有生物来源，举例来说例如但 不限于蛋白质、碳水化合物、脂质、组织片段或其部分。bioFET可为还可检测化学化合 物的更广泛属类的FET传感器的部分；此类型的bioFET被称为“ChemFET”或任何其 它元件。bioFET还可检测离子，例如质子或金属离子；此类型的bioFET被称为“ISFET”。 本揭露适用于所有类型的基于FET的传感器(“FET传感器”)。本文中所描述的一种特 定类型的FET传感器是“双栅极背侧感测FET传感器”(DG BSS FET传感器)。
“S/D”指代形成FET的四个端子中的两者的源极/漏极接面。
表达“高k”指代高介电常量。在半导体装置结构及制造程序领域中，高k指代大 于SiO2的介电常量(即，大于3.9)的介电常量。
如本文中所使用，术语“垂直”意谓着标称上垂直于衬底的表面。
术语“分析”通常指代涉及物理、化学、生物化学或生物分析的程序或步骤，包含但不限于特性化、测试、测量、优化、分离、合成、添加、过滤、溶解或混合。
术语“测定”通常指代涉及化学或靶分析物的分析的程序或步骤，且包含但不限于基于细胞的测定、生物化学测定、高处理测量定及筛选、诊断测定、pH确定、核酸杂 交测定、聚合酶活性测定、核酸及蛋白质定序、免疫测定(例如，抗体-抗原结合测定、 ELISA及iqPCR)、用于检测基因的甲基化模式的亚硫酸氢盐甲基化测定、蛋白质测定、 蛋白质结合测定(例如，蛋白质-蛋白质、蛋白质-核酸及蛋白质-配位基结合测定)、酶测 定、偶合酶测定、动力测量(例如，蛋白质折叠动力学及酶反应动力学)、酶抑制剂及活 化剂筛选、化学荧光及电化学荧光测定、荧光测定、荧光偏振及各向异性测定、吸光度及比色测定(例如，Bradford测定、Lowry测定、Hartree-Lowry测定、Biuret测定及BCA 测定)、化学测定(例如，用于检测环境污染物(pollutants及contaminants)、纳米粒子或聚 合物)、及药物发现测定、全基因组分析、基因组分型分析、基因、外显子分析、微生物 体分析及临床分析，包含但不限于癌症分析、非侵入性产前测试(NIPT)分析及/或UCS 分析。本文中所描述的设备、系统及方法可使用或采用一或多个这些测定以与任何FET 传感器描述设计一起使用。
术语“液体活体检查”通常指代与主体的组织样本相比从主体的体液获得的活体检 查样本。使用体液样本执行测定的能力通常比使用组织样本更理想。使用体液样本的较小侵入性方法在患者福利、进行纵向疾病监测的能力以及即使当组织细胞不易接达例如在摄护腺中时仍获得表达谱的能力方面具有广泛影响。用来检测液体活体检查样本中的靶分析物的测定包含但不限于上述那些测定。作为非限制性实例，可对液体活体检查样 本进行循环肿瘤细胞(CTC)测定。
例如，固定于FET传感器上的捕获试剂(例如，抗体)可用于使用CTC测定检测液体活体检查样本中的靶分析物(例如，肿瘤细胞标记物)。CTC是从肿瘤流入脉管系统且在 例如血流中循环的细胞。通常，CTC以低浓度存在于循环中。为了测定CTC，通过所属 领域中已知的各种技术从患者血液或血浆富集CTC。可使用所属领域中已知的方法针对特标定记物染色CTC，包含但不限于基于细胞测量术(例如，流动式细胞测量术)的方法 及基于IHC的方法。针对本文中所描述的设备、系统及方法，可使用捕获试剂捕获或检 测CTC，或可将来自CTC的核酸、蛋白质或其它细胞环境标定为靶分析物以结合到捕获试剂或供捕获试剂检测。
例如，当在CTC上或从CTC检测靶分析物时，表达或含有CTC的靶分析物的增加 可帮助识别主体为具有可能响应于特定疗法(例如，一种与靶分析物相关联的疗法)的癌 症或允许优化例如具有针对靶分析物的抗体的治疗方案。CTC测量及量化可提供有关例 如肿瘤期、对疗法的响应、疾病进展或其组合的信息。从检测CTC上的靶分析物获得 的信息可用作例如预后、预测或药效生物标记物。另外，液体活体检查样本的CTC测 定可单独使用或组合固体活体检查样本的额外肿瘤标记物分析使用。
术语“识别”通常指代基于靶分析物到身份已知的捕获试剂的结合来确定靶分析物 的身份的程序。
术语“测量”通常指代基于靶分析物到捕获试剂的结合来确定靶分析物的量、数量、 质量或性质的程序。
术语“量化”通常指代基于靶分析物到捕获试剂的结合来确定靶分析物的数量或浓 度的程序。
术语“检测”通常指代基于靶分析物到捕获试剂的结合来确定靶分析物的存在或缺 失的程序。检测包含但不限于识别、测量及量化。
术语“化学物”指代物质、化合物、混合物、溶液、乳液、分散体、分子、离子、 二聚体、大分子，例如聚合物或蛋白质、生物分子、沉淀物、晶体、化学官能团或基团、 粒子、纳米粒子、试剂、反应产物、溶剂或流体，其任一者可以固态、液态或气态存在 且可为分析的主体。
术语“反应”指代涉及至少一种化学物且通常涉及(在化学、生物化学及生物转化的 情况下)断裂或形成一或多个键(例如共价键、非共价键、范德华键、氢键或离子键)的物理、化学、生物化学或生物转化。术语包含化学反应，举例来说例如合成反应、中和反应、分解反应、置换反应、还原-氧化反应、沉淀、结晶、燃烧反应及聚合反应，以及共 价及非共价结合、相位变化、色彩变化、相位形成、结晶、溶解、光发射、光吸收或发 射性质变化、温度变化或热吸收或发射、构形变化，以及大分子(例如蛋白质)的折叠或去折叠。
如本文中所使用，“捕获试剂”是能够结合靶分析物的分子或化合物，其可直接或间接附接到大体上固体材料。捕获试剂可为化学物，且具体来说针对其存在天然生成靶 分析物(例如，抗体、多肽、DNA、RNA、细胞、病毒等)或可针对其制备靶分析物的任何物质，且捕获试剂可在测定中结合到一或多个靶分析物。捕获试剂可为非天然生成或 天然生成的，且如果天然生成，那么可在体内或体外合成。
如本文中所使用，“靶分析物”是使用本揭露的实施例在测试样本中待检测的物质。 靶分析物可为化学物，且具体来说针对其存在天然生成捕获试剂(例如，抗体、多肽、DNA、RNA、细胞、病毒等)或可针对其制备捕获试剂的任何物质，且靶分析物可在测 定中结合到一或多个捕获试剂。“靶分析物”还包含任何抗原物质、抗体及其等组合。 靶分析物可包含蛋白质、肽、氨基酸、碳水化合物、激素、类固醇、维他命、药物(包含 出于治疗目的给药的那些药物以及出于非法目的给药的那些药物)、细菌、病毒及任何上述物质的抗体的代谢产物或抗体。
如本文中所使用，“测试样本”意指含有待使用本揭露的实施例检测及测定的靶分析物的组合物、溶液、物质、气体或液体。测试样本可含有除靶分析物以外的其它组分， 可具有液体或气体的物理属性，且可具有任何大小或体积，包含例如移动液体或气体流。测试样本可含有除靶分析物以外的任何物质，只要其它物质不干扰靶分析物与捕获试剂 的结合或第一结合成员(binding member)到第二结合成员的特定结合即可。测试样本的实 例包含但不限于天然生成样本及非天然生成样本或其组合。天然生成测试样本可为合成 的或可经合成。天然生成测试样本包含与主体身体内或身体上的任何地方隔离的身体或体液，包含但不限于血液、血浆、血清、尿液、唾液或痰液、脊髓液、脑脊髓液、胸膜 渗液、乳头抽吸液、淋巴液、呼吸道液、肠道液及生殖泌尿道液、泪液、唾液、母乳、 淋巴系统液、精液、器官系统液、腹水、肿瘤囊液、羊水及其等组合，以及环境样本， 例如地下水或废水、土壤提取物、空气及农药残留物或食品相关样本。
经检测的物质可包含例如核酸(包含DNA及RNA)、激素、不同病原体(包含致使其宿主生病或患病的生物制剂，例如病毒(例如，H7N9或HIV)、原生动物(例如，疟原虫 致使的疟疾)、或细菌(例如，大肠杆菌或肺结核杆菌))、蛋白质、抗体、各种药物或治疗或其它化学或生物物质，包含氢或其它离子、非离子分子或化合物、多醣、小化学化合 物(例如化学组合库成员及类似者)。经检测或经确定的参数可包含但不限于例如pH变 化、乳糖变化、浓度变化、每单位时间的粒子(其中流体在装置上方流动达一时间周期以 检测粒子，例如稀疏粒子)及其它参数。
如本文中所使用，术语“固定”在相对于例如捕获试剂使用时，包含将捕获试剂以分子水平大体上附接到表面。例如，可使用包含非共价相互作用(例如，静电力、范德华 力及疏水接口的脱水)的吸附技术及共价结合技术(其中官能团或联结剂促进将捕获试剂 附接到基体材料的表面)而固定到所述表面。将捕获试剂固定到基体材料的表面可基于基 体表面的性质，携带捕获试剂的介质及捕获试剂的性质。在一些情况下，可首先使基体表面改质以具有结合到表面的官能团。接着，可将官能团结合到生物分子或生物或化学 物质以将官能团固定于生物分子或生物或化学物质上。
术语“核酸”通常指代经由磷酸二酯键彼此连接的一组核苷酸，且指代自然中存在的天然生成核苷酸所连接到的天然生成核酸，例如包含具有彼此连接的腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶及胸腺嘧啶的任一者的脱氧核苷酸的DNA及/或包含具有彼此连接的腺嘌呤、鸟 嘌呤、胞嘧啶及尿嘧啶的任一者的核糖核苷酸的RNA。天然生成核酸包含例如DNA、 RNA及微RNA(miRNA)。另外，非天然生成核苷酸及非天然生成核酸在本揭露的核酸的范围内。实例包含cDNA、肽核酸(PNA)、具有磷酸基团的肽核酸(PHONA)、桥状核 酸/锁核酸(BNA/LNA)及吗啉基核酸。进一步实例包含化学改质核酸及核酸类似物，例如 甲基膦酸酯DNA/RNA、硫代磷酸酯DNA/RNA、氨基磷酸酯DNA/RNA及2'-O-甲基DNA/RNA。核酸包含可改质的核酸。例如，可根据需要标记核酸中的磷酸基团、糖及/ 或碱基。所属领域中已知的用于核酸标记的任何物质可用于标记。其实例包含但不限于 放射性同位素(例如，32P、3H及14C)、DIG、生物素、荧光染料(例如，FITC、Texas、cy3、cy5、cy7、FAM、HEX、VIC、JOE、Rox、TET、Bodipy493、NBD及TAMRA)及发光物质(例如，吖啶酯)。
如本文中所使用，适体指代结合特定靶分子的寡核酸或肽分子。使用单链核酸(适体) 作为蛋白质结合的亲和分子的概念最初在Ellington、Andrew D.及Jack W.Szostak的“折 叠成特定配体结合结构的单链DNA分子的体外选择(Selection in vitro of single-stranded DNA molecules that fold into specific ligand-binding structures)”，《自然(Nature)》355 (1992):850-852；Tuerk、Craig及Larry Gold的“指数富集的配体系统进化：RNA配体 到噬菌体T4DNA聚合酶(Systematic evolution of ligands byexponential enrichment:RNA ligands to bacteriophage T4 DNA polymerase)”，《科学(Science)》249.4968(1990):505-510 中公开且基于在存在一靶的情况下短序列折叠成结合具有高亲和力及特定性的靶的独 特三维结构的能力。Ng、Eugene WM等人的“哌加他尼，用于眼血管病的靶向防VEGF 适体(Pegaptanib,a targeted anti-VEGF aptamer forocular vascular disease)”，《自然综述，药物研发(Nature Reviews，Drug Discovery)》5.2(2006):123公开适体是为高亲和力结 合到分子靶选择的寡核苷酸配位基。
术语“蛋白质”通常指代通常以特定序列联结在一起的一组氨基酸。蛋白质可为天然生成或非天然生成的。如本文中所使用，术语“蛋白质”包含氨基酸序列，以及已经 改质为含有官能团或基团的氨基酸序列，例如糖、聚合物、金属有机基团、发光(fluorescent 或light-emitting)基团、增强或参与例如分子内或分子间电子转移的程序的官能团或基团、促进或诱导蛋白质呈特定构形或一系列构形的官能团或基团、阻碍或抑制蛋白质呈 特定构形或一系列构形的官能团或基团，诱导、增强或抑制蛋白质折叠的官能团或基团、 或并入氨基酸序列中且意图使序列的化学、生物化学或生物学性质改质的其它官能团或 基团。如本文中所使用，蛋白质包含但不限于酶、结构元素、抗体、抗原结合抗体片段、 激素、受体、转录因子、电子载体、及涉及例如细胞程序或活动的程序的其它大分子。 蛋白质可具有高达四个结构水平，包含一级、二级、三级及四级结构。
如本文中所使用，术语“抗体”指代能够非共价地、可逆地及以特定方式结合对应抗原的免疫球蛋白族的多肽。例如，天然生成IgG抗体是包含通过双硫键相互连接的至 少两个重(H)链及两个轻(L)链的四聚体。各重链包含重链可变区(本文中缩写为VH)及重 链恒定区。重链恒定区包含三个域CH1、CH2及CH3。各轻链包含轻链可变区(本文中 缩写为VL)及轻链恒定区。轻链恒定区包含一个域CL。VH及VL区可进一步细分为超变区，被称为互补确定区(CDR)，散置于被称为框架区(FR)的更保守区。各VH及VL 由依以下列顺序从氨基末端到羧基末端布置的三个CDR及四个FR组成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。三个CDR构成可变域的约15％到20％。重链及轻链 的可变区含有与抗原相互作用的结合域。抗体的恒定区可介导免疫球蛋白到宿主组织或 因子的结合，包含免疫系统的各种细胞(例如，效应细胞)及经典补体系统的第一组分 (C1q)。(Kuby，《免疫学(Immunology)》，第4版，第4章，W.H.Freeman&Co.，纽约， 2000)。
术语“抗体”包含但不限于单株抗体、人类抗体、人源化抗体、嵌合抗体及抗特异(抗Id)抗体(包含例如抗Id抗体到本揭露的抗体)。抗体可为任何同型/类别(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA及IgY)或子类(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)。
如本文中所使用，术语“抗原结合片段”指代保留与抗原的表位特定地相互作用的能力(例如，通过结合、位阻、稳定/去稳定及空间分布)的抗体的一或多个部分。结合片 段的实例包含但不限于单链Fv(scFv)，骆驼抗体，双硫键联结Fv(sdFv)，Fab片段，F(ab')片段，由VL、VH、CL及CH1域组成的单价片段；F(ab)2片段，包含在铰链区由双硫 键联结的两个Fab片段的二价片段；Fd片段，其由VH及CH1域组成；Fv片段，其由抗体的单臂的VL及VH域组成；dAb片段(Ward,E.Sally等人的“从大肠杆菌分泌的单 个免疫球蛋白可变域的抗体库的结合活性(Binding activities of a repertoire of single immunoglobulin variabledomains secreted from Escherichia coli)”，《自然》341.6242(1989): 544-546)，其由VH域组成；及隔离互补确定区(CDR)，或抗体的其它表位结合片段。
此外，尽管Fv片段的两个域(VL及VH)由单独基因编码，但其可通过使其能够作 为单蛋白质链的合成联结剂接合(使用重组方法)，其中VL及VH区配对以形成单价分 子(被称为单链Fv(“scFv”)；参见例如Bird、Robert E.等人的“单链抗原结合蛋白 (Single-chainantigen-binding proteins)”，《科学》242.4877(1988):423-427；及Huston、 James S.等人的“抗体结合位点的蛋白质工程化：大肠杆菌中产生的抗地高辛单链Fv模 拟中的比活性恢复(Protein engineering of antibody binding sites:recovery of specificactivity in an anti-digoxin single-chain Fv analogue produced in Escherichiacoli)”，《美国国 家科学院院刊(Proceedings of the National Academy of Sciences)》85.16(1988):5879-5883。 这些单链抗体还意图涵盖于术语“抗原结合片段”内。这些抗原结合片段是使用熟习所属领域者已知的常规技术获得，且所述片段以与完整抗体相同的方式针对效用进行筛 选。
抗原结合片段还可被并入单域抗体、大型抗体、迷你抗体、单域抗体、细胞内抗体、双价抗体、三价抗体、四价抗体、v-NAR及bis-scFv(参见例如Holliger、Philipp及PeterJ.Hudson的“经工程化的抗体片段和单域的兴起(Engineered antibody fragments andthe rise of single domains)”，《自然·生物技术(Nature Biotechnology)》23.9(2005):1126)。可基于多肽(例如III型纤维黏结蛋白(Fn3))将抗原结合片段接枝到支架中(参见美国专利第 6,703,199号，其描述纤维黏结蛋白多肽单体)。
抗原结合片段可被并入包含一对串接Fv片段(VH-CH1-VH-CH1)的单链分子中，所述对串接Fv片段(VH-CH1-VH-CH1)与互补轻链多肽一起形成一对抗原结合区(Zapata、Gerardo等人的“用于大肠杆菌中的高效生产和增强型抗增殖活性的工程线性F(ab')2片段(Engineering linear F(ab')2fragments for efficient production inEscherichia coli and enhanced antiproliferative activity)”，《蛋白质工程化、设计和选择(Protein Engineering, Design and Selection)》8.10(1995):1057-1062及美国专利第5,641,870号)。
如本文中所使用，术语“单株抗体”或“单株抗体组合物”指代多肽，包含具有大 体上相同的氨基酸序列或衍生自相同基因来源的抗体及抗原结合片段。这一术语还包含 单分子组合物的抗体分子的制备。单株抗体组合物显示对特定表位的单结合特定性及亲 和力。
术语“纳米粒子”指代例如近似1nm到100nm的长度标度的原子、分子或大分子 粒子。在物质的临界长度标度(举例来说例如低于100nm)下观察或发展纳米粒子的新颖 且不同的性质及功能。纳米粒子可用于构建纳米标度结构且可集成到更大材料组件、系 统及架构中。在一些实施例中，涉及纳米粒子的新颖性质及现象的临界长度标度可小于 1nm(例如，操纵近似0.1nm的原子)或其可大于100nm(例如，纳米粒子加强聚合物具 有依据纳米粒子与聚合物之间的局部桥或键变化的近似200nm到300nm的独特特征)。
术语“成核组合物”指代包含能够在适于晶体形成的条件下生长成晶体的一或多个 核的物质或混合物。例如，成核组合物可经诱导以通过蒸发、试剂浓度变化、添加物质(例如沉淀剂)、用固体材料接种、机械搅拌或刮擦与成核组合物接触的表面而经历结晶。
术语“微粒”指代粒子的团簇或团聚，例如原子、分子、离子、二聚体、聚合物或 生物分子。微粒可包含固体物质或大体上是固体的，但其还可为多孔的或部分中空的。 其可含有液体或气体。另外，微粒可为均质或非均质的；即，其可包含一或多个物质或 材料。
术语“聚合物”意指由彼此重复联结的两个或更多个构建块(“mers”)组成的任何物质或化合物。例如，“二聚体”是其中两个构建块已接合在一起的化合物。聚合物包 含缩聚物及加成聚合物两者。缩聚物的实例包含聚酰胺、聚酯、蛋白质、羊毛、丝、聚 氨酯、纤维素及硅酮烷。加成聚合物的实例是聚乙烯、聚异丁烯、聚丙烯腈、聚(氯乙烯) 及聚苯乙烯。其它实例包含具有增强型电性质或光学性质(例如，非线性光学性质)的聚 合物，例如导电或光折变聚合物。聚合物包含直链聚合物及支链聚合物两者。
实例性生物感测装置的概述
图1绘示可包含于生物传感器系统100中的组件的概述。生物传感器系统100包含：传感器阵列102，其具有用于检测生物或化学分析物的至少一个感测元件；及流体输送 系统104，其经设计以将一或多个流体样本输送到传感器阵列102。流体输送系统104 可为定位于传感器阵列102上方以在传感器阵列102上方容纳流体的微流体阱。流体输 送系统104还可包含用于将各种流体输送到传感器阵列102的微流体沟道。流体输送系统104可包含经设计以将流体输送到传感器阵列102的任何数目个阀、泵、腔室、沟道。 传感器阵列102可包含跨表面的传感器的重复布局。例如，传感器可布置成跨表面的行 及列的二维阵列。
根据一些实施例，提供读出电路106以测量来自传感器阵列102中的传感器的信号且产生指示靶溶液中存在的特定分析物的量的可量化传感器信号。
控制器108可用来将电信号发送及接收到传感器阵列102及读出电路106两者以执行生物或化学感测测量。控制器108还可用来将电信号发送到流体输送系统104，以例 如致动一或多个阀、泵或电动机。
传感器阵列102可包含bioFET阵列，其中所述阵列中的bioFET的一或多者经功能化以检测特定靶分析物。可使用不同捕获试剂功能化传感器的不同者以检测不同靶分析物。下文提供关于特定bioFET的实例设计的进一步细节。bioFET可经布置成多个行及列，从而形成二维传感器阵列。在一些实施例中，使用不同捕获试剂功能化bioFET的 各行。在一些实施例中，使用不同捕获试剂功能化bioFET的各列。在一些实施例中， 利用不同捕获试剂功能化2维阵列的不同扇区。
控制器108可包含一或多个处理装置，例如微处理器，且可为可编程的以控制读出电路106及/或传感器阵列102的操作。控制器108本身的细节对理解本文中所描述的实 施例并不重要。然而，下文将更详细地讨论可从传感器阵列102发送及接收的各种电信 号。
双栅极背侧FET传感器
本文中所描述的实施例涉及以差动式方式测量来自一或多个bioFET传感器或bioFET传感器阵列的信号以减少bioFET传感器之间的共同噪声。实现此目的涉及控制 到两个单独bioFET传感器或bioFET传感器阵列的流体输送，且差动式地读出来自 bioFET传感器或bioFET传感器阵列的各者的经测量信号。此特定段落描述可在本申请 案的实施例中使用的实例bioFET传感器设计。
可在传感器阵列102中使用的一种实例类型的bioFET传感器是双栅极背侧FET传感器。双栅极背侧FET传感器利用半导体制造技术及生物捕获试剂来形成阵列传感器。 虽然MOSFET可具有连接到单个电节点的单个栅极电极，但双栅极背侧感测FET传感 器具有两个栅极电极，所述两个栅极电极的各者经连接到不同电节点。两个栅极电极的 第一者在本文中被称为“前侧栅极”，且两个栅极电极的第二者在本文中被称为“后侧 栅极”。前侧栅极及后侧栅极两者经配置使得在操作中，各栅极可被充电及/或放电且由 此各影响双栅极背侧感测FET传感器的源极/漏极端子之间的电场。前侧栅极是导电的， 通过前侧栅极介电质与沟道区分离，且经配置以通过其所耦合到的电路进行充电及放电。背侧栅极通过背侧栅极介电质与沟道区分离且包含放置于背侧栅极介电质上的生物 功能化感测层。背侧栅极上的电荷量是依据生物辨识反应是否已发生。在双栅极背侧感 测FET传感器的操作中，前侧栅极经充电到预定电压范围内的电压。前侧栅极上的电压 确定FET传感器的沟道区的对应导电率。背侧栅极上的电荷的相对少量变化改变沟道区 的导电率。正是此电导率变化指示生物辨识反应。
FET传感器的一个优点是无标记操作的前景。具体来说，FET传感器能够避免昂贵且耗时的标记操作，例如用例如荧光或放射性探针标记分析物。
图2绘示根据一些实施例的实例性双栅极背侧感测FET传感器200。双栅极背侧感测FET传感器200包含控制栅极202，所述控制栅极202经形成于衬底214的表面上且 通过放置于衬底214上的介入介电质215与衬底214分离。可在衬底214的一侧上方提 供包含多个互连层的互连区211。衬底214包含源极区204、漏极区206及源极区204 与漏极区206之间的沟道区208。在一些实施例中，衬底214具有在约100nm与约130 nm之间的厚度。可使用合适CMOS程序技术形成栅极202、源极区204、漏极区206 及沟道区208。栅极202、源极区204、漏极区206及沟道区208形成FET。隔离层210 经放置于衬底214的与栅极202相对的侧上。在一些实施例中，隔离层210具有约1μm 的厚度。在本揭露中，上方放置栅极202的衬底214的侧被称为衬底214的“前侧”。 类似地，其上放置隔离层210的衬底214的侧被称为“背侧”。
开口212经提供于隔离层210中。开口212可与栅极202大体上对准。在一些实施 例中，开口212大于栅极202且可在多个双栅极背侧感测FET传感器上方延伸。接口层 (未展示)可经放置于沟道区208的表面上的开口212中。接口层可为可操作的以提供用 于定位及固定一或多个受体的接口以检测生物分子或生物实体。本文中提供关于接口层的进一步细节。
双栅极背侧感测FET传感器200包含分别到漏极区206及源极区204的电接点216及218。前侧栅极接点220可制作到栅极202，而背侧栅极接点222可制作到沟道区208。 应注意，背侧栅极接点222不需要物理上接触衬底214或衬底214上方的任何接口层。 因此，虽然FET可使用栅极接点来控制源极与漏极之间的半导体(例如，沟道)的电导， 但双栅极背侧感测FET传感器200允许在与FET装置的栅极202相对的一侧上形成受 体以控制电导，而栅极202提供另一区以控制电导。因此，双栅极背侧感测FET传感器 200可用来检测周围环境中及/或开口212中的一或多个特定生物分子或生物实体，如使 用本文中的各项实例更详细地讨论。
双栅极背侧感测FET传感器200可经连接到：额外无源组件，例如电阻器、电容器、电感器及/或熔丝；其它主动组件，包含p沟道场效应晶体管(PFET)、n沟道场效应晶体 管(NFET)、金属氧化物半导体场效应晶体管(MOSFET)、高压晶体管及/或高频晶体管； 其它合适组件；或其组合。应进一步理解，针对双栅极背侧感测FET传感器200的额外 实施例，可在双栅极背侧感测FET传感器200中添加额外特征，且可替换或消除一些所 描述特征。
图3绘示连接到位线306及字线308的bioFET传感器304的实例性可寻址阵列300的一部分的示意图。应注意，术语位线及字线在本文中用来指示与存储器装置中的阵列 构造的类似性，然而并非暗示存储器装置或存储阵列必定包含于阵列中。可寻址阵列300 可具有与其它半导体装置(例如动态随机存取存储器(DRAM)阵列)中采用的类似性。例如，上文参考图2所描述的双栅极背侧感测FET传感器200可经形成于将在DRAM阵 列中找到电容器的位置中。示意图300仅是实例性的且人们将认知其它配置是可能的。
根据一些实施例，bioFET传感器304可各大体上类似于双栅极背侧感测FET传感器200。FET 302经配置以在bioFET传感器304的漏极端子与位线306之间提供电连接。 以此方式，FET 302类似于DRAM阵列中的存取晶体管。在一些实施例中，bioFET传 感器304是双栅极背侧感测FET传感器且各包含：感测栅极，其由放置于介电质层上的 受体材料提供，所述介电质层覆盖放置于反应位点处的FET沟道区；及控制栅极，其由 放置于覆盖FET沟道区的介电质层上的栅极电极(例如，多晶硅)提供。
可寻址阵列300展示阵列形成，所述阵列形成经设计以检测由被引入到bioFET传感器304的生物分子或生物实体提供的小信号变化。使用位线306及字线308的阵列格 式允许较少数目个输入/输出垫，这是因为相同行或列中的不同FET的共同端子系结在 一起。放大器可用来增强信号强度以改进具有示意图300的电路布置的装置的检测能力。 在一些实施例中，当电压经施加到特定字线308及位线306时，对应存取晶体管302将 接通(例如，如同开关)。当相关联bioFET传感器304的栅极(例如，例如双栅极背侧感 测FET传感器200的背侧栅极222)的栅极具有受生物分子存在影响的电荷时，bioFET 传感器304的阈值电压变化，由此针对施加到背侧栅极222的给定电压调制电流(例如， Ids)。电流(例如，Ids)或阈值电压(Vt)的变化可用来指示相关生物分子或生物实体的检测。
参考图4，呈现实例性示意图400。实例性示意图400包含布置为可个别寻址像素402的阵列401的存取晶体管302及bioFET传感器304。阵列401可包含任何数目个像 素402。例如，阵列401可包含128×128个像素。其它布置可包含256×256个像素或非 方形阵列，例如128×256个像素。
各像素402包含存取晶体管302及bioFET传感器304连同可包含一或多个加热器408及温度传感器410的其它组件。在此实例中，存取晶体管302是n沟道FET。n沟 道FET 412还可充当温度传感器410的存取晶体管。在一些实施例中，FET 302及412 的栅极经连接，但这并非必需的。可使用列解码器404及行解码器406个别地寻址各像 素402(及其相关联组件)。在一些实施例中，各像素402具有约10微米×约10微米的大 小。在一些实施例中，各像素402具有约5微米×约5微米的大小或具有约2微米×约2 微米的大小。
列解码器406及行解码器404可用来控制n沟道FET 302及412两者的开/关状态(例如，将电压一起施加到FET 302及412的栅极，且将电压一起施加到FET 302及412的 漏极区)。接通n沟道FET 302将电压提供到bioFET传感器304的S/D区。当bioFET 传感器304为开时，电流Ids流过bioFET传感器304且可被测量。
加热器408可用来局部地增加bioFET传感器304周围的温度。加热器408可使用 任何已知技术构建，例如利用流过其的高电流形成金属图案。加热器408还可为热电加 热器/冷却器，如同帕耳帖装置。加热器408可在特定生物测试期间使用例如以使DNA 或RNA变性或为特定生物分子提供结合环境。温度传感器410可用来测量bioFET传感 器304周围的局部温度。在一些实施例中，可产生控制回路以使用加热器408及从温度 传感器410接收的反馈控制温度。在一些实施例中，加热器408可为允许像素402内的 组件的局部主动冷却的热电加热器/冷却器。
参考图5，提供根据一些实施例的实例双栅极背侧感测FET传感器500的截面。双栅极背侧感测FET传感器500是双栅极背侧感测FET传感器200的一项实施方案。因 此，来自图2的前述元件是用来自图2的元件符号标记且本文中不再重复其描述。双栅 极背侧感测FET传感器500包含栅极202、源极区204、漏极区206及沟道区208，其 中源极区204及漏极区206经形成于衬底214内。栅极202、源极区204、漏极区206 及沟道区208形成FET。应注意，图5的各种组件并非意图按比例绘制且为了视觉方便 而夸大，如所属领域的技术人员将理解。
在一些实施例中，双栅极背侧感测FET传感器500经耦合到与各种掺杂区及形成于衬底214内的其它装置形成电连接的金属互连件502的各种层。金属互连件502可使用 所属领域的技术人员熟知的制造程序来制造。
双栅极背侧FET传感器500可包含与源极区204及漏极区206分离的主体区504。 主体区504可用来加偏压于源极区204与漏极区206之间的沟道区208中的载子浓度。 在一些实施例中，可将负电压偏压施加到主体区504以改进双栅极背侧FET传感器500 的灵敏度。在一些实施例中，主体区504电连接到源极区204。在一些实施例中，主体 区504经电接地。
双栅极背侧FET传感器500可经耦合到衬底214内制造的额外电路506。电路506 可包含任何数目个MOSFET装置、电阻器、电容器及/或电感器以形成协助操作双栅极 背侧感测FET传感器500的电路。电路506可表示用来测量来自双栅极背侧FET传感 器500的指示分析物检测的信号的读出电路。电路506可包含放大器、模拟转数字转换 器(ADC)、数字转模拟转换器(DAC)、电压产生器、逻辑电路及/或DRAM存储器，仅举 几个实例。在一些实施例中，电路506包含数字组件且不测量来自双栅极背侧FET传感器500的模拟信号。额外电路506的所有或一些组件可与双栅极背侧FET传感器500 集成于相同衬底214中。应理解，各大体上类似于双栅极背侧FET传感器500的诸多 FET传感器可经集成于衬底214中且经耦合到额外电路506。在另一实例中，额外电路 506的所有或一些组件经提供于与衬底214分离的另一半导体衬底上。在又一实例中， 额外电路506的一些组件与双栅极背侧FET传感器500集成于相同衬底214中，且额外 电路506的一些组件经提供于与衬底214分离的另一半导体衬底上。
仍参考图5的绘示性实例，双栅极背侧感测FET传感器500包含沉积于隔离层上方及沟道区208上方的开口内的接口层508。在一些实施例中，接口层508具有约20与约之间的厚度。接口层508可为高介电系数介电质材料，例如硅酸铪、氧化铪、 氧化锆、氧化铝、五氧化二钽、二氧化铪-氧化铝(HfO2-Al2O3)合金或其任何组合。接口 层508可充当用于捕获试剂的附接的支撑物，如后文将在针对生物感测的段落中更详细 地讨论。溶液512经提供于双栅极背侧感测FET传感器500的反应位点上方，且流体栅极510经安置于溶液512内。溶液512可为含有捕获试剂、靶分析物、洗涤溶液或任何 其它生物或化学物种的缓冲溶液。
现将参考图5描述作为pH传感器的双栅极背侧FET传感器500的实例操作。
简单地说，流体栅极510用来提供到双栅极背侧FET传感器500的“背部栅极”的 电接触。溶液512经提供于双栅极背侧FET传感器500的反应位点上方，且流体栅极 510经安置于溶液512内。溶液的pH通常与溶液中氢离子[H+]的浓度相关。沟道区208 上方的接口层508的表面附近的离子的累积影响沟道区208内的反转层的形成，这在S/D 区204与206之间形成导电路径。在一些实施例中，电流Ids从一个S/D区流动到另一 S/D区。
可测量电流Ids以确定溶液512的pH。在一些实施例中，流体栅极510在感测期间 用作晶体管的栅极，而栅极202保持浮动。在一些实施例中，流体栅极510在感测期间用作晶体管的栅极，而栅极202是在给定电位下偏压。例如，取决于应用，栅极202可在-2V与2V之间的电位下偏压，而流体栅极510在电压范围之间扫掠。在一些实施例 中，流体栅极510是在给定电位(或接地)下偏压，而栅极202在感测期间用作晶体管的 栅极(例如，其电压跨电位范围扫掠)。流体栅极510可由铂形成或可由用于电化学分析 中的参考电极的(若干)任何其它常用材料形成。参考电极的实例是银/氯化银(Ag/AgCl) 电极，其具有约0.230V的稳定电位值。
图6A展示溶液中结合到接口层508的表面的离子。接口层508的最高原子层被描绘为各种悬空[O-]、[OH]及[OH2 +]键。随着离子累积于表面上，总表面电荷影响晶体管 的阈值电压。如本文中所使用，阈值电压是FET传感器的栅极与源极之间的最小电位， 其是在FET传感器的源极与漏极之间形成少数载子的导电路径所要的。总电荷还直接与溶液的pH相关，这是因为较高正电荷累积表示较低pH，而较高负电荷累积表示较高 pH。
图6B绘示归因于n沟道FET传感器中的不同pH值所致的阈值电压的实例变化。 如此实例中可观察到，阈值电压的59mV增加大致表示溶液的pH增加1。换句话说，1 pH变化导致在被测量为接通晶体管所要的电压时等效59mV的总表面电荷。
改变双栅极背侧FET传感器500的阈值电压还改变针对到流体栅极510或栅极202的给定电压输入，在S/D区204与206之间形成导电路径所需的时间。根据一些实施例， “接通”FET传感器的此时间延迟可使用数字电路来量化且用来确定分析物浓度。
图7绘示根据一些实施例的使用双栅极背侧FET传感器500来确定经捕获细胞的局部浓度的实例生物感测测试。捕获试剂704可使用联结分子702结合到介电质层508。 联结分子702可具有结合到介电质层508的一部分的反应性化学基团。联结分子的实例包含硫醇。还可经由介电质层508的表面的硅烷化，或通过将介电质层508的表面暴露 于氨(NH3)等离子体以在表面上形成反应性NH2基团而形成联结分子。硅烷化程序涉及 将介电质层508的表面循序地暴露于不同化学物以在介电质层508的表面上积累共价结合分子，如所属领域的技术人员通常理解。捕获试剂704可包含结合到待捕获的靶细胞 706的外表面上的蛋白质的抗体。
根据一些实施例，靶细胞706产生可更改可由bioFET传感器500检测的周围溶液的pH的化学物，如上文参考图6A及图6B所讨论。在其它实施例中，引入溶液701， 其包含基体材料(例如葡萄糖)，其被靶细胞706内的酶分解以产生特定副产物。实例副 产物可为通过葡萄糖的糖酵解及柠檬酸循环(TCA)产生的酸性代谢产物。这些酸性代谢 产物的一项特定实例是带正电荷的聚(γ-麸胺酸)，因此改变周围溶液的pH且用信号发送 靶细胞706的存在。图8中绘示图解葡萄糖的分解最终产生聚(γ-麸胺酸)的整个化学路径。应理解，还可使用其它化学路径来产生其它pH更改的副产物。
bioFET阵列实施例
图9绘示具有布置成重复图案的多个bioFET传感器的实例传感器阵列902的俯视图。布置于传感器阵列902中的bioFET传感器可各为上文参考图5所描述的FET传感 器500的实例。在图左上方绘示跨bioFET传感器904及906截取的截面图。尽管在传 感器阵列902中仅绘示特定数目个bioFET传感器，但应理解，传感器阵列902可包含 任何数目个bioFET传感器且传感器的布置不限于经组织的行及列。
bioFET传感器904及906的各者包含可通过形成穿过隔离层210的厚度的开口来图案化的对应阱905及907。根据一些实施例，传感器阵列902中的各阱大体上对准于一 对应双栅极背侧感测FET传感器的沟道区上方。在所绘示实例中，阱905经对准于 bioFET传感器904的沟道区208a上方，且阱907经对准于bioFET传感器906的沟道区 208b上方。根据一些实施例，跨传感器阵列906的图案化阱的各者具有500nm×500nm 与500μm×500μm之间的任何大小。这些尺寸之间的图案化阱的大小可有助于最小化 各bioFET传感器的有效感测与由传感器阵列902检测的不同靶分析物的数目之间的折衷。根据一些实施例，跨传感器阵列906的阱的各者之间的间隔在1μm与1mm之间。 尽管为了清楚起见在图9中未明确绘示，但传感器阵列902还可包含耦合到其表面的微 流体沟道，使得流体可经由微流体沟道输送到传感器阵列902中的bioFET传感器的各 者。
bioFET传感器904包含阱905内及沟道区208a上方图案化的介电质层908a。bioFET传感器906类似地包含阱907内及沟道区208b上方图案化的介电质层908b。介电质层 908a及908b可为相同沉积介电质层的部分，或可为具有相同材料组合物但在不同时间 沉积的层。在其它实施例中，介电质层908a及908b包含不同材料。
传感器阵列902的其它组件包含多个互连层(未展示)以与所述阵列中的bioFET传感 器的各者的源极区204/漏极区206及栅极形成电连接。在所绘示实例中，栅极202a及202b分别形成于沟道区208a及208b的表面上方。根据一些实施例，栅极202a及202b 经形成于沟道区208a及208b的表面上，所述表面与具有介电质层908a及908b的沟道 区208a及208b的表面相对。沟道区208a及208b的任何表面还应被理解为半导体衬底 214的表面。根据一些实施例，包含载体衬底612以向传感器阵列902提供机械稳定性 及刚度。
在一些实施例中，隔离区914经形成于相邻bioFET传感器之间以减少所述传感器之间的电串扰。隔离区914可表示填充有氧化物的标准浅沟槽隔离(STI)结构。
传感器阵列902的各bioFET传感器可为可个别寻址的，使得感测可在所述阵列中的bioFET传感器的任一者处独立地发生。以此方式，可使用具有结合到不同bioFET传 感器的介电质层的不同捕获试剂的相同传感器阵列902检测多个不同分析物。
图10绘示传感器阵列902，其中一些bioFET传感器包含捕获试剂，而其它bioFET传感器不包含捕获试剂。例如，bioFET传感器1002不包含任何捕获试剂，而bioFET 传感器1004包含结合到其对应介电质层的捕获试剂1006(如跨线A-A'截取的截面中所 见)。传感器阵列902中的任何数目个bioFET可用捕获试剂1006功能化，且类似地， 传感器阵列902中的任何数目个bioFET传感器不具有捕获试剂。在一些实施例中，不 具有捕获试剂的bioFET传感器可用来提供针对确实具有捕获试剂1006的那些bioFET 传感器的控制信号。捕获试剂1006可使用各种可能技术沉积于传感器阵列902的部分 上方，所述技术的一项实例将在后文参考图10描述。
一旦已将捕获试剂1006放置于各种bioFET传感器上，即可在传感器阵列902上方引入含有待检测或计数的靶分析物1008的靶溶液。例如，靶分析物1008可包含在已施 加靶溶液之后结合到捕获试剂1006的特定细胞，如同癌细胞，如跨bioFET传感器1004 截取的截面B-B'中所绘示。在其它实例中，靶分析物1008包含任何其它类型的微生物。 可基于bioFET传感器的经测量漏极电流的变化来确定结合到一特定bioFET传感器的靶 分析物1008的数目或密度。用于任何给定bioFET传感器的确切感测方法将在后文参考 图14到图15更详细地讨论。
图11通过添加结合到传感器阵列902中的其它bioFET传感器的额外捕获试剂来绘示图10中所绘示的阵列延伸。具体来说，bioFET传感器1102包含不同于bioFET传感 器1004上的捕获试剂1006的捕获试剂1104(如图11中所绘示)。捕获试剂1104可经设 计以结合到与捕获试剂1006不同类型的细胞。在其它实例中，捕获试剂1104结合到不 同于结合到捕获试剂1006的分析物的任何类型的分析物。如图11中所绘示，第一多个bioFET传感器可使用捕获试剂1006功能化，而第二多个bioFET传感器可使用捕获试剂 1104功能化。
根据一实施例，在含有各种分析物(例如，不同细胞类型或不同微生物)的传感器阵 列902上方引入靶溶液，所述分析物可结合到bioFET传感器1004的捕获试剂1006、bioFET传感器1102的捕获试剂1104或不结合捕获试剂组。在所绘示实例中，靶分析物 1106结合到捕获试剂1104。靶分析物1106可包含特定细胞(如同癌细胞)或任何其它类 型的微生物。可基于bioFET传感器的经测量漏极电流的变化来确定结合到特定bioFET传感器的靶分析物1106的数目或密度。用于任何给定bioFET传感器的确切感测方法在 后文参考图14到图15更详细地讨论。归因于传感器阵列902中的各bioFET传感器的 可个别寻址性质及在所述阵列中的不同bioFET传感器上放置不同捕获试剂的能力，可 同时发生多个不同分析物的检测。
检测给定分析物的存在可用来提供所述分析物是否存在于靶溶液中的二元确定。在 其它实施例中，传感器阵列902用来提供靶溶液中的给定分析物的大体计数或浓度。在又其它实施例中，传感器阵列902用来监测给定bioFET传感器或多个bioFET传感器上 方捕获的细胞或微生物的连续生长。
图12绘示根据一些实施例的传感器阵列902用来监测所述阵列中的给定bioFET传感器上方捕获的细胞或其它微生物的生长。bioFET传感器1202是传感器阵列902中的 多个bioFET传感器的一项实例，所述多个bioFET传感器已捕获跨bioFET传感器902 截取的截面A-A'中所展示的第一细胞群体1204。可使用存在于传感器阵列902中的 bioFET传感器的一或多者处的特定捕获试剂捕获第一细胞群体1204。
可在传感器阵列902上方提供培养基以允许第一细胞群体1204在第一持续时间之后生长成第二细胞群体1206。跨bioFET传感器902截取的截面B-B'绘示构成第二细胞 群体1206的更高细胞群体。根据一实施例，可由bioFET传感器1202检测来自第二细 胞群体1206的各细胞的带正电荷副产物(例如聚(γ-麸胺酸))的增大产生，如上文参考图 6到图8所讨论。经测量漏极电流的增加可与靶细胞的生长速率或总群体大小相关。
在稍后时间周期，第二细胞群体1206生长成更高第三细胞群体1208，如跨bioFET传感器1202截取的截面C-C'中所展示。相同培养基可用来使来自第一细胞群体1204的 细胞连续地生长成第三细胞群体1208。在另一实例中，培养基连续地在传感器阵列902 上方流动，使得其保持新鲜。根据一实施例，bioFET传感器1202的经测量漏极电流随 着经捕获靶细胞的群体大小的对应增加而增加。取决于经捕获细胞的类型，生长速率及 经测量漏极电流的对应变化可不同。尽管此描述侧重于传感器阵列902中的单个bioFET传感器1202的测量，但应理解，可一起测量传感器阵列902的多个bioFET传感器以提 供指示多个bioFET传感器的各者处的经捕获靶细胞的生长速率的单个信号。此外，通 过在不同组bioFET传感器上放置不同捕获试剂，可使用相同传感器阵列902监测多个 不同细胞类型的生长速率。
在一些实施例中，特定捕获试剂不用于传感器阵列902的bioFET传感器上，而是细胞经放置于传感器阵列902的表面上方且被允许在传感器阵列902的表面上方不受抑 制地生长。以此方式，随着细胞随时间推移而生长时，传感器阵列902可用来使用bioFET 传感器监测细胞如何跨传感器阵列902的表面扩散。
图13包含根据一些实施例的传感器阵列902的另一俯视图且绘示沉积不同流体液滴以将不同捕获试剂固定于不同bioFET传感器上。例如，可沉积第一流体液滴1302， 使得其覆盖第一多个bioFET传感器1304。第一流体液滴1302可包含结合到第一多个 bioFET传感器1304的介电质层的第一多个捕获试剂。在一项实例中，第一多个捕获试 剂包含经设计以结合特定类型的细胞或微生物的抗体。可沉积第二流体液滴1306，使得 其覆盖第二多个bioFET传感器1308。第二流体液滴1306可包含不同于第一多个捕获试剂的第二多个捕获试剂。第二多个捕获试剂结合到第二多个bioFET传感器1308的介电 质层。在一项实例中，第二多个捕获试剂包含经设计以结合到不同于由第一多个捕获试 剂捕获的另一特定类型的细胞或微生物的抗体。可沉积第三流体液滴1310，使得其覆盖 第三多个bioFET传感器1312。第三流体液滴1310可包含不同于第一或第二多个捕获试 剂的第三多个捕获试剂。第三多个捕获试剂结合到第三多个bioFET传感器1312的介电 质层。在一项实例中，第三多个捕获试剂包含经设计以结合到不同于由第一或第二多个捕获试剂捕获的另一特定类型的细胞或微生物的抗体。可跨传感器阵列902的表面使用 任何数目个液滴以跨不同组bioFET传感器放置不同捕获试剂。
根据一些实施例，同时跨传感器阵列902沉积液滴1302、1306及1310的各者。在 其它实施例中，在不同时间放置液滴1302、1306及1310的各者。液滴1302、1306及 1310的各者可保留于其对应bioFET传感器上方达给定时间周期，以确保足够捕获试剂结合到bioFET传感器。可在沉积不同液滴之间使用缓冲溶液洗涤传感器阵列902。根据 一些实施例，液滴1302、1306及1310的任一者的直径在50μm与150μm之间。
在一些实施例中，传感器阵列902的bioFET传感器可经布置成其它阵列配置(例如， 交错阵列配置)，代替图9到13中所展示的线性阵列配置。在一些实施例中，交错阵列配置中的bioFET传感器可用来容纳大于相同面积内的bioFET传感器的线性阵列的数目的bioFET传感器。在一些实施例中，传感器阵列902的bioFET传感器可经布置成蜂窝 配置代替图9到13中所展示的线性阵列配置。
图14绘示根据一些实施例的使用传感器阵列来检测不同靶试剂的实例方法1400。传感器阵列中的bioFET传感器的各者可为如图5中所绘示的双栅极背侧FET传感器。 应理解，可在方法1400之前、期间及之后提供额外操作，且可针对所述方法的额外实 施例替换或消除一些下述步骤。
方法1400开始于框1402处，其中在传感器阵列上方沉积第一流体液滴。第一流体液滴包含第一多个捕获试剂，例如抗体。第一多个捕获试剂结合到传感器阵列中暴露于 第一流体液滴的第一多个bioFET传感器的背侧表面。bioFET传感器的各者的后侧表面可在跨传感器阵列的表面的对应图案化阱内。第一流体液滴中的第一多个捕获试剂可结 合到沉积于第一多个bioFET传感器的各者的背侧表面上的介电质层。第一流体液滴可保留于第一多个bioFET传感器上方达给定时间周期以确保捕获试剂的充分结合。
接着，方法1400前进到框1404，其中在传感器阵列上方沉积第二流体液滴。第二流体液滴包含不同于第一多个捕获试剂的第二多个捕获试剂，例如抗体。第二多个捕获 试剂结合到传感器阵列中暴露于第二流体液滴的第二多个bioFET传感器的背侧表面。 第二多个bioFET传感器各不同于第一多个bioFET传感器，使得不同捕获试剂不结合到相同bioFET传感器。第二流体液滴中的第二多个捕获试剂可结合到沉积于第二多个 bioFET传感器的各者的背侧表面上的介电质层。第二流体液滴可保留于第二多个bioFET 传感器上方达给定时间周期以确保捕获试剂的充分结合。
根据一实施例，方法1400前进到框1406，其中在传感器阵列上方提供靶溶液。可通过也在传感器阵列中的各种bioFET传感器上方滴下含有靶溶液的液滴来引入靶溶液。在另一实施例中，靶溶液在耦合到传感器阵列的表面的微流体沟道中流过传感器阵列， 使得传感器阵列中的第一多个bioFET传感器及第二多个bioFET传感器两者涵盖于相同 微流体沟道中。
靶溶液含有多个靶分析物，例如靶细胞或微生物。靶分析物可结合到第一或第二多 个捕获试剂以确定靶溶液中靶分析物的存在。例如，具有经捕获靶分析物的对应bioFET传感器的经测量漏极电流随着经捕获靶分析物的浓度增加而增加。由于可跨传感器阵列的不同bioFET传感器使用多个不同捕获试剂，因此可从给定靶溶液感测多个不同靶分 析物。
根据一些实施例，在将靶分析物结合到传感器阵列中的其等对应捕获试剂之后，在 传感器阵列上方引入含有基体材料(例如葡萄糖)的另一溶液。经捕获的细胞及其它类型的微生物可分解葡萄糖以产生可由对应bioFET传感器随着一漏极电流变化而测量的带正电荷副产物。
在框1408中，将第一电压施加到第一多个bioFET传感器的栅极，且随后从第一多个bioFET传感器测量经感应的漏极电流。类似地，在框1410中，将第二电压施加到第 二多个bioFET传感器的栅极，且随后从第二多个bioFET传感器测量经感应的漏极电流。 第一施加电压及第二施加电压可具有相同量值。
方法1400前进到框1412，其中确定靶分析物是否存在于第一或第二多个bioFET传感器处。如上文所述，如果第一或第二多个bioFET传感器的经测量漏极电流显著增加 超过一基线测量(例如，增加超过由噪声及标准测量误差致使的变化)，那么可确定靶分 析物存在于展现经增加的漏极电流的bioFET传感器处。可同时跨传感器阵列中的所有 bioFET传感器进行此确定以测试任何数目个靶分析物的存在。
图15绘示根据一些实施例的使用传感器阵列来检测靶细胞或微生物的生长速率的 实例方法1500。传感器阵列中的bioFET传感器的各者可为如图5中所绘示的双栅极背侧FET传感器。应理解，可在方法1500之前、期间及之后提供额外操作，且可针对所 述方法的额外实施例替换或消除一些下述步骤。
方法1500开始于框1502处，其中在传感器阵列的各种bioFET传感器上方沉积捕获试剂。捕获试剂可经沉积于一或多个液滴中，所述一或多个液经安置于各种bioFET 传感器上方或在微流体沟道中跨各种bioFET传感器流动。捕获试剂可包含经设计以结 合到特定类型的细胞或微生物的抗体。
在捕获试剂已具有足够时间来有效地结合到各种bioFET传感器之后，所述方法前进到框1504，其中在传感器阵列上方引入具有靶细胞或微生物的靶溶液。可通过也在传 感器阵列中的各种bioFET传感器上方滴下含有靶溶液的液滴来引入靶溶液。在另一实 施例中，靶溶液在耦合到传感器阵列的表面的微流体沟道中流过传感器阵列。存在于靶溶液中的细胞或微生物结合到各种bioFET传感器处的捕获试剂。
根据一些实施例，在将靶细胞或微生物结合到传感器阵列中的其等对应捕获试剂之 后，在传感器阵列上方引入含有基体材料(例如葡萄糖)的另一溶液。经捕获的细胞或微生物可分解葡萄糖以产生可由对应bioFET传感器随着漏极电流变化而测量的带正电荷 副产物。
方法1500前进到框1506，其中将第一电压施加到具有经捕获的细胞或微生物的各种bioFET传感器的栅极。第一电压的施加致使bioFET传感器接通且导通，从而提供可 测量漏极电流。在框1508处，个别地或共同地从各种bioFET传感器测量第一漏极电流。 根据一些实施例，经测量的第一漏极电流的量值对应于在施加第一电压的当前时间存在 于bioFET传感器处的细胞或微生物的浓度。
方法1500前进到框1510，其中将第二电压施加到具有经捕获的细胞或微生物的各种bioFET传感器的栅极。第二电压可具有相同于第一电压的量值，且在比第一电压晚 的时间施加到各种bioFET传感器的栅极。在框1512处，归因于第二电压的施加而个别地或共同地从各种bioFET传感器测量第二漏极电流。归因于经施加的第一电压与第二 电压之间的时间差，与经测量的第一漏极电流相比，细胞或微生物的生长将致使经测量 的第二漏极电流的增加。可在框1514处比较第一漏极电流与第二漏极电流之间的差异 以确定各种bioFET传感器处的细胞或微生物的生长特性。
在一些实施例中，代替在不同时间将单独电压施加到各种bioFET传感器的栅极以监测细胞或微生物的生长，连续地施加单个电压且连续地测量漏极电流。以此方式，传 感器阵列的各种bioFET传感器可提供细胞或微生物的生长的实时监测。
一般生物应用
本揭露的bioFET可用来确定靶分析物的存在或缺失。在一些方面中，bioFET可检测及测量一或多个靶分析物的绝对或相对浓度。bioFET还可用来确定一或多个靶分析物的静态及/或动态电平及/或浓度，从而提供与生物及化学程序相关的有价值信息。bioFET可进一步用来监测酶反应及/或非酶相互作用，包含但不限于结合。作为一实例，bioFET 可用来监测酶反应，其中消耗基体及/或试剂及/或产生反应中间体、副产物及/或产物。 可使用本揭露的bioFET监测的反应的实例用以例如确认核酸序列的核酸合成。
用于本揭露的实施例的靶分析物的类型可具有任何性质，前提是存在选择性地且在 一些情况下特定地结合到靶分析物的捕获试剂。靶分析物可存在于测试样本中，或例如在测试样本与双栅极背侧感测bioFET的感测层接触之后或在溶液中的其它试剂与双栅极背侧感测bioFET的感测层接触的情况下产生。因此，靶分析物的类型包含但不限于 氢离子(质子)或其它离子物种、非离子分子或化合物、金属、金属配位化合物、核酸、 蛋白质、脂质、多醣及小化学化合物，例如糖、药物、药品、化学组合库化合物及类似 者。靶分析物可为天然生成或可在体内或体外合成。靶分析物可指示已发生反应或相互 作用，或指示其进展。然而，由根据本揭露的一bioFET测量的靶分析物不受限，且可 包含提供关于生物或化学程序的相关信息(例如，结合事件，例如核酸杂交及其它核酸相 互作用、蛋白质-核酸结合、蛋白质-蛋白质结合、抗原-抗体结合、受体-配位基结合、酶 -基体结合、酶-抑制剂结合、细胞刺激及/或触发、细胞或组织与化合物(例如药品候选者) 的相互作用及类似者)的各种生物或化学物质的任一者。应理解，本揭露进一步预期在缺失受体的情况下检测靶分析物，例如在缺失PPi或Pi受体的情况下检测PPi及Pi。致使 双栅极背侧感测bioFET的跨导变化的任何结合或杂交事件改变从本文中所描述的传感 器的漏极流动到源极且可根据一些实施例检测的电流。
为了检测各种靶分析物，本揭露的双栅极背侧感测bioFET的感测表面可涂布有靶分析物的捕获试剂，所述捕获试剂选择性地结合到所关注靶分析物或在一些情况下结合到靶分析物所属的分析物属类。选择性地结合到靶分析物的捕获试剂优先结合到彼分析物的分子(即，其对彼分析物的结合亲和力大于其对任何其它分析物的结合亲和力)。对所关注分析物的结合亲和力可比其对任何其它分析物的结合亲和力大至少约2倍、至少 约3倍、至少约4倍、至少约5倍、至少约6倍、至少约7倍、至少约8倍、至少约9 倍、至少约10倍、至少约15倍、至少约20倍、至少约25倍、至少约30倍、至少约 40倍、至少约50倍、至少约100倍、至少约500倍或至少约1000倍。除相对结合亲和 力以外，捕获试剂具有足够高的绝对结合亲和力以有效地结合所关注靶分析物(即，其具 有足够灵敏度)。用于本揭露的方法及系统中的捕获试剂可具有毫微微摩尔、微微摩尔、 奈摩尔或微摩尔范围内的结合亲和力且可为可逆的。
捕获试剂可具有任何性质(例如，化学物、核酸、肽、脂质或其等组合)。本揭露预期作为离子载体的选择性地结合到离子物种(无论是阴离子或阳离子)的捕获试剂。在一些实施例中，离子载体是捕获试剂且其所结合到的离子是靶分析物。离子载体包含例如 衍生自微生物的技术公认的载送离子载体(即，结合到特定离子的小脂溶性分子)。在一 些实施例中，捕获试剂是硅酮烷、缬氨霉素或盐霉素且其所结合到的离子是钾。在一些 实施例中，捕获试剂是孟宁素、耐丝菌素或SQI-Pr且其所结合到的离子是钠。且在其它 实施例中，捕获试剂是离子霉素、卡西霉素(Calcimycine)(A23187)或CA 1001(ETH 1001)且其所结合到的离子是钙。在其它方面中，本揭露预期结合到多于一个离子的捕获试剂。 例如，白僵菌素可用来检测钙及/或钡离子，尼日利亚菌素可用来检测钾离子、氢离子及 /或铅离子，且短杆菌肽可用来检测氢离子、钠离子及/或钾离子。
测试样本可来自天然生成来源或可为非天然生成的。天然生成测试样本包含但不限 于待分析用于诊断、预后及/或治疗目的的体液、细胞或组织。测试样本可包含细胞、核酸、蛋白质、糖、脂质及类似者的任一者。在各项实施例中，测试样本可包含化学或生物库以筛选具有特定结构或官能属性的制剂的存在。样本可为液体或溶解于液体中且具 有小体积，且因而可进行高速、高密度分析，例如使用微流体的分析物检测。
本文中所讨论的各项实施例预期的bioFET的实例包含但不限于化学FET(chemFET)、离子灵敏FET(ISFET)、免疫FET(ImmunoFET)、基因FET(GenFET或 DNA-FET)、酶FET(EnFET)、受体FET、基于细胞的FET、无细胞FET及液体活体检 查FET。因此，本文中所描述的bioFET可用来用捕获试剂检测靶分析物，且因而界定不相互排斥的bioFET类型。作为一非限制性实例，液体活体检查FET可检测无细胞DNA 且还可被称为无细胞FET或DNA-FET。参见例如Sakata等人的“通过使用遗传场效应 晶体管的单核苷酸多形现象的电位检测(Potentiometric Detection of Single Nucleotide Polymorphism by Using aGenetic Field-effect transistor)”，《生物化学(Chembiochem)》6 (2005):703-10；Uslu等人的“基于场效应晶体管装置的无标记全电子核酸检测系统(Labelfree fullyelectronic nucleic acid detection system based on a field-effect transistordevice)”，《生物传感器和生物电子学(Biosens Bioelectron)》19(2004):1723-31；Sakurai 等人的“通过微ISFET pH传感器对DNA聚合酶反应的实时监测(Real-timemonitoring of DNApolymerase reactions by a micro ISFET pH sensor)”，《分析化学(Anal Chem)》64.17 (1992):1996-1997。
例如，一些实施例提供一种用于检测核酸的方法，所述方法包含使结合到双栅极背 侧感测bioFET的背侧感测层的表面的探针核酸与样本接触及检测来自样本的核酸到探针核酸的一或多个区的结合。这一核酸检测bioFET还可被称为GenFET或DNA-FET。
在其它方面中，一些实施例提供一种用于检测蛋白质的方法，所述方法包含使结合 到双栅极背侧感测bioFET的背侧感测层的表面的探针蛋白质分子与样本接触及检测来自样本的蛋白质到探针蛋白质分子的一或多个区的结合。GenFET及DNA-FET可用来 检测蛋白质。
在其它方面中，一些实施例提供一种用于检测核酸的方法，所述方法包含使结合到 双栅极背侧感测bioFET的背侧感测层的表面的探针蛋白质分子与样本接触及检测来自样本的核酸到探针蛋白质分子的一或多个区的结合。在又其它方面中，一些实施例提供一种用于检测抗原的方法，所述方法包含使结合到双栅极背侧感测bioFET的背侧感测 层的探针抗体与样本接触及检测来自样本的抗原到探针抗体的一或多个区的结合。这些 蛋白质或抗体结合bioFET还可被称为ImmunoFET。
在其它方面中，一些实施例提供一种用于检测酶基体或抑制剂的方法，所述方法包 含使结合到双栅极背侧感测bioFET的背侧感测层的表面的探针酶与样本接触及检测来自样本的物理到探针酶的一或多个区的结合(或样本中酶产物的产生)。在又其它方面中，一些实施例提供一种用于检测酶的方法，所述方法包含使结合到双栅极背侧感测bioFET的背侧感测层的表面的酶基体或抑制剂与样本接触及检测来自样本的物理到一或多个 酶基体或抑制剂的结合(或样本中酶产物的产生)。这一酶基bioFET还可被称为EnFET。
在其它方面中，一些实施例提供一种用于检测蛋白质-小分子(例如，有机化合物)相 互作用的方法，所述方法包含使结合到双栅极背侧感测bioFET的背侧感测层的表面的小分子与样本接触及检测来自样本的蛋白质到探针小分子的一或多个区的结合。在又其它方面中，一些实施例提供一种用于检测核酸-小分子(例如，有机化合物)相互作用的方法，所述方法包含使结合到双栅极背侧感测bioFET的背侧感测层的表面的小分子与样 本接触及检测来自样本的核酸到探针小分子的一或多个区的结合。在任一检测方法中， 样本可包含小分子且结合到背侧感测层的表面的捕获试剂可为核酸或蛋白质。在其它方 面中，所关注靶分析物是重金属及其它环境污染物，及/或bioFET阵列特定地经配置以检测不同污染物的存在。这些小分子或化学感测bioFET还可被称为chemFET。
在其它方面中，一些实施例提供一种用于检测氢离子及/或H+浓度变化(即，pH变化)的方法。这些离子感测bioFET还可被称为ISFET。
本文中所描述的系统及方法还可用来协助识别及治疗疾病。例如，一些实施例提供 一种用于识别与特定疾病相关联的序列或用于识别与对特定活性成分或治疗或预防剂的响应相关联的序列的方法，所述方法包含使结合到双栅极背侧感测bioFET的背侧感 测层的表面的捕获试剂(例如，核酸探针)与样本接触及检测来自样本的核酸(例如，包含 变体或缺失对应野生型核酸序列中以其它方式所含的核酸)到捕获试剂的一或多个区的 结合。这些bioFET还可被称为GenFET、DNA-FET或液体活体检查FET。
进一步应用
预期本文中所描述的双栅极背侧感测bioFET的若干额外应用。例如，双栅极背侧感测bioFET的感测层为各种生物、化学及其它应用提供实时、无标记量化及分析，包 含但不限于基因表达分析、比较基因组杂交(CGH)、基于阵列的外显子富集程序、蛋白 质定序、组织微阵列及细胞培养。在一些实施例中，双栅极背侧感测bioFET可用来针 对物质的存在或缺失筛选样本，包含但不限于体液及/或组织，例如血液、尿液、唾液、 CSF或灌洗液或环境样本，例如供水样本或空气样本。例如，阵列可用来基于靶基因、 蛋白体及/或其它元素来确定病原体(例如，食源性或感染性病原体)的存在或缺失，例如 病毒、细菌或寄生虫。阵列还可用来识别存在或缺失，或特性化癌细胞或指示主体体内 的另一病情或病症的细胞。使用本文中所描述的双栅极背侧感测bioFET的额外应用包 含美国专利第8,349,167号(基因表达分析、比较基因组杂交(CGH)、基于阵列的外显子 富集程序(Gene expressionanalysis,comparative genome hybridization(CGH),array-based exon enrichmentprocesses))；第8,682,592号(非侵入性产前诊断(NIP D)、DNA/RNA污染、 SNP识别(Non-Invasive Prenatal Diagnosis(NIP D),DNA/RNA contamination,SNPidentification))；第9,096,899号(提供扩增和定序流动细胞内的DNA的方法(Method ofamplifying and sequencing DNA within a flow cell is provided))；第9,340,830号(分析肿瘤 样本(Analyzing a tumor sample))；第9,329,173号(用于测试肠道沙门氏细菌的自动化系 统(Automated system for testing for Salmonella entericabacteria))；第9,341,529号(用于制 造压力传感器的方法(Method for manufacturing apressure sensor))；美国公开申请案第 2015/0353920号；第2015/0355129号(体液中的化学和生物物质检测(Chemical and biological substances detection in bodilyfluid))；第2016/0054312号(用于样本分析的以化 学方式区分的传感器阵列(Chemicallydifferentiated sensor array for sample analysis))；第 2016/0040245号(与神经内分泌前列腺癌(NEPC)相关联的CTC的识别和分子特征 (Identification and molecularcharacterization of the CTCs associated with neuroendocrine prostate cancer(NEPC)))。
在一些实施例中，双栅极背侧感测bioFET可用来自所关注细胞样本中的一或多个细胞获得单细胞基因表达谱，例如在异质细胞样本中。这些样本通常展现其基因/生物标记物表达水平的高度变动(例如，归因于细胞循环、环境及随机转录/转化机制)，甚至在 具有相同表型的个别细胞中也是如此。双栅极背侧感测bioFET能够询问样本中各细胞的表达谱。在特定方面中，用于单细胞分子剖析的发明方法避免从异质细胞样本分离所 关注细胞的需要，其中在各双栅极背侧感测bioFET处可获得个别剖析。异质细胞样本 中的直接分子谱剖析对临床诊断及生物标记物发现应用是有利的。在特定方面中，双栅 极背侧感测bioFET用于异质原始或富集疾病组织及生物流体样本的分子剖析及细胞亚分型，例如活体检查肿瘤样本、来自心血管疾病样本的内皮细胞、骨髓样本、淋巴结样 本、淋巴、羊水、患有不同神经障碍的脑样本、肺病理样本及/或任何其它所关注的异质 疾病组织样本。因此，例如，双栅极背侧感测bioFET用于正常生物组织及生物流体样 本的分子剖析以阐明例如差动化、免疫响应、细胞-细胞通信或脑发育的机制。
在一些实施例中，双栅极背侧感测bioFET用于获得循环肿瘤细胞(CTC)中的单细胞 表达谱。CTC可源自转移且可再循环通过血流及淋巴以定殖不同器官及/或原发性肿瘤，从而引起继发性转移。CTC在癌的转移性扩散中起关键作用。因此，血液(液体活体检 查)中的CTC的检测或骨髓中肿瘤细胞(DTC)的散播可用来监测肿瘤分期且将改进具有 转移性复发高风险的癌症患者的识别、诊断及治疗。参见例如美国专利第9,340,830号(第 205栏，第61-64行)；第9,447,411号(第21栏，第42到54行)；第9,212,977号(第19 栏，第56到67行)；第9,347,946号(第9栏，第16到30行)。在一些实施例中，双栅 极背侧感测bioFET用来获得包含CTC以及非靶污染细胞类型(例如，白血球)的细胞样 本中的表达及突变谱。参见例如美国专利第9,340,830号(第1栏，第41-67行)；第9,447,411号(第2栏，第41到55行)；第9,212,977号(第2栏，第48到67行；第3栏 第1到10行)；及第9,347,946号(第9栏)。
在其它实施例中，本文中所描述的双栅极背侧感测bioFET可提供护理点、便携式及/或实时诊断工具。例如，其可提供酶联免疫吸附测定(ELISA)或其它测定的电子读数 以检测各种化学或生物物质。双栅极背侧感测bioFET可经配置以将生物化学结合事件 或反应转变或转换成可读出的电信号。可利用双栅极背侧感测bioFET来执行间接检测 结合化学或生物物质的位点处产生的自由扩散、电子活性物种。可使用能够产生电子活性物种的酶的电子读出ELISA方案。在一些实施例中，RNA开关用来检测代谢产物。 参见例如Mironov、Alexander S.等人的“通过初生RNA感测小分子：控制细菌中的转 录的机制(Sensing small molecules by nascent RNA:a mechanism to control transcriptionin bacteria)”，《细胞(Cell)》111.5(2002):747-756；Winkler、Wade、Ali Nahvi及RonaldR. Breaker的“硫胺衍生物直接结合信使RNA以调节细菌基因表达(Thiamine derivativesbind messenger RNAs directly to regulate bacterial gene expression)”，《自然》419.6910 (2002):952-956。在一些实施例中，双栅极背侧感测bioFET阵列用来测量反应的动力学 及/或比较酶(包含基体、辅助因子或另一官能团)的活性用于读出。
双栅极背侧感测bioFET阵列的其它应用涉及使用分子辨识位点，其中特定地辨识特定靶分子的分子被识别或设计且施加到阵列的表面。先前chemFET工作已证明单个 个别ISFET辨识离子(例如钾)的能力。
在一些实施例中，双栅极背侧感测bioFET用来监测特定分子的存在及/或量，包含例如特定毒素及重要元素的环境测试。此测试可使用分子辨识位点来测量污染气体及微粒污染两者，其中特定地辨识特定靶分子的分子被识别或设计且施加到阵列的表面。参 见例如Brzozka等人的“通过聚硅氧烷膜的最佳化的钾CHEMFET的增强效能(Enhancedperformance of potassium CHEMFETs by optimization of a polysiloxanemembrane)”，《传感 器和致动器，B辑：化学(Sensors and Actuators B.Chemical)》18，38-41(1994)；Sibbald等人的“具有用于钾、氢、钙和钠离子的同步测量的四个功能的ChemFET集成电路的 微型流通单元(A miniature flow-through cell with a four-functionChemFET integrated circuit for simultaneous measurements of potassium,hydrogen,calcium and sodium ions)”， 《分析化学学报(Analytica Chimica Acta.)》159，47-62(1984)；Cobben等人的“通过经化学改性的场效应晶体管(CHEMFET)的重金属离子的选择性辨识的转导(Transduction of selective recognition of heavy metalions by chemically modified field effect transistors(CHEMFETs))”，《美国化学学会杂志(Journal of the American Chemical Society)》114，10573-10582(1992)。在一些实施例中，双栅极背侧感测bioFET可与个人、便携式且可 穿戴的检测器系统一起使用。此系统可充当预警装置，其向用户指示其等当前局部环境 中的污染水平处于可能致使用户有些不适或甚至导致呼吸问题的水平。此对患有呼吸或 支气管或哮喘病情的人尤其相关，其中用户需要采取必要的预防措施。双栅极背侧感测 bioFET具有检测个别气体(举例来说例如NOX、SO2及/或CO)及/或监测温度及湿度的能力。参见美国公开申请案第2014/0361901号；第2016/0116434号(第[0117]段)。例如， 污染传感器可被称为气体场效应晶体管(gasFET)。例如，gasFET可含有具有暴露于周围 大气的栅极金属化的FET。当气体经吸收于表面上时，质子可扩散到金属气体接口。此导致影响装置的阈值电压的偶极层。
在一些实施例中，双栅极背侧感测bioFET可通过引入到主体中(例如，在脑中或经受离子通量的其它区中)且接着分析变化而在体内使用。例如，可通过离子流检测细胞的电活性。因此，bioFET阵列可经集成到新颖的离子鉴别组织探针上。其它应用包含例如 耳蜗假体及视网膜及皮质植入物。参见例如Humayun等人的《视觉研究(Vision Research)》43，2573-2581(2003)；Normann等人的《视觉研究》39，2577-2587(1999)。
结束语
本文中描述具有多个双栅极背侧感测bioFET的传感器阵列及使用所述传感器阵列 的方法的实施例。根据一些实施例，一种传感器阵列包含半导体衬底、第一多个FET传感器及第二多个FET传感器。所述第一多个FET传感器各包含：第一沟道区，其位于 所述半导体衬底中的源极区与漏极区之间且位于放置于所述第一沟道区的第一侧上的栅极结构下方；及介电质层，其经放置于与所述第一沟道区的所述第一侧相对的所述第 一沟道区的第二侧上。第一多个捕获试剂在所述第一沟道区上方耦合到所述介电质层。 所述第二多个FET传感器各包含：一第二沟道区，其位于所述半导体衬底中的源极区与 漏极区之间且位于放置于所述第二沟道区的第一侧上的一栅极结构下方；及所述介电质 层，其经放置于与所述第一沟道区的所述第一侧相对的所述第一沟道区的第二侧上。第 二多个捕获试剂在所述第二沟道区上方耦合到所述介电质层。所述第二多个捕获试剂不 同于所述第一多个捕获试剂。所述第一多个FET传感器及所述第二多个FET传感器经 布置成二维阵列。
根据一些实施例，一种使用传感器装置的方法包含在形成于半导体衬底中的第一多 个FET传感器上方沉积含有第一多个捕获试剂的第一溶液液滴。所述第一多个捕获试剂在布置于所述第一多个FET传感器上方的第一多个开口中结合到所述半导体衬底的第 一表面上的介电质层。所述方法还包含在形成于所述半导体衬底中的第二多个FET传感 器上方沉积含有第二多个捕获试剂的第二溶液液滴。所述第二多个捕获试剂在布置于所述第二多个FET传感器上方的第二多个开口中结合到所述半导体衬底的所述第一表面 上的所述介电质层。所述第二多个捕获试剂不同于所述第一多个捕获试剂。所述方法还 包含在所述第一多个FET传感器及所述第二多个FET传感器上方引入靶溶液。所述方法还包含将第一电压施加到所述第一多个FET传感器的多个第一栅极结构。所述第一栅 极结构位于与所述半导体衬底的所述第一表面相对的所述半导体衬底的第二表面上。所 述方法还包含将第二电压施加到所述第二多个FET传感器的多个第二栅极结构。所述第 二栅极结构位于与所述半导体衬底的所述第一表面相对的所述半导体衬底的第二表面上。所述方法包含基于所述第一电压或所述第二电压的至少一者的施加来确定所述靶溶 液中一或多个靶分析物的存在。
根据一些实施例，一种使用传感器装置的方法包含在形成于半导体衬底中的多个FET传感器上方沉积含有多个捕获试剂的溶液。所述多个捕获试剂在布置于所述多个 FET传感器上方的多个开口中结合到所述半导体衬底的第一表面上的介电质层。所述方 法还包含在所述多个FET传感器上方引入第二溶液，使得所述第二溶液中的一或多个细 胞结合到与所述多个FET传感器的所述介电质层结合的所述捕获试剂。所述方法包含将 第一电压施加到所述多个FET传感器的多个栅极结构。所述多个栅极结构位于与所述半导体衬底的所述第一表面相对的所述半导体衬底的第二表面上。基于所述第一电压的施 加来测量所述多个FET传感器的第一电流响应。所述方法还包含在所述第一电压的施加 之后的给定时间周期将第二电压施加到所述多个FET传感器的多个栅极结构及基于所 述第二电压的施加来测量所述多个FET传感器的第二电流响应。所述方法包含基于所述 第一电流响应与所述第二电流响应之间的比较来确定所述一或多个细胞的生长特性。
应明白，[实施方式]段落而非[摘要]段落意图用来解释发明权利要求书。[摘要]段落 可阐述如(若干)发明人所预期的本揭露的一或多项而非所有实例性实施例，且因此并非 打算于以任何方式限制本揭露及所附发明权利要求书。
应理解，本文中的短语或术语是出于描述且非限制的目的，使得本说明书的术语或 短语应由所属领域的技术人员鉴于教示及指导来解释。
本揭露的广度及范围不应受上述实例性实施例的任一者限制，但应根据所附发明权 利要求书及其等效物来界定。
符号说明
100 生物传感器系统
102 传感器阵列
104 流体输送系统
106 读出电路
108 控制器
200 双栅极背侧感测场效应晶体管(FET)传感器
202 控制栅极
202a 栅极
202b 栅极
204 源极区
206 漏极区
208 沟道区
208a 沟道区
208b 沟道区
210 隔离层
211 互连区
212 开口
214 衬底
215 介入介电质
216 电接点
218 电接点
220 前侧栅极接点
222 背侧栅极接点
300 可寻址阵列/示意图
302 存取晶体管
304 生物场效应晶体管(bioFET)传感器
306 位线
308 字线
400 示意图
401 阵列
402 可个别寻址像素
404 列解码器
406 行解码器
408 加热器
410 温度传感器
412 n沟道FET
500 双栅极背侧感测FET传感器
502 金属互连件
504 主体区
506 电路
508 接口层
510 流体栅极
512 溶液
612 载体衬底
701 溶液
702 联结分子
704 捕获试剂
706 靶细胞
902 传感器阵列
904 bioFET传感器
905 阱
906 bioFET传感器
907 阱
908a 介电质层
908b 介电质层
914 隔离区
1002 bioFET传感器
1004 bioFET传感器
1006 捕获试剂
1008 靶分析物
1102 bioFET传感器
1104 捕获试剂
1106 靶分析物
1202 bioFET传感器
1204 第一细胞群体
1206 第二细胞群体
1208 第三细胞群体
1302 第一流体液滴
1304 第一多个bioFET传感器
1306 第二流体液滴
1308 第二多个bioFET传感器
1310 第三流体液滴
1312 第三多个bioFET传感器
1400 方法
1402 框
1404 框
1406 框
1408 框
1410 框
1412 框
1500 方法
1502 框
1504 框
1506 框
1508 框
1510 框
1512 框
1514 框
Ids 电流
Claims (20)
1.一种传感器阵列，其包括：
半导体衬底；
第一多个FET传感器，所述第一多个FET传感器的各者包括：
第一沟道区，其位于所述半导体衬底中的第一源极区与第一漏极区之间，
第一栅极结构，其位于所述第一沟道区的第一侧，
介电质层，其经放置于与所述第一沟道区的所述第一侧相对的所述第一沟道区的第二侧上使至少位于所述第一沟道区上方的所述介电质层的第一部分暴露于靶溶液，及
第一多个捕获试剂，其在所述第一沟道区上方耦合到所述介电质层；
第二多个FET传感器，所述第二多个FET传感器的各者包括：
第二沟道区，其位于所述半导体衬底中的第二源极区与第二漏极区之间，
第二栅极结构，其位于述第二沟道区的第一侧，
所述介电质层，其经放置于与所述第二沟道区的所述第一侧相对的所述第二沟道区的第二侧上使至少位于所述第二沟道区上方的所述介电质层的第二部分暴露于所述靶溶液，
第二多个捕获试剂，其在所述第二沟道区上方耦合到所述介电质层，其中所述第二多个捕获试剂不同于所述第一多个捕获试剂，
控制器，耦合到所述第一多个FET传感器的多个所述第一栅极结构及所述第二多个FET传感器的多个所述第二栅极结构，所述控制器经配置以将第一电压施加到所述多个所述第一栅极结构，且经配置以将第二电压施加到所述多个所述第二栅极结构；及
读出电路，耦合到所述第一多个FET传感器及所述第二多个FET传感器，且所述读出电路经配置以基于所述第一电压及所述第二电压的至少一者来确定所述靶溶液中一或多个靶分析物的存在，
其中所述第一多个FET传感器及所述第二多个FET传感器经布置成二维阵列且经耦合到共同参考电极。
2.根据权利要求1所述的传感器阵列，其进一步包括：
绝缘层，其经放置于所述半导体衬底的表面上方。
3.根据权利要求2所述的传感器阵列，其中所述绝缘层包含穿过所述绝缘层的厚度的多个开口，所述多个开口经布置于所述第一沟道区及所述第二沟道区上方。
4.根据权利要求3所述的传感器阵列，其中所述介电质层经放置于所述多个开口中。
5.根据权利要求3所述的传感器阵列，其中所述多个开口的各者具有500 nm × 500nm与500 μm × 500 μm之间的面积。
6.根据权利要求1所述的传感器阵列，其中所述第一多个捕获试剂及所述第二多个捕获试剂中的至少一者包含选自由以下项组成的列表的化合物：RNA、DNA、抗体、酶、蛋白质及细胞。
7.根据权利要求1所述的传感器阵列，其中所述介电质层包括高介电系数介电质材料。
8.根据权利要求1所述的传感器阵列，其进一步包括布置于所述第一多个FET传感器及所述第二多个FET传感器上方的微流体沟道。
9.一种感测方法，其包括：
在形成于半导体衬底中的第一多个FET传感器上方沉积含有第一多个捕获试剂的第一溶液液滴，使得所述第一多个捕获试剂在布置于所述第一多个FET传感器上方的第一多个开口中结合到所述半导体衬底的第一表面上的介电质层；
在形成于所述半导体衬底中的第二多个FET传感器上方沉积含有第二多个捕获试剂的第二溶液液滴，使得所述第二多个捕获试剂在布置于所述第二多个FET传感器上方的第二多个开口中结合到所述半导体衬底的所述第一表面上的所述介电质层，所述第二多个捕获试剂不同于所述第一多个捕获试剂；
形成流体输送系统，其经配置以在所述第一多个FET传感器及所述第二多个FET传感器上方引入靶溶液；
将所述第一多个FET传感器的多个第一栅极结构耦合到控制器，所述控制器经配置以将第一电压施加到所述多个第一栅极结构，其中所述多个第一栅极结构位于与所述半导体衬底的所述第一表面相对的所述半导体衬底的第二表面上；
将所述第二多个FET传感器的多个第二栅极结构耦合到所述控制器，所述控制器经配置以将第二电压施加到所述多个第二栅极结构，其中所述多个第二栅极结构位于与所述半导体衬底的所述第一表面相对的所述半导体衬底的第二表面上；及
将所述第一多个FET传感器及所述第二多个FET传感器耦合到读出电路，所述读出电路经配置以基于所述第一电压及所述第二电压的至少一者的所述施加来确定所述靶溶液中一或多个靶分析物的存在。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述引入所述靶溶液包括使所述靶溶液流过所述流体输送系统的微流体沟道。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述第一溶液液滴及所述第二溶液液滴各具有约100 μm的直径。
12.根据权利要求9所述的方法，其进一步包括将所述一或多个靶分析物结合到所述第一多个捕获试剂或所述第二多个捕获试剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其进一步包括引入具有与所述一或多个靶分析物反应以产生副产物的化合物的溶液。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述副产物相邻于所述第一多个捕获试剂或所述第二多个捕获试剂的存在分别改变所述第一多个FET传感器或所述第二多个FET传感器的阈值电压。
15.一种制造生物传感器系统的方法，所述方法包括：
在形成于半导体衬底中的多个FET传感器上方沉积含有多个捕获试剂的溶液，使得所述多个捕获试剂在布置于所述多个FET传感器上方的多个开口中结合到所述半导体衬底的第一表面上的介电质层；
形成流体输送系统，其经配置以在所述多个FET传感器上方引入第二溶液，使得所述第二溶液中的一或多个细胞结合到与所述多个FET传感器的所述介电质层结合的所述捕获试剂；
将所述多个FET传感器的多个栅极结构耦合到控制器，所述控制器经配置以将第一电压及第二电压施加到所述多个栅极结构，其中所述多个栅极结构位于与所述半导体衬底的所述第一表面相对的所述半导体衬底的第二表面上，且其中在所述第一电压的所述施加之后的给定时间周期施加所述第二电压；及
将所述多个FET传感器耦合到读出电路，所述读出电路经配置以基于所述第一电压及所述第二电压的所述施加来测量所述多个FET传感器的第一电流响应及第二电流响应，其中所述读出电路进一步经配置以基于所述第一电流响应与所述第二电流响应之间的比较来确定所述一或多个细胞的生长特性。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述引入所述第二溶液包括使所述第二溶液流过所述流体输送系统的微流体沟道。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述沉积包括在所述多个FET传感器上方沉积含有所述多个捕获试剂的所述溶液作为液滴。
18.根据权利要求15所述的方法，其进一步包括将所述一或多个细胞结合到所述多个捕获试剂。
19.根据权利要求18所述的方法，其进一步包括引入具有与所述一或多个靶细胞反应以产生副产物的化合物的溶液。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述副产物相邻于所述多个捕获试剂的存在改变所述多个FET传感器的阈值电压。
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