TWI726409B - 生物場效電晶體感測器的差動式感測 - Google Patents

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Abstract

本揭露提供一種感測器陣列，其包含一半導體基板、第一複數個FET感測器及第二複數個FET感測器。該等FET感測器之各者包含：一通道區，其位於該半導體基板中之一源極區與一汲極區之間且位於放置於該通道區之一第一側上之一閘極結構下方；及一介電質層，其經放置於與該通道區之該第一側相對之該通道區之一第二側上。第一複數個捕獲試劑在該第一複數個FET感測器之該通道區上方耦合至該介電質層，且第二複數個捕獲試劑在該第二複數個FET感測器之該通道區上方耦合至該介電質層。該第二複數個捕獲試劑不同於該第一複數個捕獲試劑。

Description

生物場效電晶體感測器的差動式感測
本發明實施例係有關生物場效電晶體感測器的差動式感測。
生物感測器係用於感測及偵測生物分子之裝置且基於電子、電化學、光學及機械偵測原理進行操作。包含電晶體之生物感測器係電感測生物實體或生物分子之電荷、光子及機械性質之感測器。可藉由偵測生物實體或生物分子本身或透過指定反應物與生物實體/生物分子之間的相互作用及反應來執行偵測。此等生物感測器可使用半導體程序製造，可快速地轉換電信號，且可容易地應用於積體電路(IC)及微機電系統(MEMS)。
本發明的一實施例係關於一種感測器陣列，其包括：一半導體基板；第一複數個FET感測器，該第一複數個FET感測器之各者包括：一第一通道區，其位於該半導體基板中之一源極區與一汲極區之間且位於放置於該第一通道區之一第一側上之一閘極結構下方，一介電質層，其經放置於與該第一通道區之該第一側相對之該第一通道區之一第二側上，及第一複數個捕獲試劑，其等在該第一通道區上方耦合至該介電質層；及第二複數個FET感測器，該第二複數個FET感測器之各者包括：一第二通道區，其位於該半導體基板中之一源極區與一汲極區之間且位於放置於該第二通道區之一第一側上之一閘極結構下方，該介電質層，其經放置於與該第二通道區之該第一側相對之該第二通道區之一第二側上，及第二複數個捕獲試劑，其等在該第二通道區上方耦合至該介電質層，其中該第二複數個捕獲試劑不同於該第一複數個捕獲試劑，其中該第一複數個FET感測器及該第二複數個FET感測器經配置成一二維陣列且經耦合至一共同參考電極。
本發明的一實施例係關於一種方法，其包括：在形成於一半導體基板中之第一複數個FET感測器上方沉積含有第一複數個捕獲試劑之一第一溶液液滴，使得該第一複數個捕獲試劑在配置於該第一複數個FET感測器上方之第一複數個開口中結合至該半導體基板之一第一表面上之一介電質層；在形成於該半導體基板中之第二複數個FET感測器上方沉積含有第二複數個捕獲試劑之一第二溶液液滴，使得該第二複數個捕獲試劑在配置於該第二複數個FET感測器上方之第二複數個開口中結合至該半導體基板之該第一表面上之該介電質層，該第二複數個捕獲試劑不同於該第一複數個捕獲試劑；形成一流體輸送系統，其經組態以在該第一複數個FET感測器及該第二複數個FET感測器上方引入一靶溶液；將該第一複數個FET感測器之複數個第一閘極結構耦合至一控制器，該控制器經組態以將一第一電壓施加至該複數個第一閘極結構，其中該複數個第一閘極結構位於與該半導體基板之該第一表面相對之該半導體基板之一第二表面上；將該第二複數個FET感測器之複數個第二閘極結構耦合至該控制器，該控制器經組態以將一第二電壓施加至該複數個第二閘極結構，其中該複數個第二閘極結構位於與該半導體基板之該第一表面相對之該半導體基板之一第二表面上；及將該第一複數個FET感測器及該第二複數個FET感測器耦合至一讀出電路，該讀出電路經組態以基於該第一電壓及該第二電壓之至少一者之該施加來判定該靶溶液中一或多個靶分析物之存在。
本發明的一實施例係關於一種製造一生物感測器系統之方法，該方法包括：在形成於一半導體基板中之複數個FET感測器上方沉積含有複數個捕獲試劑之一溶液，使得該複數個捕獲試劑在配置於該複數個FET感測器上方之複數個開口中結合至該半導體基板之一第一表面上之一介電質層；形成一流體輸送系統，其經組態以在該複數個FET感測器上方引入一第二溶液，使得該第二溶液中之一或多個細胞結合至與該複數個FET感測器之該介電質層結合之該等捕獲試劑；將該複數個FET感測器之複數個閘極結構耦合至一控制器，該控制器經組態以將第一電壓及第二電壓施加至該複數個閘極結構，其中該複數個閘極結構位於與該半導體基板之該第一表面相對之該半導體基板之一第二表面上，且其中在該第一電壓之該施加之後的一給定時間週期施加該第二電壓；及將該複數個FET感測器耦合至一讀出電路，該讀出電路經組態以基於該第一電壓及該第二電壓之該施加來量測該複數個FET感測器之第一電流回應及第二電流回應，其中該讀出電路進一步經組態以基於該第一電流回應與該第二電流回應之間的一比較來判定該一或多個細胞之一生長特性。
下文揭露內容提供用於實施本揭露之不同特徵之不同實施例或實例。下文描述組件及配置之特定實例以簡化本揭露。當然，此等僅僅係實例且並非意欲於限制性。例如，在下文描述中一第一構件形成於一第二構件上方可包含其中第一構件及第二構件經形成為直接接觸之實施例，且亦可包含其中額外構件可形成及/或放置於第一構件與第二構件之間，使得第一構件及第二構件可不直接接觸之實施例。另外，本揭露可在各項實例中重複元件符號及/或字母。此本身不規定所論述之各項實施例及/或組態之間的一關係。
此外，為便於描述，空間相對術語(諸如「在…下面」、「在…下方」、「下」、「在…上方」、「上」及類似者)可在本文中用來描述一個元件或構件與另一(其他)元件或構件之關係，如圖中所繪示。空間相對術語意欲於涵蓋除圖中所描繪之定向以外裝置在使用或操作中之不同定向。設備可以其他方式定向(旋轉90度或按其他定向)且據此可同樣解釋本文中所使用之空間相對描述詞。 術語
除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與本揭露所屬領域之一般技術者通常理解之含義相同之含義。儘管類似或等效於本文中所描述之彼等方法及材料之任何方法及材料可用於實踐或測試根據本揭露之實施例；現描述方法、裝置及材料。出於描述及揭示公開案中報告之材料及方法可結合本揭露使用之目的，本文中所提及之所有專利及公開案以引用方式併入本文中。
如本文中所使用，縮寫字「FET」指代場效電晶體。一種類型之FET被稱為「金屬氧化物半導體場效電晶體」(MOSFET)。MOSFET可為建構於一基板(諸如一半導體晶圓)之平坦表面中及上之平坦結構。MOSFET亦可具有三維、基於鰭片之結構。
術語「bioFET」指代包含充當表面受體以偵測生物來源之一靶分析物之存在之一層捕獲試劑之一FET。根據一些實施例，一bioFET係具有一半導體傳感器之一場效感測器。bioFET之一個優點係無標記操作之前景。具體而言，bioFET能夠避免昂貴且耗時之標記操作，諸如用例如螢光或放射性探針標記一分析物。本文中所描述之一種特定類型之bioFET係一「雙閘極背側感測bioFET」。供一bioFET偵測之分析物可具有生物來源，舉例而言諸如但不限於蛋白質、碳水化合物、脂質、組織片段或其等部分。一bioFET可為亦可偵測一化學化合物之一更廣泛屬類之FET感測器之部分；此類型之bioFET被稱為「ChemFET」或任何其他元件。一bioFET亦可偵測離子，諸如質子或金屬離子；此類型之bioFET被稱為「ISFET」。本揭露適用於所有類型之基於FET之感測器(「FET感測器」)。本文中所描述之一種特定類型之FET感測器係一「雙閘極背側感測FET感測器」(DG BSS FET感測器)。
「S/D」指代形成一FET之四個端子之兩者之源極/汲極接面。
表達「高k」指代一高介電常數。在半導體裝置結構及製造程序領域中，高k指代大於SiO2 之介電常數(即，大於3.9)之一介電常數。
如本文中所使用，術語「垂直」意謂著標稱上垂直於一基板之表面。
術語「分析」通常指代涉及物理、化學、生物化學或生物分析之一程序或步驟，包含但不限於特性化、測試、量測、最佳化、分離、合成、添加、過濾、溶解或混合。
術語「測定」通常指代涉及一化學或一靶分析物之分析之一程序或步驟，且包含但不限於基於細胞之測定、生物化學測定、高處理量測定及篩選、診斷測定、pH判定、核酸雜交測定、聚合酵素活性測定、核酸及蛋白質定序、免疫測定(例如，抗體-抗原結合測定、ELISA及iqPCR)、用於偵測基因之甲基化模式之亞硫酸氫鹽甲基化測定、蛋白質測定、蛋白質結合測定(例如，蛋白質-蛋白質、蛋白質-核酸及蛋白質-配位基結合測定)、酵素測定、偶合酵素測定、動力量測(例如，蛋白質摺疊動力學及酵素反應動力學)、酵素抑製劑及活化劑篩選、化學螢光及電化學螢光測定、螢光測定、螢光偏振及各向異性測定、吸光度及比色測定(例如，Bradford測定、Lowry測定、Hartree-Lowry測定、Biuret測定及BCA測定)、化學測定(例如，用於偵測環境污染物(pollutants及contaminants)、奈米粒子或聚合物)、及藥物發現測定、全基因組分析、基因組分型分析、基因、外顯子分析、微生物體分析及臨床分析，包含但不限於癌症分析、非侵入性產前測試(NIPT)分析及/或UCS分析。本文中所描述之設備、系統及方法可使用或採用一或多個此等測定以與任何FET感測器描述設計一起使用。
術語「液體活體檢查」通常指代與一主體之組織樣本相比自一主體之體液獲得之一活體檢查樣本。使用一體液樣本執行測定之能力通常比使用一組織樣本更理想。使用一體液樣本之較小侵入性方法在患者福利、進行縱向疾病監測之能力以及即使當組織細胞不易接達例如在攝護腺中時仍獲得表達譜之能力方面具有廣泛影響。用來偵測液體活體檢查樣本中之靶分析物之測定包含但不限於上述彼等測定。作為一非限制性實例，可對一液體活體檢查樣本進行一循環腫瘤細胞(CTC)測定。
例如，固定於一FET感測器上之一捕獲試劑(例如，抗體)可用於使用一CTC測定偵測一液體活體檢查樣本中之一靶分析物(例如，一腫瘤細胞標記物)。 CTC係自一腫瘤流入脈管系統且在例如血流中循環之細胞。通常，CTC以低濃度存在於循環中。為了測定CTC，藉由此項技術中已知之各種技術自患者血液或血漿富集CTC。可使用此項技術中已知之方法針對特標定記物染色CTC，包含但不限於基於細胞測量術(例如，流動式細胞測量術)之方法及基於IHC之方法。針對本文中所描述之設備、系統及方法，可使用一捕獲試劑捕獲或偵測CTC，或可將來自CTC之核酸、蛋白質或其他細胞環境標定為靶分析物以結合至一捕獲試劑或供一捕獲試劑偵測。
例如，當在一CTC上或自一CTC偵測一靶分析物時，表達或含有CTC之靶分析物之一增加可幫助識別主體為具有可能回應於一特定療法(例如，一種與一靶分析物相關聯之療法)之一癌症或允許最佳化例如具有針對靶分析物之抗體之一治療方案。 CTC量測及量化可提供有關例如腫瘤期、對療法之回應、疾病進展或其等組合之資訊。自偵測CTC上之靶分析物獲得之資訊可用作例如一預後、預測或藥效生物標記物。另外，一液體活體檢查樣本之CTC測定可單獨使用或組合固體活體檢查樣本之額外腫瘤標記物分析使用。
術語「識別」通常指代基於一靶分析物至身份已知之一捕獲試劑之結合來判定靶分析物之身份之程序。
術語「量測」通常指代基於一靶分析物至一捕獲試劑之結合來判定靶分析物之量、數量、品質或性質之程序。
術語「量化」通常指代基於一靶分析物至一捕獲試劑之結合來判定靶分析物之數量或濃度之程序。
術語「偵測」通常指代基於一靶分析物至一捕獲試劑之結合來判定靶分析物之存在或缺失之程序。偵測包含但不限於識別、量測及量化。
術語「化學物」指代一物質、化合物、混合物、溶液、乳液、分散體、分子、離子、二聚體、大分子，諸如聚合物或蛋白質、生物分子、沉澱物、晶體、化學官能團或基團、粒子、奈米粒子、試劑、反應產物、溶劑或流體，其等之任一者可以固態、液態或氣態存在且可為一分析之主體。
術語「反應」指代涉及至少一種化學物且通常涉及(在化學、生物化學及生物轉化之情況下)斷裂或形成一或多個鍵(諸如共價鍵、非共價鍵、范德華鍵、氫鍵或離子鍵)之一物理、化學、生物化學或生物轉化。術語包含化學反應，舉例而言例如合成反應、中和反應、分解反應、置換反應、還原-氧化反應、沉澱、結晶、燃燒反應及聚合反應，以及共價及非共價結合、相位變化、色彩變化、相位形成、結晶、溶解、光發射、光吸收或發射性質變化、溫度變化或熱吸收或發射、構形變化，以及大分子(諸如蛋白質)之摺疊或去摺疊。
如本文中所使用，「捕獲試劑」係能夠結合靶分析物之分子或化合物，其可直接或間接附接至一實質上固體材料。捕獲試劑可為一化學物，且具體而言針對其存在一天然生成靶分析物(例如，抗體、多肽、DNA、RNA、細胞、病毒等)或可針對其製備一靶分析物之任何物質，且捕獲試劑可在一測定中結合至一或多個靶分析物。捕獲試劑可為非天然生成或天然生成的，且若天然生成，則可在體內或體外合成。
如本文中所使用，「靶分析物」係使用本揭露之實施例在測試樣本中待偵測之物質。靶分析物可為一化學物，且具體而言針對其存在一天然生成捕獲試劑(例如，抗體、多肽、DNA、RNA、細胞、病毒等)或可針對其製備一捕獲試劑之任何物質，且靶分析物可在一測定中結合至一或多個捕獲試劑。「靶分析物」亦包含任何抗原物質、抗體及其等組合。靶分析物可包含蛋白質、肽、氨基酸、碳水化合物、激素、類固醇、維他命、藥物(包含出於治療目的給藥之彼等藥物以及出於非法目的給藥之彼等藥物)、細菌、病毒及任何上述物質之抗體之代謝產物或抗體。
如本文中所使用，「測試樣本」意謂含有待使用本揭露之實施例偵測及測定之靶分析物之組合物、溶液、物質、氣體或液體。測試樣本可含有除靶分析物以外之其他組分，可具有一液體或一氣體之物理屬性，且可具有任何大小或體積，包含例如一移動液體或氣體流。測試樣本可含有除靶分析物以外之任何物質，只要其他物質不干擾靶分析物與捕獲試劑之結合或第一結合成員(binding member)至第二結合成員之特定結合即可。測試樣本之實例包含但不限於天然生成樣本及非天然生成樣本或其等組合。天然生成測試樣本可為合成的或可經合成。天然生成測試樣本包含與一主體身體內或身體上之任何地方隔離之身體或體液，包含但不限於血液、血漿、血清、尿液、唾液或痰液、脊髓液、腦脊髓液、胸膜滲液、乳頭抽吸液、淋巴液、呼吸道液、腸道液及生殖泌尿道液、淚液、唾液、母乳、淋巴系統液、精液、器官系統液、腹水、腫瘤囊液、羊水及其等組合，以及環境樣本，諸如地下水或廢水、土壤提取物、空氣及農藥殘留物或食品相關樣本。
經偵測之物質可包含例如核酸(包含DNA及RNA)、激素、不同病原體(包含致使其宿主生病或患病之一生物製劑，諸如病毒(例如，H7N9或HIV)、原生動物(例如，瘧原蟲致使之瘧疾)、或細菌(例如，大腸桿菌或肺結核桿菌) )、蛋白質、抗體、各種藥物或治療或其他化學或生物物質，包含氫或其他離子、非離子分子或化合物、多醣、小化學化合物(諸如化學組合庫成員及類似者)。經偵測或經判定之參數可包含但不限於例如pH變化、乳糖變化、濃度變化、每單位時間之粒子(其中一流體在裝置上方流動達一時間週期以偵測粒子，例如稀疏粒子)及其他參數。
如本文中所使用，術語「固定」在相對於例如一捕獲試劑使用時，包含將捕獲試劑以一分子位準實質上附接至表面。例如，可使用包含非共價相互作用(例如，靜電力、范德華力及疏水介面之脫水)之吸附技術及共價結合技術(其中官能基或聯結劑促進將捕獲試劑附接至基體材料之一表面)而固定至該表面。將一捕獲試劑固定至一基體材料之一表面可基於基體表面之性質，攜帶捕獲試劑之介質及捕獲試劑之性質。在一些情況下，可首先使一基體表面改質以具有結合至表面之官能基。接著，可將官能基結合至生物分子或生物或化學物質以將官能基固定於生物分子或生物或化學物質上。
術語「核酸」通常指代經由磷酸二酯鍵彼此連接之一組核苷酸，且指代自然中存在之一天然生成核苷酸所連接至之一天然生成核酸，諸如包含具有彼此連接之腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶及胸腺嘧啶之任一者之脫氧核苷酸之DNA及/或包含具有彼此連接之腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶及尿嘧啶之任一者之核糖核苷酸之RNA。天然生成核酸包含例如DNA、RNA及微RNA (miRNA)。另外，非天然生成核苷酸及非天然生成核酸在本揭露之核酸之範疇內。實例包含cDNA、肽核酸(PNA)、具有磷酸基團之肽核酸(PHONA)、橋狀核酸/鎖核酸(BNA/LNA)及嗎啉基核酸。進一步實例包含化學改質核酸及核酸類似物，諸如甲基膦酸酯DNA/RNA、硫代磷酸酯DNA/RNA、氨基磷酸酯DNA/RNA及2'-O-甲基DNA/RNA。核酸包含可改質之核酸。例如，可根據需要標記核酸中之磷酸基團、糖及/或鹼基。此項技術中已知之用於核酸標記之任何物質可用於標記。其等實例包含但不限於放射性同位素(例如，32P、3H及14C)、DIG、生物素、螢光染料(例如，FITC、Texas、cy3、cy5、cy7、FAM、HEX、VIC、JOE、Rox、TET、Bodipy493、NBD及TAMRA)及發光物質(例如，吖啶酯)。
如本文中所使用，適體指代結合一特定靶分子之寡核酸或肽分子。使用單鏈核酸(適體)作為蛋白質結合之親和分子之概念最初在Ellington、Andrew D.及Jack W. Szostak之「Selection in vitro of single-stranded DNA molecules that fold into specific ligand- binding structures」，Nature 355 (1992):850-852；Tuerk、Craig及Larry Gold之「Systematic evolution of ligands by exponential enrichment:RNA ligands to bacteriophage T4 DNA polymerase」，Science 249.4968 (1990):505-510中揭示且基於在存在一靶之情況下短序列摺疊成結合具有高親和力及特定性之靶之獨特三維結構之能力。Ng、Eugene WM等人之「Pegaptanib, a targeted anti-VEGF aptamer for ocular vascular disease」，Nature Reviews ， Drug Discovery 5.2 (2006):123揭示適體係為高親和力結合至分子靶選擇之寡核苷酸配位基。
術語「蛋白質」通常指代通常以一特定序列聯結在一起之一組氨基酸。蛋白質可為天然生成或非天然生成的。如本文中所使用，術語「蛋白質」包含氨基酸序列，以及已經改質為含有官能團或基團之氨基酸序列，諸如糖、聚合物、金屬有機基團、發光(fluorescent或light-emitting)基團、增強或參與諸如分子內或分子間電子轉移之一程序之官能團或基團、促進或誘導蛋白質呈一特定構形或一系列構形之官能團或基團、阻礙或抑制蛋白質呈一特定構形或一系列構形之官能團或基團，誘導、增強或抑制蛋白質摺疊之官能團或基團、或併入氨基酸序列中且意欲於使序列之化學、生物化學或生物學性質改質之其他官能團或基團。如本文中所使用，蛋白質包含但不限於酵素、結構元素、抗體、抗原結合抗體片段、激素、受體、轉錄因子、電子載體、及涉及諸如細胞程序或活動之程序之其他大分子。蛋白質可具有高達四個結構位準，包含一級、二級、三級及四級結構。
如本文中所使用，術語「抗體」指代能夠非共價地、可逆地及以一特定方式結合一對應抗原之免疫球蛋白族之多肽。例如，一天然生成IgG抗體係包含藉由雙硫鍵相互連接之至少兩個重(H)鏈及兩個輕(L)鏈之四聚體。各重鏈包含一重鏈可變區(本文中縮寫為VH)及一重鏈恆定區。重鏈恆定區包含三個域CH1、CH2及CH3。各輕鏈包含一輕鏈可變區(本文中縮寫為VL)及一輕鏈恆定區。輕鏈恆定區包含一個域CL。VH及VL區可進一步細分為超變區，被稱為互補判定區(CDR)，散置於被稱為框架區(FR)之更保守區。各VH及VL由依以下列順序自氨基末端至羧基末端配置之三個CDR及四個FR組成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。三個CDR構成可變域之約15%至20%。重鏈及輕鏈之可變區含有與抗原相互作用之一結合域。抗體之恆定區可介導免疫球蛋白至宿主組織或因子之結合，包含免疫系統之各種細胞(例如，效應細胞)及經典補體系統之第一組分(C1q)。(Kuby，Immunology，4th ed.，Chapter 4，W.H. Freeman & Co.，New York，2000)。
術語「抗體」包含但不限於單株抗體、人類抗體、人源化抗體、嵌合抗體及抗特異(抗Id)抗體(包含例如抗Id抗體至本揭露之抗體)。抗體可為任何同型/類別(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA及IgY)或子類(例如，IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及IgA2)。
如本文中所使用，術語「抗原結合片段」指代保留與抗原之表位特定地相互作用之能力(例如，藉由結合、位阻、穩定/去穩定及空間分佈)之抗體之一或多個部分。結合片段之實例包含但不限於單鏈Fv(scFv)，駱駝抗體，雙硫鍵聯結Fv (sdFv)，Fab片段，F(ab')片段，由VL、VH、CL及CH1域組成之單價片段；一F(ab)2片段，包含在鉸鏈區由雙硫鍵聯結之兩個Fab片段之二價片段；一Fd片段，其由VH及CH1域組成；一Fv片段，其由抗體之單臂之VL及VH域組成；一dAb片段(Ward, E. Sally等人之「Binding activities of a repertoire of single immunoglobulin variable domains secreted from Escherichia coli」，Nature 341.6242 (1989):544-546)，其由一VH域組成；及一隔離互補判定區(CDR)，或抗體之其他表位結合片段。
此外，儘管Fv片段之兩個域(VL及VH)由單獨基因編碼，但其等可藉由使其等能夠作為單蛋白質鏈之一合成聯結劑接合(使用重組方法)，其中VL及VH區配對以形成單價分子(被稱為單鏈Fv (「scFv」)；參見例如Bird、Robert E.等人之「Single-chain antigen-binding proteins」，Science 242.4877 (1988):423-427；及Huston、James S.等人之「Protein engineering of antibody binding sites:recovery of specific activity in an anti-digoxin single-chain Fv analogue produced in Escherichia coli」，Proceedings of the National Academy of Sciences 85.16 (1988):5879-5883。此等單鏈抗體亦意欲於涵蓋於術語「抗原結合片段」內。此等抗原結合片段係使用熟習此項技術者已知之習知技術獲得，且該等片段以與完整抗體相同之方式針對效用進行篩選。
抗原結合片段亦可被併入單域抗體、大型抗體、迷你抗體、單域抗體、細胞內抗體、雙價抗體、三價抗體、四價抗體、v-NAR及bis-scFv (參見例如Holliger、Philipp及Peter J.Hudson之「Engineered antibody fragments and the rise of single domains」，Nature Biotechnology 23.9 (2005):1126)。可基於多肽(諸如III型纖維黏結蛋白(Fn3))將抗原結合片段接枝至支架中(參見美國專利第6,703,199號，其描述纖維黏結蛋白多肽單體)。
抗原結合片段可被併入包含一對串接Fv片段(VH-CH1-VH-CH1)之單鏈分子中，該對串接Fv片段(VH-CH1-VH-CH1)與互補輕鏈多肽一起形成一對抗原結合區(Zapata、Gerardo等人之「Engineering linear F(ab')2 fragments for efficient production in Escherichia coli and enhanced antiproliferative activity」，Protein Engineering, Design and Selection 8.10 (1995):1057-1062 及美國專利第5,641,870號)。
如本文中所使用，術語「單株抗體」或「單株抗體組合物」指代多肽，包含具有實質上相同之氨基酸序列或衍生自相同基因來源之抗體及抗原結合片段。此術語亦包含單分子組合物之抗體分子之製備。單株抗體組合物顯示對特定表位之單結合特定性及親和力。
術語「奈米粒子」指代例如近似1 nm至100 nm之長度標度之原子、分子或大分子粒子。在物質之一臨界長度標度(舉例而言諸如低於100 nm)下觀察或發展奈米粒子之新穎且不同之性質及功能。奈米粒子可用於構建奈米標度結構且可整合至更大材料組件、系統及架構中。在一些實施例中，涉及奈米粒子之新穎性質及現象之臨界長度標度可小於1 nm(例如，操縱近似0.1 nm之原子)或其可大於100 nm (例如，奈米粒子加強聚合物具有依據奈米粒子與聚合物之間的局部橋或鍵變化之近似200 nm至300 nm之獨特特徵)。
術語「成核組合物」指代包含能夠在適於晶體形成之條件下生長成一晶體之一或多個核之一物質或混合物。例如，一成核組合物可經誘導以藉由蒸發、試劑濃度變化、添加一物質(諸如一沉澱劑)、用一固體材料接種、機械攪拌或刮擦與成核組合物接觸之一表面而經歷結晶。
術語「微粒」指代粒子之一團簇或團聚，諸如原子、分子、離子、二聚體、聚合物或生物分子。微粒可包含固體物質或實質上係固體的，但其等亦可為多孔的或部分中空的。其等可含有一液體或氣體。另外，微粒可為均質或非均質的；即，其等可包含一或多個物質或材料。
術語「聚合物」意謂由彼此重複聯結之兩個或更多個建構塊(「mers」)組成之任何物質或化合物。例如，「二聚體」係其中兩個建構塊已接合在一起之化合物。聚合物包含縮聚物及加成聚合物兩者。縮聚物之實例包含聚醯胺、聚酯、蛋白質、羊毛、絲、聚氨酯、纖維素及聚矽氧烷。加成聚合物之實例係聚乙烯、聚異丁烯、聚丙烯腈、聚(氯乙烯)及聚苯乙烯。其他實例包含具有增強型電性質或光學性質(例如，一非線性光學性質)之聚合物，諸如導電或光折變聚合物。聚合物包含直鏈聚合物及支鏈聚合物兩者。實例性生物感測裝置之概述
圖1繪示可包含於一生物感測器系統100中之組件之一概述。生物感測器系統100包含：一感測器陣列102，其具有用於偵測一生物或化學分析物之至少一個感測元件；及一流體輸送系統104，其經設計以將一或多個流體樣本輸送至感測器陣列102。流體輸送系統104可為定位於感測器陣列102上方以在感測器陣列102上方容納一流體之一微流體井。流體輸送系統104亦可包含用於將各種流體輸送至感測器陣列102之微流體通道。流體輸送系統104可包含經設計以將流體輸送至感測器陣列102之任何數目個閥、泵、腔室、通道。感測器陣列102可包含跨一表面之感測器之一重複佈局。例如，感測器可配置成跨表面之列及行之一二維陣列。
根據一些實施例，提供一讀出電路106以量測來自感測器陣列102中之感測器之信號且產生指示一靶溶液中存在之一特定分析物之量之一可量化感測器信號。
一控制器108可用來將電信號發送及接收至感測器陣列102及讀出電路106兩者以執行生物或化學感測量測。控制器108亦可用來將電信號發送至流體輸送系統104，以例如致動一或多個閥、泵或馬達。
感測器陣列102可包含一bioFET陣列，其中該陣列中之bioFET之一或多者經功能化以偵測一特定靶分析物。可使用不同捕獲試劑功能化感測器之不同者以偵測不同靶分析物。下文提供關於特定bioFET之一實例設計之進一步細節。bioFET可經配置成複數個列及行，從而形成一二維感測器陣列。在一些實施例中，使用一不同捕獲試劑功能化bioFET之各列。在一些實施例中，使用一不同捕獲試劑功能化bioFET之各行。在一些實施例中，利用不同捕獲試劑功能化2維陣列之不同扇區。
控制器108可包含一或多個處理裝置，諸如一微處理器，且可為可程式化的以控制讀出電路106及/或感測器陣列102之操作。控制器108本身之細節對理解本文中所描述之實施例並不重要。然而，下文將更詳細地討論可自感測器陣列102發送及接收之各種電信號。雙閘極背側 FET 感測器
本文中所描述之實施例係關於以一差動式方式量測來自一或多個bioFET感測器或bioFET感測器陣列之信號以減少bioFET感測器之間的共同雜訊。實現此目的涉及控制至兩個單獨bioFET感測器或bioFET感測器陣列之流體輸送，且差動式地讀出來自bioFET感測器或bioFET感測器陣列之各者之經量測信號。此特定段落描述可在本申請案之實施例中使用之一實例bioFET感測器設計。
可在感測器陣列102中使用之一種實例類型之bioFET感測器係雙閘極背側FET感測器。雙閘極背側FET感測器利用半導體製造技術及生物捕獲試劑來形成陣列感測器。雖然MOSFET可具有連接至單個電節點之單個閘極電極，但雙閘極背側感測FET感測器具有兩個閘極電極，該兩個閘極電極之各者經連接至一不同電節點。兩個閘極電極之一第一者在本文中被稱為「前側閘極」，且兩個閘極電極之第二者在本文中被稱為「後側閘極」。前側閘極及後側閘極兩者經組態使得在操作中，各閘極可被充電及/或放電且由此各影響雙閘極背側感測FET感測器之源極/汲極端子之間的電場。前側閘極係導電的，藉由一前側閘極介電質與一通道區分離，且經組態以藉由其所耦合至之一電路進行充電及放電。背側閘極藉由一背側閘極介電質與通道區分離且包含放置於背側閘極介電質上之一生物功能化感測層。背側閘極上之電荷量係依據一生物辨識反應是否已發生。在雙閘極背側感測FET感測器之操作中，前側閘極經充電至一預定電壓範圍內之一電壓。前側閘極上之電壓判定FET感測器之通道區之一對應導電率。背側閘極上之電荷之相對少量變化改變通道區之導電率。正是此電導率變化指示一生物辨識反應。
FET感測器之一個優點係無標記操作之前景。具體而言，FET感測器能夠避免昂貴且耗時之標記操作，例如用例如螢光或放射性探針標記一分析物。
圖2繪示根據一些實施例之一實例性雙閘極背側感測FET感測器200。雙閘極背側感測FET感測器200包含一控制閘極202，該控制閘極202經形成於基板214之一表面上且藉由放置於基板214上之一介入介電質215與基板214分離。可在基板214之一側上方提供包含複數個互連層之一互連區211。基板214包含一源極區204、一汲極區206及源極區204與汲極區206之間的一通道區208。在一些實施例中，基板214具有在約100 nm與約130 nm之間的一厚度。可使用合適CMOS程序技術形成閘極202、源極區204、汲極區206及通道區208。閘極202、源極區204、汲極區206及通道區208形成一FET。一隔離層210經放置於基板214之與閘極202相對之側上。在一些實施例中，隔離層210具有約1 μm之一厚度。在本揭露中，上方放置閘極202之基板214之側被稱為基板214之「前側」。類似地，其上放置隔離層210之基板214之側被稱為「背側」。
一開口212經提供於隔離層210中。開口212可與閘極202實質上對準。在一些實施例中，開口212大於閘極202且可在多個雙閘極背側感測FET感測器上方延伸。一介面層(未展示)可經放置於通道區208之表面上之開口212中。介面層可為可操作的以提供用於定位及固定一或多個受體之一介面以偵測生物分子或生物實體。本文中提供關於介面層之進一步細節。
雙閘極背側感測FET感測器200包含分別至汲極區206及源極區204之電接點216及218。一前側閘極接點220可製作至閘極202，而一背側閘極接點222可製作至通道區208。應注意，背側閘極接點222不需要實體上接觸基板214或基板214上方之任何介面層。因此，雖然一FET可使用一閘極接點來控制源極與汲極之間的半導體(例如，通道)之電導，但雙閘極背側感測FET感測器200允許在與FET裝置之閘極202相對之一側上形成受體以控制電導，而閘極202提供另一區以控制電導。因此，雙閘極背側感測FET感測器200可用來偵測周圍環境中及/或開口212中之一或多個特定生物分子或生物實體，如使用本文中之各項實例更詳細地討論。
雙閘極背側感測FET感測器200可經連接至：額外被動組件，諸如電阻器、電容器、電感器及/或熔絲；其他主動組件，包含p通道場效電晶體(PFET)、n通道場效電晶體(NFET)、金屬氧化物半導體場效電晶體(MOSFET)、高壓電晶體及/或高頻電晶體；其他合適組件；或其等組合。應進一步理解，針對雙閘極背側感測FET感測器200之額外實施例，可在雙閘極背側感測FET感測器200中添加額外特徵，且可替換或消除一些所描述特徵。
圖3繪示連接至位元線306及字線308之bioFET感測器304之一實例性可定址陣列300之一部分之一示意圖。應注意，術語位元線及字線在本文中用來指示與記憶體裝置中之陣列構造之類似性，然而並非暗示記憶體裝置或一儲存陣列必定包含於陣列中。可定址陣列300可具有與其他半導體裝置(諸如動態隨機存取記憶體(DRAM)陣列)中採用之類似性。例如，上文參考圖2所描述之雙閘極背側感測FET感測器200可經形成於將在一DRAM陣列中找到一電容器之一位置中。示意圖300僅係實例性的且吾人將認知其他組態係可能的。
根據一些實施例，bioFET感測器304可各實質上類似於雙閘極背側感測FET感測器200。FET 302經組態以在bioFET感測器304之一汲極端子與位元線306之間提供一電連接。以此方式，FET 302類似於一DRAM陣列中之存取電晶體。在一些實施例中，bioFET感測器304係雙閘極背側感測FET感測器且各包含：一感測閘極，其係由放置於一介電質層上之一受體材料提供，該介電質層覆蓋放置於一反應位點處之一FET通道區；及一控制閘極，其係由放置於覆蓋FET通道區之一介電質層上之一閘極電極(例如，多晶矽)提供。
可定址陣列300展示一陣列形成，該陣列形成經設計以偵測由被引入至bioFET感測器304之生物分子或生物實體提供之小信號變化。使用位元線306及字線308之陣列格式允許較少數目個輸入/輸出墊，此係因為相同列或行中之不同FET之共同端子系結在一起。放大器可用來增強信號強度以改良具有示意圖300之電路配置之裝置之偵測能力。在一些實施例中，當電壓經施加至特定字線308及位元線306時，對應存取電晶體302將接通(例如，如同一開關)。當相關聯bioFET感測器304之閘極(例如，諸如雙閘極背側感測FET感測器200之背側閘極222)之閘極具有受生物分子存在影響之電荷時，bioFET感測器304之一臨限電壓變化，由此針對施加至背側閘極222之一給定電壓調變電流(例如，Ids )。電流(例如，Ids )或臨限電壓(Vt )之變化可用來指示相關生物分子或生物實體之偵測。
參考圖4，呈現一實例性示意圖400。實例性示意圖400包含配置為可個別定址像素402之一陣列401之存取電晶體302及bioFET感測器304。陣列401可包含任何數目個像素402。例如，陣列401可包含128x128個像素。其他配置可包含256x256個像素或非方形陣列，諸如128x256個像素。
各像素402包含存取電晶體302及bioFET感測器304連同可包含一或多個加熱器408及一溫度感測器410之其他組件。在此實例中，存取電晶體302係一n通道FET。一n通道FET 412亦可充當溫度感測器410之一存取電晶體。在一些實施例中，FET 302及412之閘極經連接，但此並非必需的。可使用行解碼器404及列解碼器406個別地定址各像素402 (及其相關聯組件)。在一些實施例中，各像素402具有約10微米×約10微米之一大小。在一些實施例中，各像素402具有約5微米×約5微米之一大小或具有約2微米×約2微米之一大小。
行解碼器406及列解碼器404可用來控制n通道FET 302及412兩者之開/關狀態(例如，將電壓一起施加至FET 302及412之閘極，且將電壓一起施加至FET 302及412之汲極區)。接通n通道FET 302將一電壓提供至bioFET感測器304之一S/D區。當bioFET感測器304為開時，一電流Ids 流過bioFET感測器304且可被量測。
加熱器408可用來局部地增加bioFET感測器304周圍之一溫度。加熱器408可使用任何已知技術構建，諸如利用流過其之一高電流形成一金屬圖案。加熱器408亦可為一熱電加熱器/冷卻器，如同一帕耳帖裝置。加熱器408可在特定生物測試期間使用諸如以使DNA或RNA變性或為特定生物分子提供一結合環境。溫度感測器410可用來量測bioFET感測器304周圍之局部溫度。在一些實施例中，可產生一控制迴路以使用加熱器408及自溫度感測器410接收之回饋控制溫度。在一些實施例中，加熱器408可為允許像素402內之組件之局部主動冷卻之一熱電加熱器/冷卻器。
參考圖5，提供根據一些實施例之一實例雙閘極背側感測FET感測器500之一截面。雙閘極背側感測FET感測器500係雙閘極背側感測FET感測器200之一項實施方案。因此，來自圖2之前述元件係用來自圖2之元件符號標記且本文中不再重複其等之描述。雙閘極背側感測FET感測器500包含閘極202、源極區204、汲極區206及通道區208，其中源極區204及汲極區206經形成於基板214內。閘極202、源極區204、汲極區206及通道區208形成一FET。應注意，圖3A之各種組件並非意欲於按比例繪製且為了視覺方便而誇大，如熟習相關技術者將理解。
在一些實施例中，雙閘極背側感測FET感測器500經耦合至與各種摻雜區及形成於基板214內之其他裝置形成電連接之金屬互連件502之各種層。金屬互連件502可使用熟習相關技術者熟知之製造程序來製造。
雙閘極背側FET感測器500可包含與源極區204及汲極區206分離之一主體區504。主體區504可用來加偏壓於源極區204與汲極區206之間的通道區208中之載子濃度。在一些實施例中，可將一負電壓偏壓施加至主體區504以改良雙閘極背側FET感測器500之靈敏度。在一些實施例中，主體區504電連接至源極區204。在一些實施例中，主體區504經電接地。
雙閘極背側FET感測器500可經耦合至基板214內製造之額外電路506。電路506可包含任何數目個MOSFET裝置、電阻器、電容器及/或電感器以形成協助操作雙閘極背側感測FET感測器500之電路。電路506可表示用來量測來自雙閘極背側FET感測器500之指示分析物偵測之一信號之一讀出電路。電路506可包含放大器、類比轉數位轉換器(ADC)、數位轉類比轉換器(DAC)、電壓產生器、邏輯電路及/或DRAM記憶體，僅舉幾個實例。在一些實施例中，電路506包含數位組件且不量測來自雙閘極背側FET感測器500之一類比信號。額外電路506之所有或一些組件可與雙閘極背側FET感測器500整合於相同基板214中。應理解，各實質上類似於雙閘極背側FET感測器500之諸多FET感測器可經整合於基板214中且經耦合至額外電路506。在另一實例中，額外電路506之所有或一些組件經提供於與基板214分離之另一半導體基板上。在又一實例中，額外電路506之一些組件與雙閘極背側FET感測器500整合於相同基板214中，且額外電路506之一些組件經提供於與基板214分離之另一半導體基板上。
仍參考圖5之繪示性實例，雙閘極背側感測FET感測器500包含沉積於隔離層210上方及通道區208上方之開口內之一介面層508。在一些實施例中，介面層508具有約20 Å與約40 Å之間的一厚度。介面層508可為一高介電係數介電質材料，諸如矽酸鉿、氧化鉿、氧化鋯、氧化鋁、五氧化二鉭、二氧化鉿-氧化鋁(HfO2 -Al2 O3 )合金或其等任何組合。介面層508可充當用於捕獲試劑之附接之一支撐物，如後文將在針對生物感測之段落中更詳細地討論。一溶液512經提供於雙閘極背側感測FET感測器500之反應位點上方，且一流體閘極510經安置於溶液512內。溶液512可為含有捕獲試劑、靶分析物、洗滌溶液或任何其他生物或化學物種之一緩衝溶液。
現將參考圖5描述作為一pH感測器之雙閘極背側FET感測器500之一實例操作。
簡而言之，一流體閘極510用來提供至雙閘極背側FET感測器500之「背部閘極」之一電接觸。一溶液512經提供於雙閘極背側FET感測器500之反應位點上方，且流體閘極510經安置於溶液512內。溶液之pH通常與溶液中氫離子[H+ ]之濃度相關。通道區208上方之介面層508之表面附近之離子之累積影響通道區208內之反轉層之形成，此在S/D區204與206之間形成導電路徑。在一些實施例中，一電流Ids 自一個S/D區流動至另一S/D區。
可量測電流Ids 以判定溶液512之pH。在一些實施例中，流體閘極510在感測期間用作電晶體之閘極，而閘極202保持浮動。在一些實施例中，流體閘極510在感測期間用作電晶體之閘極，而閘極202係在一給定電位下偏壓。例如，取決於應用，閘極202可在-2 V與2 V之間的一電位下偏壓，而流體閘極510在一電壓範圍之間掃掠。在一些實施例中，流體閘極510係在一給定電位(或接地)下偏壓，而閘極202在感測期間用作電晶體之閘極(例如，其電壓跨一電位範圍掃掠)。流體閘極510可由鉑形成或可由用於電化學分析中之參考電極之(若干)任何其他常用材料形成。一參考電極之一實例係銀/氯化銀(Ag/AgCl)電極，其具有約0.230 V之一穩定電位值。
圖6A展示溶液中結合至介面層508之一表面之離子。介面層508之一最高原子層被描繪為各種懸空[O- ]、[OH]及[OH2 + ]鍵。隨著離子累積於表面上，總表面電荷影響電晶體之臨限電壓。如本文中所使用，臨限電壓係一FET感測器之閘極與源極之間的最小電位，其係在FET感測器之源極與汲極之間形成少數載子之導電路徑所要的。總電荷亦直接與溶液之一pH相關，此係因為一較高正電荷累積表示一較低pH，而一較高負電荷累積表示一較高pH。
圖6B繪示歸因於一n通道FET感測器中之不同pH值所致之臨限電壓之一實例變化。如此實例中可觀察到，臨限電壓之一59 mV增加大致表示溶液之pH增加1。換言之，1 pH變化導致在被量測為接通電晶體所要之電壓時等效59 mV之總表面電荷。
改變雙閘極背側FET感測器500之臨限電壓亦改變針對至流體閘極510或閘極202之一給定電壓輸入，在S/D區204與206之間形成一導電路徑所需之一時間。根據一些實施例，「接通」FET感測器之此時間延遲可使用數位電路來量化且用來判定一分析物濃度。
圖7繪示根據一些實施例之使用雙閘極背側FET感測器500來判定經捕獲細胞之局部濃度之一實例生物感測測試。捕獲試劑704可使用一聯結分子702結合至介電質層508。聯結分子702可具有結合至介電質層508之一部分之一反應性化學基團。聯結分子之一實例包含硫醇。亦可經由介電質層508之表面之矽烷化，或藉由將介電質層508之表面暴露於氨(NH3 )電漿以在表面上形成反應性NH2 基團而形成聯結分子。矽烷化程序涉及將介電質層508之表面循序地暴露於不同化學物以在介電質層508之表面上積累共價結合分子，如熟習相關技術者通常理解。捕獲試劑704可包含結合至待捕獲之靶細胞706之外表面上之蛋白質之抗體。
根據一些實施例，靶細胞706產生可更改可由bioFET感測器500偵測之周圍溶液之pH之化學物，如上文參考圖6A及圖6B所討論。在其他實施例中，引入一溶液701，其包含一基體材料(諸如葡萄糖)，其被靶細胞706內之酵素分解以產生特定副產物。實例副產物可為藉由葡萄糖之糖酵解及檸檬酸循環(TCA)產生之酸性代謝產物。此等酸性代謝產物之一項特定實例係帶正電荷之聚(γ-麩胺酸)，因此改變周圍溶液之pH且傳訊靶細胞706之存在。圖8中繪示圖解葡萄糖之分解最終產生聚(γ-麩胺酸)之整個化學路徑。應理解，亦可使用其它化學路徑來產生其它pH更改之副產物。b ioFET 陣列實施例
圖9繪示具有配置成一重複圖案之複數個bioFET感測器之一實例感測器陣列902之一俯視圖。配置於感測器陣列902中之bioFET感測器可各為上文參考圖5所描述之FET感測器500之實例。在圖左上方繪示跨bioFET感測器904及906截取之一截面圖。儘管在感測器陣列902中僅繪示特定數目個bioFET感測器，但應理解，感測器陣列902可包含任何數目個bioFET感測器且感測器之配置不限於經組織之列及行。
bioFET感測器904及906之各者包含可藉由形成穿過隔離層210之一厚度之一開口來圖案化之對應井905及907。根據一些實施例，感測器陣列902中之各井實質上對準於一對應雙閘極背側感測FET感測器之一通道區上方。在所繪示實例中，井905經對準於bioFET感測器904之通道區208a上方，且井907經對準於bioFET感測器906之通道區208b上方。根據一些實施例，跨感測器陣列906之圖案化井之各者具有500 nm x 500 nm與500 μm x 500 μm之間的任何大小。此等尺寸之間的圖案化井之大小可有助於最小化各bioFET感測器之有效感測與由感測器陣列902偵測之不同靶分析物之數目之間的一折衷。根據一些實施例，跨感測器陣列906之井之各者之間的間隔在1 μm與1 mm之間。儘管為了清楚起見在圖9中未明確繪示，但感測器陣列902亦可包含耦合至其表面之一微流體通道，使得流體可經由微流體通道輸送至感測器陣列902中之bioFET感測器之各者。
bioFET感測器904包含井905內及通道區208a上方圖案化之一介電質層908a。bioFET感測器906類似地包含井907內及通道區208b上方圖案化之一介電質層908b。介電質層908a及908b可為相同沉積介電質層之部分，或可為具有相同材料組合物但在不同時間沉積之層。在其他實施例中，介電質層908a及908b包含不同材料。
感測器陣列902之其他組件包含複數個互連層(未展示)以與該陣列中之bioFET感測器之各者之源極區204/汲極區206及閘極形成電連接。在所繪示實例中，閘極202a及202b分別形成於通道區208a及208b之一表面上方。根據一些實施例，閘極202a及202b經形成於通道區208a及208b之一表面上，該表面與具有介電質層908a及908b之通道區208a及208b之表面相對。通道區208a及208b之任何表面亦應被理解為半導體基板214之表面。根據一些實施例，包含一載體基板612以向感測器陣列902提供機械穩定性及剛度。
在一些實施例中，隔離區914經形成於相鄰bioFET感測器之間以減少該等感測器之間的電串擾。隔離區914可表示填充有氧化物之標準淺溝槽隔離(STI)結構。
感測器陣列902之各bioFET感測器可為可個別定址的，使得感測可在該陣列中之bioFET感測器之任一者處獨立地發生。以此方式，可使用具有結合至不同bioFET感測器之介電質層之不同捕獲試劑之相同感測器陣列902偵測多個不同分析物。
圖10繪示感測器陣列902，其中一些bioFET感測器包含捕獲試劑，而其他bioFET感測器不包含捕獲試劑。例如，bioFET感測器1002不包含任何捕獲試劑，而bioFET感測器1004包含結合至其對應介電質層之捕獲試劑1006 (如跨線A-A’截取之截面中所見)。感測器陣列902中之任何數目個bioFET可用捕獲試劑1006功能化，且類似地，感測器陣列902中之任何數目個bioFET感測器不具有捕獲試劑。在一些實施例中，不具有捕獲試劑之bioFET感測器可用來提供針對確實具有捕獲試劑1006之彼等bioFET感測器之控制信號。捕獲試劑1006可使用各種可能技術沉積於感測器陣列902之部分上方，該等技術之一項實例將在後文參考圖10描述。
一旦已將捕獲試劑1006放置於各種bioFET感測器上，即可在感測器陣列902上方引入含有待偵測或計數之一靶分析物1008之一靶溶液。例如，靶分析物1008可包含在已施加靶溶液之後結合至捕獲試劑1006之特定細胞，如同癌細胞，如跨bioFET感測器1004截取之截面B-B’中所繪示。在其他實例中，靶分析物1008包含任何其他類型之微生物。可基於bioFET感測器之經量測汲極電流之一變化來判定結合至一特定bioFET感測器之靶分析物1008之數目或密度。用於任何給定bioFET感測器之確切感測方法將在後文參考圖14至圖15更詳細地討論。
圖11藉由添加結合至感測器陣列902中之其他bioFET感測器之額外捕獲試劑來繪示圖10中所繪示之一陣列延伸。具體而言，bioFET感測器1102包含不同於bioFET感測器1004上之捕獲試劑1006之捕獲試劑1104 (如圖11中所繪示)。捕獲試劑1104可經設計以結合至與捕獲試劑1006不同類型之細胞。在其他實例中，捕獲試劑1104結合至不同於結合至捕獲試劑1006之一分析物之任何類型之分析物。如圖11中所繪示，第一複數個bioFET感測器可使用捕獲試劑1006功能化，而第二複數個bioFET感測器可使用捕獲試劑1104功能化。
根據一實施例，在含有各種分析物(例如，不同細胞類型或不同微生物)之感測器陣列902上方引入一靶溶液，該等分析物可結合至bioFET感測器1004之捕獲試劑1006、bioFET感測器1102之捕獲試劑1104或不結合捕獲試劑組。在所繪示實例中，靶分析物1106結合至捕獲試劑1104。靶分析物1106可包含特定細胞(如同癌細胞)或任何其他類型之微生物。可基於bioFET感測器之經量測汲極電流之一變化來判定結合至一特定bioFET感測器之靶分析物1106之數目或密度。用於任何給定bioFET感測器之確切感測方法在後文參考圖14至圖15更詳細地討論。歸因於感測器陣列902中之各bioFET感測器之可個別定址性質及在該陣列中之不同bioFET感測器上放置不同捕獲試劑之能力，可同時發生多個不同分析物之偵測。
偵測一給定分析物之存在可用來提供該分析物是否存在於靶溶液中之二元判定。在其他實施例中，感測器陣列902用來提供一靶溶液中之一給定分析物之大體計數或濃度。在又其他實施例中，感測器陣列902用來監測一給定bioFET感測器或複數個bioFET感測器上方捕獲之細胞或微生物之連續生長。
圖12繪示根據一些實施例之感測器陣列902用來監測該陣列中之給定bioFET感測器上方捕獲之細胞或其他微生物之生長。bioFET感測器1202係感測器陣列902中之複數個bioFET感測器之一項實例，該複數個bioFET感測器已捕獲跨bioFET感測器902截取之截面A-A’中所展示之一第一細胞群體1204。可使用存在於感測器陣列902中之bioFET感測器之一或多者處之特定捕獲試劑捕獲第一細胞群體1204。
可在感測器陣列902上方提供培養基以允許第一細胞群體1204在一第一持續時間之後生長成第二細胞群體1206。跨bioFET感測器902截取之截面B-B’繪示構成第二細胞群體1206之更高細胞群體。根據一實施例，可由bioFET感測器1202偵測來自第二細胞群體1206之各細胞之一帶正電荷副產物(諸如聚(γ-麩胺酸))之增大產生，如上文參考圖6至圖8所討論。經量測汲極電流之增加可與靶細胞之一生長速率或總群體大小相關。
在一稍後時間週期，第二細胞群體1206生長成一更高第三細胞群體1208，如跨bioFET感測器1202截取之截面C-C’中所展示。相同培養基可用來使來自第一細胞群體1204之細胞連續地生長成第三細胞群體1208。在另一實例中，培養基連續地在感測器陣列902上方流動，使得其保持新鮮。根據一實施例，bioFET感測器1202之經量測汲極電流隨著經捕獲靶細胞之群體大小之對應增加而增加。取決於經捕獲細胞之類型，生長速率及經量測汲極電流之對應變化可不同。儘管此描述側重於感測器陣列902中之單個bioFET感測器1202之量測，但應理解，可一起量測感測器陣列902之多個bioFET感測器以提供指示多個bioFET感測器之各者處之經捕獲靶細胞之生長速率之單個信號。此外，藉由在不同組bioFET感測器上放置不同捕獲試劑，可使用相同感測器陣列902監測多個不同細胞類型之生長速率。
在一些實施例中，特定捕獲試劑不用於感測器陣列902之bioFET感測器上，而是細胞經放置於感測器陣列902之表面上方且被允許在感測器陣列902之表面上方不受抑制地生長。以此方式，隨著細胞隨時間推移而生長時，感測器陣列902可用來使用bioFET感測器監測細胞如何跨感測器陣列902之表面擴散。
圖13包含根據一些實施例之感測器陣列902之另一俯視圖且繪示沉積不同流體液滴以將不同捕獲試劑固定於不同bioFET感測器上。例如，可沉積一第一流體液滴1302，使得其覆蓋第一複數個bioFET感測器1304。第一流體液滴1302可包含結合至第一複數個bioFET感測器1304之介電質層之第一複數個捕獲試劑。在一項實例中，第一複數個捕獲試劑包含經設計以結合一特定類型之細胞或微生物之抗體。可沉積一第二流體液滴1306，使得其覆蓋第二複數個bioFET感測器1308。第二流體液滴1306可包含不同於第一複數個捕獲試劑之第二複數個捕獲試劑。第二複數個捕獲試劑結合至第二複數個bioFET感測器1308之介電質層。在一項實例中，第二複數個捕獲試劑包含經設計以結合至不同於由第一複數個捕獲試劑捕獲之另一特定類型之細胞或微生物之抗體。可沉積一第三流體液滴1310，使得其覆蓋第三複數個bioFET感測器1312。第三流體液滴1310可包含不同於第一或第二複數個捕獲試劑之第三複數個捕獲試劑。第三複數個捕獲試劑結合至第三複數個bioFET感測器1312之介電質層。在一項實例中，第三複數個捕獲試劑包含經設計以結合至不同於由第一或第二複數個捕獲試劑捕獲之另一特定類型之細胞或微生物之抗體。可跨感測器陣列902之表面使用任何數目個液滴以跨不同組bioFET感測器放置不同捕獲試劑。
根據一些實施例，同時跨感測器陣列902沉積液滴1302、1306及1310之各者。在其他實施例中，在不同時間放置液滴1302、1306及1310之各者。液滴1302、1306及1310之各者可保留於其等對應bioFET感測器上方達一給定時間週期，以確保足夠捕獲試劑結合至bioFET感測器。可在沉積不同液滴之間使用一緩衝溶液洗滌感測器陣列902。根據一些實施例，液滴1302、1306及1310之任一者之直徑在50 μm與150 μm之間。
在一些實施例中，感測器陣列902之bioFET感測器可經配置成其他陣列組態(例如，交錯陣列組態)，代替圖9至圖13中所展示之線性陣列組態。在一些實施例中，一交錯陣列組態中之bioFET感測器可用來容納大於相同面積內之bioFET感測器之一線性陣列之數目之bioFET感測器。在一些實施例中，感測器陣列902之bioFET感測器可經配置成一蜂窩組態代替圖9至圖13中所展示之線性陣列組態。
圖14繪示根據一些實施例之使用一感測器陣列來偵測不同靶試劑之一實例方法1400。感測器陣列中之bioFET感測器之各者可為如圖5中所繪示之一雙閘極背側FET感測器。應理解，可在方法1400之前、期間及之後提供額外操作，且可針對該方法之額外實施例替換或消除一些下述步驟。
方法1400開始於區塊1402處，其中在感測器陣列上方沉積一第一流體液滴。第一流體液滴包含第一複數個捕獲試劑，諸如抗體。第一複數個捕獲試劑結合至感測器陣列中暴露於第一流體液滴之第一複數個bioFET感測器之背側表面。bioFET感測器之各者之後側表面可在跨感測器陣列之表面之對應圖案化井內。第一流體液滴中之第一複數個捕獲試劑可結合至沉積於第一複數個bioFET感測器之各者之背側表面上之一介電質層。第一流體液滴可保留於第一複數個bioFET感測器上方達一給定時間週期以確保捕獲試劑之充分結合。
接著，方法1400前進至區塊1404，其中在感測器陣列上方沉積一第二流體液滴。第二流體液滴包含不同於第一複數個捕獲試劑之第二複數個捕獲試劑，諸如抗體。第二複數個捕獲試劑結合至感測器陣列中暴露於第二流體液滴之第二複數個bioFET感測器之背側表面。第二複數個bioFET感測器各不同於第一複數個bioFET感測器，使得不同捕獲試劑不結合至相同bioFET感測器。第二流體液滴中之第二複數個捕獲試劑可結合至沉積於第二複數個bioFET感測器之各者之背側表面上之一介電質層。第二流體液滴可保留於第二複數個bioFET感測器上方達一給定時間週期以確保捕獲試劑之充分結合。
根據一實施例，方法1400前進至區塊1406，其中在感測器陣列上方提供靶溶液。可藉由亦在感測器陣列中之各種bioFET感測器上方滴下含有靶溶液之一液滴來引入靶溶液。在另一實施例中，靶溶液在耦合至感測器陣列之表面之一微流體通道中流過感測器陣列，使得感測器陣列中之第一複數個bioFET感測器及第二複數個bioFET感測器兩者涵蓋於相同微流體通道中。
靶溶液含有複數個靶分析物，諸如靶細胞或微生物。靶分析物可結合至第一或第二複數個捕獲試劑以判定靶溶液中靶分析物之存在。例如，具有經捕獲靶分析物之對應bioFET感測器之經量測汲極電流隨著經捕獲靶分析物之濃度增加而增加。由於可跨感測器陣列之不同bioFET感測器使用多個不同捕獲試劑，因此可自一給定靶溶液感測多個不同靶分析物。
根據一些實施例，在將靶分析物結合至感測器陣列中之其等對應捕獲試劑之後，在感測器陣列上方引入含有一基體材料(諸如葡萄糖)之另一溶液。經捕獲之細胞及其他類型之微生物可分解葡萄糖以產生可由對應bioFET感測器隨著一汲極電流變化而量測之帶正電荷副產物。
在區塊1408中，將一第一電壓施加至第一複數個bioFET感測器之閘極，且隨後自第一複數個bioFET感測器量測經感應之汲極電流。類似地，在區塊1410中，將一第二電壓施加至第二複數個bioFET感測器之閘極，且隨後自第二複數個bioFET感測器量測經感應之汲極電流。第一施加電壓及第二施加電壓可具有相同量值。
方法1400前進至區塊1412，其中判定靶分析物是否存在於第一或第二複數個bioFET感測器處。如上文所述，若第一或第二複數個bioFET感測器之經量測汲極電流顯著增加超過一基線量測(例如，增加超過由雜訊及標準量測誤差致使之變化)，則可判定靶分析物存在於展現經增加之汲極電流之bioFET感測器處。可同時跨感測器陣列中之所有bioFET感測器進行此判定以測試任何數目個靶分析物之存在。
圖15繪示根據一些實施例之使用一感測器陣列來偵測靶細胞或微生物之生長速率之一實例方法1500。感測器陣列中之bioFET感測器之各者可為如圖5中所繪示之一雙閘極背側FET感測器。應理解，可在方法1500之前、期間及之後提供額外操作，且可針對該方法之額外實施例替換或消除一些下述步驟。
方法1500開始於區塊1502處，其中在一感測器陣列之各種bioFET感測器上方沉積捕獲試劑。捕獲試劑可經沉積於一或多個液滴中，該一或多個液經安置於各種bioFET感測器上方或在一微流體通道中跨各種bioFET感測器流動。捕獲試劑可包含經設計以結合至一特定類型之細胞或微生物之抗體。
在捕獲試劑已具有足夠時間來有效地結合至各種bioFET感測器之後，該方法前進至區塊1504，其中在感測器陣列上方引入具有靶細胞或微生物之一靶溶液。可藉由亦在感測器陣列中之各種bioFET感測器上方滴下含有靶溶液之一液滴來引入靶溶液。在另一實施例中，靶溶液在耦合至感測器陣列之表面之一微流體通道中流過感測器陣列。存在於靶溶液中之細胞或微生物結合至各種bioFET感測器處之捕獲試劑。
根據一些實施例，在將靶細胞或微生物結合至感測器陣列中之其等對應捕獲試劑之後，在感測器陣列上方引入含有一基體材料(諸如葡萄糖)之另一溶液。經捕獲之細胞或微生物可分解葡萄糖以產生可由對應bioFET感測器隨著一汲極電流變化而量測之帶正電荷副產物。
方法1500前進至區塊1506，其中將一第一電壓施加至具有經捕獲之細胞或微生物之各種bioFET感測器之閘極。第一電壓之施加致使bioFET感測器接通且導通，從而提供一可量測汲極電流。在區塊1508處，個別地或共同地自各種bioFET感測器量測一第一汲極電流。根據一些實施例，經量測之第一汲極電流之量值對應於在施加第一電壓之當前時間存在於bioFET感測器處之細胞或微生物之濃度。
方法1500前進至區塊1510，其中將一第二電壓施加至具有經捕獲之細胞或微生物之各種bioFET感測器之閘極。第二電壓可具有相同於第一電壓之量值，且在比第一電壓晚之一時間施加至各種bioFET感測器之閘極。在區塊1512處，歸因於第二電壓之施加而個別地或共同地自各種bioFET感測器量測一第二汲極電流。歸因於經施加之第一電壓與第二電壓之間的時間差，與經量測之第一汲極電流相比，細胞或微生物之生長將致使經量測之第二汲極電流之增加。可在區塊1514處比較第一汲極電流與第二汲極電流之間的差異以判定各種bioFET感測器處之細胞或微生物之一生長特性。
在一些實施例中，代替在不同時間將單獨電壓施加至各種bioFET感測器之閘極以監測細胞或微生物之生長，連續地施加單個電壓且連續地量測汲極電流。以此方式，感測器陣列之各種bioFET感測器可提供細胞或微生物之生長之即時監測。一般生物應用
本揭露之bioFET可用來判定一靶分析物之存在或缺失。在一些態樣中，bioFET可偵測及量測一或多個靶分析物之絕對或相對濃度。bioFET亦可用來判定一或多個靶分析物之靜態及/或動態位準及/或濃度，從而提供與生物及化學程序相關之有價值資訊。bioFET可進一步用來監測酵素反應及/或非酵素相互作用，包含但不限於結合。作為一實例，bioFET可用來監測酵素反應，其中消耗基體及/或試劑及/或產生反應中間體、副產物及/或產物。可使用本揭露之一bioFET監測之一反應之一實例係用以例如確認核酸序列之核酸合成。
用於本揭露之實施例之靶分析物之類型可具有任何性質，前提是存在選擇性地且在一些情況下特定地結合至靶分析物之一捕獲試劑。靶分析物可存在於測試樣本中，或例如在測試樣本與一雙閘極背側感測bioFET之感測層接觸之後或在溶液中之其他試劑與一雙閘極背側感測bioFET之感測層接觸的情況下產生。因此，靶分析物之類型包含但不限於氫離子(質子)或其他離子物種、非離子分子或化合物、金屬、金屬配位化合物、核酸、蛋白質、脂質、多醣及小化學化合物，諸如糖、藥物、藥品、化學組合庫化合物及類似者。靶分析物可為天然生成或可在體內或體外合成。靶分析物可指示已發生一反應或相互作用，或指示其進展。然而，由根據本揭露之一bioFET量測之靶分析物不受限，且可包含提供關於一生物或化學程序之相關資訊(例如，結合事件，諸如核酸雜交及其他核酸相互作用、蛋白質-核酸結合、蛋白質-蛋白質結合、抗原-抗體結合、受體-配位基結合、酵素-基體結合、酵素-抑製劑結合、細胞刺激及/或觸發、細胞或組織與化合物(諸如藥品候選者)之相互作用及類似者)之各種生物或化學物質之任一者。應理解，本揭露進一步預期在缺失一受體之情況下偵測靶分析物，例如在缺失PPi或Pi受體之情況下偵測PPi及Pi。致使雙閘極背側感測bioFET之跨導變化之任何結合或雜交事件改變自本文中所描述之感測器之汲極流動至源極且可根據一些實施例偵測之電流。
為了偵測各種靶分析物，本揭露之雙閘極背側感測bioFET之感測表面可塗佈有靶分析物之一捕獲試劑，該捕獲試劑選擇性地結合至所關注靶分析物或在一些情況下結合至靶分析物所屬之一分析物屬類。選擇性地結合至一靶分析物之一捕獲試劑係優先結合至彼分析物之一分子(即，其對彼分析物之結合親和力大於其對任何其他分析物之結合親和力)。對所關注分析物之結合親和力可比其對任何其他分析物之結合親和力大至少約2倍、至少約3倍、至少約4倍、至少約5倍、至少約6倍、至少約7倍、至少約8倍、至少約9倍、至少約10倍、至少約15倍、至少約20倍、至少約25倍、至少約30倍、至少約40倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約500倍或至少約1000倍。除相對結合親和力以外，捕獲試劑具有一足夠高之絕對結合親和力以有效地結合所關注靶分析物(即，其具有一足夠靈敏度)。用於本揭露之方法及系統中之捕獲試劑可具有毫微微莫耳、微微莫耳、奈莫耳或微莫耳範圍內之結合親和力且可為可逆的。
捕獲試劑可具有任何性質(例如，化學物、核酸、肽、脂質或其等組合)。本揭露預期作為離子載體之選擇性地結合至一離子物種(無論是陰離子或陽離子)之捕獲試劑。在一些實施例中，一離子載體係捕獲試劑且其所結合至之離子係靶分析物。離子載體包含例如衍生自一微生物之技術公認之載送離子載體(即，結合至一特定離子之小脂溶性分子)。在一些實施例中，捕獲試劑係聚矽氧烷、纈氨黴素或鹽黴素且其所結合至之離子係鉀。在一些實施例中，捕獲試劑係孟寧素、耐絲菌素或SQI-Pr且其所結合至之離子係鈉。且在其他實施例中，捕獲試劑係離子黴素、卡西黴素(Calcimycine) (A23187)或CA 1001 (ETH 1001)且其所結合至之離子係鈣。在其他態樣中，本揭露預期結合至一個以上離子之捕獲試劑。例如，白僵菌素可用來偵測鈣及/或鋇離子，尼日利亞菌素可用來偵測鉀離子、氫離子及/或鉛離子，且短桿菌肽可用來偵測氫離子、鈉離子及/或鉀離子。
測試樣本可來自一天然生成來源或可為非天然生成的。天然生成測試樣本包含但不限於待分析用於診斷、預後及/或治療目的之體液、細胞或組織。測試樣本可包含細胞、核酸、蛋白質、糖、脂質及類似者之任一者。在各項實施例中，測試樣本可包含化學或生物庫以篩選具有特定結構或官能屬性之製劑之存在。樣本可為一液體或溶解於一液體中且具有小體積，且因而可進行高速、高密度分析，諸如使用微流體之分析物偵測。
本文中所討論之各項實施例預期之bioFET之實例包含但不限於化學FET (chemFET)、離子靈敏FET (ISFET)、免疫FET (ImmunoFET)、基因FET (GenFET或DNA-FET)、酵素FET (EnFET)、受體FET、基於細胞之FET、無細胞FET及液體活體檢查FET。因此，本文中所描述之bioFET可用來用捕獲試劑偵測靶分析物，且因而界定不相互排斥之bioFET類型。作為一非限制性實例，一液體活體檢查FET可偵測無細胞DNA且亦可被稱為無細胞FET或DNA-FET。參見例如Sakata等人之「Potentiometric Detection of Single Nucleotide Polymorphism by Using a Genetic Field-effect transistor」，Chembiochem 6 (2005):703-10；Uslu等人之「Labelfree fully electronic nucleic acid detection system based on a field-effect transistor device」，Biosens Bioelectron 19 (2004):1723-31；Sakurai等人之「Real-time monitoring of DNA polymerase reactions by a micro ISFET pH sensor」，Anal Chem 64.17 (1992):1996-1997。
例如，一些實施例提供一種用於偵測核酸之方法，該方法包含使結合至一雙閘極背側感測bioFET之一背側感測層之一表面之探針核酸與一樣本接觸及偵測來自樣本之核酸至探針核酸之一或多個區之結合。此一核酸偵測bioFET亦可被稱為GenFET或DNA-FET。
在其他態樣中，一些實施例提供一種用於偵測蛋白質之方法，該方法包含使結合至一雙閘極背側感測bioFET之一背側感測層之一表面之探針蛋白質分子與一樣本接觸及偵測來自樣本之蛋白質至探針蛋白質分子之一或多個區之結合。GenFET及DNA-FET可用來偵測蛋白質。
在其他態樣中，一些實施例提供一種用於偵測核酸之方法，該方法包含使結合至一雙閘極背側感測bioFET之一背側感測層之一表面之探針蛋白質分子與一樣本接觸及偵測來自樣本之核酸至探針蛋白質分子之一或多個區之結合。在又其他態樣中，一些實施例提供一種用於偵測抗原之方法，該方法包含使結合至一雙閘極背側感測bioFET之一背側感測層之探針抗體與一樣本接觸及偵測來自樣本之抗原至探針抗體之一或多個區之結合。此等蛋白質或抗體結合bioFET亦可被稱為ImmunoFET。
在其他態樣中，一些實施例提供一種用於偵測酵素基體或抑製劑之方法，該方法包含使結合至一雙閘極背側感測bioFET之一背側感測層之一表面之探針酵素與一樣本接觸及偵測來自樣本之實體至探針酵素之一或多個區之結合(或樣本中酵素產物之產生)。在又其他態樣中，一些實施例提供一種用於偵測酵素之方法，該方法包含使結合至一雙閘極背側感測bioFET之一背側感測層之一表面之酵素基體或抑製劑與一樣本接觸及偵測來自樣本之實體至一或多個酵素基體或抑製劑之結合(或樣本中酵素產物之產生)。此一酵素基bioFET亦可被稱為EnFET。
在其他態樣中，一些實施例提供一種用於偵測蛋白質-小分子(例如，有機化合物)相互作用之方法，該方法包含使結合至一雙閘極背側感測bioFET之一背側感測層之一表面之小分子與一樣本接觸及偵測來自樣本之蛋白質至探針小分子之一或多個區之結合。在又其他態樣中，一些實施例提供一種用於偵測核酸-小分子(例如，有機化合物)相互作用之方法，該方法包含使結合至一雙閘極背側感測bioFET之一背側感測層之一表面之小分子與一樣本接觸及偵測來自樣本之核酸至探針小分子之一或多個區之結合。在任一偵測方法中，樣本可包含小分子且結合至背側感測層之表面之捕獲試劑可為核酸或蛋白質。在其他態樣中，所關注靶分析物係重金屬及其他環境污染物，及/或bioFET陣列特定地經組態以偵測不同污染物之存在。此等小分子或化學感測bioFET亦可被稱為chemFET。
在其他態樣中，一些實施例提供一種用於偵測氫離子及/或H+濃度變化(即，pH變化)之方法。此等離子感測bioFET亦可被稱為ISFET。
本文中所描述之系統及方法亦可用來協助識別及治療疾病。例如，一些實施例提供一種用於識別與一特定疾病相關聯之一序列或用於識別與對一特定活性成分或治療或預防劑之一回應相關聯之一序列之方法，該方法包含使結合至一雙閘極背側感測bioFET之一背側感測層之一表面之一捕獲試劑(例如，核酸探針)與一樣本接觸及偵測來自樣本之核酸(例如，包含一變體或缺失一對應野生型核酸序列中以其他方式所含之核酸)至捕獲試劑之一或多個區之結合。此等bioFET亦可被稱為GenFET、DNA-FET或液體活體檢查FET。進一步應用
預期本文中所描述之雙閘極背側感測bioFET之若干額外應用。例如，一雙閘極背側感測bioFET之感測層為各種生物、化學及其他應用提供即時、無標記量化及分析，包含但不限於基因表達分析、比較基因組雜交(CGH)、基於陣列之外顯子富集程序、蛋白質定序、組織微陣列及細胞培養。在一些實施例中，雙閘極背側感測bioFET可用來針對一物質之存在或缺失篩選樣本，包含但不限於體液及/或組織，諸如血液、尿液、唾液、CSF或灌洗液或環境樣本，諸如供水樣本或空氣樣本。例如，陣列可用來基於靶基因、蛋白體及/或其他元素來判定病原體(例如，食源性或感染性病原體)之存在或缺失，諸如病毒、細菌或寄生蟲。陣列亦可用來識別存在或缺失，或特性化癌細胞或指示一主體體內之另一病情或病症之細胞。使用本文中所描述之雙閘極背側感測bioFET之額外應用包含美國專利第8,349,167號(Gene expression analysis, comparative genome hybridization (CGH), array-based exon enrichment processes)；第8,682,592號(Non-Invasive Prenatal Diagnosis(NIP D), DNA/RNA contamination, SNP identification)；第9,096,899號(Method of amplifying and sequencing DNA within a flow cell is provided)；第9,340,830號(Analyzing a tumor sample)；第9,329,173號(Automated system for testing for Salmonella enterica bacteria)；第9,341,529號(Method for manufacturing a pressure sensor);美國公開申請案第2015/0353920號；第2015/0355129號(Chemical and biological substances detection in bodily fluid)；第2016/0054312號(Chemically differentiated sensor array for sample analysis)；第2016/0040245號(Identification and molecular characterization of the CTCs associated with neuroendocrine prostate cancer (NEPC))。
在一些實施例中，雙閘極背側感測bioFET可用來自一所關注細胞樣本中之一或多個細胞獲得單細胞基因表達譜，例如在異質細胞樣本中。此等樣本通常展現其等基因/生物標記物表達位準之高度變動(例如，歸因於細胞循環、環境及隨機轉錄/轉化機制)，甚至在具有相同表型之個別細胞中亦係如此。雙閘極背側感測bioFET能夠詢問樣本中各細胞之表達譜。在特定態樣中，用於單細胞分子剖析之發明方法避免自一異質細胞樣本分離所關注細胞之需要，其中在各雙閘極背側感測bioFET處可獲得個別剖析。異質細胞樣本中之直接分子譜剖析對臨床診斷及生物標記物發現應用係有利的。在特定態樣中，雙閘極背側感測bioFET用於異質原始或富集疾病組織及生物流體樣本之分子剖析及細胞亞分型，例如活體檢查腫瘤樣本、來自心血管疾病樣本之內皮細胞、骨髓樣本、淋巴結樣本、淋巴、羊水、患有不同神經障礙之腦樣本、肺病理樣本及/或任何其他所關注之異質疾病組織樣本。因此，例如，雙閘極背側感測bioFET用於正常生物組織及生物流體樣本之分子剖析以闡明例如差動化、免疫回應、細胞-細胞通信或腦發育之機制。
在一些實施例中，雙閘極背側感測bioFET用於獲得循環腫瘤細胞(CTC)中之單細胞表達譜。CTC可源自轉移且可再循環通過血流及淋巴以定殖不同器官及/或原發性腫瘤，從而引起繼發性轉移。 CTC在癌之轉移性擴散中起關鍵作用。因此，血液(液體活體檢查)中之CTC之偵測或骨髓中腫瘤細胞(DTC)之散播可用來監測腫瘤分期且將改良具有轉移性複發高風險之癌症患者之識別、診斷及治療。參見例如美國專利第9,340,830號(第205欄，第61-64行)；第9,447,411號(第21欄，第42至54行)；第9,212,977號(第19欄，第56至67行)；第9,347,946號(第9欄，第16至30行)。在一些實施例中，雙閘極背側感測bioFET用來獲得包含CTC以及非靶污染細胞類型(例如，白血球)之一細胞樣本中之表達及突變譜。參見例如美國專利第9,340,830號(第1欄，第41-67行)；第9,447,411號(第2欄，第41至55行)；第9,212,977號(第2欄，第48至67行；第3欄第1至10行)；及第9,347,946號(第9欄)。
在其他實施例中，本文中所描述之雙閘極背側感測bioFET可提供護理點、可攜式及/或即時診斷工具。例如，其等可提供一酶聯免疫吸附測定(ELISA)或其他測定之一電子讀數以偵測各種化學或生物物質。雙閘極背側感測bioFET可經組態以將一生物化學結合事件或反應轉變或轉換成可讀出之一電信號。可利用雙閘極背側感測bioFET來執行間接偵測一結合化學或生物物質之位點處產生之一自由擴散、電子活性物種。可使用能夠產生一電子活性物種之酵素之電子讀出ELISA方案。在一些實施例中，RNA開關用來偵測代謝產物。參見例如Mironov、Alexander S.等人之「Sensing small molecules by nascent RNA:a mechanism to control transcription in bacteria」，Cell 111.5 (2002):747-756；Winkler、Wade、Ali Nahvi及Ronald R. Breaker之「Thiamine derivatives bind messenger RNAs directly to regulate bacterial gene expression」，Nature 419.6910 (2002):952-956。在一些實施例中，雙閘極背側感測bioFET陣列用來量測一反應之動力學及/或比較酵素(包含基體、輔助因子或另一官能團)之活性用於讀出。
雙閘極背側感測bioFET陣列之其他應用涉及使用分子辨識位點，其中特定地辨識特定靶分子之分子被識別或設計且施加至陣列之表面。先前chemFET工作已證明單個個別ISFET辨識離子(諸如鉀)之能力。
在一些實施例中，雙閘極背側感測bioFET用來監測特定分子之存在及/或量，包含例如特定毒素及重要元素之環境測試。此測試可使用分子辨識位點來量測污染氣體及微粒污染兩者，其中特定地辨識特定靶分子之分子被識別或設計且施加至陣列之表面。參見例如Brzozka等人之「Enhanced performance of potassium CHEMFETs by optimization of a polysiloxane membrane」，Sensors and Actuators B. Chemical 18，38-41 (1994)；Sibbald等人之「A miniature flow-through cell with a four-function ChemFET integrated circuit for simultaneous measurements of potassium, hydrogen, calcium and sodium ions」 ，Analytica Chimica Acta . 159，47-62 (1984)；Cobben等人之「Transduction of selective recognition of heavy metal ions by chemically modified field effect transistors (CHEMFETs)」，Journal of the American Chemical Society 114，10573-10582 (1992)。在一些實施例中，雙閘極背側感測bioFET可與一個人、可攜式且可穿戴之偵測器系統一起使用。此系統可充當一預警裝置，其向使用者指示其等當前局部環境中之污染位準處於可能致使使用者有些不適或甚至導致呼吸問題之一位準。此對患有呼吸或支氣管或哮喘病情之人尤其相關，其中使用者需要採取必要之預防措施。雙閘極背側感測bioFET具有偵測個別氣體(舉例而言諸如NOx、SO2 及/或CO)及/或監測溫度及濕度之能力。參見美國公開申請案第2014/0361901號；第2016/0116434號(第[0117]段)。例如，污染感測器可被稱為氣體場效電晶體(gasFET)。例如，一gasFET可含有具有暴露於周圍大氣之一閘極金屬化之一FET。當一氣體經吸收於表面上時，質子可擴散至金屬氣體介面。此導致影響裝置之臨限電壓之一偶極層。
在一些實施例中，雙閘極背側感測bioFET可藉由引入至一主體中(例如，在腦中或經受離子通量之其他區中)且接著分析變化而在體內使用。例如，可藉由離子流偵測細胞之電活性。因此，一bioFET陣列可經整合至一新穎之離子鑑別組織探針上。其他應用包含例如耳蝸假體及視網膜及皮質植入物。參見例如Humayun等人之Vision Research 43，2573-2581 (2003)；Normann等人之Vision Research 39，2577-2587 (1999)。結束語
本文中描述具有複數個雙閘極背側感測bioFET之一感測器陣列及使用該感測器陣列之方法之實施例。根據一些實施例，一種感測器陣列包含一半導體基板、第一複數個FET感測器及第二複數個FET感測器。該第一複數個FET感測器各包含：一第一通道區，其位於該半導體基板中之一源極區與一汲極區之間且位於放置於該第一通道區之一第一側上之一閘極結構下方；及一介電質層，其經放置於與該第一通道區之該第一側相對之該第一通道區之一第二側上。第一複數個捕獲試劑在該第一通道區上方耦合至該介電質層。該第二複數個FET感測器各包含：一第二通道區，其位於該半導體基板中之一源極區與一汲極區之間且位於放置於該第二通道區之一第一側上之一閘極結構下方；及該介電質層，其經放置於與該第一通道區之該第一側相對之該第一通道區之一第二側上。第二複數個捕獲試劑在該第二通道區上方耦合至該介電質層。該第二複數個捕獲試劑不同於該第一複數個捕獲試劑。該第一複數個FET感測器及該第二複數個FET感測器經配置成一二維陣列。
根據一些實施例，一種使用一感測器裝置之方法包含在形成於一半導體基板中之第一複數個FET感測器上方沉積含有第一複數個捕獲試劑之一第一溶液液滴。該第一複數個捕獲試劑在配置於該第一複數個FET感測器上方之第一複數個開口中結合至該半導體基板之一第一表面上之一介電質層。該方法亦包含在形成於該半導體基板中之第二複數個FET感測器上方沉積含有第二複數個捕獲試劑之一第二溶液液滴。該第二複數個捕獲試劑在配置於該第二複數個FET感測器上方之第二複數個開口中結合至該半導體基板之該第一表面上之該介電質層。該第二複數個捕獲試劑不同於該第一複數個捕獲試劑。該方法亦包含在該第一複數個FET感測器及該第二複數個FET感測器上方引入一靶溶液。該方法亦包含將一第一電壓施加至該第一複數個FET感測器之複數個第一閘極結構。該等第一閘極結構位於與該半導體基板之該第一表面相對之該半導體基板之一第二表面上。該方法亦包含將一第二電壓施加至該第二複數個FET感測器之複數個第二閘極結構。該等第二閘極結構位於與該半導體基板之該第一表面相對之該半導體基板之一第二表面上。該方法包含基於該第一電壓或該第二電壓之至少一者之施加來判定該靶溶液中一或多個靶分析物之存在。
根據一些實施例，一種使用一感測器裝置之方法包含在形成於一半導體基板中之複數個FET感測器上方沉積含有複數個捕獲試劑之一溶液。該複數個捕獲試劑在配置於該複數個FET感測器上方之複數個開口中結合至該半導體基板之一第一表面上之一介電質層。該方法亦包含在該複數個FET感測器上方引入一第二溶液，使得該第二溶液中之一或多個細胞結合至與該複數個FET感測器之該介電質層結合之該等捕獲試劑。該方法包含將一第一電壓施加至該複數個FET感測器之複數個閘極結構。該複數個閘極結構位於與該半導體基板之該第一表面相對之該半導體基板之一第二表面上。基於該第一電壓之施加來量測該複數個FET感測器之一第一電流回應。該方法亦包含在該第一電壓之施加之後的一給定時間週期將一第二電壓施加至該複數個FET感測器之複數個閘極結構及基於該第二電壓之施加來量測該複數個FET感測器之一第二電流回應。該方法包含基於該第一電流回應與該第二電流回應之間的一比較來判定該一或多個細胞之一生長特性。
應明白，[實施方式]段落而非[摘要]段落意欲於用來解釋發明申請專利範圍。[摘要]段落可闡述如(若干)發明人所預期之本揭露之一或多項而非所有實例性實施例，且因此並非意欲於以任何方式限制本揭露及所附發明申請專利範圍。
應理解，本文中之片語或術語係出於描述且非限制之目的，使得本說明書之術語或片語應由熟習此項技術者鑑於教示及指導來解釋。
本揭露之廣度及範疇不應受上述實例性實施例之任一者限制，但應根據所附發明申請專利範圍及其等效物來界定。
100:生物感測器系統 102:感測器陣列 104:流體輸送系統 106:讀出電路 108:控制器 200:雙閘極背側感測場效電晶體(FET)感測器 202:控制閘極 202a:閘極 202b:閘極 204:源極區 206:汲極區 208:通道區 208a:通道區 208b:通道區 210:隔離層 211:互連區 212:開口 214:基板 215:介入介電質 216:電接點 218:電接點 220:前側閘極接點 222:背側閘極接點 300:可定址陣列/示意圖 302:存取電晶體 304:生物場效電晶體(bioFET)感測器 306:位元線 308:字線 400:示意圖 401:陣列 402:可個別定址像素 404:行解碼器 406:列解碼器 408:加熱器 410:溫度感測器 412:n通道FET 500:雙閘極背側感測FET感測器 502:金屬互連件 504:主體區 506:電路 508:介面層 510:流體閘極 512:溶液 612:載體基板 701:溶液 702:聯結分子 704:捕獲試劑 706:靶細胞 902:感測器陣列 904:bioFET感測器 905:井 906:bioFET感測器 907:井 908a:介電質層 908b:介電質層 914:隔離區 1002:bioFET感測器 1004:bioFET感測器 1006:捕獲試劑 1008:靶分析物 1102:bioFET感測器 1104:捕獲試劑 1106:靶分析物 1202:bioFET感測器 1204:第一細胞群體 1206:第二細胞群體 1208:第三細胞群體 1302:第一流體液滴 1304:第一複數個bioFET感測器 1306:第二流體液滴 1308:第二複數個bioFET感測器 1310:第三流體液滴 1312:第三複數個bioFET感測器 1400:方法 1402:區塊 1404:區塊 1406:區塊 1408:區塊 1410:區塊 1412:區塊 1500:方法 1502:區塊 1504:區塊 1506:區塊 1508:區塊 1510:區塊 1512:區塊 1514:區塊 Ids:電流
當結合附圖閱讀時，自下文詳細描述最好地理解本揭露之態樣。應注意，根據標準行業實踐，各種構件不一定按比例繪製。事實上，為清楚論述起見，可任意增大或減小各種構件之尺寸。
圖1繪示根據一些實施例之一感測裝置之組件。
圖2繪示根據一些實施例之一實例性雙閘極背側感測FET感測器之一截面圖。
圖3係根據一些實施例之組態成一實例性可定址陣列之複數個FET感測器之一電路圖。
圖4係根據一些實施例之雙閘極FET感測器及加熱器之一實例性可定址陣列之一電路圖。
圖5繪示根據一些實施例之一實例性雙閘極背側感測FET感測器之一截面圖。
圖6A及圖6B繪示根據一些實施例之使用雙閘極背側感測FET感測器作為一pH感測器。
圖7繪示根據一些實施例之偵測細胞或其他微生物之存在之一實例性雙閘極背側感測bioFET之一截面圖。
圖8繪示葡萄糖之一實例代謝路徑。
圖9繪示根據一些實施例之FET感測器之一感測陣列。
圖10繪示根據一些實施例之使用一感測陣列捕獲分析物。
圖11繪示根據一些實施例之使用一感測陣列捕獲不同分析物。
圖12繪示根據一些實施例之使用一感測陣列監測細胞生長。
圖13繪示根據一些實施例之跨一感測陣列放置不同捕獲試劑。
圖14繪示利用一感測器陣列執行感測之一實例方法之一流程圖。
圖15繪示利用一感測器陣列執行感測之另一實例方法之一流程圖。
100:生物感測器系統
102:感測器陣列
104:流體輸送系統
106:讀出電路
108:控制器

Claims (10)

  1. 一種感測器陣列，其包括：一半導體基板；第一複數個FET感測器，該第一複數個FET感測器之各者包括：一第一通道區，其位於該半導體基板中之一源極區與一汲極區之間且位於放置於該第一通道區之一第一側上之一閘極結構下方，一介電質層，其經放置於與該第一通道區之該第一側相對之該第一通道區之一第二側上，及第一複數個捕獲試劑，其等在該第一通道區上方耦合至該介電質層，用於結合並偵測靶分析物；及第二複數個FET感測器，該第二複數個FET感測器之各者包括：一第二通道區，其位於該半導體基板中之一源極區與一汲極區之間且位於放置於該第二通道區之一第一側上之一閘極結構下方，該介電質層，用於結合並偵測靶分析物，其經放置於與該第二通道區之該第一側相對之該第二通道區之一第二側上，及第二複數個捕獲試劑，其等在該第二通道區上方耦合至該介電質層，其中該第二複數個捕獲試劑不同於該第一複數個捕獲試劑，其中該第一複數個FFT感測器及該第二複數個FFT感測器經配置成一二維陣列且經耦合至一共同參考電極。
  2. 如請求項1之感測器陣列，其進一步包括：一絕緣層，其經放置於該半導體基板之一表面上方。
  3. 如請求項2之感測器陣列，其中該絕緣層包含穿過該絕緣層之一厚度之複數個開口，該複數個開口經配置於該第一通道區及該第二通道區上方。
  4. 如請求項3之感測器陣列，其中該介電質層經放置於該複數個開口中。
  5. 如請求項3之感測器陣列，其中該複數個開口之各者具有500nm x 500nm與500μm x 500μm之間的一面積。
  6. 如請求項1之感測器陣列，其中該第一複數個捕獲試劑及該第二複數個捕獲試劑之至少一者包含選自由以下項組成之清單之化合物：RNA、DNA、抗體、酵素、蛋白質及細胞。
  7. 如請求項1之感測器陣列，其中該介電質層包括一高介電係數介電質材料。
  8. 如請求項1之感測器陣列，其進一步包括配置於該第一複數個FET感測器及該第二複數個FET感測器上方之一微流體通道。
  9. 一種方法，其包括：在形成於一半導體基板中之第一複數個FET感測器上方沉積含有第一 複數個捕獲試劑之一第一溶液液滴，使得該第一複數個捕獲試劑在配置於該第一複數個FET感測器上方之第一複數個開口中結合至該半導體基板之一第一表面上之一介電質層；在形成於該半導體基板中之第二複數個FET感測器上方沉積含有第二複數個捕獲試劑之一第二溶液液滴，使得該第二複數個捕獲試劑在配置於該第二複數個FET感測器上方之第二複數個開口中結合至該半導體基板之該第一表面上之該介電質層，該第二複數個捕獲試劑不同於該第一複數個捕獲試劑；形成一流體輸送系統，其經組態以在該第一複數個FET感測器及該第二複數個FET感測器上方引入一靶溶液；將該第一複數個FET感測器之複數個第一閘極結構耦合至一控制器，該控制器經組態以將一第一電壓施加至該複數個第一閘極結構，其中該複數個第一閘極結構位於與該半導體基板之該第一表面相對之該半導體基板之一第二表面上；將該第二複數個FET感測器之複數個第二閘極結構耦合至該控制器，該控制器經組態以將一第二電壓施加至該複數個第二閘極結構，其中該複數個第二閘極結構位於與該半導體基板之該第一表面相對之該半導體基板之一第二表面上；及將該第一複數個FET感測器及該第二複數個FET感測器耦合至一讀出電路，該讀出電路經組態以基於該第一電壓及該第二電壓之至少一者之該施加來判定該靶溶液中一或多個靶分析物之存在。
  10. 一種製造一生物感測器系統之方法，該方法包括： 在形成於一半導體基板中之複數個FET感測器上方沉積含有複數個捕獲試劑之一溶液，使得該複數個捕獲試劑在配置於該複數個FET感測器上方之複數個開口中結合至該半導體基板之一第一表面上之一介電質層；形成一流體輸送系統，其經組態以在該複數個FET感測器上方引入一第二溶液，使得該第二溶液中之一或多個細胞結合至與該複數個FET感測器之該介電質層結合之該等捕獲試劑；將該複數個FET感測器之複數個閘極結構耦合至一控制器，該控制器經組態以將第一電壓及第二電壓施加至該複數個閘極結構，其中該複數個閘極結構位於與該半導體基板之該第一表面相對之該半導體基板之一第二表面上，且其中在該第一電壓之該施加之後的一給定時間週期施加該第二電壓；及將該複數個FET感測器耦合至一讀出電路，該讀出電路經組態以基於該第一電壓及該第二電壓之該施加來量測該複數個FET感測器之第一電流回應及第二電流回應，其中該讀出電路進一步經組態以基於該第一電流回應與該第二電流回應之間的一比較來判定該一或多個細胞之一生長特性。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11970688B2 (en) * 2020-07-30 2024-04-30 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Integrated cell monitoring apparatus and method of using the same
US11686704B2 (en) 2021-02-10 2023-06-27 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Biosensor

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180172627A1 (en) * 2016-12-15 2018-06-21 Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. On-chip reference electrode for biologically sensitive field effect transistor

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9012172B2 (en) 2009-05-01 2015-04-21 President And Fellows Of Harvard College Devices comprising muscle thin films and uses thereof in high throughput assays for determining contractile function
US10006910B2 (en) * 2014-12-18 2018-06-26 Agilome, Inc. Chemically-sensitive field effect transistors, systems, and methods for manufacturing and using the same
US10161901B2 (en) * 2015-12-07 2018-12-25 Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. Dual gate biologically sensitive field effect transistor
US10984211B1 (en) * 2019-10-18 2021-04-20 Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. Semiconductor device with bioFET and biometric sensors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180172627A1 (en) * 2016-12-15 2018-06-21 Taiwan Semiconductor Manufacturing Co., Ltd. On-chip reference electrode for biologically sensitive field effect transistor

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