CN110951061A - 可生物降解的三嵌段共聚物和由其制成的可植入医疗装置 - Google Patents
可生物降解的三嵌段共聚物和由其制成的可植入医疗装置 Download PDFInfo
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Abstract
一种可生物降解的三嵌段共聚物，其包含：A‑B‑A'结构，其中A和A'嵌段各自包括聚丙交酯，B嵌段包括约55至约100摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和0至约45摩尔％的聚丙交酯，并且可生物降解的三嵌段共聚物总体上包括约15至约25摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约75至约85摩尔％的聚丙交酯。还提供了由其制成的组合物和可植入医疗装置。
Description
技术领域
本公开涉及可生物降解的三嵌段共聚物和由其制成的可植入医疗装置，并且特别涉及包括聚乳酸和聚三亚甲基碳酸酯的ABA'三嵌段共聚物。
背景技术
包括由纯聚乳酸(PLA)制成的长丝的可植入医疗装置是已知的。纯PLA被认为是有益的长期可生物降解材料，其适合于具有增强强度的植入。然而，纯PLA对于操作来说也可以是非常脆的和/或硬的，从而使其难以挤出和/或纺成长丝。另外，当成功地形成长丝时，纯PLA长丝由于其脆性和/或硬性性质而在受到应力时可能易于过早失效。过早失效是由于失效或断裂可能在纯PLA材料完全降解很久之前发生。举例来说，纯PLA长丝可能需要12个月或更长时间才能在37℃(体温)下完全降解，但在37℃下可能会在6个月与12个月之间失效，使得断裂的纯PLA长丝长期显著低效。提供适合于长丝形成的可生物降解材料将是有利的，其提供比纯PLA更好的长期持久性以及更好的处理和强度特征。
发明内容
本公开描述了包括A-B-A'结构的可生物降解的三嵌段共聚物，其中A和A'嵌段各自包括聚丙交酯或聚乳酸，B嵌段包括约55至约100摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和0至约45摩尔％的聚丙交酯或聚乳酸，并且可生物降解的三嵌段共聚物总体上包括约15至约25摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约75至约85摩尔％的聚丙交酯或聚乳酸。
另外，本公开描述了包括至少一种本文所描述的可生物降解的三嵌段共聚物和至少一种额外生物相容性材料的组合物，其中可生物降解的三嵌段共聚物具有结构A-B-A'，其中A和A'嵌段各自包括聚丙交酯或聚乳酸，B嵌段包括约55至约100摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约0至约45摩尔％的聚丙交酯或聚乳酸，并且可生物降解的三嵌段共聚物总体上包括约15至约25摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约75至约85摩尔％的聚丙交酯或聚乳酸。
单独或在本文所描述的组合物之一中的本文所描述的可生物降解的ABA'三嵌段共聚物进一步描述为形成可植入医疗装置并且特别是纤维可植入医疗装置。
特别地，本公开描述了一种可植入医疗装置，其包括至少一根由包括A-B-A'结构的可生物降解的三嵌段共聚物制成的长丝，其中A和A'嵌段各自包括聚丙交酯或聚乳酸，B嵌段包括约55至约100摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约0至约45摩尔％的聚丙交酯或聚乳酸，并且可生物降解的三嵌段共聚物总体上包括约15至约25摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约75至约85摩尔％的聚丙交酯或聚乳酸。
本公开还描述了一种可植入医疗装置，其包括至少一根由包括可生物降解的三嵌段共聚物和额外生物相容性材料的组合物制成的长丝，所述三嵌段共聚物包括A-B-A'结构，其中A和A'嵌段各自包括聚丙交酯或聚乳酸，B嵌段包括约55至约100摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约0至约45摩尔％的聚丙交酯或聚乳酸，并且可生物降解的三嵌段共聚物总体上包括约15至约25摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约75至约85摩尔％的聚丙交酯或聚乳酸。
还提供了形成本文所描述的可生物降解的三嵌段共聚物的方法和包括三嵌段共聚物的可植入医疗装置。
附图说明
图1是适合于由至少一种本文所描述的ABA'三嵌段共聚物制造长丝的设备的示意图。
图2是包括至少一种本文所描述的ABA'三嵌段共聚物并且附接至针的缝合线的透视图。
图3是包括至少一种本文所描述的ABA'三嵌段共聚物并且附接至针的带倒钩缝合线的透视图。
图4是包括至少一种本文所描述的ABA'三嵌段共聚物的外科网片的顶视图。
图5是包括至少一种本文所描述的ABA'三嵌段共聚物的自动扣紧外科网片的侧视图。
图6是定位于双臂缝合线上的缝合垫片的侧视图，其中缝合垫片和缝合线中的至少一个包括至少一种本文所描述的ABA'三嵌段共聚物。
图7是在暴露于增强的降解条件的各种长丝下力保留百分比相较于降解时间(周)的图，一些长丝包括本文所描述的ABA'三嵌段共聚物并且一些长丝包括其它比较性聚合材料。
图8是暴露于增强的降解条件的各种长丝的摩尔质量保留百分比相较于降解时间(周)的图，一些长丝包括本文所描述的ABA'三嵌段共聚物并且一些长丝包括其它比较性聚合材料。
具体实施方式
本公开描述了包括聚乳酸和聚三亚甲基碳酸酯的可生物降解的ABA'三嵌段共聚物。可生物降解的ABA'三嵌段共聚物适合于形成组合物和可植入医疗装置，特别是包括长丝的医疗装置。还描述了形成可生物降解的ABA'三嵌段共聚物的方法。
术语“ABA'三嵌段共聚物”在本文中定义为具有根据通式-{[A-]a-[B]b-[A′]a'}-d排列的部分A、B和A'的嵌段共聚物，其中“a”、“b”、“a'”和“d”中的每一个独立地大于或等于(≥)1。举例来说，“a”、“b”、“a'”和“d”中的每一个可以独立地在1至1,000的范围内。在实施方案中，每个“a”、“b”、“a'”和“d”“可以独立地在约1至600的范围内。在实施方案中，每个“a”、“b”、“a'”和“d”可以独立地在约2至300的范围内。在实施方案中，每个“a”、“b”、“a'”和“d”可以独立地在约5至125的范围内。
在一些实施方案中，每个“a”和“a'”可以独立地在约100至约500的范围内。在实施方案中，每个“a”和“a'”可以独立地在约150至约400的范围内。在实施方案中，每个“a”和“a'”可以独立地在约200至约300的范围内。
在一些实施方案中，每个“a”和“a'”可以是在约100至约500的范围内的大约相同的数目。在实施方案中，每个“a”和“a'”可以是在约150至约400的范围内的大约相同的数目。在实施方案中，每个“a”和“a'”可以是在约200至约300的范围内的大约相同的数目。
在一些实施方案中，“b”可以在约200至约800的范围内。在实施方案中，“b”可以在约300至约700的范围内。在实施方案中，“b”可以在约400至约600的范围内。
在一些实施方案中，每个“a”和“a'”可以独立地在约100至约500的范围内，并且“b”可以在约200至约800的范围内。
在一些实施方案中，每个“a”和“a'”可以是在约100至约500的范围内的大约相同的数目，并且“b”可以在约200至约800的范围内。
在一些实施方案中，每个“a”和“a'”可以独立地在约150至约400的范围内，并且“b”可以在约300至约700的范围内。
在一些实施方案中，每个“a”和“a'”可以是在约150至约400的范围内的大约相同的数目，并且“b”可以在约300至约700的范围内。
在一些实施方案中，每个“a”和“a'”可以独立地在约200至约300的范围内，并且“b”可以在约400至约600的范围内。
在一些实施方案中，每个“a”和“a'”可以是在约200至约300的范围内的大约相同的数目，并且“b”可以在约400至约600的范围内。
另外，本文所提供的任何范围预期涵盖包括首尾的整个范围，不仅包括范围的起始和结束数字，而且个别地或以更窄范围的任何组合形式包括处于所述范围内的任何整数或分数。举例来说，包括80至100摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯(pTMC)和0至20摩尔％的聚丙交酯或聚乳酸(PLA)的B嵌段可以包括以下的pTMC/PLA：个别的整数比，例如80/20、81/19、82/18、83/17、84/16、85/15、86/14、87/13、88/12、89/11、90/10、91/9、92/8、93/7、94/6、95/5、96/4、97/3、98/2、99/1和100/0；个别的分数比，例如以下非限制性实例，82.5/17.5、83.25/16.75、85.3/14.7、91.4/8.6、99.7/0.3等；或更窄范围，例如以下非限制性实例，81至99摩尔％的pTMC和1至19摩尔％的PLA或84.5至93.6摩尔％的pTMC和6.4至15.5摩尔％的PLA等。
本公开描述了可生物降解的ABA'三嵌段共聚物，其中A和A'嵌段各自包括聚丙交酯或聚乳酸，B嵌段包括约55至约100摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约0至约45摩尔％的聚丙交酯或聚乳酸，并且可生物降解的三嵌段共聚物总体上包括约15至约25摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约75至约85摩尔％的聚丙交酯或聚乳酸。
本文所描述的ABA'三嵌段共聚物的A和A'嵌段各自独立地包括聚丙交酯或聚乳酸。在实施方案中，A和A'嵌段由聚丙交酯或聚乳酸组成或基本上由聚丙交酯或聚乳酸组成。在其它实施方案中，至多约10摩尔％、20摩尔％、30摩尔％或40摩尔％的其它单体单元可以存在。
术语“聚丙交酯”和“聚乳酸”在本公开通篇可互换使用。就可以不同地解释“聚丙交酯”和“聚乳酸”来说，本文所描述的每个实施方案可以包括“聚丙交酯”、“聚乳酸”或两者。术语“聚丙交酯”和“聚乳酸”是指包含通过丙交酯聚合可获得的残基的聚合物，即，如下文的式(I)中所示的式-OCH(CH3)COOCH(CH3)CO-的聚合物残基。术语“聚三亚甲基碳酸酯”是指含有通过三亚甲基碳酸酯聚合可获得的残基的聚合物，即，如下文的式(I)中所示的式-OCH2CH2CH2OCO-的残基。本文所叙述的聚丙交酯/聚乙交酯或聚三亚甲基碳酸酯的摩尔百分比分别是指在本发明的聚合物中如下文的式(I)中所示的式OCH(CH3)COOCH(CH3)CO-或如下文的式(I)中所示的-OCH2CH2CH2OCO-的残基的摩尔百分比。
存在数种不同类型的聚丙交酯和/或聚乳酸聚合物，包括聚-L-乳酸(PLLA)、聚-D-乳酸(PDLA)以及两者的组合和/或外消旋型式，例如聚-DL-乳酸(PDLLA)。本文所描述的ABA'三嵌段共聚物的A和A'嵌段各自独立地包括至少一种类型的聚乳酸。在一些实施方案中，A和A'嵌段包括相同类型的聚乳酸。在一些实施方案中，A和A'嵌段包括不同类型的聚乳酸。
本文所描述的ABA'三嵌段共聚物的B嵌段包括约55至约100摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和0至约45摩尔％的聚乳酸。B嵌段可以是在这些摩尔百分比范围内的聚三亚甲基碳酸酯和聚乳酸的无规共聚物。适当地，ABA'三嵌段共聚物的B嵌段由聚三亚甲基碳酸酯和聚乳酸单体单元组成或基本上由其组成，大体上不含其它单体单元。在实施方案中，至多约10摩尔％、20摩尔％、30摩尔％或40摩尔％的其它单体单元可以存在。
在一些实施方案中，本文所描述的ABA'三嵌段共聚物的B嵌段包括约55至约95摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约5至约45摩尔％的聚乳酸。
在一些实施方案中，本文所描述的ABA'三嵌段共聚物的B嵌段包括约85至约95摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约5至约15摩尔％的聚乳酸。
在一些实施方案中，A和A'嵌段都是纯聚乳酸，并且B嵌段是聚三亚甲基碳酸酯和聚乳酸的无规共聚物。
在一些特定实施方案中，B嵌段包括约100摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约0摩尔％的聚乳酸。
在一些特定实施方案中，B嵌段包括约95摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约5摩尔％的聚乳酸。
在一些特定实施方案中，B嵌段包括约90摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约10摩尔％的聚乳酸。
在一些特定实施方案中，B嵌段包括约85摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约15摩尔％的聚乳酸。
在一些特定实施方案中，B嵌段包括约80摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约20摩尔％的聚乳酸。
在一些特定实施方案中，B嵌段包括约75摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约25摩尔％的聚乳酸。
在一些特定实施方案中，B嵌段包括约70摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约30摩尔％的聚乳酸。
在一些特定实施方案中，B嵌段包括约65摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约35摩尔％的聚乳酸。
在一些特定实施方案中，B嵌段包括约60摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约40摩尔％的聚乳酸。
在一些特定实施方案中，B嵌段包括约55摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约45摩尔％的聚乳酸。
虽然本文所描述的可生物降解的ABA'三嵌段共聚物的B嵌段主要是聚三亚甲基碳酸酯，但ABA'三嵌段共聚物总体上，即包括所有3个嵌段A、B和A'，主要是聚乳酸。主要地，所述材料占嵌段，即B嵌段和/或总体三嵌段的大于或等于75摩尔％。在一些实施方案中，ABA'三嵌段共聚物总体上主要是聚乳酸，同时包括主要是聚三亚甲基碳酸酯的B嵌段。
在实施方案中，可生物降解的ABA'三嵌段共聚物总体上可以包括约15至约25摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约75至约85摩尔％的聚乳酸。
在实施方案中，可生物降解的ABA'三嵌段共聚物总体上仅包括约15至约25摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约75至约85摩尔％的聚乳酸。
在一些实施方案中，可生物降解的ABA'三嵌段共聚物总体上包括约15摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约85摩尔％的聚乳酸。
在一些实施方案中，可生物降解的ABA'三嵌段共聚物总体上包括约20摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约80摩尔％的聚乳酸。
在一些实施方案中，可生物降解的ABA'三嵌段共聚物总体上包括约25摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约75摩尔％的聚乳酸。
在一些特定实施方案中，描述了可生物降解的ABA'三嵌段共聚物，其中A和A'嵌段各自包括聚乳酸，B嵌段包括约100摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和0摩尔％的聚乳酸，并且可生物降解的三嵌段共聚物总体上包括约20摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约80摩尔％的聚乳酸。
在一些特定实施方案中，描述了可生物降解的ABA'三嵌段共聚物，其中A和A'嵌段各自包括聚乳酸，B嵌段包括约95摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和5摩尔％的聚乳酸，并且可生物降解的三嵌段共聚物总体上包括约20摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约80摩尔％的聚乳酸。
在一些特定实施方案中，描述了可生物降解的ABA'三嵌段共聚物，其中A和A'嵌段各自包括聚乳酸，B嵌段包括约90摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和10摩尔％的聚乳酸，并且可生物降解的三嵌段共聚物总体上包括约20摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约80摩尔％的聚乳酸。
在一些特定实施方案中，描述了可生物降解的ABA'三嵌段共聚物，其中A和A'嵌段各自包括聚乳酸，B嵌段包括约85摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和15摩尔％的聚乳酸，并且可生物降解的三嵌段共聚物总体上包括约20摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约80摩尔％的聚乳酸。
在一些特定实施方案中，描述了可生物降解的ABA'三嵌段共聚物，其中A和A'嵌段各自包括聚乳酸，B嵌段包括约80摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和20摩尔％的聚乳酸，并且可生物降解的三嵌段共聚物总体上包括约20摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约80摩尔％的聚乳酸。
在一些特定实施方案中，描述了可生物降解的ABA'三嵌段共聚物，其中A和A'嵌段各自包括聚乳酸，B嵌段包括约70摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和30摩尔％的聚乳酸，并且可生物降解的三嵌段共聚物总体上包括约20摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约80摩尔％的聚乳酸。
在一些特定实施方案中，描述了可生物降解的ABA'三嵌段共聚物，其中A和A'嵌段各自包括聚乳酸，B嵌段包括约55摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和45摩尔％的聚乳酸，并且可生物降解的三嵌段共聚物总体上包括约20摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约80摩尔％的聚乳酸。
在所有上述定义中，对包括指定量的聚丙交酯和/或三亚甲基碳酸酯的ABA'嵌段共聚物的提及适当地是指基本上由这些组分组成或由这些组分组成的共聚物嵌段。
本文所描述的可生物降解的ABA'三嵌段共聚物显示出在约160℃至约185℃的范围内的熔融温度(Tm)。在实施方案中，本文所描述的共聚物显示出在约165℃至约180℃的范围内的Tm。在实施方案中，本文所描述的共聚物显示出在约170℃至约175℃的范围内的Tm。
本文所描述的可生物降解的ABA'三嵌段共聚物显示出在约40℃至约65℃的范围内的玻璃化转变温度(Tg)。在实施方案中，本文所描述的共聚物显示出在约45℃至约60℃的范围内的Tg。在实施方案中，本文所描述的共聚物显示出在约52℃至约57℃的范围内的Tg。
为了形成长丝和/或医疗装置，本文所描述的三嵌段共聚物需要具有足够的摩尔质量，即，重均分子量(Mw)和/或数均分子量(Mn)。因此，在一些实施方案中，任选地与本文所描述的一种或多种其它实施方案组合，三嵌段共聚物的分子量(Mw)为至少约100,000g/mol。在一些实施方案中，三嵌段共聚物的Mw为至少约150,000g/mol。在一些实施方案中，三嵌段共聚物的Mw为至少约180,000g/mol。
在一些实施方案中，任选地与本文所描述的一种或多种其它实施方案组合，三嵌段共聚物的Mw在约150,000g/mol至约225,000g/mol的范围内。在其它实施方案中，三嵌段共聚物的Mw在约160,000g/mol至约215,000g/mol的范围内。在其它实施方案中，三嵌段共聚物的Mw在约175,000g/mol至约210,000g/mol的范围内。在其它实施方案中，三嵌段共聚物的Mw在约170,000g/mol至约190,000g/mol的范围内。
在一些实施方案中，任选地与本文所描述的一种或多种其它实施方案组合，三嵌段共聚物的聚合物数均分子量(Mn)为至少约100,000g/mol。在一些实施方案中，三嵌段共聚物的Mn为至少约110,000g/mol。
在一些实施方案中，任选地与本文所描述的一种或多种其它实施方案组合，三嵌段共聚物的Mn在约100,000g/mol至约150,000g/mol的范围内。在一些实施方案中，三嵌段共聚物的Mn在约110,000g/mol至约140,000g/mol的范围内。在一些实施方案中，三嵌段共聚物的Mn在约112,000g/mol至约130,000g/mol的范围内。在一些实施方案中，三嵌段共聚物的Mn在约115,000g/mol至约125,000g/mol的范围内。在一些实施方案中，三嵌段共聚物的Mn在约100,000g/mol至约120,000g/mol的范围内。
Mw和Mn为约100,000g/mol至约225,000g/mol的本公开的可生物降解的三嵌段共聚物可能更适合于形成长丝和/或医疗装置。在一些实施方案中，本公开的可生物降解的三嵌段共聚物的Mw和Mn为约110,000g/mol至约210,000g/mol。在一些实施方案中，本公开的可生物降解的三嵌段共聚物的Mw和Mn比，即多分散指数(PDI)，在1.4:1至1.75:1的范围内，在一些实施方案中为1.5:1至1.65:1，用于加工成长丝和/或医疗装置。
本文所描述的ABA'三嵌段共聚物的Mw、Mn和PDI可以使用尺寸排阻色谱法(SEC)测定。举例来说，在一些实施方案中，绝对摩尔质量测量可以使用具有光散射和RI检测的色谱系统进行，例如Waters APC(高级聚合物色谱系统；Waters Corporation,Milford,USA)。此类系统可以使用包括但不限于HFIP(1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇)的各种溶剂并且在各种温度下操作。在一些情况下，可以在约40℃的温度下、以约30μl的注射体积、约0.3mL/min的流动速率和约1.5mg/ml的样品浓度进行分析。在一些情况下，系统可以包括来自AgilentTechnologies(Santa Clara,CA,USA)的柱，例如PL HFIP凝胶Guard 50×4.6mm柱和/或PLHFIP凝胶250×4.6mm柱。在一些情况下，系统可以包括RI检测器，例如来自Wyatttechnologies(Santa Barbara,CA,USA)的Optilab T-rEX和/或也来自Wyatttechnologies的多角度光散射检测器Dawn Heleos II(波长660.4nm)。光散射测量和RI测量可以使用也来自Wyatt technologies的Astra 6.1.7软件计算。
本文所描述的ABA'三嵌段共聚物的Tm和Tg可以使用差示扫描量热法(DSC)测定。举例来说，在一些实施方案中，DSC测量可以在与软件STARe集成的Mettler Toledo DSC热分析仪上进行。在一些情况下，对于每个测量参考，对五个样品(5-6mg)进行加热扫描至200℃(10℃/min)、冷却扫描至0℃(10℃/min)和第二次加热扫描至200℃(10℃/min)。从第二加热斜坡确定Tm、Tg和结晶度(Xc)。93.1J/g的参考熔融焓用于计算PLA的结晶度。
在一些特定实施方案中，可生物降解的ABA'三嵌段共聚物可以具有下式：
其中m和n独立地为1-2000，并且在一些实施方案中，m和n独立地为1-1000。
式I描绘了可生物降解的ABA'三嵌段共聚物，其中末端嵌段，即A和A'嵌段，各自包括聚丙交酯或聚乳酸，并且中间嵌段，即B嵌段，包括100摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和0摩尔％的聚丙交酯或聚乳酸，并且可生物降解的三嵌段共聚物总体上包括约15至约25摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约75至约85摩尔％的聚丙交酯或聚乳酸。
在一些实施方案中，式I的每个“m”可以独立地在约25至约2000的范围内。在一些实施方案中，式I的每个“m”可以独立地在约50至约1000的范围内。在一些实施方案中，式I的每个“m”可以独立地在约100至约500的范围内。在一些实施方案中，式I的每个“m”可以独立地在约150至约400的范围内。在一些实施方案中，式I的每个“m”可以独立地在约200至约300的范围内。
在一些实施方案中，式I的每个“m”可以独立地在约10至约2000的范围内。在一些实施方案中，式I的每个“m”可以独立地在约200至约1000的范围内。在一些实施方案中，式I的每个“m”可以独立地在约300至约800的范围内。在一些实施方案中，式I的每个“m”可以独立地在约400至约600的范围内。
在一些实施方案中，式I的每个“m”可以是在约50至约1000的范围内的相同数。在一些实施方案中，式I中的每个“m”可以是在约100至约500的范围内的相同数。在实施方案中，式I的每个“m”可以是在约150至约400的范围内的相同数。在实施方案中，式I的每个“m”可以是在约200至约300的范围内的相同数。
在一些实施方案中，式I的每个“m”可以是在约10至约2000的范围内的相同数。在一些实施方案中，式I的每个“m”可以是在约200至约1000的范围内的相同数。在一些实施方案中，式I的每个“m”可以是在约300至约800的范围内的相同数。在一些实施方案中，式I的每个“m”可以是在约400至约600的范围内的相同数。
在一些实施方案中，式I的“n”可以在约200至约800的范围内。在实施方案中，式I的“n”可以在约300至约700的范围内。在实施方案中，式I的“n”可以在约400至约600的范围内。
在一些实施方案中，式I的每个“m”可以独立地在约100至约500的范围内，并且式I的“n”可以在约200至约800的范围内。
在一些实施方案中，式I的每个“m”可以是在约100至约500的范围内的相同数，并且式I的“n”可以在约200至约800的范围内。
在一些实施方案中，式I的每个“m”可以独立地在约150至约400的范围内，并且式I的“n”可以在约300至约700的范围内。
在一些实施方案中，式I的每个“m”可以是在约150至约400的范围内的相同数，并且式I的“n”可以在约300至约700的范围内。
在一些实施方案中，式I的每个“m”可以独立地在约200至约300的范围内，并且式I的“n”可以在约400至约600的范围内。
在一些实施方案中，式I的每个“m”可以是在约200至约300的范围内的相同数，并且式I的“n”可以在约400至约600的范围内。
在一些实施方案中，式I的“m”和“n”独立地为约50至约100。在一些特定实施方案中，式I的“m”为约70并且式I的“n”为约50。
在一些实施方案中，式I的三嵌段共聚物的Mn和Mw为约100,000g/mol至约225,000g/mol。在一些特定实施方案中，式I的三嵌段共聚物的Mn为约100,000g/mol至约150,000g/mol，并且式I的三嵌段共聚物的Mw为约150,000g/mol至约225,000g/mol。
在一些实施方案中，式I的三嵌段共聚物的Mn和Mw为约100,000g/mol至约190,000g/mol。在一些特定实施方案中，式I的三嵌段共聚物的Mn为约100,000g/mol至约120,000g/mol，并且式I的三嵌段共聚物的Mw为约170,000g/mol至约190,000g/mol。
在一些特定实施方案中，可生物降解的ABA'三嵌段共聚物可以具有下式
其中m、n1和n2独立地为1-2000并且在一些实施方案中为1-1000。
式II描绘了可生物降解的ABA'三嵌段共聚物，其中末端嵌段，即A和A'嵌段，各自包括聚丙交酯或聚乳酸，并且中间嵌段，即B嵌段，包括约55至约100摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和0至约45摩尔％的聚丙交酯或聚乳酸，并且可生物降解的三嵌段共聚物总体上包括约15至约25摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约75至约85摩尔％的聚丙交酯或聚乳酸。
在一些实施方案中，式II的每个“m”可以独立地在约25至约2000的范围内。在一些实施方案中，式II的每个“m”可以独立地在约50至约1000的范围内。在一些实施方案中，式II的每个“m”可以独立地在约100至约500的范围内。在一些实施方案中，式II的每个“m”可以独立地在约150至约400的范围内。在一些实施方案中，式II的每个“m”可以独立地在约200至约300的范围内。
在一些实施方案中，式II的每个“m”可以独立地在约10至约2000的范围内。在一些实施方案中，式II的每个“m”可以独立地在约200至约1000的范围内。在一些实施方案中，式II的每个“m”可以独立地在约300至约800的范围内。在一些实施方案中，式II的每个“m”可以独立地在约400至约600的范围内。
在一些实施方案中，式II的每个“m”可以是在约50至约1000的范围内的相同数。在一些实施方案中，式II的每个“m”可以是在约100至约500的范围内的相同数。在实施方案中，式II的每个“m”可以是在约150至约400的范围内的相同数。在实施方案中，式II的每个“m”可以是在约200至约300的范围内的相同数。
在一些实施方案中，式II的每个“m”可以是在约10至约2000的范围内的相同数。在一些实施方案中，式II的每个“m”可以是在约200至约1000的范围内的相同数。在一些实施方案中，式II的每个“m”可以是在约300至约800的范围内的相同数。在一些实施方案中，式II的每个“m”可以是在约400至约600的范围内的相同数。
在一些实施方案中，式II的“n1”可以在约100至约900的范围内。在实施方案中，式II的“n1”可以在约200至约800的范围内。在实施方案中，式II的“n1”可以在约300至约700的范围内。在实施方案中，式II的“n1”可以在约400至约600的范围内。
在一些实施方案中，式II的每个“m”可以独立地在约100至约500的范围内，并且式II的“n1”可以在约200至约800的范围内。
在一些实施方案中，式II的每个“m”可以是在约100至约500的范围内的相同数，并且式II的“n1”可以在约200至约800的范围内。
在一些实施方案中，式II的每个“m”可以独立地在约150至约400的范围内，并且式II的“n1”可以在约300至约700的范围内。
在一些实施方案中，式II的每个“m”可以是在约150至约400的范围内的相同数，并且式II的“n1”可以在约300至约700的范围内。
在一些实施方案中，式II的每个“m”可以独立地在约200至约300的范围内，并且式II的“n1”可以在约400至约600的范围内。
在一些实施方案中，式II的每个“m”可以是在约200至约300的范围内的相同数，并且式II的“n1”可以在约400至约600的范围内。
在一些实施方案中，式II的“m”和“n1”独立地为约50至约100。在一些特定实施方案中，式II的“m”为约70并且式II的“n1”为约50。
在一些实施方案中，式II的“n2”可以在约0至约405的范围内。在实施方案中，式II的“n2”可以在约0至约360的范围内。在实施方案中，式II的“n2”可以在约0至约315的范围内。在实施方案中，式II的“n2”可以在约0至约270的范围内。
在一些实施方案中，式II的“n2”可以在约15至约405的范围内。在实施方案中，式II的“n2”可以在约30至约360的范围内。在实施方案中，式II的“n2”可以在约45至约315的范围内。在实施方案中，式II的“n2”可以在约60至约270的范围内。
在一些实施方案中，“n1”大于“n2”。
在一些实施方案中，“n1”大于(2)(“n2”)。
在一些实施方案中，“n1”大于(3)(“n2”)。
在一些实施方案中，“n1”大于(4)(“n2”)。
在一些实施方案中，“m”大于“n1”，“n1”大于“n2”。
在一些实施方案中，式II的每个“m”可以独立地在约100至约500的范围内，并且式II的“n2”可以在约15至约405的范围内。
在一些实施方案中，式II的每个“m”可以是在约100至约500的范围内的相同数，并且式II的“n2”可以在约15至约405的范围内。
在一些实施方案中，式II的每个“m”可以独立地在约150至约400的范围内，并且式II的“n2”可以在约30至约360的范围内。
在一些实施方案中，式II的每个“m”可以是在约150至约400的范围内的相同数，并且式II的“n1”可以在约30至约360的范围内。
在一些实施方案中，式II的每个“m”可以独立地在约150至约400的范围内，并且式II的“n2”可以在约45至约315的范围内。
在一些实施方案中，式II的每个“m”可以是在约150至约400的范围内的相同数，并且式II的“n1”可以在约45至约315的范围内。
在一些实施方案中，式II的每个“m”可以独立地在约200至约300的范围内，并且式II的“n1”可以在约60至约270的范围内。
在一些实施方案中，式II的每个“m”可以是在约200至约300的范围内的相同数，并且式II的“n1”可以在约60至约270的范围内。
在一些实施方案中，式II的“m”和“n2”独立地为约50至约100。在一些特定实施方案中，式II的“m”为约70，并且式II的“n2”为约50。
在一些实施方案中，式II的“m”、“n1”和“n2”独立地为约50至约100。在一些特定实施方案中，式II的“m”和“n1”为约70，并且式II的“n2”为约50。
在一些实施方案中，式II的“n1”可以在约100至约900的范围内，并且式II的“n2”可以在约15至约405的范围内，其中“n1”大于“n2”。在实施方案中，式II的“n1”可以在约200至约800的范围内，并且式II的“n2”可以在约30至约360的范围内，其中“n1”大于“n2”。在实施方案中，式II的“n1”可以在约300至约700的范围内，并且式II的“n2”可以在约45至约315的范围内，其中“n1”大于“n2”。在实施方案中，式II的“n1”可以在约400至约600的范围内，并且式II的“n2”可以在约60至约270的范围内，其中“n1”大于“n2”。
在一些实施方案中，式II的三嵌段共聚物的Mn和Mw为约100,000g/mol至约225,000g/mol。在一些特定实施方案中，式II的三嵌段共聚物的Mn为约100,000g/mol至约150,000g/mol，并且式II的三嵌段共聚物的Mw为约150,000g/mol至约225,000g/mol。
在一些实施方案中，式II的三嵌段共聚物的Mn和Mw为约100,000g/mol至约190,000g/mol。在一些特定实施方案中，式II的三嵌段共聚物的Mn为约100,000g/mol至约120,000g/mol，并且式II的三嵌段共聚物的Mw为约170,000g/mol至约190,000g/mol。
三嵌段共聚物的形成
本公开的三嵌段共聚物可以使用单步或多步聚合工艺制备。在实施方案中，使用多步工艺形成三嵌段共聚物，其中B嵌段在第一步骤中形成，并且A和A'嵌段可以与B嵌段在至少两个不同的步骤中个别地组合或在单一步骤中同时组合。
适合于形成本文所描述的ABA'三嵌段共聚物的多步工艺的一个实例包括第一步骤，其包括在反应器中以干燥形式并且在干燥条件下混合B嵌段的单体单元(例如乳酸和/或三亚甲基碳酸酯的单体)、引发剂和催化剂。所混合的每种成分呈干燥形式。反应器可以包括用于混合的工具，例如混合叶片或磁力搅拌器。混合也在氮气气氛下并且最初在室温下发生，但升高温度以驱动反应形成三嵌段共聚物的B嵌段。在形成B嵌段之后，进行至少第二混合步骤，其中在反应器中将A和A'嵌段的单体单元(例如丙交酯单体)和干燥形式的第二催化剂与B嵌段混合以形成本文所描述的ABA'三嵌段共聚物。第二步骤可以在氮气气氛下和/或在用混合工具主动混合的同时进行。在第二步骤期间也升高温度以驱动反应。当反应完成时，将聚合物挤出，造粒，并且在加热和真空下干燥以除去任何水分和未反应的单体。
在本文所提供的每个步骤中可以使用任何适合的引发剂和/或催化剂用于形成ABA'三嵌段共聚物。适合的引发剂的一些非限制性实例包括二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇、聚(乙二醇)、聚(丙二醇)、聚(四亚甲基二醇)和聚(己内酯)二醇。第一和第二引发剂可以相同或不同。适合的催化剂的一些非限制性实例包括氯化亚锡、辛酸亚锡、氧化亚锡、氯化锌和氧化锌。在一些实施方案中，第一步骤的引发剂是二乙二醇并且催化剂是辛酸亚锡。在一些实施方案中，第一步骤的引发剂是二乙二醇并且催化剂是辛酸亚锡。
在适合于形成至少一种本文所描述的ABA'三嵌段共聚物的多步工艺的另一个实例中，最初可以在催化剂下将单醇(例如乙醇)或乳酸与A嵌段的单体单元，即乳酸单体混合以形成A嵌段。可以在催化剂下将B嵌段的单体单元，即乳酸和/或三亚甲基碳酸酯的单体添加至A嵌段中以形成A-B共聚物。可以在催化剂下将A'嵌段的单体单元，即乳酸单体添加至A-B共聚物中以形成ABA'三嵌段共聚物。
组合物
本发明还提供了包含本发明的三嵌段共聚物、基本上由其组成或由其组成的组合物。适当地，组合物包含按重量计至少1％、至少约10％、至少约25％、至少约50％、至少约75％、至少约90％或至少约99％的本发明的三嵌段共聚物。
举例来说，除了单独作为三嵌段共聚物存在之外，本文所描述的可生物降解的ABA'三嵌段共聚物可以与至少一种额外生物相容性材料组合，所述材料包括不可生物降解的聚合材料、可生物降解的聚合材料和/或生物活性剂。每种额外生物相容性材料可以适当地以约0.1％至约90％、或约1％至约50％、或约2％至约25％的量存在。
在本申请中，“生物相容性”应理解为意指具有这种特性的材料可以植入人体或动物体内。
所有生物相容性材料可以是合成的或天然的，可生物降解的，不可生物降解的，或可生物降解和不可生物降解的组合。如本文所用的术语“可生物降解的”定义为包括可生物吸收的与可生物再吸收的材料。可生物降解的意指材料在体内条件下分解或失去结构完整性(例如酶促降解或水解)或在体内生理条件下裂解(以物理方式或以化学方式)，使得降解产物可由身体排泄或吸收。
适合的可生物降解材料包括但不限于聚乙醇酸(PGA)、氧化纤维素、聚己内酯(PCL)、聚二恶烷酮(PDO)、聚乙烯醇(PVA)、聚羟基烷酸酯(PHA)、这些化合物的共聚物和其混合物。可生物降解材料还可以包括衍生自例如明胶、胶原、壳聚糖、角蛋白、弹性蛋白、纤维素、藻酸盐以及其衍生物和组合的材料的生物聚合材料。
适合的不可生物降解材料包括但不限于聚烯烃，例如聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯和聚丙烯的共聚物，以及聚乙烯和聚丙烯的掺合物；聚酰胺，例如尼龙；聚胺；聚亚胺；聚酯，例如聚对苯二甲酸乙二酯(PET)；聚四氟乙烯；聚醚酯，例如聚丁酯；聚四亚甲基醚二醇；1,4-丁二醇；聚氨酯；和其组合。在实施方案中，不可生物降解材料可以包括丝、棉、亚麻、碳纤维和其组合。聚丙烯可以是全同立构聚丙烯或全同立构和间规立构或无规立构聚丙烯的混合物。
生物活性剂包括提供治疗或预防效果的任何剂，影响或参与组织生长、细胞生长和细胞分化的化合物，可能能够引发生物作用(例如免疫反应)或可以在一个或多个生物过程中发挥任何其它作用的化合物。
可以根据本公开利用的生物活性剂种类的实例包括抗粘连剂、抗微生物剂、镇痛剂、退热剂、麻醉剂、抗癫痫剂、抗组胺剂、消炎剂、心血管药、诊断剂、拟交感神经剂、拟胆碱剂、抗毒蕈碱剂、镇痉剂、激素、生长因子、肌肉松弛剂、肾上腺素能神经元阻断剂、抗肿瘤剂、免疫原性剂、免疫抑制剂、胃肠药、利尿剂、类固醇、脂质、脂多糖、多糖、血小板活化药、凝血因子和酶。还预期可以使用这些剂的组合。
可以与本文所描述的三嵌段共聚物组合的适合的抗微生物剂包括三氯生(triclosan)，也称为2,4,4'-三氯-2'-羟基二苯基醚；氯己定(chlorhexidine)和其盐，包括醋酸氯己定(chlorhexidine acetate)、葡萄糖酸氯己定(chlorhexidine gluconate)、盐酸氯己定(chlorhexidine hydrochloride)和硫酸氯己定(chlorhexidine sulfate)；银和其盐，包括乙酸银、苯甲酸银、碳酸银、柠檬酸银、碘酸银、碘化银、乳酸银、月桂酸银、硝酸银、氧化银、棕榈酸银、银蛋白和磺胺嘧啶银(silver sulfadiazine)；多粘菌素(polymyxin)；四环素(tetracycline)；氨基糖苷类，例如妥布霉素(tobramycin)和庆大霉素(gentamicin)；利福平(rifampicin)；杆菌肽(bacitracin)；新霉素(neomycin)；氯霉素(chloramphenicol)；咪康唑(miconazole)；喹诺酮类，例如恶喹酸(oxolinic acid)、诺氟沙星(norfloxacin)、萘啶酸(nalidixic acid)、培氟沙星(pefloxacin)、依诺沙星(enoxacin)和环丙沙星(ciprofloxacin)；青霉素类，例如苯唑西林(oxacillin)和哌拉西林(pipracil)；壬苯醇醚9(nonoxynol 9)；夫西地酸(fusidic acid)；头孢菌素(cephalosporin)；和其组合。另外，例如牛乳铁蛋白和乳铁蛋白B的抗微生物蛋白质和肽也可以与三嵌段共聚物组合。
其它适合的生物活性剂包括：局部麻醉剂；非类固醇抗生育剂；拟副交感神经剂；精神治疗剂；镇定剂；减充血剂；镇静催眠剂；类固醇；磺胺类；拟交感神经剂；疫苗；维生素；抗疟疾剂；抗偏头痛剂；抗帕金森剂，例如左旋多巴(L-dopa)；镇痉剂；抗胆碱能剂(例如奥昔布宁(oxybutynin))；止咳剂；支气管扩张剂；心血管剂，例如冠状血管扩张剂和硝酸甘油(nitroglycerin)；生物碱；镇痛剂；麻药，例如可待因(codeine)、二氢可待因酮(dihydrocodeinone)、哌替啶(meperidine)、吗啡(morphine)等；非麻药，例如水杨酸盐、阿司匹林(aspirin)、对乙酰氨基酚(acetaminophen)、d-丙氧吩(d-propoxyphene)等；阿片受体拮抗剂，例如纳曲酮(naltrexone)和纳洛酮(naloxone)；抗癌剂；抗惊厥剂；止吐剂；抗组胺剂；消炎剂，例如激素剂、氢化可的松(hydrocortisone)、泼尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)、非激素剂、别嘌呤醇(allopurinol)、吲哚美辛(indomethacin)、保泰松(phenylbutazone)等；前列腺素和细胞毒性药；化学治疗剂；雌激素；抗细菌剂；抗生素；抗真菌剂；抗病毒剂；抗凝血剂；抗惊厥剂；抗抑郁剂；抗组胺剂；和免疫剂。
适合剂的其它实例包括病毒和细胞、肽、多肽和蛋白质、类似物、突变蛋白和其活性片段，例如免疫球蛋白、抗体、细胞因子(例如淋巴因子、单核因子、趋化因子)、凝血因子、造血因子、白细胞介素(IL-2、IL-3、IL-4、IL-6)、干扰素(β-IFN、α-IFN和γ-IFN)、促红细胞生成素、核酸酶、肿瘤坏死因子、集落刺激因子(例如GCSF、GM-CSF、MCSF)、胰岛素、抗肿瘤剂和肿瘤抑制剂、血液蛋白、纤维蛋白、凝血酶、纤维蛋白原、合成凝血酶、合成纤维蛋白、合成纤维蛋白原、促性腺激素(例如FSH、LH、CG等)、激素和激素类似物(例如生长激素)、疫苗(例如肿瘤、细菌和病毒抗原)；生长抑素；抗原；凝血因子；生长因子(例如神经生长因子、胰岛素样生长因子)；骨形态发生蛋白、TGF-B、蛋白质抑制剂、蛋白质拮抗剂和蛋白质激动剂；核酸，例如反义分子、DNA、RNA、RNAi；寡核苷酸；多核苷酸；和核酶。
额外生物相容性材料可以按任何适合的方式与本文所描述的三嵌段共聚物组合以形成适合于形成医疗装置的组合物。举例来说，在一些实施方案中，可以将三嵌段共聚物和额外生物相容性材料混合以形成掺合物。在其它实施方案中，额外生物相容性材料可以直接键结和/或交联至本文所描述的三嵌段共聚物的侧链部分，其中ABA'三嵌段共聚物保持完整。举例来说，额外生物相容性材料可以用字母“C”表示，并且可以键结至三嵌段共聚物以形成例如但不限于CABA'、ABA'C或CABA'C的格局。可以使用本领域普通技术人员已知的任何适合的方式将C键结至ABA'三嵌段共聚物的侧链部分。一些非限制性实例包括使用交联剂，以及使用互补反应性官能团的特异性结合对，即亲电子/亲核官能团，或点击化学反应性基团，例如叠氮化物和炔烃。
在一些实施方案中，本文所描述的ABA'三嵌段共聚物可以单独使用或与额外生物相容性材料组合使用以形成可植入装置的至少一部分(如果不是整个可植入医疗装置的话)。
可植入医疗装置
如本文所用的“可植入医疗装置”可以是可以植入动物中的任何装置。在实施方案中，可植入医疗装置由至少一根长丝制成，所述长丝至少包括本文所描述的ABA'三嵌段共聚物。由至少一根长丝制成的可植入医疗装置的实例包括但不限于外科缝合线、外科钉、外科销、外科螺钉、外科缝合垫片、外科钉支柱、外科网片、外科塞、血管闭塞装置和其组合。
在一些实施方案中，本文所描述的可生物降解的ABA'三嵌段共聚物可以单独使用或与额外生物相容性材料组合使用以形成适合于形成可植入医疗装置的长丝。可以使用本领域技术人员已知的任何适合的方法形成长丝。一些非限制性实例包括挤出、湿法纺丝、凝胶纺丝、电纺丝、模塑等。适合于形成长丝的方法的一些额外非限制性实例描述于美国专利号5,403,347、5,217,485、5,279,783和6,881,766中，所述专利各自以引用的方式并入本文中。
图1示意性地说明了至少一种适合于制造由本文所描述的可生物降解的ABA'三嵌段共聚物制成的长丝的格局。挤出机单元10是已知的或传统的类型，并且配备有用于调节桶11的各个区域中的温度的控制器。在实施方案中，温度沿着桶长度在三个连续区域A、B和C中逐渐增加。将包括本公开的ABA'三嵌段共聚物的粒料或粉末通过料斗12引入挤出机。本文所描述的任何ABA'三嵌段共聚物可以单独使用或与额外生物相容性材料一起以组合物形式使用。
电动机驱动的计量泵13将熔融挤出的ABA'三嵌段共聚物单独或以组合物形式以恒定速率递送至纺丝组件14，此后通过具有一个或多个所需直径的孔的喷丝头15，以提供熔融单丝16，然后进入例如含有冷却液(例如水)的淬火槽17，单丝在其中固化。
单丝16绕着驱动辊18通过淬火槽17并且经过空转辊19。任选地，擦拭器(未示出)可以在单丝从淬火槽17中移出时从单丝中除去过量的水。在退出淬火槽时，将单丝缠绕在设有夹辊22的第一导丝辊21周围，以防止否则可能由后续拉伸操作引起的滑动。随后通过交替的导丝辊101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111和112与加热室23和25的组合来牵拉单丝，以将单丝拉伸和/或退火成可用的形式和大小。
由本文所描述的可生物降解的ABA'三嵌段共聚物单独或与其它额外生物相容性材料组合制成的长丝可以用于形成单丝缝合线、复丝缝合线、带倒钩缝合线、带臂缝合线、环状缝合线、打结缝合线等中的至少一种。举例来说，如图2中所示，一端附接至针100的缝合线101由至少一种本文所描述的可生物降解的ABA'三嵌段共聚物单独或与其它额外生物相容性材料组合制成。在实施方案中，缝合线101仅由至少一种本文所描述的可生物降解的ABA'三嵌段共聚物制成。本文所描述的缝合线可以是单丝或复丝缝合线。
在另一个实例中，如图3中所描绘，包括从细长主体114的周边延伸的多个倒钩112a、112b并且两端附接至针116a、116b的带倒钩缝合线110由至少一种本文所描述的可生物降解的ABA'三嵌段共聚物单独或与其它额外生物相容性材料组合制成。在实施方案中，带倒钩缝合线110仅由至少一种本文所描述的可生物降解的ABA'三嵌段共聚物制成。本文所描述的带倒钩缝合线可以是单向、双向或多向带倒钩缝合线。本文所描述的带倒钩缝合线也可以是单丝或复丝缝合线。
在一些实施方案中，本文所描述的可生物降解的ABA'三嵌段共聚物单独或与额外生物相容性材料组合用于形成长丝，所述长丝可以进一步加工形成织物。织物可以由交织的长丝形成。长丝可以使用任何适合的方法交织而成，包括但不限于编织、机织、针织等。织物可以用于形成可植入医疗装置，例如缝合垫片、钉支柱或外科网片。举例来说，如图4中所描绘，外科网片202包括交织的长丝200，所述长丝由至少一种本文所描述的可生物降解的ABA'三嵌段共聚物单独或与其它额外生物相容性材料组合制成。在实施方案中，包括长丝200的外科网片202仅由至少一种本文所描述的可生物降解的ABA'三嵌段共聚物制成。交织的长丝200在其间产生孔隙201，从而形成至少一个多孔表面。尽管以矩形示出，但网片202可以是任何适合的形状，并且可以是二维或三维网片。在实施方案中，网片202是针织物，其中长丝200针织在一起以形成网片202。长丝200可以是单丝或复丝。
如图5中所示，在一些实施方案中，本文所描述的长丝可以针织在一起以形成自动扣紧外科网片203(例如
网片)，其包括例如尖刺拉毛的扣紧构件205，所述扣紧构件具有比主体205b更宽的头部205a并且被配置成直接附接至组织和/或其它网片材料。包括本文所描述的三嵌段共聚物的长丝单独或与额外生物相容性材料组合可以用于形成包括扣紧构件205的自动扣紧外科网片203的任何和所有元件。在实施方案中，自动扣紧外科网片203仅由本文所描述的可生物降解的ABA'三嵌段共聚物制成。举例来说，自动扣紧外科网片可以由可生物降解的ABA'三嵌段共聚物制成，其中A和A'嵌段是纯PLA，B嵌段是0-15/85-100摩尔％的PLA/TMC，并且可生物降解的三嵌段共聚物总体上是80/20摩尔％的PLA/TMC。
在实施方案中，织物可以用于治疗任何类型的疝，包括腹壁疝、腹股沟疝、股疝、脐疝和上腹疝。在实施方案中，织物可以用于治疗任何类型的脱垂，包括但不限于膀胱脱垂、直肠脱垂、小肠脱垂、尿道脱垂、子宫脱垂和阴道脱垂。
如图6中所示，在一些实施方案中，织物可以用于形成缝合垫片517，其附接至包括针518a和518b的缝合线516的中心区域(缝合线/垫片接点519a和519b说明缝合线516穿过垫片517之处，其中设置在垫片517后面的缝合线516的部分以虚线示出)，所述缝合垫片由至少一种本文所描述的可生物降解的ABA'三嵌段共聚物单独或与额外生物相容性材料组合制成。在实施方案中，缝合垫片517仅由至少一种本文所描述的可生物降解的ABA'三嵌段共聚物制成。
在一些实施方案中，缝合垫片517和缝合线516都可以由至少一种本文所描述的可生物降解的ABA'三嵌段共聚物单独或与额外生物相容性材料组合制成。在一些实施方案中，缝合垫片517和缝合线516都由相同的可生物降解的ABA'三嵌段共聚物制成。在一些实施方案中，缝合垫片517和缝合线516都由本文所描述的不同的可生物降解的ABA'三嵌段共聚物制成。
实施例
给出以下实施例以帮助理解本公开中所提供的信息，并且绝不意味着限制本公开的范围。
实施例1
合成聚(乳酸)-[聚(乳酸)-聚(三亚甲基碳酸酯)]-聚(乳酸)(PLA-[PLA-pTMC]-PLA)的ABA'三嵌段共聚物，其总体上包括80摩尔％PLA和20摩尔％pTMC并且B嵌段[PLA-pTMC]是0摩尔％PLA和100摩尔％pTMC。
在第一聚合阶段中，将5,000g三亚甲基碳酸酯、24.65g二乙二醇和0.02％辛酸亚锡添加至洁净和干燥的配备有两个螺旋式混合叶片的不锈钢锥形容器反应器中，并且在氮气气氛下并且最初在室温下干式混合。将反应器温度升至180℃并且监测第一阶段反应直至完全形成B嵌段，在本实施例中为100％聚(TMC)。
在第二聚合阶段中，使用螺旋型混合叶片并且在氮气气氛下，将28,261g干燥的丙交酯单体和0.02％辛酸亚锡添加至包括来自第一聚合阶段的B嵌段的不锈钢锥形容器反应器中。将反应器温度升至195℃并且监测第二阶段反应直至完全形成ABA'三嵌段共聚物，在本实施例中为PLA-pTMC-PLA(总体上80/20摩尔％PLA/pTMC，其中B嵌段为0/100摩尔％PLA/pTMC)，并且从反应器中移出。
实施例2
合成聚(乳酸)-[聚(乳酸)-聚(三亚甲基碳酸酯)]-聚(乳酸)(PLA-[PLA-pTMC]-PLA)的ABA'三嵌段共聚物，总体上80摩尔％PLA和20摩尔％pTMC，其中B嵌段[PLA-pTMC]是15摩尔％PLA和85摩尔％pTMC。
在第一聚合阶段中，将5,000g三亚甲基碳酸酯、1247g干燥的L-丙交酯单体、2.75g二乙二醇和2.90g辛酸亚锡添加至洁净和干燥的配备有两个螺旋式混合叶片的不锈钢锥形容器反应器中，并且在氮气气氛下并且最初在室温下干式混合。将反应器温度升至180℃并且监测第一阶段反应直至完全形成B嵌段，在本实施例中为包括15摩尔％PLA和85摩尔％pTMC的无规共聚物。
在第二聚合阶段中，使用螺旋型混合叶片并且在氮气气氛下，将27,014g干燥的丙交酯单体添加至包括来自第一聚合阶段的B嵌段的不锈钢锥形容器反应器中。将反应器温度升至195℃并且监测第二阶段反应直至完全形成ABA'三嵌段共聚物，在本实施例中为PLA-[PLA-pTMC]-PLA(总体上80/20摩尔％PLA/pTMC，其中B嵌段为15/85摩尔％PLA/pTMC)，并且从反应器中移出。
实施例3
将上文的实施例1和2中形成的每种ABA'三嵌段共聚物以及单独的纯PLA和具有各种总摩尔百分比和/或中间嵌段摩尔百分比的数种额外PLA/TMC三嵌段共聚物挤出以形成各种直径的长丝。体外测试聚合长丝的拉伸强度和摩尔质量以提供每种长丝的降解型态。具体地，研究50℃下的拉伸强度保留型态和50℃下的摩尔质量保留型态。降解在50℃下于pH＝7.4的1/1摩尔磷酸盐缓冲液中进行。降解以及拉伸强度和摩尔质量的测量是根据ISO13781:1997“聚(L-丙交酯)树脂和用于外科植入物的制造形式-体外降解测试(Poly(L-lactide)resins and fabricated forms for surgical implants-in vitrodegradation testing)”进行。本说明书中的术语“50℃下的拉伸强度保留”和“50℃下的摩尔质量保留”是指通过这种方法测量的这些参数。测试在100-150微米之间的不同纱线直径，并且发现直径对结果(摩尔质量或力保留百分比)没有影响。研究结果分别描绘于图7和图8中。
如图7中所描绘，由单独的纯PLA制成的长丝的力保留(拉伸强度保留)百分比在约2周后保持高于80％并且在约6周后维持约50％，但此后在50℃下失效。由PLA/pTMC 80/20[0/100]和PLA/pTMC 80/20[15/85]，即本申请的ABA'三嵌段共聚物的非限制性实例制成的长丝在约2周后显示出高于80％的力保留百分比并且在约6周后维持约50％或更高的力保留百分比，并且在50℃下6或8周后不会失效。然而，由PLA/pTMC 80/20[45/55]和PLA/pTMC88/12[0/100]制成的长丝的力保留百分比在2周之前降至低于80％并且分别在第2周和第3周左右降至远低于50％；并且PLA/pTMC 80/20[30/70]在第4周左右降至低于50％。另外值得注意的是，这三种最后描述的长丝的力保留百分比截至第6周降至低于30％(并且对于这3种长丝中的2种甚至10％)，使得这三种最后描述的长丝不适合于长期，即大于6个月和/或大于12个月提供组织支持。然而，由PLA/pTMC 80/20[0/100]和PLA/pTMC 80/20[15/85]制成的长丝的力保留百分比在8周后保持大于约35％(并且对于这2种长丝中的至少1种大于约60％)，表明这些长丝适合于在正常条件下长期，即大于6个月和/或大于12个月提供组织支持。
如图2中所描绘，由单独的PLA制成的长丝的摩尔质量保留百分比在约1周后保持高于85％，在约8周后保持高于约35％，并且在约14周后仍然在约10％左右。然而，由PLA/pTMC 80/20[0/100]和PLA/pTMC 80/20[15/85]，即本申请的ABA'三嵌段共聚物的非限制性实例制成的长丝显示出在约1周后高于85％的摩尔质量保留百分比、在约8周后约35％或更高的摩尔质量保留百分比以及在14周后约15％或更高的摩尔质量保留百分比。然而，由PLA/pTMC 80/20[45/55]、PLA/pTMC 80/20[30/70]和PLA/pTMC 88/12[0/100]制成的长丝的摩尔质量保留百分比在第1周之前降至低于85％并且截至约第6周失效，并且在第8周之前(约第6周)低于35％。
力保留百分比和摩尔质量保留百分比结果的组合表明，本申请的ABA'三嵌段共聚物和/或由其制成的长丝和医疗装置适合于在正常条件下长期，即大于6个月和/或大于12个月提供组织支持而不会结构失效。
虽然已经在图中示出本公开的实施方案，但并不预期本公开限于此，而是预期本公开具有如本领域将允许的一样广泛的范围并且对本说明书的理解也是如此。还设想上述实施方案的任何组合并且所述组合处于所附权利要求书的范围内。因此，上述描述不应解释为限制性的，而仅仅是作为特定实施方案的例示。本领域技术人员将设想在所附权利要求书的范围内的其它修改。
Claims (19)
1.一种可生物降解的三嵌段共聚物，其包含：
A-B-A'结构，其中所述A和A'嵌段各自包括聚丙交酯，所述B嵌段包括约55至约100摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和0至约45摩尔％的聚丙交酯，并且所述可生物降解的三嵌段共聚物总体上包括约15至约25摩尔％的所述聚三亚甲基碳酸酯和约75至约85摩尔％的所述聚丙交酯。
2.如权利要求1所述的可生物降解的三嵌段共聚物，其中所述B嵌段包括约80摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约20摩尔％的聚丙交酯，适当地其中所述B嵌段包括约85摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约15摩尔％的聚丙交酯，更适当地其中所述B嵌段包括约90摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约10摩尔％的聚丙交酯，更适当地其中所述B嵌段包括约95摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯和约5摩尔％的聚丙交酯，并且更适当地其中所述B嵌段包括约100摩尔％的聚三亚甲基碳酸酯。
3.如权利要求1或2所述的可生物降解的三嵌段共聚物，其中所述可生物降解的三嵌段共聚物总体上包括约25摩尔％的所述聚三亚甲基碳酸酯和约75摩尔％的所述聚丙交酯，或其中所述可生物降解的三嵌段共聚物总体上包括约20摩尔％的所述聚三亚甲基碳酸酯和约80摩尔％的所述聚丙交酯，或其中所述可生物降解的三嵌段共聚物总体上包括约15摩尔％的所述聚三亚甲基碳酸酯和约85摩尔％的所述聚丙交酯。
4.如任一前述权利要求所述的可生物降解的三嵌段共聚物，其中所述可生物降解的三嵌段共聚物的重均分子量(Mw)在约150,000g/mol至约225,000g/mol的范围内，适当地其中所述可生物降解的三嵌段共聚物的重均分子量(Mw)在约160,000g/mol至约215,000g/mol的范围内，更适当地其中所述可生物降解的三嵌段共聚物的重均分子量(Mw)在约175,000g/mol至约210,000g/mol的范围内。
5.如任一前述权利要求所述的可生物降解的三嵌段共聚物，其中所述可生物降解的三嵌段共聚物的数均分子量(Mn)在约100,000g/mol至约150,000g/mol的范围内，适当地其中所述可生物降解的三嵌段共聚物的数均分子量(Mn)在约110,000g/mol至约140,000g/mol的范围内，更适当地其中所述可生物降解的三嵌段共聚物的数均分子量(Mn)在约112,000g/mol至约130,000g/mol的范围内。
6.如任一前述权利要求所述的可生物降解的三嵌段共聚物，其中所述可生物降解的三嵌段共聚物显示出在约160℃至约185℃的范围内的熔融温度(Tm)，适当地其中所述可生物降解的三嵌段共聚物显示出在约165℃至约180℃的范围内的熔融温度(Tm)，更适当地其中所述可生物降解的三嵌段共聚物显示出在约170℃至约175℃的范围内的熔融温度(Tm)。
7.如权利要求1所述的可生物降解的三嵌段共聚物，其中所述可生物降解的三嵌段共聚物显示出在约40℃至约65℃的范围内的玻璃化转变温度(Tg)，适当地其中所述可生物降解的三嵌段共聚物显示出在约45℃至约60℃的范围内的熔融温度(Tg)，更适当地其中所述可生物降解的三嵌段共聚物显示出在约52℃至约57℃的范围内的熔融温度(Tg)。
8.一种组合物，其包含
如权利要求1至7中任一项所述的可生物降解的三嵌段共聚物，和
额外生物相容性材料。
9.一种可植入医疗装置，其包括：
至少一根长丝，所述长丝包括如权利要求1至7中任一项所述的可生物降解的三嵌段共聚物。
10.如权利要求9所述的可植入医疗装置，其中所述医疗装置选自由以下组成的组：外科缝合线、外科钉、外科销、外科螺钉、外科缝合垫片、外科钉支柱、外科网片、外科塞、血管闭塞装置和其组合。
11.如权利要求10所述的可植入医疗装置，其中所述医疗装置是外科缝合线。
12.如权利要求10所述的可植入医疗装置，其中所述医疗装置是外科网片，适当地其中所述外科网片仅由包括所述可生物降解的三嵌段共聚物的所述至少一根长丝制成，更适当地其中所述外科网片包括从所述外科网片的至少一个面突出的尖刺拉毛。
13.如权利要求10所述的可植入医疗装置，其中所述可植入医疗装置包括拉伸强度并且在50℃下2周后保留至少约80％的所述拉伸强度，或其中所述可植入医疗装置包括拉伸强度并且在50℃下6周后保留至少约50％的所述拉伸强度，或其中所述可植入医疗装置包括拉伸强度并且在50℃下8周后保留至少约35％的所述拉伸强度。
14.如权利要求10所述的可植入医疗装置，其中所述可生物降解的三嵌段共聚物的重均分子量(Mw)在约150,000g/mol至约225,000g/mol的范围内。
15.如权利要求14所述的可植入医疗装置，其中所述可生物降解的三嵌段共聚物在50℃下1周后保留至少约85％的所述分子量，或其中所述可生物降解的三嵌段共聚物在50℃下8周后保留至少约35％的所述分子量，或其中所述可生物降解的三嵌段共聚物在50℃下14周后保留至少约15％的所述分子量。
16.一种形成如权利要求1至7中任一项所述的可生物降解的三嵌段共聚物的方法，所述方法包括：
在反应器中以干燥形式将三亚甲基碳酸酯和任选的丙交酯的单体单元与至少一种第一引发剂和至少一种催化剂混合，以形成所述ABA'三嵌段共聚物的所述B嵌段，以及
将丙交酯的单体单元和至少一种第二催化剂与所述B嵌段混合以将所述A和A'嵌段添加至所述B嵌段中，从而形成所述ABA'三嵌段共聚物。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述第一引发剂是二乙二醇。
18.如权利要求16或17所述的方法，其中所述第一催化剂是辛酸亚锡。
19.如权利要求16、17或18所述的方法，其中所述第二催化剂是辛酸亚锡。
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