CN110923825B - 一种高弹性的载药薄膜血管支架的制备系统及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种高弹性的载药薄膜血管支架的制备系统及制备方法，本发明的薄膜血管复合支架，薄膜材料为生物相容性较好的硅胶，采用静电纺丝技术产生的硅胶薄膜，是一种类细胞外基质的结构，相比传统的金属支架，该硅胶薄膜复合支架不仅具有机械性能和弹性变形能力，能适应血管支架在体内的压缩和变形，促进血管支架和血管内壁良好贴合，有助于细胞的粘附、增殖、分化和生存，还可以对血管支架起到密封的作用，防止血液外漏进入血管中膜，薄膜里面的药物也能对血管疾病起到一定的治疗作用。该薄膜复合支架特别适合用于对主动脉夹层疾病的治疗和应用。

Description

一种高弹性的载药薄膜血管支架的制备系统及制备方法

技术领域

本发明属于生物制造和应用技术领域，具体地说，本发明涉及一种具有高弹性的载药薄膜血管复合支架的制备方法，能实现血管细胞在薄膜支架的粘附和存活，促进疾病的治疗，且起到对血管支架密封，防止血液渗透的作用。

背景技术

近年来，心血管疾病逐渐成为威胁健康的重要因素，由于缺少合适的自体血管，每年有大量病人需要人工血管移植。构建具有功能性的组织血管支架具有广阔的应用前景。

对主动脉夹层疾病的治疗和修复一直以来都是临床上的研究热点。主动脉夹层疾病是一种非常危险的疾病，严重时病人还会发生猝死的风险。目前，在临床主要通过使用不锈钢、镍钛合金和钴铬合金等材料制备的血管支架对病变部位血管进行治疗，但这些支架柔韧性较差，且容易产生血栓、钙化和再狭窄等问题，长期植入在体内还会有血液外漏的风险，即使植入体内，也不能保证其与血管内壁的良好贴合。因此载有具有生物相容性的、利于血管细胞粘附生存的血管支架具有广阔的应用前景。目前，人造血管的低柔韧性以及低生物相容性使得植入的支架与血管壁贴合较差、外漏的血液仍会进入血管中膜加重主动脉夹层疾病。目前在如何实现血管腔内支架的制备、如何有效模拟天然血管宏微观复合结构特征、如何使支架具有良好的机械性能等方面依然存在着许多有待解决的问题。

静电纺丝技术利用静电力来制备纳米纤维，能够制备连续的纳米纤维，操作简单，适用范围广，生产效率高。在静电纺丝过程中，通过在喷丝针头处施加高压静电，高压针头与金属收集装置之间会产生高压电场，溶液在高压静电力的作用下被逐渐拉伸成圆锥状，即泰勒锥，当电场力增大到一定程度时，溶液就会在电斥力的作用下克服自身的表面张力和粘弹力，从喷丝针头处喷射出来并形成细流。射流在电场的作用下向收集装置方向运动时，都会出现加速现象，从而导致射流的拉伸。在初始阶段，由于溶液表面张力和自身的粘弹力远远大于电场力的作用，所以，射流在不断延长的同时能保持直线运动。经过一段距离的直线运动后，射流将产生力学松弛现象。发生力学松弛时的射流长度与外加电场的大小成正比。一旦发生力学松弛，带电量不同的射流部分，其表面的电荷相互作用将导致射流的不稳定，使射流发生分裂或非直线的螺旋运动。随着溶剂挥发，射流运动形成的纳米纤维便沉积在金属收集器上。

硅胶是一种具有高弹性、高强度和良好生物相容性的材料，这已在无数的研究中得到了验证。因此，硅胶薄膜为有助于细胞的粘附、增殖、分化、生存、防止血液外漏冲入中膜的高性能血管支架提供了可能。

发明内容

本发明的目的是针对用于治疗主动脉夹层疾病的现有血管支架与血管内壁贴合较差，弹性低，不利于血管细胞的粘附生存等缺陷，利于静电纺丝技术，在现有支架的基础上电纺载药硅胶薄膜，从而制备了一种具有高弹性的载药薄膜血管复合支架。在三轴运动平台的驱动下，通过静电纺丝工艺，在旋转的金属支架表面电纺一层载药的硅胶薄膜，硅胶薄膜经加热固化，最终形成具有足够强度、弹性、利于血管细胞粘附生存的复合型血管支架。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种高弹性的载药薄膜血管支架的制备系统，包括供料系统、纺丝收集系统、三轴运动平台、电源以及计算机控制系统；

所述供料系统安装在所述三轴运动平台的Z轴上，包括微量泵控制器(微量泵控制器安装在工作平台上)、微量泵执行机构、注射器活塞筒体以及注射器针头，所述微量泵执行机构固定在三轴运动平台的Z轴上；所述微量泵执行机构沿Z 轴方向运动；所述注射器活塞筒体固定安装在微量泵执行机构上；所述注射器针头通过二合一导管固定安装与所述注射器活塞筒体的底端，形成混合溶液；所述微量泵执行机构在所述微量泵控制器的驱动下，推动所述注射器活塞筒体进行纺丝材料的挤出；

其中所述的三轴运动平台，不论是沿X、Y轴方向的移动，还是沿Z轴方向的移动，均具有较高的移动精度，精度可达0.01mm；微量泵控制器和微量泵执行机构都具有较好的精度，能确保两种溶液的流速比，从而控制纺丝的速度和厚度。二合一导管可以实现两个溶液的即混即纺，既提高了纺丝薄膜质量，又避免了共混固化造成的材料浪费，节约成本。

所述纺丝收集系统包括：步进电机、导热芯轴、金属血管支架、轴机架；所述轴机架与所述三轴运动平台的XY轴平面固定连接，使轴机架随所述三轴运动平台的XY轴平面进行运动；所述步进电机安装在所述轴机架的一端，所述步进电机的伸出轴通过联轴器与所述导热芯轴连接；所述导热芯轴两端通过深沟球轴承和套筒安装在所述轴机架上，所述导热芯轴外装有所述金属血管支架；

所述电源的正极连接所述注射器针头的金属部分，负极连接所述导热芯轴的金属部分，从而在注射器针头与导热芯轴之间形成高压电场，所述导热芯轴的导热作用会使电纺形成的硅胶薄膜快速固化成型；

所述计算机控制系统包括计算机控制软件以及电气箱，所述计算机控制软件装载于计算机内。

优选的，所述电气箱内装有PCB板通过线路与三轴运动模组以及电源连接，并通过计算机控制软件分别控制三轴运动平台的三维移动，硅胶A溶液和硅胶 B溶液的供给速度以及施加在注射器针头电极上的静电电压。

一种高弹性的载药薄膜血管支架的制备方法，采用上述所述的高弹性的载药薄膜血管支架的制备系统进行制备，具体步骤如下：

1)两种溶液混合电纺参数确定：电源的正极连接注射器针头的金属部分，负极连接导热芯轴的金属部分，从而在注射器针头与芯轴之间形成高压电场；调整两个注射器筒体内的硅胶A溶液、硅胶B溶液的流速比，注射器针头与导热芯轴之间的距离和硅胶薄膜热固化温度，使其溶液满足电纺丝和快速固化条件，从而确定电纺所需溶液浓度、溶液流速、接收距离和热固化温度；本发明中的纺丝薄膜材料采用硅胶A溶液和硅胶B溶液，以挥发性乙醇为溶剂，既提高了硅胶电纺的可行性，又避免了单注射器筒体共混造成的资源浪费；

2)导热芯轴与金属支架的装配：金属血管支架具有一定的弹性变形能力，导热芯轴与金属支架直径相同，采取过盈配合的方式，将金属血管支架套在导热芯轴上，确保在导热芯轴转动的过程，金属支架不会发生转动，从而均匀的在金属支架上电纺硅胶薄膜；

3)静电纺丝硅胶薄膜层：电源的正极连接注射器针头的金属部分，负极连接导热芯轴的金属部分，则在注射器针头与芯轴之间形成高压电场；分别将两个注射器筒体内的含药的硅胶A溶液流速、硅胶B溶液流速、注射器针头与导热芯轴之间的距离、导热芯轴的温度等设置为静电纺丝和硅胶热固化的最优值；在微量泵执行机构的推力和静电场力的共同作用下，注射器针头喷射出纳米级的纤维丝，在导热芯轴的加热温度下，纤维丝快速固化，同时步进电机带动导热芯轴以恒定速率旋转，三轴运动平台的XY平面带动纺丝收集系统以恒定速率沿X轴方向往复运动，从而在导热芯轴上形成一层致密、多孔、厚度均匀的纳米纤维薄膜，即载药的硅胶薄膜；

4)将附有载药硅胶薄膜的金属血管支架从芯轴上取下，最终得到具有高弹性的载药薄膜血管复合支架。

经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明有益效果如下：

1)本发明采用静电纺丝技术用于形成封装血管支架的薄膜，得到的纤维直径范围比传统纺织纤维的直径范围小，因而得到的支架致密、孔隙率较高。

2)硅胶具有良好的生物相容性，硅胶薄膜结构类似于细胞外基质纤维结构，因此非常有利于细胞的粘附、增殖、分化和生存。

3)目前的覆膜血管支架中，薄膜材料主要为聚四氟乙烯、尼龙等，这些材料虽然强度足够，但弹性不足，不能较好的匹配金属支架的压缩或变形等情况。而硅胶具有一定的机械强度和良好的弹性变形能力。同时，硅胶薄膜还能起到封装支架的作用，避免了血液从支架壁外漏而进去血管中膜的风险，大大降低主动脉夹层疾病的发生率。

4)本发明采用二合一导管共混电纺，以挥发性乙醇为溶剂，既提高了硅胶电纺的可行性，又避免了单注射器筒体共混造成的资源浪费，即混即纺模式提高了纺丝薄膜的质量。

5)由于采用三轴运动平台，因此纺丝的接收距离、薄膜厚度等可以实时控制，能够保证薄膜的质量，提高效率。

综上所述，本发明所述系统利用供料系统、纺丝收集系统、三轴运动平台、电源和计算机控制系统综合实现了具有高弹性的载药薄膜血管复合支架。该系统具有结构简单可靠、自动化程度高、易于控制、支架强度高，弹性大，生物相容性好等优点，适用于组织工程中要求高弹性的血管支架成形，特别适合于主动脉夹层血管支架的成形。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。

图1为本发明的制备高弹性的载药薄膜血管复合支架的系统示意图。

图2为本发明制备的血管支架的结构示意图。

其中，图中，

1-微量泵执行机构，2-微量泵执行机构，3-注射器活塞筒体，4-注射器活塞筒体，5-板，6-注射器针头，7-纤维丝，8-金属血管支架，9-导热芯轴，10-步进电机，11-电源，12-微量泵控制器，13-微量泵控制器，14-硅胶薄膜。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例一

参见图1，一种具有高弹性的载药薄膜血管复合支架的制备系统，包括供料系统、纺丝收集系统、三轴运动平台、电源和计算机控制系统，所述供料系统由板5固定在三轴运动平台的Z轴上；所述纺丝收集系统固定安装在三轴移动平台的XY轴平台上，使供料系统的注射器针头6的轴线与纺丝收集系统的导热芯轴9的轴线垂直相交；所述高压电源11正极连接注射器针头6的金属部分，负极连接导热芯轴9的金属部分；所述计算机控制系统与三轴运动平台电连接，控制三轴运动平台的三维移动。

实施例二：

本实施例与实施例一基本相同，特别之处如下：

所述的供料系统包括微量泵执行机构1、微量泵执行机构2、注射器活塞筒体3、注射器活塞筒体4、二合一注射器针头6，微量泵控制器12、微量泵控制器13。通过微泵控制器控制微量泵执行机构1和2沿Z轴方向向下运动，分别对注射器筒体3、4内的硅胶A溶液和硅胶B溶液进行挤压，两种液体在二合一注射器针头6中混合，混合后立即被挤出，进行纺丝。

所述的纺丝收集系统II由金属支架8、导热芯轴9、步进电机10等组成。所述的步进电机被固定在三轴平台XY平面上，通过联轴器与导热芯轴连接、控制导热芯轴的转动。所述的金属支架8通过较小的过盈配合与导热芯轴9配合固定，同导热芯轴9做相同的转动。

所述的高压电源11正极连接二合一注射器针头6的金属部分，负极连接导热芯轴9的金属部分，从而在二合一注射器针头6与导热芯轴9之间形成高压电场。

实施例三：

一种具有高弹性的载药薄膜血管复合支架的制备方法，采用上述的静电纺丝技术成形系统进行操作，操作步骤如下：

两种溶液混合电纺参数确定：高压电源11的正极连接注射器针头6的金属部分，负极连接导热芯轴9的金属部分，从而在注射器针头6与导热芯轴9之间形成高压电场。调整两个注射器筒体3、4内的硅胶A溶液、硅胶B溶液的流速，注射器针头6与导热芯轴9之间的距离和硅胶薄膜热固化温度，使其溶液满足电纺丝和快速固化条件，从而确定电纺所需溶液浓度、溶液流速、接收距离和热固化温度等参数。

导热芯轴9与金属血管支架8的装配：金属血管支架8具有一定的弹性变形能力，导热芯轴9与金属血管支架8直径相同，采取过盈配合的方式，将金属血管支架8装在导热芯轴上，确保在导热芯轴9转动的过程，金属血管支架8 可与之同步转动，从而均匀的在金属支架8上电纺硅胶薄膜。

3)静电纺丝硅胶薄膜层：电源的正极连接注射器针头的金属部分，负极连接导热芯轴的金属部分，则在注射器针头与芯轴之间形成高压电场。分别将两个注射器筒体内的含药的硅胶A溶液流速、硅胶B溶液流速、注射器针头与导热芯轴之间的距离、导热芯轴的温度等设置为静电纺丝和硅胶热固化的最优值。在微量泵执行机构的推力和静电场力的共同作用下，注射器针头喷射出纳米级的纤维丝7，在导热芯轴的加热温度下，纤维丝快速固化，同时步进电机带动导热芯轴以恒定速率旋转，三轴运动平台的XY平面带动纺丝收集系统以恒定速率沿X轴方向往复运动，从而在导热芯轴8上形成一层致密、多孔、厚度均匀的纳米纤维薄膜，即载药的硅胶薄膜。

4)将附有载药硅胶薄膜的金属血管支架从导热芯轴9上取下，最终得到具有高弹性的载药薄膜血管复合支架。

实施例四：

参见图1，利用上述系统，制备一款具有高弹性的载药薄膜血管复合支架。

操作步骤如下：

试验材料：注射器活塞筒体3、4内分别为硅胶A与硅胶B与乙醇以体积比 1:9混合形成的硅胶A溶液和硅胶B溶液，其中，硅胶A溶液中还含有药物。

硅胶薄膜层：分别将配好的硅胶A溶液和硅胶B溶液装入注射器活塞筒体 3、4中，通过板5固定在三轴平台的Z轴上，微量控制器12、13通过导管分别连接注射器活塞筒体3、4内的微量泵执行机构1、2。将纺丝收集系统固定在三轴运动平台的XY轴平台上，使二合一注射器针头6轴线与纺丝收集系统的导热芯轴9的轴线垂直相交，通过Z轴调整二合一注射器针头6与导热芯轴9的轴线之间距离为60mm。高压电源11的正极连接二合一注射器针头6的金属部分，负极连接导热芯轴9的金属部分，设定两极之间的电压为15kV。设定导热芯轴9的温度为80℃，设定微量泵控制器12的供料流量为20μl/min，微量泵控制器13的供料流量为20μl/min，设定步进电机10的转速为30r/min；纺丝收集系统随三轴运动平台的XY轴平台的往复移动速度为0.005m/s，单次行程根据血管长度而定，纺丝时间根据薄膜厚度决定。按此参数进行静电纺丝，则可在血管支架上得到硅胶薄膜。

3)将硅胶薄膜血管支架从导热芯轴9上取下，即可得到具有高弹性的载药薄膜血管复合支架。

图2为本发明实施例4制备的血管复合支架，其中外层为硅胶薄膜14，内层为金属血管支架。

本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。对于实施例公开的装置而言，由于其与实施例公开的方法相对应，所以描述的比较简单，相关之处参见方法部分说明即可。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (2)

1.一种高弹性的载药薄膜血管支架的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：

1)两种溶液混合电纺参数确定：电源的正极连接注射器针头的金属部分，负极连接导热芯轴的金属部分，从而在注射器针头与芯轴之间形成高压电场；调整两个注射器筒体内的硅胶A溶液、硅胶B溶液的流速，注射器针头与导热芯轴之间的距离和硅胶薄膜热固化温度，使其溶液满足电纺丝和快速固化条件，从而确定电纺所需溶液浓度、溶液流速、接收距离和热固化温度；

2)导热芯轴与金属血管支架的装配：金属血管支架具有一定的弹性变形能力，导热芯轴与金属支架直径相同，采取过盈配合的方式，将金属血管支架套在导热芯轴上，确保在导热芯轴转动的过程，金属支架不会发生转动，从而均匀的在金属支架上电纺硅胶薄膜；

3)静电纺丝硅胶薄膜层：电源的正极连接注射器针头的金属部分，负极连接导热芯轴的金属部分，则在注射器针头与芯轴之间形成高压电场；分别将两个注射器筒体内的含药的硅胶A溶液流速设置为20ul/min、硅胶B溶液流速设置为20ul/min、注射器针头与导热芯轴之间的距离设置为60mm、导热芯轴的温度设置为80℃；在微量泵执行机构的推力和静电场力的共同作用下，注射器针头喷射出纳米级的纤维丝，在导热芯轴的加热温度下，纤维丝快速固化，同时步进电机带动导热芯轴以恒定速率旋转，三轴运动平台的XY平面带动纺丝收集系统以恒定速率沿X轴方向往复运动，从而在金属血管支架上形成一层致密、多孔、厚度均匀的纳米纤维薄膜，即载药的硅胶薄膜；

4)将附有载药硅胶薄膜的金属血管支架从芯轴上取下，最终得到具有高弹性的载药薄膜血管复合支架

2.一种使用如权利要求1所述的一种高弹性的载药薄膜血管支架的制备方法的制备系统，其特征在于，包括供料系统、纺丝收集系统、三轴运动平台、电源以及计算机控制系统；

所述供料系统安装在所述三轴运动平台的Z轴上，包括微量泵控制器、微量泵执行机构、注射器活塞筒体以及注射器针头，所述微量泵执行机构固定在三轴运动平台的Z轴上；

所述微量泵执行机构沿Z轴方向运动；所述注射器活塞筒体固定安装在微量泵执行机构上；

所述注射器针头通过二合一导管固定安装与所述注射器活塞筒体的底端，形成混合溶液；二合一导管避免了单注射器筒体共混造成的资源浪费，即混即纺模式提高了纺丝薄膜的质量；

所述微量泵执行机构在所述微量泵控制器的驱动下，推动所述注射器活塞筒体进行纺丝材料的挤出；

所述纺丝收集系统包括：步进电机、导热芯轴、金属血管支架、轴机架；所述轴机架与所述三轴运动平台的XY轴平面固定连接，使轴机架随所述三轴运动平台的XY轴平面进行运动；所述步进电机安装在所述轴机架的一端，所述步进电机的伸出轴通过联轴器与所述导热芯轴连接；所述导热芯轴两端通过深沟球轴承和套筒安装在所述轴机架上，所述导热芯轴外装有所述金属血管支架；

所述电源的正极连接所述注射器针头的金属部分，负极连接所述导热芯轴的金属部分，从而在注射器针头与导热芯轴之间形成高压电场，所述导热芯轴的导热作用会使电纺形成的硅胶薄膜快速固化成型；

所述计算机控制系统包括计算机控制软件以及电气箱，所述计算机控制软件装载于计算机内。

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