CN110913919A - 基于流体-流体界面的增材制造 - Google Patents
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Abstract
本文描述了增材制造用嵌入式打印的系统和方法。将打印材料打印至支撑材料中。所述打印材料和所述支撑材料各自具有流体相和固体相。所述打印材料基于与所述支撑材料的流体‑流体相互作用而从流体相转变为固体相。可以调节所述支撑材料的一个以上的参数以使得在所述流体‑流体相互作用期间的所述打印材料进入所述支撑材料中的扩散率小于阀值。可以同时将多种打印材料打印至所述支撑材料中。
Description
优先权声明
本申请在35U.S.C.§119(e)下要求2017年4月6日提交的美国专利申请序列号62/601,995和2017年9月28日提交的申请序列号62/606,581的优先权，其全部内容作为参考而引入。
政府支持条款
本发明在美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)No.HL117750的政府支持下完成。政府对本发明享有特定的权利。
技术领域
本申请涉及增材制造(additive manufacturing)，特别是嵌入式打印。
背景技术
增材制造可以用于创建三维物体或结构体。可以将材料打印到支撑支架中，所述支撑支架在组装期间临时支撑结构体。当组装完成时，除去支撑支架。
发明内容
本申请描述了用于增材制造的支撑材料和打印材料。称为悬浮水凝胶的自由可逆式嵌入(Freeform Reversible Embedding of Suspended Hydrogels)(FRESH)的用于流体的增材制造的方法包括将流体材料(例如，藻酸盐、胶原蛋白、纤维蛋白等)嵌入至包括固体相和流体相的易变的(fugitive)支撑材料(例如，包括浆料)中。
支撑材料包括固体相和流体相。在一些实施方案中，固体相包含向支撑材料赋予宾汉塑性行为的明胶颗粒，其允许胶凝流体的沉积和支撑。流体相使明胶颗粒悬浮，并且其体积和组成先前已经示出影响支撑材料的流变性能。流体相的组成可以用于控制所嵌入的流体墨的胶凝行为。之前，已经将藻酸盐打印至具有含有钙阳离子的流体相的支撑材料中以促进藻酸盐凝胶化。扩展超出藻酸盐的初始用途，可以对流体相进行物理和化学改性以调节其它流体墨的凝胶化，最显著的是胶原蛋白的凝胶化。打印材料的流体相与支撑材料的流体相相互作用，形成流体-流体界面。用于调节墨的胶凝行为的在支撑材料和所嵌入的水凝胶墨之间的流体-流体界面允许FRESH的用途扩展至如纤维蛋白、胶原蛋白和基质胶等有机聚合物以及包括环氧树脂、橡胶和粘剂的合成聚合物二者。
下文描述的体系包括：支撑材料，所述支撑材料构成为响应于经受应力而从第一固体相转变至第一流体相；和嵌入在所述支撑材料中的打印材料，所述打印材料构成为通过所述支撑材料的第一流体相和所述打印材料的第二流体相之间的流体-流体相互作用在所述支撑材料中从第二流体相转变为第二固体相。
在一些实施方案中，所述支撑材料为碱性并且所述打印材料为酸性，并且其中所述支撑材料的转变包括在所述打印材料和所述支撑材料的流体-流体相互作用期间的所述打印材料的中和。在一些实施方案中，所述打印材料包含胶原蛋白、明胶和藻酸盐中的至少一种。在一些实施方案中，所述打印材料包含含有在约60～80微米之间的直径的线料(strand)。在一些实施方案中，所述打印材料为第一打印材料，并且其中所述体系包括第二打印材料，所述第二打印材料形成包围(encases)所述第一打印材料的网络(mesh)，所述网络构成为当将所述支撑材料从所述第一打印材料中除去时支撑所述第一打印材料的几何结构。在一些实施方案中，所述第一打印材料包含胶原蛋白，其中所述第二打印材料包含藻酸盐，并且其中所述支撑材料包含钙。在一些实施方案中，将所述打印材料构成为允许细胞渗透至通过从所述打印材料中除去所述凝胶颗粒而形成的空隙中。所述支撑材料包含凝聚体浆料(coacervate slurry)。
在一些实施方案中，所述支撑材料包含凝胶颗粒，所述凝胶颗粒通过调节所述支撑材料的盐浓度而形成，其中将所述凝胶颗粒与所述打印材料混合。
在本申请中描述的该方法包括：在构成为在第一固体相和第一流体相之间转变的支撑材料内移动注入器；通过所述注入器使所述支撑材料的一部分从所述第一固体相变为所述第一流体相；将打印材料注入至所述支撑材料中；基于在所述支撑材料的第一流体相和所述打印材料的第二流体相之间的流体-流体相互作用，所述打印材料在所述支撑材料中从第二流体相转变为第二固体相；和将支撑材料从所述打印材料中除去。
在一些实施方案中，所述方法包括将所述打印材料酸化；和将所述支撑材料碱化，其中所述支撑材料的转变包括在所述打印材料和所述支撑材料的流体-流体相互作用期间的所述打印材料的中和。
在一些实施方案中，所述方法包括通过控制所述支撑材料的pH来控制在所述第二固体相中所述打印材料的纳米结构。
在一些实施方案中，所述打印材料包含胶原蛋白、明胶和藻酸盐中的至少一种。在一些实施方案中，所述方法包括：选择所述支撑材料的参数；和基于所述打印材料的种类来调节所述支撑材料的参数的值，所述参数的值构成为相对于当没有调节所述参数的值时在所述流体-流体相互作用期间所述打印材料从所述第二流体相向所述第二固体相的转变速率，提高在所述流体-流体相互作用期间所述打印材料从所述第二流体相向所述第二固体相的转变速率。在一些实施方案中，所述支撑材料的参数包括流体相组成、pH、离子强度、缓冲能力和酶活性中的一种。
在一些实施方案中，所述方法包括：选择所述支撑材料的参数；和基于所述打印材料的种类来调节所述支撑材料的参数的值，所述参数的值构成为相对于当没有调节所述参数的值时在所述流体-流体相互作用期间所述打印材料向所述支撑材料中的扩散率，降低在所述流体-流体相互作用期间所述打印材料向所述支撑材料中的扩散率。在一些实施方案中，所述支撑材料的参数包括流体相组成、pH、离子强度、缓冲能力和酶活性中的一种。
在一些实施方案中，所述方法包括：在所述注入期间将所述支撑材料混合入所述打印材料中，其中除去所述支撑材料引起在所述打印材料的第二固体相中的一个以上的空隙。在一些实施方案中，将所述支撑材料混合入所述打印材料中包括控制所述支撑材料的盐浓度以使得凝胶颗粒在所述支撑材料中形成，其中所述凝胶颗粒在所述流体-流体相互作用期间与所述打印材料混合。
在一些实施方案中，所述打印材料的第二固体相包含平均直径在约60～80微米之间的胶原蛋白线料。在一些实施方案中，所述打印材料包括第一打印材料，所述方法包括：基于所述第一打印材料的种类和第二打印材料的种类来改性所述支撑材料；和将所述第一打印材料和所述第二打印材料注入至所述支撑材料中。在一些实施方案中，所述第一打印材料包含胶原蛋白，其中所述第二打印材料包含藻酸盐，其中所述支撑材料包含钙阳离子。
在一些实施方案中，打印系统包括：注入器；凝聚性明胶支撑浴，其包含盐浓度高于20g/L的NaCl和阿拉伯树胶，所述明胶支撑浴的pH高于8并且构成为响应于经受高于屈服应力阀值的应力而从第一固体相转变为第一流体相；和构成为通过所述注入器注入至所述支撑材料中的胶原蛋白和藻酸盐，其中所述胶原蛋白和所述藻酸盐各自具有低于6的pH，其中所述胶原蛋白和所述藻酸盐各自构成为在所述凝聚性明胶支撑浴中凝胶化，并且其中在凝胶化期间，所述明胶和所述藻酸盐各自向所述支撑浴中扩散小于10％。
在附图和下文的描述中陈述了一个以上的实施方案的详情。从说明书和附图以及从权利要求书中，其它特征、目的和优点是显而易见的。
附图说明
图1示出打印系统。
图2～7各自示出示例性支撑材料中的所打印的线料的代表。
图8示出多材料嵌入式打印的实例。
图9示出增材制造技术之间的对比。
图10～11示出多材料打印物的实例。
图12示出示例性嵌入式打印方法的流程图。
在各附图中相同的附图标记表示相同的元件。
具体实施方式
图1示出打印系统100。打印系统100构成为打印例如通过注入器120嵌入至支撑材料130(例如，藻酸盐、明胶、纤维素等)中的材料110(例如，胶原蛋白、纤维蛋白、基质胶、环氧树脂、橡胶、粘剂等)。打印材料110和支撑材料130各自具有固体相和流体相。打印材料110以流体相打印并且在与支撑材料130相互作用时转变为固体相。当将高于屈服应力的应力(例如，临界剪切应力)施加在支撑材料上时，支撑材料130从固体相转变为流体相。例如，注入器120的通过支撑材料130的运动可以导致对支撑材料的应力高于屈服应力阈值。这可以导致在注入器120周围的支撑材料130转变为流体相。
在进行打印的同时且在打印材料从流体相硬化为固体相的同时(例如，在发生胶凝化的同时)，支撑材料130形成支架以支撑该材料110。当支撑材料130的粘度和屈服应力类似于打印材料(也称为墨)时，与当支撑材料130的粘度和屈服应力与支撑材料不匹配或不类似于支撑材料时相比，打印系统100可以以更好的精确度来打印。进一步，形成具有较小颗粒的浆料的支撑材料130通过打印系统100来促进支撑材料中的结构的高保真度打印。
在一些实施方案中，支撑材料(也称为支撑浴、支撑介质等)展现出宾汉塑性体的至少一些特性。例如，当支撑材料未经受高于屈服应力值的应力(例如，剪切应力)时，支撑材料展现出固体材料的特性。当支撑材料的一部分经受高于屈服应力值的应力(例如，剪切应力)时，支撑材料130的至少一部分表现得像粘性液体。在一些实施方案中，打印机注入器120随着其移动通过支撑材料而施加应力至支撑材料。这使得打印机头能够将打印材料110(也称为墨)注入至支撑材料130中，该支撑材料将墨支撑在适当的位置直至结构体形成。墨110可以包括如胶原蛋白、纤维蛋白、环氧树脂、粘剂、橡胶、藻酸盐等组织，或如在注入至支撑材料130中后经历凝胶化的材料等其它材料。支撑材料130支撑墨直至完成凝胶化。然后可以除去(例如，熔融掉)该支撑材料。
打印材料110从流体相向固体相的转变以及转变如何发生影响正打印的结构体的品质。控制转变对于提高打印保真度是有用的。打印材料110的转变可以通过控制打印材料和支撑材料130之间的流体-流体相互作用来控制。流体-流体相互作用为打印材料的流体相和支撑材料的流体相之间的相互作用。当将打印材料插入(例如，注入)至支撑材料中时，发生流体-流体相互作用。在插入期间和在打印材料的插入点处，支撑材料从固体相转变至流体相。作为流体打印的打印材料在流体-流体界面(例如，在打印材料和支撑材料相遇并且相互作用处)与支撑材料相遇。例如，支撑材料引起打印材料的凝胶化，或者以其它方式引起打印材料从流体转变至固体。流体-流体相互作用可以基于支撑材料130和打印材料110的各种参数的选择来控制，如下文详细描述。
支撑材料130的流体相可以具体地设计为可预测地控制I型胶原蛋白在支撑材料中的嵌入和凝胶化。控制支撑材料的流体相能够具有高的保真度的复杂的打印几何结构。I型胶原蛋白在酸性条件下可溶。当将I型胶原蛋白溶液的pH和温度调整至中性pH和37℃时，这种溶解性为可逆的。酸性I型胶原蛋白溶液的中和通过将支撑材料的流体相用高pH溶液代替来实现。中和意味着使打印材料从酸性或碱性状态为大约中性，使得材料的pH为大约7(例如，在6～8之间)。简言之，将支撑材料离心以分离固体相和流体相。将上清液除去并且用NaOH溶液来代替，所述NaOH溶液与固体相完全地混合。重复这些步骤直至实现所期望的pH。如图2～6所示和如下文所述，打印至这种高pH支撑材料中导致高的保真度、聚合的I型胶原蛋白的80μm单线料的可重复的嵌入。
支撑材料pH仅为许多流体相参数之一，所述流体相参数可以以这种方式来调整以控制胶凝材料的流体向固体的转变。流体相组成、化学性质、离子强度、缓冲能力、酶活性为可以在支撑材料中容易地微细调节并且具体地适应于各种墨的变量中的一些。采用这种方法，多种墨也可以一起打印至已经改性以促进每种墨的凝胶化的单一的支撑材料130浴中。例如，可以将分开的胶原蛋白墨和藻酸盐墨打印至含有钙阳离子的单一的高pH支撑材料中以构建单一的多材料打印物。用于控制凝胶化的流体-流体界面的这种设计方法仅受限于所改变的流体相可能具有的对固体明胶颗粒的化学和物理影响。明胶水解可以在极端pH下发生，并且离子的存在可以影响明胶颗粒密度、尺寸和形态。可以改性支撑材料130的流体相的容易性以及在流体相内可以调节的大范围的因素使得支撑材料的流变学变化能够得到解决。
在一些实施方案中，支撑材料为凝聚体浆料，如在2018年4月5日提交的申请序列号62/601,949和在2017年9月28日提交的申请序列号62/601,578中所述，它们各自的全部内容作为参考引入到本说明书中。凝聚体浆料包括凝胶微粒。包括颗粒的尺寸和形状的颗粒的几何结构可以基于凝聚体浆料的制造方法和用于凝聚体的材料来控制。颗粒的直径可以在0.5微米与60微米之间，具有小于35％的变化(variance)。颗粒在浆料中可以为单分散的。在打印过程中，凝胶颗粒可以与打印材料(例如，胶原蛋白)混合。当将浆料除去(例如，熔融掉)时，空隙残留在所打印的胶原蛋白中。因此遍及打印材料，空隙为基本上均匀的尺寸和分布。半多孔打印材料尤其可用于体内应用。打印材料的空隙可以促进细胞渗透以用于所打印的结构体的体内应用。空隙的数量和空隙的分布可以通过控制如本申请所述的打印材料的凝胶化来控制。
图2示出以不同的参数打印至支撑材料中的线料的实例。将线料200、210打印至Hyclone 10x磷酸盐缓冲盐水(PBS)系支撑材料中。打印至10x PBS中的线料为平滑的并且直径一致，并且与在下述的其它支撑材料中打印的线料相比具有相对低的线料-线料融合。将线料220打印至具有80g/L NaCl的支撑材料中，所述80g/L NaCl为相对于基线支撑材料盐浓度提高的盐浓度。单独的高的盐浓度(80g/L)足以诱导胶原蛋白组装，最可能借助盐析(salting-out)。将线料230打印至具有10x磷酸盐缓冲剂的支撑材料中。将线料240打印至具有10x磷酸盐缓冲剂和提高的NaCl浓度的支撑材料中。提高的磷酸盐缓冲剂浓度产生不如当将盐填加回至磷酸盐缓冲剂中时那样平滑的线料。
图3示出以不同的参数打印至支撑材料中的线料的实例。将线料300打印至还包括80g/L NaCl的盐浓度的50mM HEPES缓冲溶液中。将线料310打印至还包括40g/L NaCl的盐浓度的50mM HEPES缓冲溶液中。将线料320打印至还包括0.80g/L NaCl的盐浓度的50mMHEPES缓冲溶液中。将线料330打印至还包括80g/L NaCl的盐浓度的200mM HEPES缓冲溶液中。支撑材料中的高NaCl浓度促进“平滑的”打印的胶原蛋白线料。支撑材料的50mM HEPES溶液足以形成这些线料。典型的细胞培养基为15～20mM HEPES。在示出线料300、310、320、330的各图像中，存在打印材料向支撑材料中的一些扩散，但这限制于小于打印材料的10％。在一些实施方案中，扩散小于打印材料的1％。这些支撑材料特别可用于藻酸盐和胶原蛋白双重打印，因为用HEPES缓冲剂取代磷酸盐缓冲剂的能力允许钙离子的添加。
图4示出在不同缓冲强度下且在从打印开始经过不同的时间量之后的打印线料的图像400。上行示出在包括具有10x PBS的溶液的支撑材料中打印的线料。中行示出在包括具有20x 1％缓冲剂的溶液的支撑材料中打印的线料。下行示出在包括具有20x 2％缓冲剂的溶液的支撑材料中打印的线料。左列示出在打印至支撑材料中之后即刻的线料的图像。中列示出在打印至支撑材料中后24小时的线料。右列示出在打印至支撑材料中并且在4℃下储存后24小时的线料。对于各线料，打印材料包含2％Fisher凝胶B。包含0.25％F127 1％阿拉伯树胶，并且pH为6。洗涤溶液包含50mM HEPES、0.16％CaCl2、80g/L NaCl。在2000g下离心5分钟。
图5A～5B示出在不同的支撑材料中打印的示例性打印线料500～570。线料的左图像包括缩小的图像，而右图像为放大的。线料500～530包括Fisher凝胶B pH 6、0％阿拉伯树胶。线料540～570包括Fisher凝胶B pH 6、1％阿拉伯树胶。将线料500和540在21℃下在包括MW pH 7.4的支撑材料中打印并且在打印后即刻示出。将线料510和550在21℃下在包括MW pH 7.4的支撑材料中打印并且在打印后四小时示出。将线料520和560在21℃下在包括MW pH 5.85的支撑材料中打印并且在打印后四小时示出。将线料530和570在4℃下在包括MW pH 7.4的支撑材料中打印并且在打印后四小时示出。在MW pH 7.4中的打印线料在21℃下放置4小时后劣化。MW pH 5.85比MW pH 7.4熔融得更快，并且产生不能用于打印的浆料。HEPES/CaCl2浆料在室温下不劣化。HEPES/CaCl2比其它支撑材料熔融得明显更慢(第二熔融循环)。高NaCl浓度有助于浆料劣化，因为改变了打印凝胶和熔点、离子强度以及溶解度。NaCl的添加显著影响胶原蛋白线料形态，并且示出浆料流变学确定了初始胶原蛋白线料形态以及胶原蛋白聚合的完成确定最终线料和构建保真度。支撑材料(例如，浆料)流变学参数包括填充(packing)、借助电荷的颗粒-颗粒相互作用、浆料流动、混合和破裂。打印材料(例如，胶原蛋白)聚合的参数包括pH、离子强度、温度和时间。
图6示出凝胶B-GA(Acros)液相对线料聚合的影响。将线料600在包括1x PBS的支撑材料中打印。将线料610在包括10x PBS的支撑材料中打印。将线料620在包括200nMHEPES的支撑材料中打印。将线料630在包括Essential 8培养基的支撑材料中打印。将线料640在包括细胞外缓冲剂的支撑材料中打印。
图7示出改变pH对线料聚合的影响。各图像显示打印后24小时的线料。将线料700在包括pH为8.5的缓冲剂的支撑材料中打印。将线料710在包括pH为9的缓冲剂的支撑材料中打印。将线料720在包括pH为9.5的缓冲剂的支撑材料中打印。将线料730在包括pH为10的缓冲剂的支撑材料中打印。将线料740在包括pH为10.5的缓冲剂的支撑材料中打印。将线料750在包括pH为11的缓冲剂的支撑材料中打印。
图8示出多墨打印的实例。如上所述，胶原蛋白和其它缓慢胶凝的墨倾向于在浆料中扩散。该现象作为胶原蛋白FRESH打印物周围的扩散混浊是可见的，并且对此的唯一的当前解决方法是在打印浴中更积极的凝胶化方法。抑制这种扩散的尝试包括使用NaOH、质子海绵(Sigma)和例如核黄素、转谷氨酰胺酶和戊二醛等后处理交联化学品。
在一些实施方案中，在没有如周围凝胶等增强物的情况下打印的胶原蛋白的环为不可处理的。大部分未改性的胶原蛋白水凝胶3D打印物不能在不引入永久变形的情况下从溶液中提出，并且这是因为胶原蛋白水凝胶太弱而不能在溶液外支撑其自身。在胶原蛋白周边包括如藻酸盐等刚性水凝胶将会提供增强，这将会融合至并且维持溶液外的胶原蛋白的几何结构。
由打印的藻酸盐网络支撑的打印的胶原蛋白水凝胶800的环示出不仅在两种水凝胶的边界保持融合，而且即使在空气中运输多次后也保持正确的尺寸。多材料打印物800示出由用阿辛蓝(Alcian Blue)染色的藻酸盐水凝胶包围的胶原蛋白水凝胶的内环，用美分作为标度。在藻酸盐网络的边发现与文件最大的尺寸偏差，认为该偏差为8mm但更接近8.25mm。认为胶原蛋白环具有的内径为4.4mm和外径为6mm。示出了藻酸盐网络的边缘以及胶原蛋白环的内径和外径的尺寸810。测量的构建体810示出与预期直径一致的尺寸。在另一个实例中，将从它们的藻酸盐网络对应物820中手动地拔下的胶原蛋白片830在解剖期间与藻酸盐网络的部分一起带出。解剖的多材料打印物820在右侧示出胶原蛋白环并且在左侧示出藻酸盐网络。认为这些多材料打印物的藻酸盐和胶原蛋白部分之间的融合为在处理期间维持胶原蛋白几何结构的原因。另外，按比例放大的产生乳腺导管上皮细胞的多材料胶原蛋白和藻酸盐打印物坠落到实验室地板后幸存。示出在实验室的地板上的已经落下几英尺(feet)之后的连同其母烧杯的碎片一起的多材料打印物840。在将其回收并且成像后，其示出为完整的并且包围在藻酸盐纤维中。所除去的胶原蛋白环850示出藻酸盐纤维，其与胶原蛋白融合并且不能分离，从而证明凝胶的融合。将打印物840回收并且在暗场照明下示出，示出了在打印物内部的脆弱的胶原蛋白组分850的保持。插图(Inset)为胶原蛋白组分的文件。
因为胶原蛋白本身为脆弱的材料，其不能以承受其在溶液外的重量的方式精确地打印，用藻酸盐增强胶原蛋白的该方法为用于产生并且允许复合胶原蛋白组分的操作的解决方案。胶原蛋白可以通过浸没在钙螯合浴中从藻酸盐中分离而不受到破坏，这导致藻酸盐网络的溶解和胶原蛋白组分860的完全释放。将胶原蛋白系3D打印的组织860从藻酸盐线中移出。这些构建体在接种细胞时显示胶原蛋白构建体的压缩，同时保持总体几何结构保真度。由于藻酸盐网络的存在，注意的是，这些构建体可以容易地处理、接种、培养和固定，而不用每次接触或干扰胶原蛋白组分。
与利用流体墨的其它技术相比，FRESH更快，能够打印更多的材料，并且其可以在允许从嵌入介质中完全释放打印物的同时这样做。以下示出的表3.2总结了这些差异。
图9示出FRESH和其它流体打印技术的对比。直写打印(Direct write printing)为流体的FDM和许多其它技术的代表。
示例性结构
能够由未改性的ECM的组合制造任何几何结构允许设计具有模拟在体内条件中的结构的组织。FRESH技术用于一系列适于组织培养的复杂仿生的多材料水凝胶支架的增材制造。
由于细胞的粘附、增殖和重塑，含有细胞的胶原蛋白水凝胶可以随着时间而压缩。如果该过程未得到调节，则许多构建体将会压缩成含有坏死核心的致密状态。许多设计的组织由细胞凝胶组成，所述细胞凝胶围绕芯轴或一系列刚性柱(post)压缩，所述刚性柱旨在基于凝胶内部的应力而对准内部细胞。在不受约束的管状构建体中，压缩将会表现为内腔的初始闭合和最终融合成致密块。因此，有理由预期所设计的分支构建体如导管上皮细胞压缩成具有坏死区域和部分腔闭合的更致密的功能障碍状态。虽然它可以配制在培养中不压缩的胶原性细胞水凝胶墨，但对此的要求可能超出本方案的范围。相反，应该更易于将胶原蛋白构建体嵌入刚性藻酸盐水凝胶挤出物的稀疏网内。
图10示出在胶原蛋白上使用藻酸盐支架的多材料打印方法，如打印物1000所示。将软质的胶原蛋白水凝胶块沿更刚性的藻酸盐水凝胶的稀疏的网的边3D打印。将通常使胶原蛋白水凝胶变形的力将会代替地强制作用于围绕该构建体的藻酸盐网络。藻酸盐将会作为另外的挤出机中的分开的墨包含在打印物中，并且该网络将会作为在3D打印物内部通常可见的稀疏填充图案而产生。胶原性水凝胶和藻酸盐墨的双重挤出依赖于双重挤出机1010。测试将一种打印材料固定在另一种内的这种方法将会可能需要简化的几何结构如打印在藻酸盐网络1020中的胶原蛋白凝胶的垂直管。两个步进器(stepper)驱动具有胶原蛋白和藻酸盐水凝胶墨的一对注射泵挤出机。与使用校准打印物测量打印准确度一样，完成管的尺寸的测量-将显微照片与已知的数字尺寸进行比较。中空管由藻酸盐网络内的软质水凝胶打印，以在处理或培养期间保持其形状。
体外复制体内环境是指设计用于近似地模拟体内等同物的外观的构建体。成像数据可以由整装组织样本(whole-mount tissue samples)的光学投影层析(OPT)处理，并且通过软件分析，作为3D可打印固体而建模组织。打印从成像数据建模的整个导管上皮细胞确保如分支树内的分叉等上皮细胞的内部特征为天然组织的几何结构代表。
因为已经发现的是，导管上皮细胞具有与乳腺癌研究中三种最常用的小鼠品系紧密关联的四种不同的发育形态，重要的是能够改变所选择的上皮细胞的几何结构并且在不同形态之间获得相似水平的精确度。验证3D打印物的所述精确度涉及使用如OPT或共焦显微镜等技术使它们成像，因为由这样的方法获得的数据可以用于直接比较3D打印机的输出与输入文件的尺寸。将导管上皮细胞的精确模型3D打印以培养上皮细胞将会允许研究者接近地模拟DCIS的体内环境，并且潜在地甚至研究原位至侵入性(in situ-to-invasive)转变而不使用宿主生物体。在既仿生又整个地可定制的环境中探测DCIS的行为的机会将会证明用于理解DCIS的哪些实例值得干预的无价的工具。实际上，所打印的上皮模型可以从具有DCIS的特定患者的成像数据中产生，然后取芯穿刺活检(coring needle biopsy)可以用于使构建体接种有患者的上皮细胞和可疑病变二者。在患者外部生长病变将会允许医生识别必要的治疗例程和靶向治疗，而不假设最坏情况的恶变前场景，这是当前患者中的普遍假设。
上述多打印应用的灵活性使得允许任何人可以从任何柔软水凝胶中形成精细分支结构，其具有或不具有细胞且不担心细胞会挤压任何复杂的几何结构。
将打印物在3D打印软件中建模。将给定模型用胶原蛋白组分导入软件中，然后将附加的藻酸盐组分作为原始胶原蛋白组分的“部分”通过利用软件网络编辑菜单导入。指定胶原蛋白组分使用第一挤出机并且指定藻酸盐组分使用第二挤出机。然后将藻酸盐组分指定为以下表1中所示的设置改性剂。
表1：示例性打印物的胶原蛋白和藻酸盐特性
| 变量名称 | 胶原蛋白的值 | 藻酸盐的值 |
| 挤出宽度 | 0.08mm | 0.15mm |
| 填充％ | 100％ | 40％ |
| 周长 | 3 | 0 |
| 填充速度 | 5mm/s | 23mm/s |
| 填充周长重叠 | 0％ | 55％ |
| 填充图案 | 同心的&直线的 | 直线的 |
为了打印两种材料，将双重打印机中的第一Replistruder和第二Replistruder装配有以80μm针为特征的胶原蛋白的100μL注射器和以150μm针为特征的藻酸盐的2.5mL注射器。胶原蛋白注射器上的80μm针为如此长且细，以使得其在打印期间经受挠曲，导致挤出机的机器运动的不良呈现。通过这种针打印的任何垂直管最终熔断关闭，并且尖锐的角变为圆形的。对此的解决方案为激光切割较大的针以用作支架(brace)。将长度250μm针的1/2激光切割，填充有未固化的环氧树脂，滑到80μm针上，并且在65℃下烘焙2小时。
在浸没在具有25mM Na-HEPES和50％v/v乙醇的70mM CaCl2中之前，将MK2在具有25mM Na-HEPES的温热的70mM CaCl2中彻底洗涤至少24小时。然后允许在该50％乙醇溶液中的MK2在4℃下静置24小时。在接种和开始培养的当天，将构建体从该乙醇溶液中移出并且放置在具有25mM Na-HEPES的温热的70mM CaCl2中。在该流体中静置至少30分钟后，在放置到补充有10mM CaCl2的细胞培养基中之前，将构建体用具有25mM Na-HEPES的新鲜的70mM CaCl2洗涤。
将ATCC MCF7(HTB-22)和ATCC MCF 10A(CRL-10317)细胞用pHIV-ZSGreen慢病毒转染并且流动分选以选择转染的细胞。按照ATCC指南培养所得细胞。将构建体在具有25mMNa-HEPES的无菌过滤的20℃的1％CaCl2中洗涤。然后将构建体浸泡在补充有10mM CaCl2和200μg/mL青霉素-链霉素的20℃的无菌过滤的ATCC培养基中10分钟。然后将构建体放置在6孔板中，每孔一个构建体。将补充的培养基添加至各孔，直至将构建体的一半浸没(约3mL)。将细胞以1×106细胞/mL悬浮在补充的培养基中。将50μL的细胞悬浮液直接移入各构建体的漏斗部分的中心中。对于构建体的一半，将它们转移到它们的4个边之一上，并且允许在37℃下静置20分钟。然后，重复接种，随后再静置4个以上的周期，直至各构建体接种在每一边上。在Olympus IX83荧光显微镜上对构建体快速成像以确保细胞在构建体中。在接种期间不旋转的每种细胞类型的三个构建体中的一个以直立位置用200,000个细胞接种。最后将全部构建体恢复至直立状态并且放置在37℃培养物中7天，定期更换培养基。在7天之后，将培养基在固定之前从各孔中吸出。
将培养的MK2用1X PBS(补充有0.625mM MgCl2和10mM CaCl2)在37℃下冲洗，在具有10mM CaCl2(Polysciences,Inc.)的4％w/v甲醛中固定15分钟，然后在具有25mM Na-HEPES的11mM CaCl2中洗涤3次。用具有5x物镜(0.45NA)的Nikon AZ-C2微观共焦显微镜和具有10x(NA＝0.4)物镜和25x(NA＝0.95)水浸物镜的Leica SP5多光子显微镜对固定的MK2成像。将3D图像堆栈用AutoQuant X3去卷积，并用Imaris7.5处理。
在将胶原蛋白和细胞由藻酸盐线遮蔽的情况下，可以通过在100mM柠檬酸钠缓冲液中洗涤固定的MK2以12小时来除去藻酸盐。然后，该构建体可以嵌入10％w/v明胶A中并且切片。然后附着有内部细胞的所得胶原蛋白组分可通过显微镜接近。在将藻酸盐线除去后，使用Leica SP5多光子显微镜和25x水物镜(NA＝0.95)以435nm对胶原蛋白I进行反射成像，获得3D z-堆栈。测量胶原蛋白I水凝胶的截面厚度。
在将胶原蛋白挤出机的针增强之后，在凝聚体浆料中产生的MK2构建体具有胶原蛋白的正同心圆形挤出物，几乎没有可见的挤出的偏差或滞后(lagging)。图11示出输出打印物1100。这种输出的品质主要归因于两者：具有单分散的微观颗粒的凝聚体的超细质地以及对分开的挤出机针预打印的对准的关注。MK1构建体和MK2构建体的外部具有藻酸盐网络的90°交叉阴影线图案的方形轮廓。漏斗的边缘几乎总是具有在预期值的1％以内的直径。初始数据示出导管(duct)的内径落在其预期值的大约2％内。相同的数据表明，当将打印物释放时，在培养后，发现它们具有总是在用于打印它们的文件的预期直径的2％内的萌芽(buds)。
图12示出示例性嵌入式打印方法的流程图1200。在构成为在第一固体相和第一流体相之间转变的支撑材料内移动注入器(1210)。注入器使支撑材料的一部分从第一固体相变为第一流体相(1220)。注入器使打印材料注入至支撑材料中(1230)。基于支撑材料的第一流体相和打印材料的第二流体相之间的流体-流体相互作用，打印材料在支撑材料中从第二流体相转变为第二固体相(1240)。将支撑材料从打印材料中除去(1250)。
已经描述了多个实施方案。然而，将会理解的是，在不脱离权利要求的精神和范围的情况下，可以进行各种修改。因此，其它实施方案也在所附权利要求的范围内。
Claims (23)
1.一种体系，其包括：
支撑材料，所述支撑材料构成为响应于经受应力而从第一固体相转变至第一流体相；和
嵌入在所述支撑材料中的打印材料，所述打印材料构成为通过所述支撑材料的第一流体相和所述打印材料的第二流体相之间的流体-流体相互作用在所述支撑材料中从第二流体相转变为第二固体相。
2.根据权利要求1所述的体系，其中所述支撑材料为碱性并且其中所述打印材料为酸性，并且其中所述支撑材料的转变包括在所述打印材料和所述支撑材料的流体-流体相互作用期间的所述打印材料的中和。
3.根据权利要求1所述的体系，其中所述打印材料包含胶原蛋白、明胶和藻酸盐中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的体系，其中所述打印材料包含含有在约60～80微米之间的直径的线料。
5.根据权利要求1所述的体系，其中所述打印材料为第一打印材料，并且其中所述体系包括第二打印材料，所述第二打印材料形成包围所述第一打印材料的网络，所述网络构成为当将所述支撑材料从所述第一打印材料中除去时支撑所述第一打印材料的几何结构。
6.根据权利要求5所述的体系，其中所述第一打印材料包含胶原蛋白，其中所述第二打印材料包含藻酸盐，并且其中所述支撑材料包含钙。
7.根据权利要求1所述的体系，其中所述支撑材料包含凝胶颗粒，所述凝胶颗粒通过调节所述支撑材料的盐浓度而形成，其中将所述凝胶颗粒与所述打印材料混合。
8.根据权利要求7所述的体系，其中所述打印材料构成为允许细胞渗透至通过从所述打印材料中除去所述凝胶颗粒而形成的空隙中。
9.根据权利要求1所述的体系，其中所述支撑材料包含凝聚体浆料。
10.一种增材制造的方法，其包括：
在构成为在第一固体相和第一流体相之间转变的支撑材料内移动注入器；
通过所述注入器使所述支撑材料的一部分从所述第一固体相变为所述第一流体相；
将打印材料注入至所述支撑材料中，
基于在所述支撑材料的第一流体相和所述打印材料的第二流体相之间的流体-流体相互作用，所述打印材料在所述支撑材料中从第二流体相转变为第二固体相；和
将所述支撑材料从所述打印材料中除去。
11.根据权利要求10所述的方法，其进一步包括：
将所述打印材料酸化；和
将所述支撑材料碱化；
其中所述支撑材料的转变包括在所述打印材料和所述支撑材料的流体-流体相互作用期间的所述打印材料的中和。
12.根据权利要求10所述的方法，其进一步包括：
通过控制所述支撑材料的pH来控制在所述第二固体相中打印材料的纳米结构。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述打印材料包含胶原蛋白、明胶和藻酸盐中的至少一种。
14.根据权利要求10所述的方法，其进一步包括：
选择所述支撑材料的参数；和
基于所述打印材料的种类来调节所述支撑材料的参数的值，所述参数的值构成为相对于当没有调节所述参数的值时在所述流体-流体相互作用期间所述打印材料从所述第二流体相向所述第二固体相的转变速率，提高在所述流体-流体相互作用期间所述打印材料从所述第二流体相向所述第二固体相的转变速率。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述支撑材料的参数包括流体相组成、pH、离子强度、缓冲能力和酶活性中的一种。
16.根据权利要求10所述的方法，其进一步包括：
选择所述支撑材料的参数；和
基于所述打印材料的种类来调节所述支撑材料的参数的值，所述参数的值构成为相对于当没有调节所述参数的值时在所述流体-流体相互作用期间所述打印材料向所述支撑材料中的扩散率，降低在所述流体-流体相互作用期间所述打印材料向所述支撑材料中的扩散率。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述支撑材料的参数包括流体相组成、pH、离子强度、缓冲能力和酶活性中的一种。
18.根据权利要求10所述的方法，其进一步包括：
在所述注入期间将所述支撑材料混合入所述打印材料中，其中除去所述支撑材料引起在所述打印材料的第二固体相中的一个以上的空隙。
19.根据权利要求18所述的方法，其中将所述支撑材料混合入所述打印材料中包括控制所述支撑材料的盐浓度以使得凝胶颗粒在所述支撑材料中形成，其中所述凝胶颗粒在所述流体-流体相互作用期间与所述打印材料混合。
20.根据权利要求10所述的方法，其中所述打印材料的第二固体相包含平均直径在约60～80微米之间的胶原蛋白线料。
21.根据权利要求10所述的方法，其中所述打印材料包括第一打印材料，所述方法包括：
基于所述第一打印材料的种类和第二打印材料的种类来改性所述支撑材料；和
将所述第一打印材料和所述第二打印材料注入至所述支撑材料中。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述第一打印材料包含胶原蛋白，其中所述第二打印材料包含藻酸盐，其中所述支撑材料包含钙阳离子。
23.一种系统，其包括：
注入器；
凝聚性明胶支撑浴，其包含盐浓度高于20g/L的NaCl和阿拉伯树胶，所述明胶支撑浴的pH高于8并且构成为响应于经受高于屈服应力阀值的应力而从第一固体相转变为第一流体相；和
构成为通过所述注入器注入至所述支撑材料中的胶原蛋白和藻酸盐，其中所述胶原蛋白和所述藻酸盐各自具有低于6的pH，其中所述胶原蛋白和所述藻酸盐各自构成为在所述凝聚性明胶支撑浴中凝胶化，并且其中在凝胶化期间，所述明胶和所述藻酸盐各自向所述支撑浴中扩散小于10％。
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