CN110913890A - 用于治疗急性缺血性中风的方法和药物组合物 - Google Patents
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Abstract
提高与静脉t‑PA相关的再通率的易于施用的药物治疗将代表急性缺血性中风(AIS)管理的重大进步。发明人证实了在AIS再灌注过程中提取的颅内血栓中存在NET网络。血栓被这些NET网络包封，这赋予t‑PA抗性。实际上，在存在DNAse 1的情况下，t‑PA诱导的溶栓作用被加速，而单独的DNAse无效。这些结果表明，组合t‑PA和DNAse 1的联合疗法可能提高t‑PA的功效。因此，本发明涉及一种治疗有需要的患者的急性缺血性中风(AIS)的方法，包括向患者施用治疗有效的t‑PA和DNAse的组合，其中施用所述组合导致相对于单独施用t‑PA而言增强的治疗功效。
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗急性缺血性中风的方法和药物组合物。
背景技术
急性缺血性中风(AIS)是流向脑部的充足血流的突然阻塞，通常是由供应大脑的动脉之一中聚集或形成的血栓或其他栓塞引起。如果不能快速去除这种阻塞，缺血可能导致永久性神经功能缺损或死亡。静脉内(IV)施用重组组织型纤溶酶原激活剂(t-PA；Alteplase,
Boehringer Ingelheim)是AIS中唯一经过验证的药物疗法。就早期再通而言，这种治疗效率低下。自2015年以来，在近端颅内动脉阻塞的情况下，该治疗与实现血管内治疗(EVT)相关，从而增加早期再通率，并在3个月时显著改善功能结果。IV t-PA输注的AIS治疗时间表为4.5小时内，且EVT的治疗时间表为6小时内。即使在该时期内，也有充分证据表明，症状发作和治疗之间的时间越短，结果越好。AIS的EVT包括用血栓切除术装置(诸如支架引流器或直接抽吸导管)机械去除血栓。
AIS管理的主要目标是尽早使阻塞的动脉再通。早期再通确实是神经临床结果的主要预测因素。AIS治疗的国际指南建议，在6小时内前循环近端阻塞的情况下，在与EVT相关的症状发作后的4h30内，用t-PA进行IV溶栓。但是，就近端阻塞的情况而言，IV溶栓治疗在再通方面并不十分有效。实际上，最近已经报道了颈内动脉的阻塞率为5％，且大脑中动脉近端段的阻塞率为20％。IV t-PA输注的功效限于10％，因为：有效化合物在全血中稀释，血浆运输期间循环抑制剂(诸如PAI-1)抑制了t-PA，结合血栓的t-PA的初始水平较低并且出血性转化延迟的风险增加。此外，尽管t-PA的溶栓作用是有益的，但是在目前使用的所需高剂量范围内，其毒性是有问题的。EVT与再通率高相关，但是它超级专有、昂贵，因而在急诊中难以获得。可提高与IV溶栓相关的再通率的易于管理的药物治疗将代表AIS管理的重大进步。
最近，中性粒细胞胞外诱捕(NETs)被认定为各种形式血栓的主要触发因素和结构因素。NETs是主要由来自嗜中性粒细胞的DNA组成的胞外网。最近，一项研究将来自NET的胞外DNA线指定为增加t-PA诱导的溶栓在急性冠脉综合征中的功效的潜在治疗靶标(Mangold,A.,Alias,S.,Scherz,T.,Hofbauer,T.,Jakowitsch,J.,
A.&Mascherbauer,J.(2015).Coronary Neutrophil Extracellular Trap Burden andDeoxyribonuclease Activity in ST-Elevation Acute Coronary Syndrome ArePredictors of ST-Segment Resolution and Infarct Size.Circulation research,116(7),1182-1192)。最近，在脑缺血再灌注的小鼠模型中，与载体相比，单独的DNAse 1被发现显著减少梗死体积(De Meyer,S.F.,Suidan,G.L.,Fuchs,T.A.,Monestier,M.,&Wagner,D.D.(2012).Extracellular chromatin is an important mediator of ischemicstroke in mice.Arteriosclerosis,thrombosis,and vascular biology,32(8),1884-1891)。因此，该研究公开了DNAse 1将适于改进缺血引起的下游效应，但并未公开该酶将对近端动脉再通率提供有利影响。
发明概述
本发明涉及用于治疗AIS的方法和药物组合物。特别地，本发明由权利要求书限定。
发明详述
中性粒细胞胞外诱捕(NETs)是DNA胞外网络，其饰有活化的中性粒细胞产生的组蛋白和颗粒蛋白。NETs已被认定为血栓形成的主要触发因素和结构因素。发明人的目的是评估在急性缺血性中风(AIS)患者的血管内治疗期间回收的血栓中NETs的存在及其对t-PA诱导的溶栓的影响。因此，他们分析了来自108例用血管内疗法治疗的AIS患者的血栓。通过苏木精/曙红染色、免疫染色和离体酶促测定来表征血栓。另外，发明人离体评估了脱氧核糖核酸酶1(DNAse 1)对AIS血栓的溶栓的影响。组织学分析表明，NETs构成所有AIS血栓的组成，尤其是在其外层。血栓NETs含量的定量测量与临床结局或AIS发病机理无关，但与血管内治疗过程的长度和器械通过次数显著相关。在体外，重组DNAse 1加速了t-PA诱导的溶栓作用，而单独的DNAse 1无效。该研究表明，血栓NETs的含量可能是再灌注抗性的原因，包括采用静脉t-PA的机械或药理学方法，无论其病因如何。这些结果还表明，将t-PA和DNAse1组合的联合疗法可具有潜力化t-PA功效的协同作用。
本发明的第一个目的涉及一种治疗有需要的患者的治疗急性缺血性中风(AIS)的方法，包括向患者施用t-PA和DNAse。在一个实施方案中，本发明的方法包括向患者施用治疗有效的t-PA和DNAse的组合。
如本文所用，术语“治疗有效量”或“治疗有效的组合”或“药学有效量”是指在根据本发明的组合中的t-PA的含量或剂量，DNAse的含量或剂量，或两者的含量或剂量，其目的是在不给受试者带来明显的负面或不良副作用的情况下，(1)延迟或预防AIS的发作；(2)降低AIS的严重程度或发生率；(3)减慢或停止AIS的一种或多种症状的进展、加重或恶化；(4)改善AIS的症状；或(5)治愈AIS。可以在AIS发作之前施用治疗有效量或治疗有效的组合。替代地或另外地，可以在AIS开始后施用治疗有效量或治疗有效的组合。
在一个实施方案中，与单独施用t-PA相比，施用t-PA和DNAse的组合导致增强的治疗功效。
本发明的另一个目的涉及作为治疗方案的一部分的增强向患有AIS的患者施用的t-PA效力的方法，所述方法包括向所述患者施用药学有效量的t-PA与DNAse的组合。
本发明的另一个目的涉及作为治疗方案的一部分的增强向患有AIS的患者施用的t-PA效力的方法，所述方法包括向用t-PA治疗的患者施用DNAse。在一个实施方案中，向患者施用药学有效量的DNAse。在一个实施方案中，本发明的方法允许减少待向患者施用的t-PA的剂量。
本发明的另一目的涉及一种在患有AIS的患者中实现阻塞的颅内动脉的再通的方法，包括向患者施用t-PA和DNAse。在一个实施方案中，本发明的方法包括向患者施用治疗有效的t-PA和DNAse的组合。
本发明还涉及包含t-PA和DNAse或由t-PA和DNAse组成或基本上由其组成的组合在治疗有需要的患者的AIS中的用途。
如本文所用，就组合而言，术语“基本上由...组成”是指t-PA和DNase是本发明组合中仅有的治疗化合物或具有生物活性的化合物。
本发明的另一个目的是包含t-PA和DNAse或由t-PA和DNAse组成或基本上由其组成，和至少一种药学上可接受的载体的药物组合在治疗有需要的患者的AIS中的用途。
本发明的另一个目的是一种试剂盒，其包括用于治疗有需要的患者的AIS的包含t-PA的第一部分和包含DNAse的第二部分。
本发明的另一目的是一种试剂盒在治疗有需要的患者的AIS中的用途，所述试剂盒包括：第一部分，其包括包含t-PA的药物组合物和至少一种药学上可接受的载体；以及第二部分，其包括包含DNAse和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的另一个目的是包含如上所述的t-PA和DNAse的组合的药物，或如上所述的药物组合，或如上所述的试剂盒，在治疗有需要的患者的AIS中的用途。
如本文所用，术语“急性缺血性中风”或“AIS”是指根据Kidwell等“AcuteIschemic Cerebrovascular Syndrome:Diagnostic Criteria,”Stroke,2003,34,pp.2995-2998(通过引用合并)的诊断标准定义的患有或处于“确定性急性缺血性脑血管综合症(AICS)”风险的那些患者。因此，急性缺血性中风是指与局灶性脑缺血一致的任何严重程度的神经系统功能障碍的急性发作。
在一个实施方案中，患者被诊断患有AIS。
在另一个实施方案中，患者有发生AIS的风险。发生AIS的风险因素包括但不限于房颤或其他心脏栓塞性疾病；在主动脉弓、颈动脉或颅内动脉中形成的动脉粥样斑块或狭窄；自发性颈部夹层；遗传易感性；家族史AIS等。
在一个实施方案中，患者是人。在一个实施方案中，患者是男性。在另一个实施方案中，患者是女性。
在一个实施方案中，患者之前已经通过EVT治疗，或计划用EVT治疗。因此，根据一个实施方案，本发明的方法包括向患者施用t-PA和DNAse，并在所述患者中进行EVT。
如本文所用，术语“治疗”是指预防性或防护性治疗以及治愈性或疾病改良性治疗，包括治疗具有患病风险或疑似已患病的患者以及生病或已被诊断患有疾病或医疗病症的患者，并包括抑制临床复发。可以向患有医学病症或最终可能患有病症的受试者施用治疗，以便预防、治愈、延迟病症或复发病症的一种或多种症状的发作、降低病症或复发病症的一种或多种症状的严重性或改善病症或复发病症的一种或多种症状，或者为了将受试者的生存期延长超过在没有这种治疗的情况下预期的生存期。“治疗方案”是指疾病的治疗模式，例如治疗期间使用的剂量模式。治疗方案可包括诱导方案和维持方案。短语“诱导方案”或“诱导期”是指用于疾病初始治疗的治疗方案(或治疗方案的一部分)。诱导方案的总体目标是在治疗方案的初始阶段向患者提供高水平的药物。诱导方案可以采用(部分或全部)“加载方案”，其可包括施用比医生在维持方案期间采用的剂量更大的药物，比医生在维持方案期间所施用的更频繁地施用药物，或两者。短语“维持方案”或“维持期”是指在治疗疾病期间用于维持患者的治疗方案(或治疗方案的一部分)，例如，使患者长期保持缓解(几个月或几年)。维持方案可以采用持续治疗(例如，以规律的间隔(例如，每周、每月、每年等)施用药物)或间歇治疗(例如，中断治疗、间歇治疗、复发时的治疗或实现特定的预定标准[例如，疾病临床表现等]时的治疗)。
如本文所用，术语“t-PA”具有本领域的一般含义，并且是指组织型纤溶酶原激活剂。该术语包括天然t-PA和重组t-PA，以及保留天然t-PA的酶促或纤溶活性的修饰形式的t-PA。可以通过评估分子将纤溶酶原转化为纤溶酶的能力来测量t-PA的酶活性。t-PA的纤溶活性可以通过本领域已知的任何体外凝块溶解活性来测定。重组t-PA在现有技术中已被广泛描述并且是本领域技术人员已知的。t-PA可以以阿替普酶((
或
)商购获得。已经表征了t-PA的修饰形式(“修饰的t-PA”)并且是本领域技术人员已知的。修饰的t-PA包括但不限于具有缺失或取代的氨基酸或结构域的变体，与其他分子缀合或融合的变体以及具有化学修饰(诸如修饰的糖基化)的变体。PCT公开号WO93/24635；EP 352,119；EP382174中描述了几种修饰的t-PA。在一些实施方案中，t-PA的修饰形式是替奈普酶。如本文所用，术语“替奈普酶”，也称为TNK-t-PA或TNKASETM品牌的组织纤溶酶原激活剂变体，是指可从Genentech,Inc.(South San Francisco Calif.)获得的命名为T103N、N117Q、K296A、H297A、298A、R299A的t-PA变体，其中野生型t-PA的Thr103变为Asn(T103N)，野生型t-PA的Asn 117变为Gln(N117Q)，以及野生型t-PA的Lys-His-Arg-Arg296-299变为Ala-Ala-Ala-Ala(KHRR296-299AAAA)。替奈普酶是在中国仓鼠卵巢细胞中克隆并表达的人t-PA的基因工程化变体(参见Keyt et al.,Proc.Natl.Acad.Sci USA,91:3670-3674(1994)和Verstraete,Am.J.Med,109:52-58(2000)，其概述了第三代溶栓药物)。与阿替普酶相比，替奈普酶经工程化后具有增加的纤维蛋白特异性和增加的半衰期。
在一个实施方案中，t-PA是如WO2013/034710中所述的突变的t-PA。在一个实施方案中，所述突变的t-PA包含序列SEQ ID NO:1(对应于人野生型t-PA成熟形式)或SEQ IDNO:2(对应于tc-t-PA的人野生型t-PA第一链)，优选由SEQ ID NO:1组成或SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3(对应于tc-t-PA的人野生型t-PA第二链)的组合组成，或其具有至少80％、85％、90％、95％或更高同一性的变体，其中所述序列包含由用亲水性氨基酸替换SEQ IDNO:1或SEQ ID NO:2的赖氨酸结合位点的任何氨基酸组成的突变，所述亲水性氨基酸选自精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和组氨酸，优选精氨酸，和/或由用丝氨酸替换SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的第275位的精氨酸组成的突变。
在一个实施方案中，所述突变的t-PA包含序列SEQ ID NO:1(对应于人野生型t-PA成熟形式)或SEQ ID NO:2(对应于双链t-PA的人野生型t-PA第一链)，优选由SEQ ID NO:1组成或SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3(对应于双链t-PA的人野生型t-PA第二链)的组合组成，或其具有至少80％、85％、90％、95％或更高同一性的变体，其中所述序列包含由用亲水性氨基酸替换SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的第253位的色氨酸组成的突变，所述亲水性氨基酸选自精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸和组氨酸，优选精氨酸，和/或由用丝氨酸替换SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的第275位的精氨酸组成的突变。
在一个实施方案中，所述突变的t-PA还包含至少一种以下突变：
-用精氨酸替换SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的第125位的脯氨酸，
-SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中N端的Finger结构域的缺失和/或EGF-样结构域的缺失，和/或用谷氨酰胺替换SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的第117位的天冬酰胺，
-用天冬酰胺替换SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的第103位的苏氨酸，和/或用谷氨酰胺替换SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的第117位的天冬酰胺，和/或用丙氨酸-丙氨酸-丙氨酸-丙氨酸(AAAA)替换SEQ ID NO:1的第296-299位上的赖氨酸-组氨酸-精氨酸-精氨酸(KHRR)，
-用丝氨酸替换SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的第84位的半胱氨酸，
-用谷氨酸或甘氨酸替换SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2的第275位的精氨酸，和/或缺失SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2中的Kringle 1结构域。
如本文所用，当用于两个或更多个氨基酸序列的序列之间的关系时，术语“同一性”或“相同”是指氨基酸序列之间的序列关联性，其由两个或更多个氨基酸残基的字符串之间的匹配数测定。“同一性”测量由具有特定数学模型或计算机程序(即“算法”)所指定的缺口比对(如果有)的两个或更多个序列的较小者之间相同匹配的百分比。相关氨基酸序列的同一性可以通过已知方法容易地计算。该方法包括但不限于：Arthur M.Lesk,Computational Molecular Biology:Sources and Methods for Sequence Analysis(New-York:Oxford University Press,1988)；Douglas W.Smith,Biocomputing:Informatics and Genome Projects(New-York:Academic Press,1993)；Hugh G.Griffinand Annette M.Griffin,Computer Analysis of Sequence Data,Part 1(New Jersey:Humana Press,1994)；Gunnar von Heinje,Sequence Analysis in Molecular Biology:Treasure Trove or Trivial Pursuit(Academic Press,1987)；Michael Gribskov andJohn Devereux,Sequence Analysis Primer(New York:M.Stockton Press,1991)；以及Carillo et al.,1988.SIAM J.Appl.Math.48(5):1073-1082中所描述的那些。设计用于测定同一性的优选方法以在测试的序列之间给出最大的匹配。测定同一性的方法在公众可获得的计算机程序中进行了描述。用于测定两个序列之间的同一性的优选的计算机程序方法包括GCG程序包，包括GAP(Devereux et al.,1984.Nucl.Acid.Res.12(1Pt 1):387-395；Genetics Computer Group,University of Wisconsin Biotechnology Center,Madison,WI)、BLASTP、BLASTN、TBLASTN和FASTA(Altschul et al.,1990.J.Mol.Biol.215(3):403-410)。BLASTX程序可从国家生物技术信息中心(NCBI)和其他来源(BLAST Manual,Altschulet al.NCB/NLM/NIH Bethesda,Md.20894；Altschul et al.,1990.J.Mol.Biol.215(3):403-410)公开获得。众所周知的Smith Waterman算法也可以用于测定同一性。
如本文所用，术语“DNAse”具有本领域的一般含义，并且是指并包括所有具有磷酸二酯酶活性和水解DNA的能力的酶。任何合适的DNAse可用于本发明。DNAse最优选为DNAse1(EC 3.1.21.1)。但是，在一些实施方案中，它可以是DNAse II(EC 3.1.21.1)。DNAse存在于许多物种中，并且能够切割DNA的任何DNAse都可以用于本发明。在一个实施方案中，DNAse是重组DNAse。DNAse可以来自动物来源，诸如牛或猪来源。它可以是植物、真菌或微生物来源。但是，典型地并且最优选地，DNAse是人源的，并且优选地是重组人DNAse。可商购的DNAse制剂(诸如DornaseTM和PulmozymeTM)可用于本发明的实施方案中。
如本文所用，术语“组合”意指提供第一药物和另一(第二，第三…)药物的所有施用形式。
药物可以同时、分开或依次和以任何顺序施用。在一个实施方案中，在施用DNAse之前施用t-PA。在另一个实施方案中，在t-PA施用之前施用DNAse。在另一个实施方案中，同时施用t-PA和DNAse。
组合施用的药物在被递送药物的受试者中具有生物活性。因此，在本发明的上下文中，组合包含至少两种不同的药物，并且其中一种药物至少是t-PA并且其中另一种药物是DNAse。如本文所用，表述“增强t-PA的效力”是指重组DNAse提高由t-PA诱导的纤维蛋白溶解的能力。特别地，DNAse适合于提高由t-PA提供的再通率。因此，两种药物的组合导致血栓纤维蛋白溶解加速。
如本文所用，术语“治疗有效的组合”是指足以治疗急性缺血性中风并且特别是用于实现阻塞动脉再通的t-PA的含量或剂量以及DNAse的含量或剂量。对于不同的个体和不同的疾病，给定治疗有效的组合中t-PA或DNAse的含量可能不同，并且将取决于组合中包括的一种或多种其他试剂或治疗。使用本领域技术人员常规采用的程序测定“治疗有效量”，从而得到“改进的治疗结果”。但是，应该理解，本发明化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定受试者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括正在治疗的病症和病症的严重程度；所用特定化合物的活性；所采用的具体组合物；受试者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的施用时间、施用途径和分泌速率；治疗的持续时间；与所采用的特定多肽组合或同时使用的药物；以及医学领域众所周知的类似因素。例如，以低于实现所需治疗效果所需剂量的水平开始化合物的剂量并逐渐增加剂量直至实现所需效果，这在本领域技术范围内。但是，产品的日剂量可以在每个成人每天0.01-1,000mg的宽范围内变化。典型地，组合物含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、250和500mg的活性成分，用于对症调节待治疗受试者的剂量。典型地，药物含有约0.01mg-约500mg的活性成分，优选1mg-约100mg的活性成分。通常以每天0.0002mg/kg体重-约20mg/kg体重，特别是每天约0.001mg/kg-7mg/kg体重的剂量水平提供有效量的药物。在一个实施方案中，优选在AIS的急性期期间向受试者施用(或将要施用)单剂量的本发明t-PA、DNA酶或组合。在一个实施方案中，向受试者施用(或将要施用)多剂量的本发明t-PA、DNA酶或组合。因而，在一个实施方案中，本发明的组合以分剂量施用。在一个实施方案中，向受试者施用(或待施用)的t-PA的剂量为约0.01mg/kg-约5mg/kg。在一个实施方案中，向受试者施用的t-PA的剂量为约0.1mg/kg-约1mg/kg。在一个实施方案中，向受试者施用的阿替普酶(本发明的t-PA)的剂量等于约0.9mg/kg。在一个实施方案中，向受试者施用的替奈普酶(本发明的t-PA)的剂量为约0.1mg/kg-约0.4mg/kg。在一个实施方案中，向受试者施用的本发明DNAse的剂量为约10μg/kg-约500μg/kg，优选约50μg/kg-约250μg/kg。在一个实施方案中，向受试者施用的rhDNA酶1(本发明的DNAse)的剂量等于约125μg/kg。因此，在一个实施方案中，本发明的方法包括向受试者施用约0.01mg/kg-约5mg/kg的t-PA剂量，以及向受试者施用约0.1μg/kg-约500μg/kg的DNAse。如本文所用，在数字之前的术语“约”是指所述数字的值正负10％。
典型地，将本发明的药物(即t-PA或DNAse或其组合)以包含药学上可接受的载体的药物组合物的形式向受试者施用。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指当施用于哺乳动物(优选人)时，不产生不利、过敏或其他不良反应的赋形剂。它包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。药学上可接受的载体是指任何类型的无毒固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或制剂助剂。对于人施用，制剂应符合监管机构(诸如FDA或EMA)要求的无菌性、热原性、一般安全性和纯度标准。
可以在这些组合物中使用的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，诸如人血清白蛋白；缓冲物质，诸如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；基于纤维素的物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物；聚乙二醇和羊毛脂。为了用于向受试者施用，将配制组合物以用于向受试者施用。
本发明的组合物可以口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、经颊、经阴道或经植入的储库施用。
在一个实施方案中，将配制根据本发明的t-PA和DNAse、其组合或药物组合、药物或成套试剂盒，以向受试者施用。本发明的t-PA和DNAse、其组合或药物组合或药物可以口服、肠胃外、局部、通过吸入喷雾、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经植入的储库施用。
在一个实施方案中，t-PA和DNAse经相同的施用途径向患者施用。在另一个实施方案中，t-PA和DNAse经不同的施用途径向患者施用。
在一个实施方案中，注射根据本发明的t-PA和DNAse、其组合或药物组合、药物或成套试剂盒。本文使用的注射包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。本发明组合物或组合的无菌注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如作为1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的介质和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸(诸如油酸及其甘油酯衍生物)可用于制备注射剂，作为天然药学上可接受的油(诸如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化形式)，也可用于制备注射剂。这些油溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂(诸如羧甲基纤维素或类似的分散剂)，其通常用于配制药学上可接受的剂型，包括乳剂和悬浮液。为了配制的目的，也可以使用其他常用的表面活性剂，诸如吐温、司盘和通常用于制备药学上可接受的固体、液体或其他剂型的其他乳化剂或生物利用度增强剂。
本发明的组合物或组合可以任何口服可接受的剂型口服施用，包括但不限于胶囊、片剂、水性混悬液或溶液。在口服使用的片剂情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地，还添加润滑剂(诸如硬脂酸镁)。对于胶囊形式的口服施用，有用的稀释剂包括例如乳糖。当需要口服使用的水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，本发明的组合物或组合可以栓剂的形式用于直肠施用。这些可以通过将药剂与合适的无刺激赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因而将在直肠中熔融以释放药物。这种材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的组合物或组合也可以局部施用，特别是当治疗靶标包括通过局部应用容易达到的区域或器官时，包括眼、皮肤或下肠道疾病。针对这些区域或器官中的每一个容易制备合适的局部制剂。对于局部应用，可以将组合物配制成包含悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性成分的合适的软膏剂。用于本发明化合物的局部施用的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可以将组合物配制成包含悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性成分的合适的洗剂或霜剂。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。下肠道的局部应用可以直肠栓剂(见上文)或合适的灌肠剂进行。也可以使用贴剂。
本发明的组合物也可以通过鼻喷雾或吸入施用。此类组合物根据药物制剂领域中熟知的技术制备，并且可以采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶剂或分散剂，将此类组合物制备成盐溶液。
通过以下附图和实施例将进一步说明本发明。但是，这些实施例和附图不应以任何方式解释为限制本发明的范围。
附图说明
图1.中性粒细胞胞外诱捕(NETS)负担，急性溶栓治疗和中风病因之间的相关性。为了评估NETs负担与急性缺血性中风患者的特征之间的相关性，通过定量核酸内切酶处理的血栓释放中性粒细胞弹性蛋白酶来测定血栓NETs含量。(A)与未接受t-PA治疗的患者相比，接受IV t-PA治疗的患者的NETS负担略微但明显地降低。(B)根据TOAST分类，中风病因与NETS负担之间没有关联(LAA：大动脉粥样硬化；CE：心脏栓塞；LAC：腔隙；OTH：其他原因；UND：未确定的原因)。(C)和(D)有趣的是，NETs负担与EVT干预时长和器械通过次数呈正相关。
图2.离体中风凝块溶解测定。在体外比较了单独或组合施用的tPA和DNAse的溶栓功效。对于这些实验，将血栓切除术回收的血栓在补充有tPA(1μg/mL)和/或DNAse(100U/mL)的PBS中孵育。在添加tPA和DNAse之前和之后10、30和60min评估血栓重量。结果表示为相对于初始血栓重量的百分比。数据以中位数(四分位距)表示。
图3：中性粒细胞胞外诱捕构成性地存在于急性缺血性中风血栓中。通过测量DNA相关的中性粒细胞弹性蛋白酶活性，研究了AIS血栓中NETs的存在。点图示出了在核酸内切酶处理之前和之后在血栓的上清液中测量的弹性蛋白酶活性(n＝23；p<0,0001)。
图4：血栓中性粒细胞来源的胞外DNA含量与AIS病因无关，但与血管内程序特征有关。A-B比较根据(A)中风病因(LAA：动脉粥样硬化；CE：心脏栓塞；OTH：其他原因；UND：未确定)或(B)在血管内治疗之前施用或不施用IV t-PA治疗(p＝0.03)分类的血栓之间的中性粒细胞来源的胞外DNA含量(n＝72)。C-D血栓中性粒细胞来源的胞外DNA含量(n＝72)与血管内程序时长(C)；和达到的器械通过次数(D)之间的相关性。
图5.DNAse 1体外增强了t-PA诱导的溶栓作用。将通过血管内治疗回收的急性缺血性中风血栓用t-PA和/或DNAse I孵育，然后将其溶解，然后测定血栓湿重随时间的变化。平均血栓基线重量为14.6±8.4mg。A.比较t-PA单独或与DNAse I组合使用的溶栓作用。(n＝13；平均值[SD]；10分钟：t-PA＝105.3％[7.02]与t-PA+DNAse I＝97.73％[5.62](p＝0.022),30分钟:t-PA＝104.8％[13.45]与t-PA+DNase I＝75.13％[17.39](p＝0.001),60分钟:t-PA＝82.71％[20.08]与t-PA+DNAse I＝41.71％[26.43](p＝0.007)。与基线相比，单独的t-PA与60分钟时血栓重量略微但明显的降低相关(p＝0.003)。B.比较DNAse I单独或与t-PA组合使用时的溶栓作用(n＝11，平均值[SD]；10分钟：DNAse I＝104.6％[12.73]与DNAse I+t-PA＝92.91％[17.55],30分钟:DNAse I＝95.66％[21.29]与DNAse+t-PA＝69.39％[21.65],60分钟:DNAse I＝83.36％[33.89]与DNAse I+t-PA＝37.83％[17.65])。与基线相比，单独的DNAse I在60分钟后对血栓重量无影响(p＝0.06)。
具体实施方式
实施例1：
最近，中性粒细胞胞外诱捕(NETs)被认定为各种形式血栓的主要触发因素和结构因素。NETs是主要由来自嗜中性粒细胞的DNA组成的胞外网。最近，一项研究将来自NETs的胞外DNA线指定为提高t-PA诱导的溶栓在急性冠脉综合征中的功效的潜在治疗靶标。该研究的目的是评估在急性缺血性中风(AIS)患者的血管内治疗期间回收的血栓中NETs负担对t-PA诱导的溶栓、临床结果和AIS病因的影响。
我们分析了来自150例用血管内疗法治疗的AIS患者的血栓。通过HE染色、免疫染色和酶促测定来表征血栓。组织学分析表明，NETs构成了大多数血栓的支架，尤其是在其表层。血栓的体外核酸内切酶处理显示游离DNA(p<0.001)和中性粒细胞弹性蛋白酶(p<0.001)的上清液有重要释放，这反映了定量血栓NETs的负担。血栓NETs负担与临床结果或AIS病因无关。在体外溶解测定中，重组脱氧核糖核酸酶1(DNAse 1)加速了t-PA诱导的溶栓(p＝0.02)，而单独的t-PA或DNAse 1均不能有效地诱导这些血栓的明显溶栓。
这项研究表明，NETs包封的AIS血栓结构可以参与与其病因和定位无关的t-PA诱导的溶栓抗性。涉及t-PA和DNAse 1共同施用以加速AIS血栓纤维蛋白溶解的策略的功效在AIS的治疗中可能非常令人感兴趣。
实施例2：
方法：
样品选择
本研究募集了我们机构在2015年12月至2016年12月之间通过血管内疗法(EVT)治疗并成功获得血栓回收的患者。当地伦理委员会批准了该研究方案。
数据收集
使用结构化问卷(ETIS注册表、缺血性中风的血管内治疗)前瞻性收集患者的人口统计资料、血管风险因子、影像发现、治疗前的生命体征、AIS的严重程度和临床结果。采用TOAST分类对中风病因进行分类。
血管内治疗程序
EVT程序是由介入专家酌情选择的，首先使用支架取回器或直接抽吸第一路径技术。详细的技术程序已在之前公布1。
急性缺血性中风血栓的收集和处理
在EVT结束时收集急性缺血性中风(AIS)血栓。将它们立即在-20℃冷冻，然后在-80℃储存，和/或固定在3.7％多聚甲醛中，然后包埋在石蜡中。包括一百零八名患者。将来自74名患者的血栓用于溶解测定(n＝24)和/或通过内切核酸酶处理后NE释放的测量来评估NETs含量测定。通过测量NE抗原(n＝72)和/或活性(n＝23)来定量NE释放。将来自34名患者的血栓固定在多聚甲醛中并用于免疫组织学分析。
组织学和免疫染色
脱石蜡后，将组织切片透化，洗涤，用抗MPO的一抗(兔抗人MPO抗体，A0398，Dako)、瓜氨酸化组蛋白H4(兔抗人组蛋白H4(瓜氨酸3))抗体07-596，Millipore)孵育、然后用荧光二抗孵育，再用DAPI(Sigma-Aldrich)复染。在每个AIS血栓中还进行了苏木精/曙红(H&E)染色。
离体NETs评估
使用商业化的NETs检测试剂盒(Cayman chemical)。它包括在用核酸内切酶孵育之前和之后测量组织上清液中的中性粒细胞弹性蛋白酶活性。释放的中性粒细胞弹性蛋白酶对应于胞外DNA相关的中性粒细胞弹性蛋白酶。为了量化AIS血栓NETs含量，使用人中性粒细胞弹性蛋白酶ELISA试剂盒(HycultBiotech)来测量核酸内切酶处理之后回收的血栓上清液中的中性粒细胞弹性蛋白酶抗原。
离体血栓溶解测定
以下方案改编自Mangold等2。简而言之，将冷冻的AIS血栓解冻，分成两等份，并在重组t-PA(1μg/mL,Actilyse,Boehringer Ingelheim,Ingelheim am Rhein,Germany)和/或重组DNAse 1(100IE/ml,Pulmozyme,Roche,Basel,Switzerland)存在下于PBS中在500rpm的混匀器上和37℃下孵育。在治疗开始之前和之后10、30和60分钟使用超精密天平测量血栓重量。血栓溶解表示为相对于基线血栓重量的百分比。
统计学分析
使用非参数方差分析(Kruskal-Wallis)分析数据，然后进行Wilcoxon秩和检验，以比较配对数据，或者通过Mann-Whitney U检验，以比较未配对数据。结果表示为连续变量的平均值±SD和定性变量的数值(百分比)。为了进行统计学分析，使用PrismGraph 4.0软件(GraphPad Software,San Diego,CA)。P<0.05的值被认为具有统计学意义。
结果：
患者特征
在该研究中，我们涵盖了2015年12月至2016年12月之间的108名患者。表I列出了患者特征。这些特征与最近发布的EVT试验相似。
中性粒细胞胞外诱捕构成性地存在于急性缺血性中风血栓中
H&E染色后AIS血栓的形态分析表明，在所有检查的血栓中均存在大量多形核细胞。在组织学分析的所有34个血栓中，特别是在其表层，均发现了表明NETs的胞外核酸链(数据未显示)。
免疫荧光检测证实含有胞外DNA的区域与瓜氨酸化的组蛋白和粒状中性粒细胞蛋白(MPO)共定位，这对应于NETs(数据未显示)。为了证实AIS血栓中NETs的存在，我们在23个血栓中实现了离体NETs测定。对于该测定，通过测量核酸内切酶处理之后从血栓释放的NE活性来研究NETs的存在。内切核酸酶孵育后，NE活性增加，从而证实了所有血栓中都存在NETs(图3)。
中性粒细胞来源的胞外DNA含量与EVT程序时长和器械通过次数相关
通过测量从用核酸内切酶处理的血栓中释放的NE抗原(n＝72)来定量血栓中性粒细胞来源的胞外DNA含量。NETs含量与中风病因、3个月功能结果或最终TICI评分之间没有显著相关性(图4A)。与来自未经IV t-PA治疗的患者的血栓相比，来自之前用IV t-PA治疗的患者的NETs血栓含量显著降低(图4B)。最后，NETs含量与血管内程序时长和器械通过次数呈正相关(图4C-D)。
用DNAse 1靶向NET加速了离体t-PA诱导的溶栓
为了测试用DNAse 1靶向NETs是否可以增强溶栓，我们在24个AIS血栓中进行了离体溶解测定。在第一个实验中，我们比较了单独的t-PA与t-PA+DNAse 1(n＝13)。向t-PA中添加DNAse 1显著加速了离体溶栓。在第二个实验中，我们比较了单独的DNAse 1与t-PA+DNAse 1(n＝11)。单独的DNAse 1不能有效诱导明显的溶栓(图5A-B)。
讨论
我们的研究表明：(1)所有AIS血栓均含有与中风病因无关的NETs，(2)NETs主要位于AIS血栓的外层，(3)NETs含量与血管内程序时长和器械通过次数相关，(4)与单独使用t-PA或DNAse 1相比，t-PA和DNAse 1共同施用加速离体溶栓。
我们的发现与最近的报道一致，即NETs是AIS血栓的重要组成部分6。后者的研究发现，与非心脏血栓相比，源自心脏的AIS血栓中的NETs含量明显更高。在本研究中，我们没有发现NETs与中风病因之间的相关性，但更重要的是，表明不论其来源，NETs构成血栓支架。如存在DNAse 1时离体t-PA诱导的溶栓急剧增加所表明，这种特定的结构可以参与了t-PA抗性。我们的结果支持最近的证据，表明DNAse 1可以帮助增强t-PA-诱导的人冠状动脉和AIS血栓的溶解。值得注意的是，我们在本文表明用单独的DNAse 1进行的治疗没有离体的溶栓作用，这表明血纤蛋白和中性粒细胞来源的胞外DNA基质都必须靶向诱导成功的溶栓。
之前的研究表明，胞外DNA和组蛋白确实修饰了纤维蛋白的结构，使其对机械和酶促破坏更具抗性7。这一事实可以解释观察到的NETs含量与实现成功再通的器械通过次数之间的相关性。从这个角度来看，NETs可能参与血栓与动脉壁之间或血栓与EVT器械之间的相互作用，从而增加了在EVT期间成功去除血栓的难度。
有趣的是，之前的实验研究已经评估了DNAse 1输注对缺血再灌注模型的影响。在脑缺血再灌注的小鼠模型中，与载体相比，发现单独的DNAse 1可以显著减少梗死体积8。在大鼠的心肌缺血再灌注模型中，单独的DNAse 1无效，但DNAse 1和t-PA共同施用显著减少了梗死面积9。这些不一致的结果可通过脑毛细血管中t-PA的内源性表达来解释，这有利于单独的DNAse 1在脑中的作用10。因而，在IV t-PA上首先施用DNAse 1可对近端动脉再通率具有有利影响，并对下游微血管血栓形成也具有有利影响。
溶栓的进一步优化来自评估内皮对t-PA抗性的贡献。例如，蛋白C途径在凝血和炎症中起关键作用。事实上，之前的研究表明，在具有大血管阻塞的AIS患者中，可溶性内皮蛋白C受体升高与溶栓抗性有关11。
最后，这些证据为AIS治疗的未来提供了“药理学鸡尾酒”，包括靶向嵌入大血管的血栓、活化的内皮和下游微血管血栓形成的疗法12。
结论：
NETs形成至少部分负责血栓t-PA抗性的支架。我们的数据支持DNAse 1输注可以具有协同作用以改进AIS中IV t-PA诱导的溶栓的功效的观点。
表：
表I.从其收集了血栓并用于本研究的急性缺血性中风患者的临床特征(n＝108)。SD：标准偏差；LAA：大动脉粥样硬化；CE：心脏栓塞；OTH：其他原因；UND：未确定；IV：静脉内；MCA：大脑中动脉；ICA：颈内动脉；BA：基底动脉；NIHSS：国立卫生研究院中风量表；TICI：脑梗死的溶栓。
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Claims (20)
1.包含t-PA和DNAse的组合在治疗有需要的患者的AIS中的用途。
2.根据权利要求1所述的组合，其中所述t-PA是重组t-PA。
3.根据权利要求1或2所述的组合，其中所述t-PA是保留天然t-PA的酶促或纤溶活性的天然t-PA的修饰形式。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合，其中所述t-PA是天然t-PA的修饰形式，其中野生型tPA的Thr103变为Asn(T103N)，野生型tPA的Asn 117变为Gln(N117Q)，以及野生型tPA的Lys-His-Arg-Arg 296-299变为Ala-Ala-Ala-Ala。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合，其中所述t-PA是阿替普酶或替奈普酶。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合，其中所述DNAse是DNAse 1。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的组合，其中所述DNAse是重组的。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的组合，其中所述DNAse是人源的。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的组合，其中所述DNAse是Dornase或Pulmozyme。
10.一种治疗有需要的患者的治疗急性缺血性中风(AIS)的方法，包括向患者施用治疗有效的t-PA和DNAse的组合，其中相对于单独施用t-PA，施用所述组合导致增强的治疗功效。
11.作为治疗方案的一部分的增强向患有AIS的患者施用的t-PA效力的方法，所述方法包括向所述患者施用药学有效量的t-PA与DNAse的组合。
12.一种在患有AIS的患者中实现阻塞的颅内动脉的再通的方法，包括向所述患者施用治疗有效的t-PA和重组DNAse的组合。
13.根据权利要求10-12中任一项所述的方法，其中所述t-PA是重组t-PA。
14.根据权利要求10-13中任一项所述的方法，其中所述t-PA是保留天然t-PA的酶促或纤溶活性的天然t-PA的修饰形式。
15.根据权利要求10-14中任一项所述的方法，其中所述t-PA是天然t-PA的修饰形式，其中野生型tPA的Thr103变为Asn(T103N)，野生型tPA的Asn 117变为Gln(N117Q)，以及野生型tPA的Lys-His-Arg-Arg 296-299变为Ala-Ala-Ala-Ala。
16.根据权利要求10-15中任一项所述的方法，其中所述t-PA是阿替普酶或替奈普酶。
17.根据权利要求10-16中任一项所述的方法，其中所述DNAse是DNAse 1。
18.根据权利要求10-17中任一项所述的方法，其中所述DNAse是重组的。
19.根据权利要求10-18中任一项所述的方法，其中所述DNAse是人源的。
20.根据权利要求10-19中任一项所述的方法，其中所述DNAse是Dornase或Pulmozyme。
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