CN110898000B - 一种阿霉素负载甲基纤维素/丝素蛋白复合水凝胶的制备方法 - Google Patents
一种阿霉素负载甲基纤维素/丝素蛋白复合水凝胶的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种阿霉素负载甲基纤维素/丝素蛋白复合水凝胶的制备方法，是通过将阿霉素溶液滴加到甲基纤维素/丝素蛋白复合液中并搅拌均匀，然后干燥，从而获得。本发明通过添加甲基纤维素来控制丝素蛋白水凝胶的溶胶‑凝胶转变和药物释放的方法，得到的DOX负载MC/SF复合水凝胶的缓释、控释性能良好，具有较好的药物释放性能，将有助于设计和裁剪用于生物医学应用的新型材料。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿霉素负载甲基纤维素/丝素蛋白复合水凝胶的制备方法，属于生物医药领域。
背景技术
阿霉素(Doxorubicin)的抗瘤谱广、疗效好，广泛用于治疗各种癌症。但该药毒性较大，长期应用可发生剂量依赖性的不可逆性心肌病变，引起严重的心脏毒性和肝脏损害，这使其在临床的应用受到一定限制。因此，研究缓释、控释型的阿霉素作用体系对于降低药物的毒副作用、延长体内循环时间、提高生物利用度都具有重要意义。要实现药物的缓释、控释，寻找一种好的药物载体是必不可少的。
丝素蛋白作为一种天然蛋白质，具有良好的生物相容性、生物可降解性以及多样化的结晶固化方式，易于保持高度的生物亲和性和特殊的多孔性网状结构，可用于作为药物缓释载体。其中，丝素蛋白水凝胶作为药物载体时具有独特的优势：丝素蛋白水凝胶对包裹其中的药物可以起到物理保护作用，避免蛋白质类大分子药物被活体内酶水解或吞噬细胞吞嚼而失去疗效；丝素蛋白水凝胶具有智能响应性，通过调控凝胶溶胀和降解动力学过程可有效控制药物从水凝胶基体中释放的速率、时间和部位；丝素蛋白水凝胶还具有良好的生物相容性，水凝胶比其他合成材料更接近生物基体组织，降低人体或动物体发生严重免疫反应的风险。
但目前以丝素蛋白水凝胶作为药物载体时，普遍存在药物释放率过快的问题，需要对其进行进一步的优化。如专利申请号为201410297679.5的中国发明专利公开了一种丝素蛋白水凝胶的制备方法，是将蚕丝经脱胶、溶解、透析处理后得到低浓度的丝素蛋白溶液，然后在常温下进行高速搅打，静置即得到用于药物控释的丝素蛋白水凝胶。但该方法制得的水凝胶药物释放的周期短，不利于药物的缓释。
发明内容
基于上述现有技术所存在的不足指出，本发明提供了一种阿霉素负载甲基纤维素/丝素蛋白复合水凝胶的制备方法，以期可以通过添加甲基纤维素来控制丝素蛋白水凝胶的溶胶-凝胶转变，提高其药物释放性能。
本发明为实现发明目的，采用如下技术方案：
一种阿霉素负载甲基纤维素/丝素蛋白复合水凝胶的制备方法，其特点在于，包括如下步骤：
步骤1、将1.5g已脱胶的蚕丝溶解在由11g氯化钙、11mL乙醇和14mL水构成的三元溶剂体系中，70℃加热搅拌4h，使蚕丝溶解，获得混合液；将所述混合液倒入透析袋中用去离子水透析3d，然后离心去除不溶物杂质，即获得丝素蛋白(SF)溶液(浓度为2wt％)；
步骤2、将1g甲基纤维素(MC)加入到50mL蒸馏水中，90℃搅拌至溶解，然后冷却至室温后，再常温搅拌6h，获得甲基纤维素溶液(浓度为2wt％)；
步骤3、将甲基纤维素溶液与丝素蛋白溶液按体积比30％～70％：70％～30％混合并搅拌均匀，获得甲基纤维素/丝素蛋白复合液；
步骤4、将0.001g药物阿霉素定溶于1mL水中，得到1.0mg/mL的阿霉素溶液；然后将所述阿霉素溶液滴加至10mL所述甲基纤维素/丝素蛋白复合液中，搅拌5min，再置于50℃烘箱中干燥3d，即获得阿霉素负载甲基纤维素/丝素蛋白复合水凝胶(DOX负载MC/SF复合水凝胶)。
进一步地，步骤1中，所述透析袋的截留量为14000。
进一步地，步骤1中，所述离心是以12000rpm的转速离心13min。
本发明的有益效果体现在：
1、本发明通过添加甲基纤维素来控制丝素蛋白水凝胶的溶胶-凝胶转变和药物释放的方法，得到的DOX负载MC/SF复合水凝胶的缓释、控释性能良好，具有较好的药物释放性能，将有助于设计和裁剪用于生物医学应用的新型材料。
2、本发明的方法，将DOX负载在MC/SF复合水凝胶中的结晶区域，使其难以释放，提高了药物DOX缓释的时间，大大降低了DOX药物对人体的毒副作用。
3、本发明的方法，所用原材料无毒、无害、无污染，且操作简单、生产成本低。
附图说明
图1为本发明各实施例所制备的DOX负载SF水凝胶(a)、DOX负载MC(30％)/SF水凝胶(b)、DOX负载MC(50％)/SF水凝胶(c)及DOX负载MC(70％)/SF水凝胶(d)的SEM图。
图2为本发明各实施例所制备的DOX负载SF水凝胶(a)、DOX负载MC(30％)/SF水凝胶(b)、DOX负载MC(50％)/SF水凝胶(c)及DOX负载MC(70％)/SF水凝胶(d)的粒径分布图。
图3为本发明各实施例所制备的DOX负载SF水凝胶(a)、DOX负载MC(30％)/SF水凝胶(b)、DOX负载MC(50％)/SF水凝胶(c)及DOX负载MC(70％)/SF水凝胶(d)的XRD图。
图4为本发明各实施例所制备的DOX负载SF水凝胶(a)、DOX负载MC(30％)/SF水凝胶(b)、DOX负载MC(50％)/SF水凝胶(c)及DOX负载MC(70％)/SF水凝胶(d)的体外释放图。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，下述实施例在以本发明技术方案为前提下进行了实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
下述实施例所用蚕丝先按如下方式进行脱胶：将蚕茧剪成小块；称取1g Na2CO3，用200mL去离子水溶解；将蚕块放入Na2CO3溶液中，90℃加热搅拌1.5h，然后拿出并用去离子水冲洗，直到去除胶水样的丝胶蛋白，得到的脱胶丝纤维在37℃烘箱中干燥过夜。
实施例1
步骤1、将1.5g已脱胶的蚕丝溶解在由11g氯化钙、11mL乙醇和14mL水构成的三元溶剂体系中，70℃加热搅拌4h，使蚕丝溶解，获得混合液；将混合液倒入截留量为14000的透析袋中用去离子水透析3d，然后以12000rpm的转速离心13min去除不溶物杂质，获得浓度为2wt％的丝素蛋白溶液；
步骤2、将1g甲基纤维素加入到50mL蒸馏水中，90℃搅拌至溶解，然后冷却至室温后，再常温搅拌6h，获得浓度为2wt％的甲基纤维素溶液；
步骤3、将甲基纤维素溶液与丝素蛋白溶液按体积比30％：70％混合并搅拌均匀，获得MC(30％)/SF复合液；
步骤4、将0.001g药物阿霉素定溶于1mL水中，得到1.0mg/mL的阿霉素溶液；然后将阿霉素溶液滴加至10mL MC(30％)/SF复合液中，搅拌5min，再置于50℃烘箱中干燥3d，即获得DOX负载MC(30％)/SF复合水凝胶。
实施例2
步骤1、将1.5g已脱胶的蚕丝溶解在由11g氯化钙、11mL乙醇和14mL水构成的三元溶剂体系中，70℃加热搅拌4h，使蚕丝溶解，获得混合液；将混合液倒入截留量为14000的透析袋中用去离子水透析3d，然后以12000rpm的转速离心13min去除不溶物杂质，获得浓度为2wt％的丝素蛋白溶液；
步骤2、将1g甲基纤维素加入到50mL蒸馏水中，90℃搅拌至溶解，然后冷却至室温后，再常温搅拌6h，获得浓度为2wt％的甲基纤维素溶液；
步骤3、将甲基纤维素溶液与丝素蛋白溶液按体积比50％：50％混合并搅拌均匀，获得MC(50％)/SF复合液；
步骤4、将0.001g药物阿霉素定溶于1mL水中，得到1.0mg/mL的阿霉素溶液；然后将阿霉素溶液滴加至10mL MC(50％)/SF复合液中，搅拌5min，再置于50℃烘箱中干燥3d，即获得DOX负载MC(50％)/SF复合水凝胶。
实施例3
步骤1、将1.5g已脱胶的蚕丝溶解在由11g氯化钙、11mL乙醇和14mL水构成的三元溶剂体系中，70℃加热搅拌4h，使蚕丝溶解，获得混合液；将混合液倒入截留量为14000的透析袋中用去离子水透析3d，然后以12000rpm的转速离心13min去除不溶物杂质，获得浓度为2wt％的丝素蛋白溶液；
步骤2、将1g甲基纤维素加入到50mL蒸馏水中，90℃搅拌至溶解，然后冷却至室温后，再常温搅拌6h，获得浓度为2wt％的甲基纤维素溶液；
步骤3、将甲基纤维素溶液与丝素蛋白溶液按体积比70％：30％混合并搅拌均匀，获得MC(70％)/SF复合液；
步骤4、将0.001g药物阿霉素定溶于1mL水中，得到1.0mg/mL的阿霉素溶液；然后将阿霉素溶液滴加至10mL MC(50％)/SF复合液中，搅拌5min，再置于50℃烘箱中干燥3d，即获得DOX负载MC(70％)/SF复合水凝胶。
对比例1
步骤1、将1.5g已脱胶的蚕丝溶解在由11g氯化钙、11mL乙醇和14mL水构成的三元溶剂体系中，70℃加热搅拌4h，使蚕丝溶解，获得混合液；将混合液倒入截留量为14000的透析袋中用去离子水透析3d，然后以12000rpm的转速离心13min去除不溶物杂质，获得浓度为2wt％的丝素蛋白溶液；
步骤2、将0.001g药物阿霉素定溶于1mL水中，得到1.0mg/mL的阿霉素溶液；然后将阿霉素溶液滴加至10mL SF溶液中，搅拌5min，再置于50℃烘箱中干燥3d，即获得DOX负载SF水凝胶。
图1为上述各实施例及对比例所制备的DOX负载SF水凝胶(a)、DOX负载MC(30％)/SF复合水凝胶(b)、DOX负载MC(50％)/SF复合水凝胶(c)及DOX负载MC(70％)/SF复合水凝胶(d)的SEM图。从图中可以看出纯的DOX负载的丝素蛋白水凝胶为纤维网状结构；DOX负载的MC/SF复合水凝胶主要表现为多孔蜂窝状结构。随着MC含量的增加，孔隙密度增大，单位面积上的孔隙数量增多，有利于更多的DOX负载在MC/SF水凝胶中，药物释放模式的差异与孔隙大小相关。
上述各实施例及对比例所得样品的粒径尺寸、粒径分布PDI及Zeta电位数据如表1所示。上述各实施例及对比例所制备的DOX负载SF水凝胶(a)、DOX负载MC(30％)/SF复合水凝胶(b)、DOX负载MC(50％)/SF复合水凝胶(c)及DOX负载MC(70％)/SF复合水凝胶(d)的粒径分布图如图2所示。
表1
从表1和图2可以看出DOX负载MC/SF复合水凝胶的平均粒径随MC添加量的增加而减小、粒径分布PDI变窄，这是因为MC添加量的增多，增强了MC与SF之间的疏水作用，促进了溶胶-凝胶转变过程中丝素蛋白α螺旋结构向β-折叠结构转变。所有DOX负载的MC/SF复合水凝胶的表面都展现出负电荷，并且DOX负载MC/SF复合水凝胶的Zeta电位绝对值均比DOX负载纯的SF水凝胶的Zeta电位绝对值大，说明MC的加入提高了水凝胶的稳定性。
上述各实施例及对比例所得样品的载药量(LC)及包封率(EE)如表1所示。其中：
调节MC的添加量，来探究DOX负载MC/SF水凝胶的载药量和包封率。从表1可以看出，DOX负载SF、MC(30％)/SF、MC(50％)/SF、MC(70％)/SF的包封率分别为69.18％、74.77％、77.62％和83.23％，并且对应的载药量分别为1.62％、1.76％、1.93％和1.96％。MC/SF复合水凝胶的载药量及包封率随着MC添加量的增多而升高，这是因为其MC添加量的增多，促进了丝素蛋白α螺旋结构转变为疏水性的β-折叠结构，有利于更多的DOX负载在MC/SF复合水凝胶中。
图3为上述各实施例及对比例所制备的DOX负载SF水凝胶(a)、DOX负载MC(30％)/SF复合水凝胶(b)、DOX负载MC(50％)/SF复合水凝胶(c)及DOX负载MC(70％)/SF复合水凝胶(d)的XRD谱图。曲线a中，DOX负载SF水凝胶在24.70处出现结晶衍射峰，代表的是丝素蛋白silkⅠ(α螺旋)结构；曲线b、c、d中，DOX负载MC/SF复合水凝胶在20.60处出现了特殊的结晶衍射峰，代表丝素蛋白silkⅡ(β-折叠)结构。表明MC的加入，促进DOX负载MC/SF复合水凝胶的丝素蛋白α螺旋结构向β-折叠结构转变。
图4为上述各实施例及对比例所制备的DOX负载SF水凝胶(a)、DOX负载MC(30％)/SF复合水凝胶(b)、DOX负载MC(50％)/SF复合水凝胶(c)及DOX负载MC(70％)/SF复合水凝胶(d)的体外释放图，可以看出：四种样品在前24h有个突释率，随后缓慢释放，对应的DOX负载SF、MC(30％)/SF、MC(50％)/SF和MC(70％)/SF复合水凝胶的突释率分别是43.86％、43.62％、42.22％和37.57％。造成DOX的突释主要是由于部分药物吸附在复合水凝胶的表面所致。随着MC添加量的增多，DOX负载MC/SF复合水凝胶的体外释放率逐渐降低。这是由于MC添加量的增多，增强了MC疏水链段与SF疏水链段间的疏水作用，加大了DOX负载的MC/SF复合水凝胶的表面负电荷，增强阳离子药物DOX与MC/SF复合水凝胶间的静电相互作用，阻碍了DOX的释放。说明MC的加入能有效延缓DOX的释放，延长药物释放周期。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种阿霉素负载甲基纤维素/丝素蛋白复合水凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1、将1.5g已脱胶的蚕丝溶解在由11g氯化钙、11mL乙醇和14mL水构成的三元溶剂体系中，70℃加热搅拌4h，使蚕丝溶解，获得混合液；将所述混合液倒入透析袋中用去离子水透析3d，然后离心去除不溶物杂质，获得丝素蛋白溶液；
步骤2、将1g甲基纤维素加入到50mL蒸馏水中，90℃搅拌至溶解，然后冷却至室温后，再常温搅拌6h，获得甲基纤维素溶液；
步骤3、将甲基纤维素溶液与丝素蛋白溶液按体积比70％：30％混合并搅拌均匀，获得甲基纤维素/丝素蛋白复合液；
步骤4、将0.001g药物阿霉素定溶于1mL水中，得到1.0mg/mL的阿霉素溶液；然后将所述阿霉素溶液滴加至10mL所述甲基纤维素/丝素蛋白复合液中，搅拌5min，再置于50℃烘箱中干燥3d，即获得阿霉素负载甲基纤维素/丝素蛋白复合水凝胶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述透析袋的截留量为14000。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述离心是以12000rpm的转速离心13min。
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