CN110894188A - 一种2-取代卤代吡啶类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种2‑取代卤代吡啶类化合物的制备方法，以2,3‑二卤吡啶类化合物为原料，在无机碱存在下，与亲核试剂在极性非质子性溶剂和低级醇的混合溶剂中进行醚化反应，制备2‑位取代卤代吡啶类化合物，可明显抑制吡啶6‑位取代异构体的生成，提高了产品纯度，在后处理中省去了重结晶步骤，反应液经过滤、滤液浓缩、水洗后，得到含量大于96％产品，可直接供市场销售，收率88％以上，工业化生产成本可降低15％。

Description

一种2-取代卤代吡啶类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于化工中间体合成领域，具体涉及一种2-取代卤代吡啶类化合物的制备方法。
背景技术
2-取代卤代吡啶类化合物作为一种重要的化工原料，其是液晶材料、农药、医药及其它化工产品的关键中间体。
在制备此类含有2位取代卤代吡啶类化合物时，其关键步骤是原料2,3-二卤吡啶的2位卤素发生取代的醚化反应，醚化反应的进程及特点直接决定了杂质含量及产品收率，此步骤中通常会产生含量5～10％的取代位置转移的异构体，需进一步除去，影响产品收率及生产成本。
一般制备2位取代卤代吡啶类化合物的反应如下所示：
Figure BDA0001799046470000011
X、Y为卤素原子；Z为H、卤素原子或烷基等基团；W为OH或NH2基团；R为叔丁基或取代叔丁基、羧基、酯基、2-羧酸氧基、2-羧酸酯氧基。
陈强等(精细化工中间体，2005年6月第35卷第3期，35-36)报道了一种2-取代卤代吡啶类化合物的方法，由(R)-2-(对羟基苯氧基)丙酸为起始原料，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以碳酸钾为碱，四丁基溴化铵为相转移催化剂，滴加5-氯-2,3-二氟吡啶进行醚化反应，生成(R)-2-[4-(5-氯-3-氟-2-吡啶氧基)苯氧基]丙酸，再与氯丙炔制备(R)-2-[4-(5-氯-3-氟-2-吡啶氧基)苯氧基]丙酸炔丙基酯，反应完全后过滤、粗品用乙醇/水重结晶，得产品，HPLC含量98％，摩尔收率仅为86％，经实验验证，该方法中，其醚化反应制备(R)-2-[4-(5-氯-3-氟-2-吡啶氧基)苯氧基]丙酸时，会生成5～6％的(R)-2-[4-(3-氯-5-氟-2-吡啶氧基)苯氧基]丙酸。
谭成侠等(农药，2008年9月第47卷第9期，650-652)报道了一种2-取代卤代吡啶类化合物的合成方法，由(R)-2-(对羟基苯氧基)丙酸为起始原料，以碳酸钠为碱，采用Ullmann反应机理使用催化剂CuCl2与5-氯-2,3-二氟吡啶进行醚化反应，再利用氯丙炔进行酯化，经过验证，该方法的醚化反应中会生成异构体，进而该异构体与氯丙炔反应生成杂质(R)-2-[4-(3-氯-5-氟-2-吡啶氧基)苯氧基]丙酸炔丙酯，最终目标产物收率较低。
现有技术中，当目标产物含量未达到96％以上时，需要重结晶提纯，一次重结晶后产品收率降至75％左右，此时异构体的含量仍在2-3％，需通过多次重结晶降低单一杂质含量，然而多次重结晶造成产品损失较多，当单一杂质控制在1％以内时，产品收率仅为50-60％。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-取代卤代吡啶类化合物的制备方法，避免在2，3-二卤吡啶与亲核试剂进行醚化反应时生成异构体，提高了2-取代卤代吡啶类化合物产品纯度和反应收率，后处理简单，省去了重结晶步骤及设备，对环境友好，便于工业化生产。
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种2-取代卤代吡啶类化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)体系除水
对溶剂一、无机碱和亲核试剂的混合物加热，温度为80～120℃，精馏脱水，精馏脱水结束后降温至30～50℃；
所述溶剂一为氮烷基酰胺类、砜、亚砜类或杂环类极性非质子溶剂；所述亲核试剂为芳氧基类化合物或芳胺基类化合物；
2)醚化反应
向步骤1)所得混合物中加入溶剂二，升温至50～90℃，滴加2，3-二卤吡啶类化合物，于60～90℃保温反应3～12小时；
所述溶剂二为碳原子数为6以内的仲醇或叔醇类有机溶剂；所述2，3-二卤吡啶类化合物结构式如式I所示：
Figure BDA0001799046470000031
其中，X、Y为卤素原子氟、氯、溴或碘；Z为H、氟、氯、溴、碘、烷基、取代烷基、羧基或酯基；
3)后处理
过滤反应液，洗涤滤饼，合并滤液，浓缩滤液得粗产品，粗产品再经水洗或碱洗、脱水、脱色得产品，产品中目标产物含量为96％以上。
进一步，步骤1)中所述酰胺类极性非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、2，3-二甲基咪唑啉酮或N-甲基吡咯烷酮；所述杂环类极性非质子溶剂为二氧六环，所述砜类极性非质子溶剂为环丁砜。
优选地，所述芳氧基类化合物为含1-5个取代官能团的苯酚，所述芳胺基类化合物为含1-5个取代官能团的苯胺，所述取代官能团为叔丁基、取代叔丁基、羧基、酯基、2-羧酸氧基或2-羧酸酯氧基。
优选地，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的至少一种。
又，所述碳原子数为6以内的仲醇或叔醇类有机溶剂为异丙醇、异丁醇、2-戊醇和叔丁醇中的至少一种。
进一步，所述亲核试剂和2,3-二卤吡啶类化合物的摩尔比为1：1～1.5。
又，所述无机碱和亲核试剂的摩尔比为1.5～3.5：1。
优选地，所述溶剂一和亲核试剂的重量比为0.8～5：1。
又，所述溶剂二和溶剂一的重量比为2～5：1。
本发明人研究发现，在合成2位取代卤代吡啶类化合物的过程中，亲核试剂为芳氧基或芳胺基类化合物，与2，3-二卤吡啶进行反应，采用一种极性非质子性溶剂作为反应介质时常生成异构化杂质，部分取代会发生在吡啶-6位，产生取代位置转移的6-位取代异构体，该异构体含量在5～10％，这样一来，取代位置在吡啶-2位的产物含量降低，同时，单一杂质的含量大于3％，需要通过重结晶除去，才能达到产品纯度在96％以上的要求，而重结晶时，目标产物也会产生损失，通过实验发现，通过添加相转移催化剂、降低反应温度、改变投料等方式均无法控制反应中此异构体的生成。
本发明采用极性非质子性溶剂和低级醇溶剂的混合溶剂方案，该体系中，吡啶上的卤素可能先与醇类溶剂形成氢键络合，阻碍了亲核试剂与吡啶-6位的反应，从而明显抑制了6-位取代异构体的生成，使异构体含量控制至1％以下，吡啶-2位取代产物的选择性得到保证，提高了产品纯度，在后处理中省去了重结晶步骤，反应液经过滤、滤液浓缩、水洗后，得到含量大于96％产品，可直接供市场销售。
本发明选择碳原子数为6以内的仲醇或叔醇类有机溶剂，避免了醇类溶剂与2,3-二卤吡啶发生亲核取代反应而产生杂质；在反应开始前对体系进行脱水，避免发生水解反应，减少杂质的生成，进而有利于亲核取代主反应进行。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明在醚化反应中采用混合溶剂方案，可以有效控制吡啶6-位取代异构体的生成，反应产物中单一杂质的含量大大降低，异构体含量控制至1％以下，经简单后处理可得到含量大于96％的产品，收率在88％以上，直接供市场销售。
本发明中，抑制了异构体的生成，提高了主产物含量，省去了重结晶步骤，也避免了主产物的结晶损失，反应收率可提高10％以上，工业化生产成本可降低15％以上。
附图说明
图1为本发明实施例4中2-[4-(3-氯-5-氟-2-吡啶氧基)苯氧基]丙酸甲酯产品的HPLC图谱。
图2为对比例2中2-[4-(3-氯-5-氟-2-吡啶氧基)苯氧基]丙酸甲酯产品的HPLC图谱。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1 2-(4-叔丁基-苯氧)-基-3-氟-5-甲基吡啶的制备方法
向带精馏柱的干燥反应瓶中投入N,N-二甲基甲酰胺(35g，0.474mol)、氢氧化钠(14.2g，0.342mol)和对叔丁基苯酚(31.3g，0.206mol)，开启真空泵抽至-0.095MPa，升温至80～100℃精馏分水，精馏结束后降温至30～50℃，投入异丙醇(60g，0.989mol)，而后升温至50～60℃，缓慢滴加2,3-二氟-5-甲基吡啶(30g，0.228mol)，60～65℃保温反应3小时，HPLC中控对叔丁基苯酚含量小于0.5％反应结束，后处理经过滤、滤饼洗涤、合并滤液浓缩得粗油，粗油再经水洗或碱洗、脱水和活性炭脱色得2-(4-叔丁基-苯氧)-基-3-氟-5-甲基吡啶(54.9g，0.205mol)，含量97％，收率90.18％，其中异构体2-(4-叔丁基-苯氧)-基-3-甲基-5-氟吡啶含量为0.3％。
实施例2 4-(3-氟-5-氯-2-吡啶氧基)苯甲酸制备方法
向带精馏柱的干燥反应瓶中投入二甲亚砜(900g，11.4mol)、碳酸钾(840g，5.9mol)和对羟基苯甲酸(260.6g，1.87mol)，开启真空泵抽至-0.095MPa，升温精馏分水，精馏结束后降温至30～50℃投入叔丁醇(2210g，29.5mol)，而后升温至60～65℃缓慢滴加2,3-二氟-5-氯吡啶(300g，1.97mol)，80～90℃保温反应6小时，HPLC中控对羟基苯甲酸含量小于0.5％反应结束，后处理经过滤、多次滤饼洗涤、合并滤液浓缩得粗油，粗油再经pH＝1～2的盐酸水洗，析出产品经过滤、粉碎、干燥后得4-(3-氟-5-氯-2-吡啶氧基)苯甲酸(485g，1.75mol)，含量96.4％，收率88.85％，其中异构体4-(3-氯-5-氟-2-吡啶氧基)苯甲酸含量为0.8％。
实施例3 4-[(3-氯-5-三氟甲基吡啶基)-2-氨基]-苯甲酸乙酯的制备方法
向带精馏柱的干燥反应瓶中投入二甲亚砜(35g，0.444mol)、氢氧化钾(9.54g，0.165mol)和对氨基苯甲酸乙酯(23g，0.137mol)，开启真空泵抽至-0.095MPa，升温精馏分水，精馏结束后降温至30～50℃投入叔丁醇(100g，1.34mol)，而后升温至70～75℃缓慢滴加2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶(30g，0.138mol)，保温反应8小时，HPLC中控苯胺含量小于0.5％反应结束，后处理经过滤、多次滤饼洗涤、合并滤液浓缩得粗油，粗油再经水洗或碱洗、脱水和活性炭脱色得4-[(3-氯-5-三氟甲基吡啶基)-2-氨基]-苯甲酸乙酯(43.5g，0.121mol)，含量96％，收率88.1％，其中异构体4-[(2-三氟甲基-5-氯吡啶基)-2-氨基]-苯甲酸乙酯含量为0.4％。
实施例4 2-[4-(3-氯-5-氟-2-吡啶氧基)苯氧基]丙酸甲酯的制备方法
向带精馏柱的干燥反应瓶中投入N,N-二甲基乙酰胺(60g，0.683mol)、碳酸钠(74.5g，0.675mol)，开启真空泵抽至-0.095MPa，升温精馏分水，精馏结束后降温至30～50℃投入2-丁醇(110g，1.48mol)和原料2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯(33.43g，0.169mol)，而后升温至40～50℃缓慢滴加2,3-二氯-5-氟吡啶(30g，0.177mol)，保温反应3小时，HPLC中控，原料2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯含量小于0.5％时反应结束，后处理经过滤、多次滤饼洗涤、合并滤液浓缩得粗油，粗油再经水洗或碱洗、脱水和活性炭脱色得2-[4-(3-氯-5-氟-2-吡啶氧基)苯氧基]丙酸甲酯(53g，0.159mol)，含量97.4％，收率94.04％，其中异构体2-[4-(3-氟-5-氯-2-吡啶氧基)苯氧基]丙酸甲酯含量为0.5％，参见图1，其中，横坐标表示保留时间，纵坐标为峰高，图谱解析结果参见表1。
表1
Figure BDA0001799046470000061
注：中间体*为2-[4-(3-氯-5-氟-2-吡啶氧基)苯氧基]丙酸
对比例1 4-(3-氟-5-氯-2-吡啶氧基)苯甲酸的制备方法
向带精馏柱的干燥反应瓶中投入二甲亚砜(90g，1.14mol)、碳酸钾(84g，0.590mol)和对羟基苯甲酸(26.06g，0.187mol)，开启真空泵抽至-0.095MPa，升温精馏分水，而后升温至60～65℃缓慢滴加2,3-二氟-5-氯吡啶(30g，0.197mol)，80～90℃保温反应5小时，HPLC中控对羟基苯甲酸含量小于0.5％反应结束，后处理经过滤、多次滤饼洗涤、合并滤液浓缩得粗油，粗油再经pH＝1～2的盐酸水洗，析出产品经过滤、粉碎、干燥后得4-(3-氟-5-氯-2-吡啶氧基)苯甲酸(46g，0.155mol)，含量90.1％，收率78.67％，其中异构体4-(3-氯-5-氟-2-吡啶氧基)苯甲酸含量为5％。由于产品含量未达到96％以上，需要用乙醇重结晶，最终产品收率为70.5％。
对比例2 2-[4-(3-氯-5-氟-2-吡啶氧基)苯氧基]丙酸甲酯的制备方法
向带精馏柱的干燥反应瓶中投入N,N-二甲基乙酰胺(60g，0.683mol)、碳酸钠(74.5g，0.675mol)，开启真空泵抽至-0.095MPa，升温精馏分水，精馏结束后降温至30～50℃投入2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯(33.43g，0.169mol)，而后升温至40～50℃缓慢滴加2,3-二氯-5-氟吡啶(30g，0.177mol)，保温反应3小时，HPLC中控，2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯含量小于0.5％时反应结束，后处理经过滤、多次滤饼洗涤、合并滤液浓缩得粗油，粗油再经水洗或碱洗、脱水和活性炭脱色得2-[4-(3-氯-5-氟-2-吡啶氧基)苯氧基]丙酸甲酯(51g，0.144mol)，含量92％，收率85.4％，其中异构体2-[4-(3-氟-5-氯-2-吡啶氧基)苯氧基]丙酸甲酯含量为6.4％，参见图2，其中，横坐标表示保留时间，纵坐标为峰高，图谱解析结果参见表1，由于产品含量未达到96％以上，需要用乙醇重结晶，一次重结晶后产品收率为75.1％，异构体的含量仍在2-3％，通过多次重结晶降低异构体含量，当异构体含量降低至1％以下时，产品收率仅为50-60％。
对比例3 2-[4-(3-氯-5-氟-2-吡啶氧基)苯氧基]丙酸甲酯的制备方法
向干燥带精馏柱的反应瓶中投入N,N-二甲基甲酰胺(30g，0.407mol)、碳酸钾(62.8g，0.45mol)，开启真空泵抽至-0.095MPa，升温精馏分水，精馏结束后降温至30～50℃投入2-(4-羟基苯氧基)丙酸甲酯(22.3g，0.112mol)和无水乙腈(70g，1.69mol)，而后升温至40～50℃缓慢滴加2,3-二氯-5-氟吡啶(20g，0.118mol)，保温反应3小时，HPLC中控2-(44-羟基苯氧基)丙酸甲酯含量小于0.5％反应结束，后处理经过滤、多次滤饼洗涤、合并滤液浓缩得粗油，粗油再经水洗或碱洗、脱水和活性炭脱色得2-[4-(3-氯-5-氟-2-吡啶氧基)苯氧基]丙酸甲酯(35g，0.097mol)，含量90％，收率86％，其中包括异构体2-[4-(3-氟-5-氯-2-吡啶氧基)苯氧基]丙酸甲酯，该异构体含量为6.5％，由于产品含量未达到96％以上，需要用乙醇重结晶，最终产品收率为75.8％。

Claims (9)

1.一种2-取代卤代吡啶类化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)体系除水
对溶剂一、无机碱和亲核试剂的混合物加热，温度为80～120℃，精馏脱水，精馏脱水结束后降温至30～50℃；
所述溶剂一为氮烷基酰胺类、砜、亚砜类或杂环类极性非质子溶剂；
所述亲核试剂为芳氧基类化合物或芳胺基类化合物；
2)醚化反应
向步骤1)所得混合物中加入溶剂二，升温至50～90℃，滴加2，3-二卤吡啶类化合物，于60～90℃保温反应3～12小时；
所述溶剂二为碳原子数为6以内的仲醇或叔醇类有机溶剂；所述2,3-二卤吡啶类化合物结构式如式I所示：
Figure FDA0001799046460000011
其中，X、Y为卤素原子氟、氯、溴或碘；Z为H、氟、氯、溴、碘、烷基、取代烷基、羧基或酯基；
3)后处理
过滤反应液，洗涤滤饼，合并滤液，浓缩滤液得粗产品，粗产品再经水洗或碱洗、脱水、脱色得产品，产品中目标产物含量为96％以上。
2.根据权利要求1所述2-取代卤代吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述酰胺类极性非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基咪唑啉酮或N-甲基吡咯烷酮；所述杂环类极性非质子溶剂为二氧六环，所述砜类极性非质子溶剂为环丁砜。
3.根据权利要求1所述2-取代卤代吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述芳氧基类化合物为含1-5个取代官能团的苯酚，所述芳胺基类化合物为含1-5个取代官能团的苯胺，所述取代官能团为叔丁基、取代叔丁基、羧基、酯基、2-羧酸氧基或2-羧酸酯氧基。
4.根据权利要求1所述2-取代卤代吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的至少一种。
5.根据权利要求1所述2-取代卤代吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述碳原子数为6以内的仲醇或叔醇类有机溶剂为异丙醇、异丁醇、2-戊醇和叔丁醇中的至少一种。
6.根据权利要求1所述2-取代卤代吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述亲核试剂和2，3-二卤吡啶类化合物的摩尔比为1：1～1.5。
7.根据权利要求1所述2-取代卤代吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述无机碱和亲核试剂的摩尔比为1.5～3.5：1。
8.根据权利要求1所述2-取代卤代吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂一和亲核试剂的重量比为0.8～5：1。
9.根据权利要求1-8任一项所述2-取代卤代吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂二和溶剂一的重量比为2～5：1。
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