CN110892060B - 用于播种和培养的系统和方法 - Google Patents

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Abstract

一种用于将治疗活性成分(TAI)播种到多孔支架上的系统，包括用于容纳支架的第一腔室，用于存储TAI的TAI存储装置，用于存储TAI培养基的至少一个第二腔室，以及用于接收来自压缩源的气体的气体入口。流动回路连接至第一腔室、TAI存储装置、第二腔室和气体入口，用于将TAI、TAI培养基和气体输送至支架。泵在流动回路中泵送TAI、TAI培养基和气体中的至少一个。系统还包括处理器，该处理器经由多个阀调节TAI、TAI培养基和气体向支架的输送。

Description

用于播种和培养的系统和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2017年4月7日提交的美国临时申请No.62/483,031的权益，该临时申请的全部内容通过引用合并于此。
技术领域
本公开大体上涉及组织生物工程，并且更具体地涉及用于播种和培养多孔支架的方法和系统，多孔支架用于骨骼、软骨、韧带、肌肉、脂肪、牙齿和肌腱，以及其他可能性的组织工程。
背景技术
成骨支架中的人类干细胞的生物反应器培养已经显示出支持骨基质的细胞存活、分化、成熟和沉积，同时限制了不需要的谱系的发育并且有助于移植后的持续重塑和血管化。
然而，培养支架的传统方法通常涉及由实验室技术人员使用多种工具或装置手动进行的操作，包括将支架浸入培养皿中的培养基中、干燥支架、将细胞放置到支架上、以及将支架浸入培养基浴中以促进细胞生长。因此，需要有一种成本有效且简化的机构，以在没有大量劳力的情况下处理支架的培养。本文描述的公开技术满足了该需求。另外，本文描述的系统能够通过减少处理中的用户交互实现稳健的处理控制和无菌性的维持。
发明内容
本公开的技术涉及一种用于将治疗活性成分(TAI)播种到多孔支架上的系统。该系统包括用于容纳支架的第一腔室，用于存储TAI的TAI存储装置，用于存储TAI培养基的至少一个第二腔室，以及用于接收来自压缩源的气体的气体入口。流动回路联接到(i)第一腔室、(ii)TAI存储装置、(iii)第二腔室和(iv)气体入口。流动回路将TAI、TAI培养基和气体输送至支架。泵在流动回路中泵送TAI、TAI培养基和气体中的至少一个。该系统还包括多个阀，多个阀用于调节TAI、TAI培养基和气体向支架的输送。
在一些实施例中，流动回路包括在第一腔室和第二腔室之间的培养基供应管线和培养基返回管线，连接到TAI存储装置的用于输送TAI的TAI供应管线，以及连接到气体入口的用于输送气体的气体供应管线。
在一些实施例中，多个阀包括用于调节TAI培养基从第二腔室向支架的输送的培养基阀，用于调节气体从气体入口的输送的气体阀，用于调节TAI从TAI存储装置的输送的TAI阀，用于调节气体向第一腔室的输送的第一腔室阀，和用于调节从第一腔室的流动的排废阀。
在一些实施例中，系统包括处理器，处理器用于通过在打开位置和关闭位置之间切换一个或多个阀来调节支架的播种和培养。处理器被构造成通过泵来调整泵速。
在一些实施例中，处理器通过操作阀以控制TAI培养基和TAI的流动，来调节用TAI培养基处理支架。
在一些实施例中，处理器通过调整阀，使得气体阀、第一腔室阀和排废阀处于打开位置，而剩余的阀处于关闭位置，来调节用气体从支架中去除过量的TAI培养基。
在一些实施例中，处理器通过在打开位置和关闭位置之间重复地交替切换气体阀、第一阀和排废阀中的每一个阀，而使剩余的阀处于关闭位置，来调节通过支架的加压气体爆发的脉冲。
在一些实施例中，在释放加压气体爆发之前，处理器将气体阀切换到打开位置，并且将第一腔室阀切换到关闭位置，以产生加压气体。
在一些实施例中，处理器将气体阀切换到关闭位置，并且将第一腔室切换到打开位置，以将加压气体爆发释放到第一腔室中。
在一些实施例中，处理器通过调整阀，使得TAI阀和排废阀处于打开位置，而剩余的阀处于关闭位置，来调节从TAI存储装置释放TAI。
在一些实施例中，处理器通过调整阀，使得培养基阀、第一腔室阀和排废阀处于打开位置，而剩余的阀处于关闭位置，来调节将TAI泵送到第一腔室中。
在一些实施例中，系统进一步包括支架转向器，支架转向器由马达(其包括各种类型的马达，诸如旋转致动器、步进马达、有刷马达、无刷马达、气动马达、液压马达等)驱动，用于使容纳在第一腔室中的支架旋转通过多个位置。
在一些实施例中，处理器通过指示马达驱动支架转向器以旋转支架通过多个位置，来调节支架上的TAI粘附。
在一些实施例中，系统包括用于驱动泵的马达。
在一些实施例中，处理器通过指示马达驱动泵以将TAI培养基泵送到第一腔室中并持续预定时间段，来调节TAI培养。
在一些实施例中，移植物包括以下组织中的一种或多种：骨、软骨、韧带、肌肉、脂肪、皮肤、神经、淋巴结、骨髓、牙齿和肌腱。在某些实施例中，移植物是骨移植物。
在一些实施例中，压缩源提供CO2、N2或混合气体。
本公开技术的另一个方面涉及一种将TAI播种和培养到多孔支架中的方法。该方法包括将支架容纳在第一腔室中。流动回路将TAI、TAI培养基和气体从TAI存储装置、至少一个第二腔室和气体入口输送到支架。泵在流动回路中泵送TAI、TAI培养基和气体中的至少一个。处理器经由多个阀调节TAI、TAI培养基和气体向支架的输送。
在一些实施例中，多个阀包括用于调节TAI培养基从第二腔室的输送的培养基阀，用于调节气体从气体入口的输送的气体阀，用于调节TAI从TAI存储装置的输送的TAI阀，用于调节气体向第一腔室的输送的第一腔室阀，和用于调节从第一腔室的流动的排废阀。
在一些实施例中，处理器通过在打开位置和关闭位置之间重复地交替切换气体阀、第一腔室阀和排废阀中的每一个阀，而使剩余的阀处于关闭位置，来调节通过支架的加压气体爆发的脉冲。
在一些实施例中，在释放加压气体爆发之前，处理器将气体阀切换到打开位置，并且将第一腔室阀切换到关闭位置，以产生加压气体。
在一些实施例中，处理器将气体阀切换到关闭位置，并且将第一腔室阀切换到打开位置，以将加压气体爆发释放到第一腔室中。
在一些实施例中，移植物包括以下组织中的一种或多种：骨、软骨、韧带、肌肉、脂肪、皮肤、神经、淋巴结、骨髓、牙齿和肌腱。在某些实施例中，移植物是骨移植物。
本公开技术的进一步方面涉及一种处理多孔支架的表面的方法。该方法包括使用液体和气体压力，以薄层润湿和涂覆多孔支架的表面，以促使细胞溶液的芯吸，形成均匀播种的支架。
在一些实施例中，该方法包括将多孔支架容纳在第一腔室中；经由流动回路将TAI、TAI培养基和气体从TAI存储装置、至少一个第二腔室和气体入口输送到支架；通过泵在流动回路中泵送TAI、TAI培养基和气体中的至少一个；和通过处理器经由多个阀调节TAI、TAI培养基和气体向支架的输送。
本公开技术的另一个方面涉及一种用于集成到用于支架播种和培养的自动化系统中的预组装套件。该预组装套件包括支架，用于容纳支架的第一腔室，用于储存目的的第二腔室，和用于将生物反应器与储存器连接的流动回路。支架、第一腔室、第二腔室和流动回路被组装，以形成用于支架播种和培养的自动化系统的输入。与预组装套件集成之后的自动化系统包括：第一腔室，第一腔室用于容纳支架；第二腔室，第二腔室用于存储TAI培养基；治疗活性成分(TAI)存储装置，TAI存储装置用于存储TAI；气体入口，气体入口用于接收来自压缩源的气体；流动回路，流动回路联接到(i)第一腔室、(ii)TAI存储装置、(iii)第二腔室和(iv)气体入口，流动回路将TAI、TAI培养基和气体输送至支架；泵，泵用于在流动回路中泵送TAI、TAI培养基和气体中的至少一个；和多个阀，多个阀用于调节TAI、TAI培养基和气体向支架的输送。
所描述的实例实施例的各个方面可以与某些其他实例实施例的方面组合以实现又一些实施例。应当理解的是，任何一个实例的一个或多个特征可以与另一个实例的一个或多个特征组合。另外，任何一个或多个实例中的任何单个特征或特征组合都可以构成可专利性的主题。通过考虑以下详细描述中包含的信息，该技术的其他特征将变得显而易见。
附图说明
当结合附图阅读时，更好地理解该技术的以下详细描述。为了说明的目的，在附图中示出了示例性实施例，但是本主题不限于所公开的特定元件和工具。附图中的部件仅出于说明目的而示出，并且可能未按比例绘制。
图1是根据本技术的一个实施例的自动播种和培养系统的示意图。
图2是根据本技术的一个实施例的通过支架转向器的转动机构的示意图。
图3是根据本技术的一个实施例的自动播种和培养系统的流体回路的示意图。
图4是根据本技术的一个实施例的联接到自动播种和培养系统的流体回路的电路的示意图。
图5是根据本技术的一个实施例的在(a)预润湿处理和(b)TAI输送和粘附处理期间的支架的示意图。
图6是根据本技术的一个实施例的将培养基流引入到第一腔室的自动播种和培养系统的回路构造的示意图。
图7是根据本技术的一个实施例的将气体引入到第一腔室的自动播种和培养系统的回路构造的示意图。
图8是根据本技术的一个实施例的将加压气体爆发引入到第一腔室的自动播种和培养系统的回路构造的示意图。
图9是根据本技术的一个实施例的在预润湿处理期间的支架的示意图。
图10是根据本技术的一个实施例的将TAI溶液引入到正好在第一腔室之前的点的自动播种和培养系统的回路构造的示意图。
图11是根据本技术的一个实施例的将TAI溶液泵入到第一腔室中的自动播种和培养系统的回路构造的示意图。
图12是根据本技术的一个实施例的使支架旋转通过不同位置的自动播种和培养系统的回路构造的示意图。
图13是示出根据本技术的一个实施例的处于不同旋转位置的支架的示意图。
图14是比较由于将支架旋转到不同位置而导致的不同效果的示意图。
图15是根据本技术的一个实施例的在培养处理期间将连续培养基流引入到第一腔室中的自动播种和培养系统的回路构造的示意图。
图16是根据本技术的一个实施例的自动播种和培养系统的替代回路构造的示意图。
图17示出了ATI在整个大型多孔支架中的均匀输送和附着。
具体实施方式
在下面的详细描述中，通过实例的方式阐述了许多具体细节，以便提供对相关教导的透彻理解。然而，对于本领域技术人员而言显而易见的是，可以在没有这种细节的情况下实践本教导。在其他情况下，为了避免不必要地混淆本教导的各个方面，在没有细节的情况下，已经以相对高级别描述了公知的方法、处理、部件和/或电路。
1.概述
本技术涉及通过在成骨支架中培养人干治疗活性成分(TAI)来工程化定制设计的自体移植物。TAI可以包括以下之一或组合：细胞、药物、蛋白质和水凝胶，以及其他可能性。移植物可以包括以下组织中的一种或多种：骨头、软骨、韧带、肌肉、脂肪、皮肤、神经、淋巴结、骨髓、牙齿和肌腱，以及其他可能性。可以基于来自患者的计算机断层摄影(CT)扫描的解剖学缺陷的精确三维(3D)模型来设计患者特定的移植物。使用3D图像，可以制造解剖学形状的支架。
本技术涉及用于通过播种和培养支架来培养准备植入的移植物的系统100。图1提供了根据一个实施例的系统100的示意图。系统100可以是处理支架的播种和培养的多合一装置。例如，系统100可以进行但不限于以下所有步骤：包括气体清除的预润湿支架，用TAI浸渍支架，旋转支架以提供均匀的播种，输送TAI培养基以喂养TAI，以及去除TAI产生的废物。
参考图1，系统100可以包括第一腔室102，第一腔室102提供用于使支架生长成移植物的环境。第一腔室可以包括用于容纳支架的模具。可以基于3D图像来定制模具，以便符合支架的构造。
系统100可以通过将TAI溶液输送至支架，以利用TAI来灌注支架。TAI溶液可以存储在TAI存储装置106中。TAI存储装置106可以是注射器。TAI溶液可以包括TAI的浓缩悬浮液。TAI可以从患者自身的组织中获得或提取。可以将TAI溶液输送到第一腔室102，以便用TAI浸渍支架。TAI可以在支架中增殖并扩展到足够的量以形成有活性的移植物。
系统100还可以包括一个或多个第二腔室108，用于存储TAI的食物源，例如TAI培养基，该食物源要被输送到第一腔室102以便喂养TAI。第二腔室108可以是TAI培养基腔室108。系统100可以包括气体入口110，气体入口110用于从压缩源接收气体，并且气体要被输送到第一腔室102。压缩源可以提供CO2、N2或混合气体。
第一腔室102可以包括入口102a，入口102a用于接收TAI培养基、TAI、用于播种和培养存储在其中的支架的气体。第一腔室可以包括出口102b，出口102b用于释放包括气泡的气体、过量的TAI培养基、和由TAI产生的废物。
TAI培养基腔室108可以具有出口108a，出口108a联接至培养基供应管线120，用于释放TAI培养基，以在第一腔室102中喂养TAI。TAI培养基腔室108可以具有入口108b，入口108b联接到培养基返回管线122，用于接收从第一腔室102返回的TAI培养基以及在第一腔室102中由TAI产生的废物。TAI培养基腔室108可以存储由TAI产生的废物。TAI培养基腔室108还可以经由培养基返回管线122接收和收集由第一腔室102产生的气泡。
培养基供应管线120可以将TAI培养基腔室108的出口108a连接到第一腔室102的入口102a。培养基供应管线120可以行进通过由马达114驱动的泵112，用于调节培养基供应管线120中的流体移动。泵112可以是蠕动泵、注射器或隔膜泵，以及其他可能性。马达114可以从各种类型的马达中选择，各种类型的马达例如是旋转致动器、步进马达、有刷马达、无刷马达、气动马达和液压马达，以及其他可能性。此外，培养基供应管线120可行进通过培养基阀124和第一腔室阀126。每个阀可以具有允许流通过培养基供应管线120的打开位置和阻止流的关闭位置。例如，培养基阀124可调节TAI培养基腔室108与泵112之间的流动，而第一腔室阀126可以调节泵112与第一腔室102之间的流动。培养基阀124可以调节TAI培养基从TAI培养基腔室108腔室到支架的输送。
培养基返回管线122可以将TAI培养基腔室108的入口108b连接到第一腔室102的出口102b。此外，培养基返回管线122可以行进通过排废阀128。排废阀128可以调节从第一腔室102到TAI培养基腔室108的流动。例如，排废阀128可以具有允许流通过培养基返回管线120的打开位置和阻止流的关闭位置。培养基返回管线122可以将TAI培养基从第一腔室102运输回到TAI培养基腔室中，用于再利用。
TAI存储装置106可以联接到TAI供应管线134。TAI供应管线134可以行进通过TAI阀136。TAI阀136可以调节TAI在TAI供应管线134中的流动。例如，TAI阀136可以具有允许TAI流通过TAI供应管线134的打开位置和阻止TAI流的关闭位置。TAI供应管线134可以在联接点131a处与培养基供应管线120会合，在联接点131a处，来自TAI供应管线134的TAI流入培养基供应管线120中。
气体入口110可以是无菌气体过滤器，例如PTFE膜或高效微粒空气(HEP A)过滤入口。气体入口110可以是受到温度和气氛控制的。气体入口110可以联接到气体供应管线130。气体供应管线130可以行进通过气体阀132。气体阀132可以调节气体供应管线130中的气体流。例如，气体阀132可以具有允许气体流通过气体供应管线130的打开位置和阻止气体流的关闭位置。气体供应管线130可以在联接点131b处与培养基供应管线120会合，在联接点131b处，来自气体供应管线130的气体流入培养基供应管线120中。当培养基供应管线120运载气体时，泵112和第一腔室阀126可以向第一腔室102充入气体和从第一腔室102清除气体。
本文所述的管线120、122、130和134可以是软管，例如铂金固化硅胶管。管线120、122、130和134可以形成流动回路。本文所述的阀124、126、128、132和136可以是电磁阀，例如夹管阀。阀可以控制通过管线或通过流动回路的流动。在一个实施例中，夹管阀可以挤压软管，以便限制通过软管的流动。
系统100可以包括支架转向器或旋转保持器116。支架转向器116可以用作用于保持第一腔室102的夹具。支架转向器116可以具有柔性臂116a，以便保持诸如各种几何形状的各种构造的第一腔室。由马达118驱动的支架转向器116可以旋转第一腔室102，以便能够实现均匀的支架播种。马达118可以选自各种类型的马达，例如旋转致动器、步进马达、有刷马达、无刷马达、气动马达和液压马达，以及其他可能性。图2提供了作用中的旋转第一腔室102以及其中所包含的支架104的支架转向器116的示意图。
图3是根据本技术的一个实施例的系统100的流体回路的示意图。在图3中，包括气体、TAI培养基和TAI溶液的三个分开的输入分别从气体入口110、TAI培养基腔室108和TAI存储装置106被引入到容纳支架的第一腔室102中。这些输入中的每个输入可以通过一个或多个专用阀与第一腔室102隔离。例如，气体、TAI培养基和TAI溶液可以分别通过气体阀132、培养基阀124和TAI阀136与第一腔室102隔离。泵112和第一腔室阀126可以向第一腔室102充入气体和从第一腔室102清除气体。排废阀128可以调节从第一腔室102到TAI培养基腔室108的流动。
图4是根据本技术的一个实施例的联接到系统100的流体回路的电路的示意图。如图4所示，每个阀124、126、128、132和136的操作可以由处理器或微控制器140控制。处理器140可以包括预加载的代码，用户可以经由用户界面148上载或编辑该预加载的代码。处理器140可以接收支架104和第一腔室102的几何特性，例如空隙容积。这种信息可以由用户经由用户界面148提供。基于几何特性，处理器140可以确定在每个阀的打开位置和关闭位置之间切换每个阀的时间，以便控制流动，并且指示每个阀经由继电器板142进行切换。
此外，处理器140可以控制驱动泵112的马达114，以及驱动支架转向器116的马达118。处理器可以确定用于操作马达的参数，并且经由它们各自的马达驱动器144与马达通信。处理器可以通过泵112来调整泵速。
系统100可以包括一个或多个传感器或采样端口146，用于从系统100中的流动中获取化学和物理读数或样本。处理器104可以分析读数，以确定系统100是否已经经历了任何故障。处理器104还可以依赖于读数来生成实验数据。
用户界面148可以提供显示系统100的操作信息的屏幕。用户界面148还可以提供用于接收用户输入的开关。用户接口148可以具有用于接收算法以控制系统100的USB端口。
为了简化的目的，在图4中未示出电源。
2.播种和培养处理
系统100可以根据以下描述的实施例调节支架的播种和培养。
2.1初始化
在初始化时，处理器140可以设置有用于根据马达规格来操作马达114和118的恒定参数。处理器140的引脚也可以被初始化。在初始化时，处理器104还可以设置有播种参数，例如描述培养基循环多长时间、第一腔室转速和位置、以及加压时间的变量。此外，处理器104可以设置有用于不同功能的泵速度和泵容积。马达位置和程序位置也可以被初始化。
在初始化时，处理器140可以将所有阀切换到其关闭位置。用户界面148可以向用户显示诸如以下的指令：(1)要求用户加载第一腔室102以及管线120、122、130和134，(2)要求用户解锁培养基流，(3)要求用户输入第一腔室类型。基于第一腔室类型，处理器可以确定第一腔室的容积以及灌注TAI培养基的流速。在一个实施例中，第一腔室的容积和流速可以由用户提供。
2.2播种
播种处理可以包括(1)预润湿处理(以下所述的阶段1-3)，(2)TAI输送处理(以下所述的阶段4-5)和(3)TAI粘附处理(以下所述的阶段6)。
如图5所示，在预润湿处理期间，TAI培养基被输送到支架中并且填充支架中包括其壁的空隙空间。作为预润湿处理的一部分，气体被引入到支架中并且填充支架中的空隙空间。预润湿对于将TAI粘附到支架上是非常重要的。在TAI输送处理期间，将TAI输送至支架。在TAI粘附处理期间，TAI可以爬入到支架的预润湿壁的缝隙中。
预润湿处理可以润湿支架的所有内表面。预润湿处理可以为TAI输送处理和TAI粘附处理提供益处。例如，作为预润湿处理的结果，可以激励TAI溶液通过毛细作用和表面张力爬入到支架的壁的缝隙中。因此，TAI溶液可以移动到TAI溶液以其他方式将无法顺其自然行进至的难以到达的地方中。结果，预润湿处理最终使TAI溶液能够覆盖支架的更多表面区域并且与其形成粘附。预润湿处理对于具有多孔结构的支架特别重要，因为多孔结构包含许多圆形腔体，这些腔体具有阻碍流体流的潜在小进口和尖锐特征。利用预润湿的益处，输入的TAI可以容易地爬入到预润湿壁的缝隙中。
下面提供了对播种处理的每个阶段的详细讨论。
2.2.1阶段1：培养基冲洗(预润湿部分1)
在预润湿处理之前，可以将完全干燥的支架放置在第一腔室102中。支架可以具有3D多孔结构。图6示出了在预润湿处理的第一阶段中的系统100的回路构造。处理器可以通过操作阀以控制TAI培养基和TAI的流动来调节用TAI培养基处理支架。如图6所示，处理器140可以将培养基阀124、第一腔室阀126和排废阀128切换到它们的打开位置，而气体阀132和TAI阀136处于它们的关闭位置。来自TAI培养基腔室108的预定量的TAI培养基可以经由泵112被泵送到第一腔室102中。当TAI培养基被泵送到第一腔室102中时，TAI培养基可填充支架中包括其壁的空隙空间。结果，存储在第一腔室102中的支架可以被冲洗并且被浸泡在TAI培养基的强制流动中。TAI培养基的强制流动可能会增加被TAI培养基润湿的支架的表面区域的量。例如，支架的所有表面均可以被TAI培养基润湿。
在将TAI培养基输送到第一腔室102中之后，处理器140可以将培养基阀124、第一腔室阀126和排废阀128切换到其关闭位置。
2.2.2阶段2：气体清除1(预润湿部分2)
图7是在预润湿处理的第二阶段中的系统100的回路构造的示意图。在该阶段中，作为可选步骤，处理器140可以首先初始化第一腔室位置，以防止管缠结。例如，处理器140可以指示马达118旋转支架转向器116，以便将第一腔室102和包含在其中的支架旋转到特定位置。例如，第一腔室102可以旋转到如图1所示的位置，其中入口102a处于顶部，而出口102b处于底部。作为第一腔室102旋转的结果，包含在其中的支架可以旋转到如图13所示以及也如图14所示的位置3(180°旋转)。如图14所示，当入口102a处于顶部并且出口102b处于底部时，重力帮助第一腔室中的流动，并有助于流体排出。在其他实例中，第一腔室102和包含在其中的支架可以旋转到其他合适的位置。该旋转步骤可以是可选的，使得处理器140可以省略旋转步骤，并以下一步骤开始预润湿处理的第二阶段。
接下来，处理器140可以打开气体阀132、第一腔室阀126和排废阀128。此后，来自气体入口110的气体可以经由泵112被泵送到第一腔室中。当气体被引入通过支架时，支架的空隙空间中的过量TAI培养基可以从支架中去除，并且可以返回到TAI培养基腔室108。当从支架中去除大部分TAI培养基时，TAI培养基的薄层可能残留在支架的内壁和外壁中。在短时间之后，处理器140可以关闭气体阀132，第一腔室阀126和排废阀128。
第二阶段可以有助于后面阶段中的TAI的容积分配。
2.2.3阶段3：气体清除2(预润湿部分3)
图8是在预润湿处理的第三阶段中的系统100的回路构造的示意图。在该阶段中，处理器140可以确定多个气体爆发。
每个气体清除可以包括气体充入步骤和气体释放步骤。在气体充入步骤，处理器140可以打开气体阀132和排废阀128，而其他阀保持关闭。在泵112的控制下，气体可以从气体入口110流入气体供应管线130中。由于第一腔室阀126处于其关闭位置，因此加压气体可以被临时存储在气体入口110和第一腔室阀126之间的一条管线或多条管线中。运载加压气体的一条管线或多条管线可以由柔性材料制成，并且在一端保持关闭并且将气体推入其中时可以像气球一样膨胀。
在气体释放步骤，处理器140可以在气体爆发之前首先关闭气体阀132。然后，处理器140可以打开第一腔室阀126，以将加压气体爆发的一个脉冲释放到第一腔室102中，而排废阀128保持打开。该气体爆发可以通过强烈压缩第一腔室102中的TAI培养基来润湿第一腔室102中的支架。该气体爆发还可以喷射出支架的空隙空间中的任何存留TAI培养基。在释放气体爆发之后，处理器140可以关闭第一腔室阀126和排废阀128，来为下一个气体爆发做准备。
处理器140可以重复地交替进行气体充入和释放步骤，直到释放出确定数量的气体爆发为止。下面产生的表1提供了在该第三阶段中的阀操作的示例性顺序。
功能 阀132 阀126 阀128
充入 打开 关闭 打开
预爆发 关闭 关闭 打开
爆发 关闭 打开 打开
预充入 关闭 关闭 关闭
图9是支架通过预润湿处理的三个阶段的转化的示意图。如图9所示，步骤(a)代表在预润湿处理之前处于其完全干燥状态的支架104。步骤(b)代表预润湿处理的第一阶段，在该第一阶段期间，TAI培养基被引入到支架104中。TAI培养基层202与过量/残留的TAI培养基204一起形成在支架104的壁上。步骤(c)代表预润湿处理的第二阶段，其中过量的TAI培养基204通过气体从空隙空间中被去除。如步骤(c)所示，一些残留的TAI培养基204仍可能附着在支架104的一些内表面上。步骤(d)和(e)代表预润湿处理的第三阶段，其中加压气体的连续脉冲可以从支架104的壁上去除残留的TAI培养基。
使用气体爆发来喷射出过量的TAI培养基并且润湿支架的方法可提供许多优点。气体爆发可以帮助去除孔空间中的流体，特别是去除具有可能更受限制、更曲折并且更难以到达的较小孔的区域中的流体。在气体清除之后，支架孔中没有流体，形成了带有润湿表面的开放空间，这可以有助于TAI溶液的输送和分配。铸造、涂装和表面涂层行业可能会使用大体上依靠离心力和重力的喷雾来均匀地涂布表面。使用气体爆发在那些行业中将是低效的。
2.2.4阶段4：TAI输送1
在预润湿处理之后，可以通过TAI输送处理将TAI溶液引入到支架中。TAI输送处理可以包括两个阶段。图10是在TAI输送处理的第一阶段中的系统100的回路构造的示意图，TAI输送处理的第一阶段也对应于整个播种和培养处理的阶段4。在该阶段中，作为可选步骤，处理器140可以旋转支架转向器116，以便将第一腔室102和包含在其中的支架旋转到不同的位置。例如，第一腔室102可以旋转到使得出口102b处于顶部而入口102a处于底部的位置。结果，包含在其中的支架可以被放置到如图13所示以及也如图14所示的位置1。这种旋转可以激励毛细作用，防止培养基在重力作用下在单个向下方向上流动。例如，如图14所示，当出口102b处于顶部并且入口102a处于底部时，TAI培养基在与重力相反的毛细作用的影响下流过支架的孔。在其他实例中，第一腔室102和包含在其中的支架可以旋转到其他合适的位置。该旋转步骤可以是可选的，使得处理器140可以省略旋转步骤，并且以下一步骤开始TAI输送处理。
在下一步骤，处理器140可以打开TAI阀136和排废阀128。此后，处理器140可以指示用户界面148向用户显示指令，以注入来自TAI存储装置106的包含TAI的TAI溶液。在一个实施例中，代替手动注入，可以经由泵来注入TAI溶液。TAI溶液可以流过TAI供应管线134，并且在第一腔室102之前停止。
2.2.5阶段5：TAI输送2
图11是在TAI输送处理的第二阶段中的系统100的回路构造的示意图，TAI输送处理的第二阶段也对应于整个播种和培养处理的阶段5。在该阶段中，处理器140首先关闭TAI阀136，然后打开中间阀124和第一腔室阀126。接下来，处理器140可以指示马达114启动泵112。在泵112的控制下，TAI培养基可以从TAI培养基腔室108流入到培养基供应管线120中，并将TAI溶液推入到第一腔室102中。结果，浓缩的TAI溶液可被放置在支架上并且被吸收到支架中。之后，处理器140可以关闭排废阀128。
在该阶段期间，TAI溶液可以被向前泵送并且被仔细定位以填充支架容积。这对于TAI播种的效率是很重要的。该阶段确保了在不是支架的位置浪费最少的TAI。
2.2.6阶段6：TAI粘附
一旦将TAI输送到第一腔室102中，TAI需要一些时间来粘附到支架。放置TAI溶液并搁置的处理可以进行多次，并且可以与改变支架的取向相协调。图12是用于使支架旋转通过不同位置的系统100的回路构造的示意图。在该阶段中，排废阀128保持关闭，并且第一腔室102停留在关闭状态。处理器140可以指示马达118旋转支架转向器116，以便周期性地旋转支架通过各种位置。通过使支架旋转通过各种位置，TAI可以在支架的不同区域上被分配以补偿重力偏差。例如，未附着到支架的任何区域的TAI可能会落到支架的尚未具有TAI的其他区域。支架转向器116可以重复旋转多次。在一个实施例中，支架转向器116可以周期性地以180度来回移动，并且在运动之间保持静止一段时间，以使TAI沉淀或允许TAI与支架形成附着。
图13是示出根据一个实施例的支架的示例性位置的示意图。例如，支架可以旋转或转动通过五个不同的位置，包括对应于位置1的0度旋转，对应于位置2的90度旋转，对应于位置3的180度旋转，对应于位置4的270度旋转，和对应于位置5的360旋转。如图13所示，利用旋转或转动机构，实现了TAI在支架上的均匀分配和附着，避免了另外在不存在旋转或转动机构的情况下会发生的TAI的不规则分配。可以相对于生物反应器102来限定旋转度。例如，如图14所示，180度旋转可以对应于入口102a处于顶部而出口102b处于底部的位置。0度旋转可以对应于入口102a处于底部而出口102b处于顶部的位置。
在一个实施例中，在排废阀128保持关闭的同时，可以通过对着关闭的排废阀128泵送TAI培养基，来周期性地对第一腔室102加压。
以上阶段(阶段1至阶段6)完成了播种处理。
2.3阶段7：TAI培养
作为TAI播种处理的结果，TAI可以与支架形成充分的附着。由于TAI消耗了养分，因此TAI也产生了废物。因此，第一腔室102内部的TAI培养基需要不时地更新。由于这个原因，系统100可以进入TAI培养阶段，以周期性地更新TAI培养基并且还继续灌注期。TAI的培养阶段可能持续数周。
图15是在TAI培养阶段中的系统100的回路构造的示意图。在该阶段中，处理器140可以不时重复地更新TAI培养基。处理器140每次可以执行以下步骤以更新TAI培养基。
处理器140可以首先关闭所有阀。接下来，处理器140可以指示马达118旋转支架转向器116，以将支架旋转到特定位置。例如，可以将支架放置到如图13所示的位置3或其他合适的位置。之后，处理器140可以打开排废阀128、第一腔室阀126和培养基阀124。接下来，处理器140可以启动用于泵的马达114，并且持续预定时间段将TAI培养基从TAI培养基腔室108泵送到第一腔室102中。在此预定时间段内，可以改变TAI培养基。
一旦预定时间段过去，处理器140可以进行以下操作中的一个或多个：(1)反转培养基流动，以利用不同流动方向灌注支架，(2)指示马达118旋转支架转向器116，以便将支架旋转到另一个位置，例如，如图13所示的位置0或其他合适的位置，(3)停止泵送，和(4)关闭所有阀。通过将支架旋转到各种位置，培养基可以流动到支架内的各种位置，以激励均匀的TAI生长，避免了另外在没有旋转的情况下可能会发生的在一个集中位置中的TAI生长。
3替代实施例
图16是系统100的替代回路构造的示意图。在该构造中，排废阀128可以是可选的。排废阀128的移除可能会限制系统100在TAI粘附阶段(阶段6)的性能。
在另一个替代实施例中，用户可以参与旋转支架转向器116或操作泵112的手动处理。例如，用户可以通过用户界面148选择这种手动操作。一旦用户选择了手动操作，处理器140可以打开培养基阀124、第一腔室阀126和排废阀128。处理器140可以指示用户界面148显示询问用户泵速的消息。用户可以使用开关来旋转支架转向器116，或者以用户限定的速度来泵送TAI培养基。用户可以随时通过在用户界面上选择暂停选项来暂停该处理。
在一些实施例中，可以使用液体和气体压力来处理多孔支架的表面，以便利用薄层来润湿和涂覆多孔支架的表面，从而促使细胞溶液的芯吸，形成均匀播种的支架。可以根据先前描述的方法来播种和培养支架。
在一些实施例中，支架、第一腔室、第二腔室和流动回路可以形成预组装的套件，用以集成到用于支架播种和培养的自动化系统中。支架、第一腔室、第二腔室和流动回路可以被组装以形成用于支架播种和培养的自动化系统的输入。与预组装的套件集成之后的自动化系统可以根据先前描述的方法将TAI播种到支架上。
图17示出了遍及整个大的多孔支架1704的荧光标记的ATI 1702的同质输送和附着，多孔支架1704例如可以具有大于5cm的直径。
尽管已经结合当前被认为是最实际的内容和各种实施方式描述了所公开技术的某些实施方式，但是将理解的是，所公开技术不限于所公开实施方式，而是相反，旨在覆盖所附权利要求的范围内包括的各种修改和等效布置。尽管本文采用了特定术语，但是它们仅用于一般性和描述性意义，而不是出于限制的目的。
上面参考根据所公开技术的实例实施方式的系统和方法和/或计算机程序产品的框图和流程图描述了所公开技术的某些实施方式。将理解的是，框图和流程图的一个或多个方框，以及框图和流程图中的方框组合可以分别由计算机可执行程序指令来实现。同样，根据所公开的技术的一些实施方式，框图和流程图的一些方框可能不一定需要以所呈现的顺序执行，或者可能不一定需要完全执行。
这些计算机程序指令还可以存储在计算机可读存储器中，该计算机可读存储器可以引导计算机或其他可编程数据处理设备以特定方式起作用，使得存储在计算机可读存储器中的指令产生包括指令手段的制成品，该指令手段实现流程图一个或多个方框中指定的一个或多个功能。
所公开技术的实施方式可以提供一种计算机程序产品，包括计算机可用介质，该计算机可用介质具有嵌入在其中的计算机可读程序代码或程序指令，所述计算机可读程序代码适于被执行以实现流程图一个或多个方框中指定的一个或多个功能。也可以将计算机程序指令加载到计算机或其他可编程数据处理设备上，以使一系列操作元件或步骤在计算机或其他可编程设备上执行，以产生计算机实现的处理，从而使在计算机或其他可编程装置上执行的指令提供用于实现流程图一个或多个方框中指定的功能的元件或步骤。
因此，框图和流程图的方框支持用于执行指定功能的手段的组合，用于执行指定功能的元件或步骤的组合以及用于执行指定功能的程序指令手段。还能理解的是：框图和流程图的每个方框以及框图和流程图中的方框组合可以通过执行指定功能、元件或步骤的专用的基于硬件的计算机系统，或专用的硬件和计算机指令的组合来实现。

Claims (3)

1.一种处理多孔支架的表面的方法，其特征在于，包括：
将所述多孔支架容纳在第一腔室中；
经由流动回路将TAI、TAI培养基和气体从TAI存储装置、至少一个第二腔室和气体入口输送到所述支架，所述TAI包括细胞，所述TAI培养基包括用于TAI的食物源；
通过泵在所述流动回路中泵送所述TAI、所述TAI培养基和所述气体中的至少一个；
通过处理器控制培养基阀，用于调节所述TAI培养基从所述第二腔室输出的输送；
通过所述处理器控制气体阀，用于调节所述气体从所述气体入口输出的输送；
通过所述处理器控制TAI阀，用于调节所述TAI从所述TAI存储装置输出的输送；
通过所述处理器控制第一腔室阀，用于调节所述TAI培养基和所述气体向所述第一腔室的输送，所述气体阀相对于所述第一腔室阀设置在上游，用于将所述气体从所述气体入口输送到所述第一腔室中，所述培养基阀相对于所述第一腔室阀设置在上游，用于将所述TAI培养基从所述第二腔室输送到所述第一腔室中；和
通过所述处理器控制排废阀，用于调节气体，过量TAI培养基和废物从所述第一腔室输出的输送；
其中所述处理器通过重复地交替进行气体充入步骤和气体释放步骤来调节通过所述支架的加压气体爆发的脉冲。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，其中在所述气体充入步骤期间，所述处理器打开所述气体阀和所述排废阀，而其他阀保持关闭。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，其中在所述气体释放步骤期间，所述处理器首先在气体爆发之前关闭所述气体阀，并且打开所述第一腔室阀以将一个脉冲加压气体爆发释放到所述第一腔室中，而所述排废阀保持打开。
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