CN110891764B - 用于打印纤维结构的系统和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的多个方面包括用于产生纤维结构和用于从数字文件产生三维(3D)生物结构的系统和方法。在一些实施方案中，打印的纤维包括活细胞。本发明的多个方面还包括用于产生所述纤维结构的打印头，所述打印头包括：分配通道，其包括远端和近端；分配孔，其位于所述分配通道的所述远端；一个或多个材料通道，其在所述分配通道的近端与所述分配通道会聚；缓冲溶液通道，其在所述分配通道的所述近端与所述一个或多个材料通道会聚；和鞘溶液通道，其在位于所述分配通道的所述近端与所述远端之间的位置与所述分配通道会聚。所述打印头被配置成在所述分配通道的所述近端用缓冲溶液置换一种或多种输入材料来终止具有清洁尾端的纤维结构。
Description
发明领域
本发明涉及用于产生纤维结构的系统和方法，以及从数字文件中三维(3D)打印的结构。在一些实施方案中，打印的纤维包括活细胞。
发明背景
组织工程技术长期以来一直在寻求利用各种材料和方法制造能够模仿和/或代替活器官和组织的可行合成结构。历史上，已将细胞和其它生物材料被接种到预成型的三维支架中，赋予所需结构，支架优选是可生物降解的或可以其它方式移除的。参见例如美国专利第6,773,713号。
最近，一种附加制造的形式3D打印已经被应用于直接从数字文件创建三维对象，其中对象被逐层构建以实现所需三维结构。将3D打印技术应用于无细胞和细胞构建体和组织的创建(称为3D生物打印)的最初努力集中于支架材料的初始打印，而与细胞材料的直接接种或后续打印无关。参见例如美国专利第6,139,574号；第7,051,654号；第8,691,274号；第9,005,972号和第9,301,925号。
不幸的是，用于3D生物打印的现有系统和设备具有各种缺点，所述缺点导致所需3D结构的不准确性或失真。具体来说，打印过程的不准确开始和/或停止会导致前导和/或拖尾纤维的形成，从而扭曲打印的纤维和3D结构的尺寸。因此，需要能够通过更严格地控制打印过程的开始和停止来实现3D对象的高保真复制品的系统和设备。本发明解决了这些和其它未满足的需求。
本文列出的所有现有技术参考文献的全文均以引用方式并入本文中。
发明内容
本发明的多个方面包括用于产生纤维结构和用于从数字文件产生三维(3D)结构的系统和方法。在一些实施方案中，打印的纤维包括活细胞。
本发明的多个方面包括用于产生纤维结构的打印头，所述打印头包括：分配通道，其包括远端和近端；分配孔，其位于分配通道远端；一个或多个材料通道，其在分配通道的近端与分配通道会聚；缓冲溶液通道，其在分配通道的近端与一个或多个材料通道会聚；以及鞘溶液通道，其在鞘流体会聚位置与分配通道会聚，所述鞘溶液会聚位置位于分配通道的近端与远端之间；其中一个或多个材料通道、缓冲溶液通道和鞘溶液通道与分配通道流体连通；并且其中打印头被配置成在分配通道的近端用缓冲溶液置换一种或多种输入材料。
在一些实施方案中，打印头包括第一材料通道和第二材料通道。在一些实施方案中，鞘溶液通道在分支位置分支成两个或更多个鞘溶液子通道。在一些实施方案中，两个或更多个鞘溶液子通道在鞘流体会聚位置与分配通道会聚。在一些实施方案中，一个或多个材料通道中的每一个包括材料输入孔和控制阀。在一些实施方案中，缓冲溶液通道包括缓冲溶液输入孔和控制阀。在一些实施方案中，鞘溶液通道包括鞘溶液输入孔和控制阀。
本发明的多个方面包括用于产生纤维结构的系统，所述系统包括：打印头，所述打印头包括：分配通道，其包括远端和近端；分配孔，其位于分配通道远端；一个或多个材料通道，其在分配通道的近端与分配通道会聚；缓冲溶液通道，其在分配通道的近端与一个或多个材料通道会聚；和鞘溶液通道，其在鞘流体会聚位置与分配通道会聚，所述鞘流体会聚位置位于分配通道的近端与远端之间；其中一个或多个材料通道、缓冲溶液通道和鞘溶液通道与分配通道流体连通；且其中打印头被配置成在分配通道的近端用缓冲溶液置换一种或多种输入材料；接收表面，其用于接收从打印头分配的第一层材料；和定位组件，其用于将打印头的分配孔定位于3D空间中，其中定位组件可操作地联接到打印头。
在一些实施方案中，系统还包括可编程控制处理器，其用于控制定位组件且用于控制一种或多种流体经由打印头的流速。在一些实施方案中，系统还包括流体移除组件，所述流体移除组件被配置成移除从打印头分配的过量流体。在一些实施方案中，流体移除组件包括多孔膜，所述多孔膜被配置成允许过量流体通过。在一些实施方案中，流体移除组件包括吸收性材料。在一些实施方案中，流体移除组件包括抽真空器，所述抽真空器被配置成抽吸过量流体。在一些实施方案中，在接收表面下方应用抽真空器。在一些实施方案中，在接收表面上方应用抽真空器。在一些实施方案中，经由打印头上的一个或多个真空通道应用抽真空器。在一些实施方案中，一个或多个真空通道定位于打印头上的分配孔附近。
在一些实施方案中，系统还包括压力控制组件，所述压力控制组件被配置成调节一种或多种流体经由打印头的流速。在一些实施方案中，系统还包括一个或多个流体贮器，所述流体贮器与打印头流体连通。在一些实施方案中，流体贮器包括鞘溶液。在一些实施方案中，鞘溶液包括交联溶液，所述交联溶液被配置成使输入材料固化。在一些实施方案中，交联溶液包含二价阳离子。在一些实施方案中，二价阳离子是Ca++。在一些实施方案中，流体贮器包括缓冲溶液。在一些实施方案中，缓冲溶液可与输入材料混溶。在一些实施方案中，流体贮器包括输入材料。在一些实施方案中，输入材料包括水凝胶。在一些实施方案中，水凝胶包括海藻酸盐。在一些实施方案中，海藻酸盐是解聚的海藻酸盐。在一些实施方案中，输入材料包括一个或多个活细胞。在一些实施方案中，输入材料包括细胞外基质材料。在一些实施方案中，输入材料包括活性剂。
在一些实施方案中，打印头被配置成经由分配通道产生恒定质量流速。在一些实施方案中，系统还包括交联组件。在一些实施方案中，交联组件包括UV灯。在一些实施方案中，交联组件邻近分配孔定位。
本发明的多个方面包括用于产生固化纤维结构的方法，所述方法包括：提供用于产生纤维结构的系统，所述系统包括：打印头，所述打印头包括：分配通道，其包括远端和近端；分配孔，其位于分配通道远端；一个或多个材料通道，其在分配通道的近端与分配通道会聚；缓冲溶液通道，其在分配通道的近端与一个或多个材料通道会聚；和鞘溶液通道，其在鞘流体会聚位置与分配通道会聚，所述鞘流体会聚位置位于分配通道的近端与远端之间；其中一个或多个材料通道、缓冲溶液通道和鞘溶液通道与分配通道流体连通；且其中打印头被配置成在分配通道的近端用缓冲溶液置换一种或多种输入材料；接收表面，其用于接收从打印头分配的第一层材料；定位组件，其用于将打印头的分配孔定位于3D空间中，其中定位组件可操作地联接到打印头；可编程控制处理器，其用于控制定位组件且用于控制一种或多种流体经由打印头的流速；第一流体贮器，其包括第一输入材料；第二流体贮器，其包括缓冲溶液；和第三流体贮器，包括鞘溶液，其中鞘溶液包括交联溶液；其中流体贮器与打印头流体连通；使第一输入材料与鞘溶液在分配通道中接触以产生固化纤维结构；和从打印头的分配孔分配固化纤维结构。
本发明的多个方面包括用于产生固化纤维结构的方法，所述方法包括：提供用于产生纤维结构的系统，所述系统包括：打印头，所述打印头包括：分配通道，其包括远端和近端；分配孔，其位于分配通道远端；一个或多个材料通道，其在分配通道的近端与分配通道会聚；缓冲溶液通道，其在分配通道的近端与一个或多个材料通道会聚；鞘溶液通道，其在鞘流体会聚位置与分配通道会聚，所述鞘流体会聚位置位于分配通道的近端与远端之间；和交联组件；其中一个或多个材料通道、缓冲溶液通道和鞘溶液通道与分配通道流体连通；且其中打印头被配置成在分配通道的近端用缓冲溶液置换一种或多种输入材料；接收表面，其用于接收从打印头分配的第一层材料；定位组件，其用于将打印头的分配孔定位于3D空间中，其中定位组件可操作地联接到打印头；可编程控制处理器，其用于控制定位组件且用于控制一种或多种流体经由打印头的流速；第一流体贮器，其包括第一输入材料；第二流体贮器，其包括缓冲溶液；和第三流体贮器，其包括鞘溶液，其中鞘溶液包括交联溶液；其中流体贮器与打印头流体连通；使第一输入材料通过分配通道；用交联组件使第一输入材料交联以产生固化纤维结构；和从打印头的分配孔分配固化纤维结构。
在一些实施方案中，第一输入材料在分配通道中交联。在一些实施方案中，交联组件位于分配孔附近，且第一输入材料在其从分配孔分配时交联。
在一些实施方案中，方法还包括：用待打印的平面结构对可编程控制处理器进行编码；和将第一层固化纤维结构沉积在接收表面上以打印平面结构。
在一些实施方案中，方法还包括：用待打印的3D结构对可编程控制处理器进行编码；和将后一层固化纤维结构沉积在平面结构的顶部以打印3D结构。
在一些实施方案中，方法还包括在分配通道中用缓冲溶液置换输入材料以停止包括输入材料的固化纤维结构的沉积。在一些实施方案中，在分配通道中用缓冲溶液置换输入材料包括维持分配通道中的恒定质量流速。
在一些实施方案中，方法还包括在分配通道中用输入材料置换缓冲溶液以开始包括输入材料的固化纤维结构的沉积。在一些实施方案中，在分配通道中用输入材料置换缓冲溶液包括维持分配通道中的恒定质量流速。
在一些实施方案中，系统还包括包含第二输入材料的第四流体贮器，且方法包括产生包括第二输入材料的固化纤维结构。
在一些实施方案中，方法还包括在分配通道中用第二输入材料置换第一输入材料以产生固化纤维结构，所述固化纤维结构包括从第一输入材料到第二输入材料的过渡。在一些实施方案中，在分配通道中用第二输入材料置换第一输入材料包括维持分配通道中的恒定质量流速。
在一些实施方案中，方法还包括同时分配第一输入材料和第二输入材料以产生固化纤维结构，所述固化纤维结构包括第一输入材料和第二输入材料的混合物。
附图说明
图1是常规打印头设计的图解说明，其中停止打印的纤维的沉积顺序将接合处和接合处稍上游的输入材料暴露于交联剂，直到通道被缓冲溶液冲洗。因此，所绘示系统容易堵塞。
图2是常规打印头设计的图解说明，其中开始打印的纤维的沉积顺序需要首先冲洗掉全部体积的缓冲溶液并用鞘流体(交联溶液)代替，然后可以重启输入材料的流动。如果输入材料过早重启，分配通道中可能存在交联剂浓度不足以使输入材料完全交联，导致纤维强度差。在图解说明中，缓冲溶液置换了交联剂和输入材料的全部体积。因此，重启顺序需要复杂的转换和小心控制交联剂与输入材料之间的流动以维持稳定的纤维速度。最初，交联剂溶液必须完全冲洗掉输入材料，然后随着输入材料的流动开始，交联剂的流动减少。
图3是主题打印头的一个实施方案的图解说明。在所绘示的实施方案中，缓冲溶液的恒定流动在与交联剂的交叉点和分配通道中完全置换了输入材料。因此，仍然在分配通道内的纤维末端维持恒定流速。输入材料和缓冲溶液切换与打印机刀具轨迹的同步允许预期3D结构的高保真重建。
图4是主题打印头的一个实施方案的图解说明。在所绘示的实施方案中，打印机正在从层的一个区域移动到另一个区域。在区域之间的间隙中，缓冲液和交联剂被连续分配并被移除或吸收。打印头到达下一个打印的区域时所需的纤维是预先生成的，且其沉积与刀具轨迹同步以确保正确放置。当交联剂流动并存在于分配通道中时，这种配置允许纤维沉积快速重启。校准重启纤维的流速以精确置换缓冲液的体积流速，并允许新纤维平稳一致地流动。因此，新出现纤维的放置可以容易地与刀具轨迹相协调，用于复杂3D结构的高保真再现。
图5是主题打印头的一个实施方案的图解说明。在所绘示的实施方案中，打印机正在移动，同时依序切换缓冲液和一种或多种输入材料，从而允许交联纤维的经分离部分(即固化纤维)沉积。
图6是主题打印头的一个实施方案的图解说明。所绘示实施方案显示四种不同的材料输入，每种都具有控制阀。在此实施方案中，可以在四种材料输入中的每一种之间交替，以确定正在分配四种材料中的哪一种。
具体实施方式
本发明的多个方面包括用于产生纤维结构且用于从数字文件产生三维(3D)结构的系统和方法。在一些实施方案中，打印的纤维包括活细胞。
定义：
出于解释本说明书的目的，以下定义将适用，并且在适当的时候，以单数形式使用的术语也将包括复数形式，反之亦然。如果列出的任何定义与以引用方式并入本文中的任何文件相冲突，应以下面列出的定义为准。
如本文所用术语“置换”是指第一材料或流体从给定位置移除第二材料或流体的能力。例如，在一些实施方案中，缓冲溶液被配置成从分配通道内的位置(例如，从分配通道的近端)置换输入材料。在一些实施方案中，置换是瞬时置换，发生在不到约一秒钟内，例如约900、800、700、600、500、400、300、200或100毫秒或更短。
如本文所用术语“可混溶”是指两种不同液体在合并时形成均质混合物的能力。
如本文所用术语“质量流速”是指每单位时间通过给定位置的物质的质量。如本文所用术语“恒定质量流速”是指每单位时间保持恒定的质量流速。
如本文所用术语“固化”是指材料的固态或半固态，所述材料在沉积时维持所述材料的形状保真度和结构完整性。如本文所用术语“形状保真度”意指材料维持其三维形状而不显著扩展的能力。在一些实施方案中，固化材料是能够维持其三维形状约30秒或更长时间(例如约1、10或30分钟或更长时间，例如约1、10、24或48小时或更长时间)的材料。如本文所用术语“结构完整性”意指材料在载荷(包括其自身重量)下保持在一起、同时抵抗断裂或弯曲的能力。
在一些实施方案中，固化组合物是弹性模量大于约5、10、15、20或25千帕(kPa)、更优选大于约30、40、50、60、70、80或90kPa、仍更优选大于约100、110、120或130kPa的组合物。优选的弹性模量范围包括约5、10、15、20、25或50Pa至约80、100、120或140kPa。根据本发明，输入材料的弹性模量可以根据输入材料的预期功能有利地变化。在一些实施方案中，使用较低的弹性模量来支持细胞生长和迁移，而在其它实施方案中，可以使用高得多的弹性模量。
如本文所用术语“天然海藻酸盐聚合物”是指从一种或多种天然来源(例如，一种或多种褐藻或海藻)中分离和纯化的海藻酸盐聚合物。
如本文所用术语“解聚”是指将聚合物链断裂成单体或其它较小的单元。
如本文所用术语“水凝胶”是指包含水和亲水性聚合物链的网络或晶格的组合物。
如本文所用术语“鞘流体”或“鞘溶液”是指当材料通过流体通道时，至少部分用于包裹或“鞘住”材料的流体。在一些实施方案中，鞘流体包括水性溶剂，例如水或甘油。在一些实施方案中，鞘流体包括化学交联剂。交联剂的非限制性实例包括二价阳离子(例如Ca2+、Ba2+、Sr2+等)、凝血酶和调节pH的化学物质，例如碳酸氢钠。
如本文所用术语“过量鞘流体”是指鞘流体的一部分，从分配孔分配并且不形成使用本文提供的系统或方法的一个或多个实施方案打印的纤维结构的一部分。例如，过量鞘流体可用于润滑材料(例如水凝胶)通过打印头中的分配通道和分配孔。一旦从分配孔分配，过量鞘流体可以从所分配材料层的表面流出并流到接收表面上，其中所述过量鞘流体可聚集或汇集。
如本文所用术语“通道长度”是指当追踪流体通道从第一位置到第二位置时行进的线性距离。
如本文所用术语“会聚角”是指在会聚的两个流体通道之间形成的角。
打印头：
本发明的多个方面包括可用于产生一个或多个纤维结构的打印头。根据本发明实施方案的打印头包括多个互连的流体通道，且被配置成产生包括一种或多种输入材料的纤维结构。在一些实施方案中，打印头被配置成产生固化纤维结构。在一些实施方案中，打印头被配置成产生包括活细胞的固化纤维结构。
在一些实施方案中，打印头包括具有远端和近端的分配通道。根据本发明实施方案的分配通道可具有介于约1mm至约100mm范围内的通道长度，例如约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或约95mm。根据本发明实施方案的分配通道可具有介于约10μm至约5mm范围内的宽度或直径，例如约25、50、75或100μm或例如约0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0或3.0mm。根据本发明实施方案的分配通道可具有介于约10μm至约5mm范围内的深度，例如约25、50、75或100μm或例如约0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0或3.0mm。根据本发明实施方案的分配通道可具有任何适当横截面形状，例如圆形、椭圆形、正方形或矩形横截面形状。
在一些实施方案中，分配通道包括分配孔。在一些实施方案中，分配孔位于分配通道的远端。根据本发明实施方案的分配孔可具有介于约10μm至约5mm范围内的直径，例如约15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100μm或例如约150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900或950μm。根据本发明实施方案的分配孔可具有任何适当横截面形状，例如圆形、椭圆形、正方形或矩形横截面形状。
在一些实施方案中，打印头还包括延伸尖端，所述延伸尖端包括用于从打印头分配材料的孔。这种延伸尖端有助于材料的精确分配及其在受限区域(例如多孔板(例如，标准微量滴定板、多孔板或具有6、24、96或更多个孔的微孔板)中的孔或培养皿)中的沉积。在一些实施方案中，延伸尖端包括管(例如，由塑料、玻璃或金属制成)，所述管具有被配置成配合到分配通道的一部分中的外部和被配置成与分配通道对齐的内表面(限定管中的中空空间)。延伸尖端可以插入分配通道中，从而延伸分配通道的长度，这有助于从延伸尖端中的孔分配的材料沉积到受限空间(例如孔板插入物或培养皿)中。
根据本发明实施方案的打印头包括一个或多个材料通道。在某些实施方案中，一个或多个材料通道在分配通道的近端与分配通道会聚。在一些实施方案中，材料通道以介于约0至约180度范围内的会聚角与分配通道会聚，例如约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170或175度。根据本发明实施方案的材料通道可具有任何适当通道长度。在一些实施方案中，材料通道具有介于约100μm至约100mm范围内的通道长度，例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95mm。根据本发明实施方案的材料通道可具有介于约10μm至约5mm范围内的宽度或直径，例如约25、50、75或100μm或例如约0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0或3.0mm。根据本发明实施方案的材料通道可具有介于约10μm至约5mm范围内的深度，例如约25、50、75或100μm或例如约0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0或3.0mm。在一些实施方案中，打印头包括第一材料通道和第二材料通道。在一些实施方案中，打印头包括介于3至10范围内的多个材料通道，例如4、5、6、7、8或9个材料通道。根据本发明实施方案的材料通道可具有任何适当横截面形状，例如圆形、椭圆形、正方形或矩形横截面形状。
根据本发明实施方案的打印头包括缓冲溶液通道。在某些实施方案中，缓冲溶液通道在分配通道的近端与分配通道会聚。在一些实施方案中，缓冲溶液通道以介于约0至约180度范围内的会聚角与分配通道会聚，例如约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170或175度。根据本发明实施方案的缓冲溶液通道可具有任何适当长度。在一些实施方案中，缓冲溶液通道具有介于约100μm至约100mm范围内的通道长度，例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95mm。根据本发明实施方案的缓冲溶液通道可具有介于约10μm至约5mm范围内的宽度或直径，例如约25、50、75或100μm或例如约0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0或3.0mm。根据本发明实施方案的缓冲溶液通道可具有介于约10μm至约5mm范围内的深度，例如约25、50、75或100μm或例如约0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0或3.0mm。根据本发明实施方案的缓冲溶液通道可具有任何适当横截面形状，例如圆形、椭圆形、正方形或矩形横截面形状。
根据本发明实施方案的打印头包括鞘溶液通道。在某些实施方案中，鞘溶液通道在鞘会聚位置与分配通道会聚，所述鞘会聚位置位于分配通道的近端与分配通道的远端之间。在一些实施方案中，鞘溶液通道以介于约0至约180度范围内的会聚角与分配通道会聚，例如约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170或175度。在一些实施方案中，分配通道的近端与鞘会聚位置之间的距离介于约10μm至约100mm范围内，例如约25、50、75或100μm或例如约1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95mm。在一些实施方案中，分配通道的远端与鞘会聚位置之间的距离介于约10μm至约100mm范围内，例如约25、50、75或100μm或例如约1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95mm。
根据本发明实施方案的鞘溶液通道可具有任何适当长度。在一些实施方案中，鞘溶液通道具有介于约100μm至约100mm范围内的通道长度，例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95mm。根据本发明实施方案的鞘溶液通道可具有介于约10μm至约5mm范围内的宽度或直径，例如约25、50、75或100μm或例如约0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0或3.0mm。根据本发明实施方案的鞘溶液通道可具有介于约10μm至约5mm范围内的深度，例如约25、50、75或100μm或例如约0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、2.0或3.0mm。在一些实施方案中，鞘溶液通道在分支位置分支成两个或更多个鞘溶液子通道。在一些实施方案中，鞘溶液通道分支成介于3至10范围内的多个鞘溶液子通道，例如4、5、6、7、8或9个。在一些实施方案中，两个或更多个鞘溶液子通道在会聚位置与分配通道会聚。根据本发明实施方案的鞘溶液通道可具有任何适当横截面形状，例如圆形、椭圆形、正方形或矩形横截面形状。
根据本发明实施方案的流体通道通常包括一个或多个输入孔，流体可以通过所述输入孔引入通道中。在一些实施方案中，流体通道包括控制阀，所述控制阀被配置成调节流体经由流体通道的流量。在一些实施方案中，输入孔与控制阀之间的通道长度介于约100μm至约100mm范围内，例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95mm。在一些实施方案中，控制阀和通道与分配通道会聚位置之间的通道长度介于约100μm至约100mm范围内，例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90或95mm。
根据本发明实施方案的打印头可以由任何合适的材料制成，包括(但不限于)塑料(例如聚合材料)、玻璃、金属、陶瓷或其任一组合。在一些实施方案中，打印头包括对光(例如紫外(UV)光)至少部分透明的材料。在一些实施方案中，打印头完全由透明材料制成。在某些实施方案中，围绕或直接邻近分配通道的打印头的一部分包括对光部分或完全透明的材料。这种打印头可以与被配置成用光能交联的输入材料(例如可光交联的输入材料)组合使用。
本发明的多个方面包括被配置成将可光交联的输入材料曝露于电磁辐射以使输入材料的光模块交联。根据本发明实施方案的光模块可以集成到打印头中，或者可以是打印系统的独立组件。在一些实施方案中，当输入材料在分配通道内时，光模块将输入材料曝露于光。在一些实施方案中，在输入材料从分配通道分配后，光模块将输入材料曝露于光。在一些实施方案中，打印头包括多个光模块，其中第一光模块被配置为当输入材料在分配通道内时将输入材料曝露于光，且第二光模块被配置成在输入材料从分配通道分配后将输入材料曝露于光。
在一些实施方案中，光模块的波长、强度、曝光时间或其任一组合是可调谐的。在一些实施方案中，光模块包括一个或多个任选地接合的衰减滤波器，其中衰减滤波器在接合时调节光强度。在一些实施方案中，光模块被配置成发射UV光，其中从所述模块发射的光的波长介于约10nm至约400nm范围内，例如约20、30、40、50、60、70、80、90、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350或375nm。在一些实施方案中，作为非限制性实例，适当UV光源包括UV灯、UV荧光灯、UV LED、UV激光或其任一组合。
如上文所综述，本发明的多个方面包括打印头，所述打印头包括分配通道，其中一个或多个材料通道和缓冲溶液通道在分配通道的近端会聚。主题打印头被配置成在分配通道的近端用缓冲溶液置换一种或多种输入材料，或用一种或多种输入材料置换缓冲溶液。在一些实施方案中，打印头被配置成当缓冲溶液置换一种或多种输入材料时或当一种或多种输入材料置换缓冲溶液时维持经由分配通道的恒定质量流速。以此方式，主题打印头被配置成有助于一种或多种输入材料(或一种或多种输入材料的混合物)或缓冲溶液平稳且连续地流过分配通道。
平稳且连续地流过分配通道赋予主题打印头在分配的固化纤维结构上形成清洁端的能力。例如，当输入材料被主题打印头中的缓冲溶液置换时，由打印头分配的纤维结构终止于不包括拖尾纤维的清洁端。类似地，当缓冲溶液被主题打印头中的输入材料置换时，由打印头产生的纤维结构具有不包括前导纤维的干净的起始端。此外，平稳且连续地流过分配通道赋予主题系统沉积多个纤维结构的能力，每个纤维结构包括清洁的起始端和尾端。此功能允许主题系统以高形状保真度创建纤维结构、平面结构和3D结构。
如上文所综述，本发明的多个方面包括打印头，所述打印头包括分配通道，其中一种或多种鞘溶液通道在会聚位置与分配通道会聚，所述鞘流体会聚位置位于分配通道的近端与远端之间。在使用主题打印头时，流过分配通道的输入材料可被会聚位置上游(即近端)的缓冲溶液置换，由此消除一个或多个材料通道中的输入材料与鞘溶液之间的接触。在鞘溶液包括交联溶液的实施方案中，此配置通过在输入材料处于材料通道中时(即，在输入材料进入并开始穿过分配通道之前)防止交联溶液接触输入材料来防止主题打印头中的堵塞。
在优选实施方案中，打印头包括具有近端和远端的分配通道；位于分配通道远端的分配孔；两个材料通道，在分配通道的远端与分配通道会聚，其中每个材料通道具有约30与60度之间、更优选约40与50度之间、且最优选约45度的会聚角；缓冲溶液通道，在分配通道的近端与分配通道会聚，其中缓冲溶液通道具有0度的会聚角；和鞘溶液通道，所述鞘溶液通道分支成两个鞘溶液子通道，其中鞘溶液子通道在会聚位置与分配通道会聚且具有约30与60度之间、更优选约40与50度之间、最优选约45度的会聚角。
在另一优选实施方案中，打印头包括具有近端和远端的分配通道；位于分配通道远端的分配孔；四个材料通道，在分配通道的远端与分配通道会聚，其中每个材料通道具有约20与90度之间的会聚角；缓冲溶液通道，在分配通道的近端与分配通道会聚，其中缓冲溶液通道具有0度的会聚角；和鞘溶液通道，所述鞘溶液通道分支成两个鞘溶液子通道，其中鞘溶液子通道在会聚位置与分配通道会聚且具有约30与60度之间、更优选约40与50度之间、最优选约45度的会聚角。
打印系统：
本发明的多个方面包括打印系统和相关组件，所述打印系统和相关组件被配置成与主题打印头结合工作以实施主题方法。在一些实施方案中，如本文所述，打印系统包括单个打印头。在一些实施方案中，打印系统包括多个打印头，例如2、3、4、5、6、7、8、9或10个个别打印头，如本文所述。在一些实施方案中，打印头与打印系统流体分离，使得打印过程中涉及的所有流体在打印头内保持分离，并且仅在打印过程中与打印系统的接收表面接触(如下所述)。在一些实施方案中，打印头被配置成可操作地联接到打印系统，而不会使打印过程中涉及的流体与打印系统的组件接触。在一些实施方案中，一个或多个打印头可以在打印过程之前、期间和/或之后被移除和/或添加到打印系统。因此，在一些实施方案中，主题打印头是主题打印系统的模块化组件。
在一些实施方案中，打印系统包括接收表面，从打印头的分配孔分配的第一层材料沉积在所述接收表面上。在一些实施方案中，接收表面包括固体材料。在一些实施方案中，接收表面包括多孔材料。例如，在一些实施方案中，多孔材料的孔隙率足以允许流体通过。在一些实施方案中，接收表面基本上是平面，从而提供平坦表面，第一分配材料层可以沉积在所述平坦表面上。在一些实施方案中，接收表面具有对应于待打印的三维结构的形貌，从而便于打印具有非平面第一层的三维结构。
在一些实施方案中，接收表面包括抽真空器组件，所述抽真空器组件被配置成从一个或多个真空源向接收表面施加吸力。在一些实施方案中，接收表面包括一个或多个真空通道，所述真空通道被配置成向接收表面施加吸力。在一些实施方案中，包括抽真空器组件的接收表面被配置成在实施打印过程之前、期间和/或之后从接收表面抽吸过量流体。
在一些实施方案中，接收表面是非细胞毒性表面，打印系统将一种或多种纤维结构分配到所述表面上。在一些实施方案中，打印系统包括打印台。在一些实施方案中，接收表面是打印台的表面。在一些实施方案中，接收表面是与打印台分离、但是被固定到打印台或由打印台支撑的组件。在一些实施方案中，接收表面是平坦的或基本平坦的。在一些实施方案中，接收表面是光滑的或基本光滑的。在一些实施方案中，接收表面既基本平坦又基本光滑。在一些实施方案中，接收表面被配置成适应打印的结构的形状、大小、纹理或几何形状。在一些实施方案中，接收表面控制或影响打印的结构的大小、形状、纹理或几何形状。
在一些实施方案中，接收表面包括一个或多个模块化组件，所述模块化组件被配置成可操作地联接到打印系统，但是可与打印系统分离。在一些实施方案中，接收表面是可弃式接收表面。在一些实施方案中，接收表面被配置用于消毒。在一些实施方案中，打印系统的整个流体路径是可弃式的，这意味着与打印过程中涉及的一种或多种流体接触的打印系统的所有组件都是可弃式的，并且可以从打印系统中移除并更换为清洁组件。
在一些实施方案中，接收表面被配置成可操作地联接到一个或多个不同的接收容器。例如，在一些实施方案中，接收表面包括圆形部分，所述圆形部分的大小适于可操作地连接到圆形接收容器(例如培养皿)。在一些实施方案中，接收表面包括正方形或矩形部分，所述正方形或矩形部分的大小适于可操作地联接到正方形或矩形接收容器(例如多孔板(例如6孔板))。根据本发明实施方案的接收表面可以具有任何合适的大小或几何形状以容纳合适的接收容器。
在一些实施方案中，打印系统包括温度调节组件，所述温度调节组件被配置成调节接收表面的温度。在一些实施方案中，温度调节组件将接收表面的温度调整和/或维持在环境温度。在一些实施方案中，温度调节组件调整和/或维持打印头、打印台、接收表面、输入材料和/或流体(例如，鞘溶液和/或缓冲溶液)的温度。
在一些实施方案中，温度调节组件包括加热元件。在一些实施方案中，温度调节组件包括加热器。在一些实施方案中，温度调节组件包括辐射加热器、对流加热器、传导加热器、风扇加热器、热交换器或其任一组合。在一些实施方案中，温度调节组件包括冷却元件。在一些实施方案中，温度调节组件包括冷却剂、冷冻液体、冰或其任一组合的容器。在一些实施方案中，温度调节组件包括辐射冷却器、对流冷却器、传导冷却器、风扇冷却器或其任一组合。
在一些实施方案中，温度调节组件被配置成将温度调整至介于约0℃至约90℃范围内的设定点，例如约1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃或85℃。
在一些实施方案中，打印系统通过相对于适于接收打印的材料的打印台或接收表面移动打印头来实现特定的几何形状。在其它实施方案中，打印系统通过相对于打印头移动打印台或接收表面来实现特定的几何形状。在某些实施方案中，打印系统的至少一部分维持在无菌环境中(例如，在生物安全柜(BSC)内)。在一些实施方案中，打印系统被配置成完全配合在无菌环境内。
在一些实施方案中，接收表面接收过量流体(例如，过量鞘流体和/或过量缓冲溶液)，所述过量流体从分配孔分配且从分配孔分配的一层或多层材料流出。
在一些实施方案中，系统包括用于从接收表面并且任选地从分配的纤维结构的表面移除过量流体(例如，过量鞘流体和/或过量缓冲溶液)的组件，从打印头的孔分配的纤维结构沉积在所述接收表面。在打印过程中，过量流体可能会聚集或“汇集”在接收表面上或分配的纤维结构的表面上。这种汇集会干扰沉积过程。例如，汇集的鞘流体可能导致分配的纤维从其在被打印的3D结构中的预期位置滑落。因此，在一些实施方案中，通过流体移除组件从接收表面以及任选地从分配的纤维结构的表面移除过量鞘流体可以改善三维结构的附加制造。
过量流体可以从接收表面或从一层或多层分配纤维的表面移除，通过将流体从那些表面抽出，通过允许或促进流体从那些表面蒸发，或者在接收表面是多孔的实施方案中，过量流体可以通过将其抽出多孔表面来移除。在一些实施方案中，接收表面包括多孔材料，孔的大小便于流体通过，并且大小适于支撑沉积在其上的一层或多层纤维结构。
在一些实施方案中，用于从接收表面以及任选地从分配的纤维结构的表面移除过量流体的组件可以包括在被配置成将材料分配到多壁板或培养皿中的系统中。在一些实施方案中，打印床上的接收表面包括吸收性材料或邻近吸收性材料放置，这有助于从接收表面吸收过量流体。例如，具有由多孔膜材料或任何其它多孔膜衬底制成的基底的孔板插入物可以放置在吸收性材料(例如海绵)的顶部或附近。吸收性材料用于将过量流体从接收表面吸走。在将吸收性材料布置在多孔接收表面下方的实施方案中，接收表面上的过量流体可以通过多孔接收表面吸入吸收性材料中，从而防止过量流体汇集在接收表面上。在吸收性材料直接布置在接收表面的一部分旁边或顶部的实施方案中(例如，在接收表面的外围，以便不干扰分配材料的沉积)，过量鞘流体可以从接收表面吸掉并吸入吸收性材料中。
在一些实施方案中，接收表面包括一个或多个与真空源流体联接的管，所述真空源可以提供吸力，用于从接收表面以及任选地从分配的纤维结构的表面移除过量流体。在所述实施方案中，也可以使用固体或多孔接收表面。在一些实施方案中，打印头被配置成还包括一个或多个真空通道，一个或多个真空通道各自具有位于分配孔附近(即邻近)的孔。一个或多个真空通道各自具有入口，所述入口被配置成便于与一个或多个抽真空器流体连通。当打印头与抽真空器流体连通时，一个或多个真空通道将负压引导至接收表面的从分配孔分配或已经分配材料的区域和/或分配的纤维结构的表面区域的一部分，从而从接收表面和任选地从分配的纤维结构的表面吸取过量流体，从而消除流体在接收表面和/或分配的纤维结构上的汇集。
在一些实施方案中，一个或多个真空管至少部分地提供在从打印头伸出的一个或多个延伸部中，延伸部在与包括分配孔和分配通道的延伸部相同的大致方向上伸出。在所述实施方案中，包括真空管的一个或多个延伸部不会延伸得比包括分配孔和分配通道的延伸部更远，从而不会干扰分配过程。
在一些实施方案中，流体移除特征可以是流体组合物本身的特征。例如，鞘流体组合物和/或缓冲溶液组合物可以被设计成在其从分配孔分配后蒸发，从而消除过量流体在接收表面或分配的纤维结构的表面上的汇集。例如，鞘流体可以具有在分配后导致蒸发、同时在分配前保持液态的沸点。
在一些实施方案中，打印系统包括3D电动台，所述3D电动台包括用于将打印头和分配孔定位在打印床上方的三维空间中的三个臂，所述打印床包括用于接收打印的材料的表面。在一个实施方案中，3D电动台(即，定位单元)可以被控制以定位垂直臂，所述垂直臂沿着3D电动台的z轴延伸，使得打印头孔指向下方。沿着电动台的x轴延伸的第一水平臂固定到固定的基底平台上。沿着电动台的y轴延伸的第二水平臂可移动地联接到第一水平臂的上表面，使得第一水平臂和第二水平臂的纵向方向彼此垂直。应当理解，如上文关于臂使用的术语“垂直”和“水平”打算描述打印头移动的方式，而不一定限制臂本身的物理定向。
在一些实施方案中，接收表面定位于平台的顶部，平台联接到第二水平臂的上表面。在一些实施方案中，3D电动台臂分别由三个相应的马达驱动，并由可编程控制处理器(例如计算机)控制。在优选实施方案中，打印头和接收表面可通过3D电动平台沿着笛卡尔坐标系的所有三个主轴共同移动，并且使用计算机软件来定义台的移动。应当理解，本发明并不仅限于所述定位系统，且其它定位系统在本领域中是已知的。当材料从打印头上的分配孔分配时，定位单元以软件控制的模式移动，从而在接收表面上产生第一分配材料层。然后，其它分配材料层被堆叠在彼此之上，使得分配材料层的最终3D几何形状通常是由软件提供的3D几何形状设计的复制品。3D设计可以使用典型的3D CAD(计算机辅助设计)软件来创建，或者从数字图像中生成，如本领域已知的。此外，如果软件生成的几何形状含有关于待使用的特定材料的信息，那么根据本发明的一个实施方案，可以将特定输入材料类型指派给不同的几何位置。例如，在一些实施方案中，打印的3D结构可以包括两种或更多种不同的输入材料，其中每种输入材料具有不同的特性(例如，每种输入材料包括不同的细胞类型、不同的细胞浓度、不同的ECM组成等)。
主题打印系统的方面包括软件程序，所述软件程序被配置成便于主题输入材料以特定图案在特定位置沉积，以便形成特定的纤维、平面或3D结构。为了制造这种结构，主题打印系统将主题输入材料沉积在接收表面上的精确位置(二维或三维)。在一些实施方案中，打印系统沉积材料的位置由用户输入定义，并被翻译成计算机代码。在一些实施方案中，计算机代码包括可在数字处理设备的中央处理器(CPU)中执行的指令序列，所述指令序列被写入以执行指定的任务。在一些实施方案中，打印参数包括(但不限于)打印的纤维尺寸、泵速、打印头定位系统的移动速度以及交联剂强度或浓度，这些参数由用户输入定义并被翻译成计算机代码。在一些实施方案中，打印参数不是由用户输入直接定义的，而是由计算机代码从其它参数和条件中导出的。
本发明的多个方面包括用于制造组织构造、组织和器官的方法，包括：计算机模块接收所需组织构造的视觉表示的输入；计算机模块生成一系列命令，其中所述命令基于视觉表示并且可由主题打印系统读取；计算机模块向打印系统提供一系列命令；和打印系统根据命令沉积一种或多种输入材料以形成具有所定义几何形状的构建体。
在一些实施方案中，打印系统沉积输入材料的位置由用户输入定义，并被翻译成计算机代码。在一些实施方案中，本文公开的设备、系统和方法还包括非暂时性计算机可读存储介质或用计算机可读程序代码编码的存储介质。在一些实施方案中，计算机可读存储介质是数字处理设备(例如生物打印机(或其组件)或连接到生物打印机(或其组件)的计算机)的有形组件。在一些实施方案中，计算机可读存储介质可任选地从数字处理设备移除。在一些实施方案中，作为非限制性示例，计算机可读存储介质包括CD-ROM、DVD、闪存设备、固态存储器、磁盘驱动器、磁带驱动器、光盘驱动器、云计算系统和/或服务等。在一些情况下，程序和指令在存储介质上被永久地、基本上永久地、半永久地或非暂时地编码。
在一些实施方案中，本文所述的设备、系统和方法包括软件、服务器和数据库模块。在一些实施方案中，“计算机模块”是与更大的计算机系统相互作用的软件组件(包括一段代码)。在一些实施方案中，软件模块(或程序模块)以一个或多个文件的形式出现，并且通常在更大的软件系统内处理特定任务。
在一些实施方案中，模块被包括在一个或多个软件系统中。在一些实施方案中，模块与一个或多个其它模块集成到一个或多个软件系统中。计算机模块任选地是代码的独立部分，或者任选地是不可单独识别的代码。在一些实施方案中，模块处于单个应用中。在其它实施方案中，模块处于多个应用中。在一些实施方案中，模块托管在一台机器上。在一些实施方案中，模块托管在多台机器上。在一些实施方案中，模块托管在一个位置的多台机器上。在一些实施方案中，模块托管在不止一个位置的多台机器。根据本发明实施方案的计算机模块允许终端用户使用计算机来执行本文所述的方法的一个或多个方面。
在一些实施方案中，计算机模块包括图形用户界面(GUI)。如本文所用“图形用户界面”意指使用应用程序的输入和输出以及存储信息的分层或其它数据结构的图形和文本表示的用户环境。在一些实施方案中，计算机模块包括显示屏。在其它实施方案中，计算机模块通过显示屏呈现二维GUI。在一些实施方案中，计算机模块通过显示屏呈现三维GUI，例如虚拟现实环境。在一些实施方案中，显示屏是触摸屏并呈现交互式GUI。
本发明的多个方面包括一个或多个质量控制组件，所述质量控制组件被配置成监控和/或调节主题打印系统的一个或多个参数，以确保一个或多个打印的纤维具有合适的特性。例如，在一些实施方案中，如果沉积过程进行得太快，打印的纤维结构可以在分配后开始在分配通道内或分配通道外形成卷曲结构。在一些实施方案中，质量控制组件包括照相机，所述照相机被配置成通过收集打印的纤维结构的一个或多个图像来监控沉积过程，并确定打印的纤维结构是否已经形成卷曲结构。在一些实施方案中，质量控制组件被配置成调节沉积过程的一个或多个参数(例如，降低压力和/或降低沉积速度)，以便减少或避免打印的纤维结构形成卷曲结构。
本发明的多个方面包括一个或多个流体贮器，所述流体贮器被配置成储存流体并通过一个或多个流体通道将流体递送到打印系统(例如打印头)，所述流体通道提供打印系统与贮器之间的流体连通。在一些实施方案中，打印系统包括一个或多个与流体通道流体连通的流体贮器。在一些实施方案中，流体贮器连接到流体通道的输入孔。在一些实施方案中，流体贮器被配置成容纳介于约100μL到最高约1L范围内的流体，例如约1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100mL、或例如约150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900或950mL。
在一些实施方案中，打印系统包括压力控制单元，所述压力控制单元流体联接到一个或多个贮器。压力控制单元被配置成提供力使一种或多种流体移动通过打印系统。在一些实施方案中，压力控制单元通过一个或多个连接管向一种或多种流体供应气动压力。所施加的压力迫使流体通过相应流体通道流出贮器并进入打印头中。在一些实施方案中，可使用替代性装置使流体移动通过通道。例如，可使用一系列电子控制注射泵来提供使流体移动通过打印头的力。
在一些实施方案中，打印系统包括光模块(如上文所述)，用于任选地将可光交联的输入材料曝光，以使所述材料交联。根据本发明实施方案的光模块可以集成到打印头中，或者可以是打印系统的组件。
输入材料：
本发明的多个方面包括可用于打印纤维结构的输入材料。在一些实施方案中，输入材料包括水凝胶。水凝胶的非限制性实例包括海藻酸盐、琼脂糖、胶原、纤维蛋白原、明胶、壳聚糖、基于透明质酸的凝胶或其任一组合。多种合成水凝胶为已知的且可用于本文所提供系统和方法的实施方案中。例如，在一些实施方案中，一种或多种水凝胶形成打印的三维结构的结构基础。在一些实施方案中，水凝胶具有支持一种或多种细胞类型生长和/或增殖的能力，所述细胞类型可以分散在水凝胶内，或者在其以三维配置打印后添加到水凝胶中。在一些实施方案中，水凝胶可通过化学交联剂交联。例如，包含海藻酸盐的水凝胶可在二价阳离子存在下交联，含有壳聚糖的水凝胶可使用多价阴离子(例如三聚磷酸钠(STP))交联，包含纤维蛋白原的水凝胶可在酶(例如凝血酶)存在下交联，且包含胶原、明胶、琼脂糖或壳聚糖的水凝胶可在热或碱性溶液存在下交联。在一些实施方案中，水凝胶纤维可以通过沉淀反应产生，所述沉淀反应通过在暴露于可与输入材料混溶的交联剂材料时从输入材料中溶剂提取来实现。通过沉淀反应形成纤维的输入材料的非限制性实例包括胶原和聚乳酸。能够沉淀介导水凝胶纤维形成的交联材料的非限制性实例包括聚乙二醇(PEG)和海藻酸盐。水凝胶的交联将增加水凝胶的硬度，在一些实施方案中允许形成固化的水凝胶。
在一些实施方案中，水凝胶包括海藻酸盐。海藻酸盐在与二价阳离子接触时形成固化胶体凝胶(高水含量凝胶或水凝胶)。可使用任何合适的二价阳离子与包含海藻酸盐的输入材料形成固化水凝胶。在海藻酸盐离子亲和系列Cd2+＞Ba2+＞Cu2+＞Ca2+＞Ni2+＞Co2+＞Mn2+中，Ca2+经最佳表征并且最常用于形成海藻酸盐凝胶(Ouwerx，C.等人，Polymer Gelsand Networks，1998，6(5)：393-408)。研究表明，海藻酸钙凝胶是通过相邻聚合物链上的聚G嵌段协同结合Ca2+离子而形成，即所谓的“蛋-盒”模型(ISP Alginates，第3章：Algin-Manufacture and Structure，in Alginates：Products for Scientific Water Control，2000，International Specialty Products：San Diego，第4-7页)。富含G的海藻酸盐倾向于形成热稳定、强而脆的Ca凝胶，而富含M的海藻酸盐倾向于形成不太热稳定、较弱但更有弹性的凝胶。在一些实施方案中，水凝胶包含如美国临时专利申请第62/437,601号中所述的解聚海藻酸盐，所述申请的公开内容的全文均以引用方式并入本文中。
在一些实施方案中，水凝胶可使用自由基聚合反应交联以在分子之间产生共价键。自由基可以通过将光引发剂曝露于光(通常是紫外线)，或者通过将水凝胶前体暴露于自由基的化学来源(例如过氧化二硫酸铵(APS)或过氧化二硫酸钾(KPS))与分别作为引发剂和催化剂的N，N，N，N-四甲基乙二胺(TEMED)组合来产生。光可交联水凝胶的非限制性实例包括：甲基丙烯酸酯水凝胶，例如甲基丙烯酸明胶(GEL-MA)或基于聚乙(二醇)二丙烯酸酯(PEG-DA)的水凝胶，所述甲基丙烯酸酯水凝胶因在曝露于UV光后在自由基存在下交联的能力以及对细胞的惰性而用于细胞生物学。PEG-DA通常用作组织工程中的支架，这是因为聚合在室温下快速发生且需要低能量输入，具有高水含量，具有弹性，并且可以定制成包括多种生物分子。
其它组分：
根据本发明实施方案的输入材料可包括支持活细胞生存力的多种天然或合成聚合物中的任一种，包括例如层粘连蛋白、纤维蛋白、透明质酸、基于聚(乙)二醇的凝胶、明胶、壳聚糖、琼脂糖或其组合。在特别优选的实施方案中，主题生物墨水组合物在生理学上是相容的，即有利于细胞生长、分化和通信。在某些实施方案中，输入材料包括一种或多种生理基质材料或其组合。“生理基质材料”意指在天然哺乳动物组织中发现的生物材料。这种生理基质材料的非限制性实例包括：纤连蛋白、血小板反应蛋白、糖胺聚糖(GAG)(例如透明质酸、软骨素-6-硫酸盐、硫酸皮肤素、软骨素-4-硫酸盐或硫酸角蛋白)、脱氧核糖核酸(DNA)、粘附糖蛋白和胶原(胶原I、胶原II、胶原III、胶原IV、胶原V、胶原VI或胶原XVIII)。
胶原给予大部分组织拉伸强度，且多根直径约100nm的胶原纤维组合在一起，产生直径约10μm的强卷曲螺旋纤维。某些组织构造的生物力学功能是通过以定向方式排列胶原纤维来实现。在一些实施方案中，输入材料包括胶原纤维。包含胶原纤维的输入材料可用于产生形成组织构造的纤维结构。通过调节纤维结构的直径，可以控制胶原纤维的定向，以所需方式引导胶原纤维的聚合。
例如，先前研究显示，不同直径的微流体通道可以引导胶原纤维的聚合以形成沿通道长度定向的纤维，但仅在通道直径为100μm或更小时(Lee等人，2006)。在这些定向基质中生长的初级内皮细胞显示在胶原纤维的方向上排列。在另一项研究中，Martinez等人证明，纤维素珠支架内的500μm通道可以引导胶原蛋白和细胞排列(Martinez等人，2012)。在一些实施方案中，输入材料可形成直径介于约20μm至约500μm范围内的纤维结构，例如约50μm、约75μm、约100μm、约125μm、约150μm、约175μm、约200μm、约225μm、约250μm、约275μm、约300μm、约325μm、约350μm、约375μm、约400μm、约425μm、约450μm或约475μm。通过调节纤维直径，可以控制纤维结构内胶原纤维的定向。因此，纤维结构和其中的胶原纤维可以被图案化，以产生具有所需胶原纤维排列的组织构造，这对在3D打印的结构上赋予所需的生物力学特性是必不可少的。
哺乳动物细胞类型：
根据本发明实施方案的输入材料可以结合任何哺乳动物细胞类型，包括(但不限于)干细胞(例如胚胎干细胞、成人干细胞、诱导多能干细胞)、生殖细胞、内胚层细胞(例如肺、肝、胰腺、胃肠道或泌尿生殖道细胞)、中胚层细胞(例如肾、骨、肌肉、内皮或心脏细胞)和外胚层细胞(皮肤、神经系统或眼细胞)或其任一组合。
在一些实施方案中，输入材料可包括：成纤维细胞、软骨细胞、半月板纤维软骨细胞、干细胞、骨髓间质(干)细胞、胚胎干细胞、间充质干细胞、诱导多能干细胞、分化干细胞、组织源性细胞、平滑肌细胞、骨骼肌细胞、心肌细胞、上皮细胞、内皮细胞、成肌细胞、成软骨细胞、成骨细胞、破骨细胞和其任一组合。
细胞可以从供体(同种异体)或受体(自体)获得。细胞也可以来自已建立的细胞培养系，或者可以是已经经历遗传工程和/或操纵以实现所需基因型或表型的细胞。在一些实施方案中，也可以使用组织块，这可以在同一结构内提供许多不同的细胞类型。
在一些实施方案中，细胞可以从合适的供体(人或动物)获得，或者从细胞要植入的受试者获得。哺乳动物物种包括(但不限于)人类、猴、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔和大鼠。在一个实施方案中，细胞是人类细胞。在其它实施方案中，细胞可衍生自动物，如狗、猫、马、猴或任何其它哺乳动物。
用于哺乳动物细胞的适当生长条件在本领域中是众所周知的(Freshney，R.I.(2000)Culture of Animal Cells，a Manual of Basic Technique.Hoboken N.J.，JohnWiley&Sons；Lanza等人，Principles of Tissue Engineering，Academic Press；第2版，2000年5月15日；以及Lanza和Atala，Methods of Tissue Engineering Academic Press；第1版，2001年10月)。细胞培养基通常包括必需营养素和任选地其他元素，例如生长因子、盐、矿物质、维生素等，可以根据培养的细胞类型来选择。可以选择特定的成分来增强细胞生长、分化、特定蛋白质的分泌等。一般来说，标准生长培养基包括低葡萄糖的杜尔贝科改良的伊格尔培养基(DMEM)，含有110mg/L丙酮酸盐和谷氨酰胺，补充有10-20％胎牛血清(FBS)或小牛血清和100U/ml青霉素是合适的，本领域技术人员熟知的各种其它标准培养基也是合适的。生长条件将根据所用哺乳动物细胞的类型和所需的组织而变化。
在一些实施方案中，细胞类型特异性试剂可以有利地用于与相应细胞类型一起使用的主题输入材料中。例如，细胞外基质(“ECM”)可以直接从感兴趣的组织中提取，然后溶解并结合到输入材料中，以产生用于打印的组织的组织特异性输入材料。这种ECM可以很容易地从患者样品中获得和/或从例如zPredicta(rBoneTM，可在zpredicta.com/home/products上获得)等供应商处购得。
活性剂：
在一些方面中，根据本发明实施方案的输入材料可包括至少一种活性剂。所述活性剂的非限制性实例包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、BMP-2、BMP-4、BMP-6、BMP-12、BMP-13、碱性成纤维细胞生长因子、成纤维细胞生长因子-1、成纤维细胞生长因子-2、血小板源性生长因子-AA、血小板源性生长因子-BB、富血小板血浆、IGF-I、IGF-II、GDF-5、GDF-6、GDF-8、GDF-10、血管内皮细胞源性生长因子、多效性蛋白、内皮素、烟酰胺、胰高血糖素样肽-I、胰高血糖素样肽-II、甲状旁腺激素、腱糖蛋白-C、原弹性蛋白、凝血酶源性肽、层粘连蛋白、含有细胞结合结构域的生物肽和含有肝素结合结构域的生物肽、治疗剂和其任一组合。
如本文所用术语“治疗剂”是指在受试者中局部或全身起作用的生物、生理或药理活性物质的任何化学部分。治疗剂的非限制性实例，也称为“药物”，在众所周知的文献参考(例如Merck Index、Physician’s Desk Reference和The Pharmacological Basis ofTherapeutics)中有所描述，且所述非限制性实例包括(但不限于)药物；维生素；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或缓解疾病或病症的物质；影响身体结构或功能的物质；或前药，所述前药在置于生理环境中后变得具有生物活性或更有活性。在一些实施方案中，可以使用一种或多种治疗剂，所述治疗剂能够在植入到受试者时从本文所述的输入材料释放到相邻组织或流体中。治疗剂的实例包括(但不限于)抗生素、麻醉剂、任何促进再生或组织愈合、或减轻疼痛、感染或炎症的治疗剂、或其任一组合。
其它活性剂可以包括(但不限于)蛋白质、肽、核酸类似物、核苷酸、寡核苷酸、核酸(DNA、RNA、siRNA)、肽核酸、适配体、抗体或其片段或部分、抗原或表位、激素、激素拮抗剂、生长因子或重组生长因子及其片段和变体、细胞因子、酶、抗生素或抗微生物化合物、抗炎剂、抗真菌剂、抗病毒剂、毒素、前药、小分子、药物(例如药物、染料、氨基酸、维生素、抗氧化剂)或其任一组合。
适于包括在输入材料中的抗生素的非限制性实例包括：氨基糖苷类(例如新霉素)、安沙霉素、卡巴头孢烯、碳青霉烯类、头孢菌素类(例如头孢唑啉、头孢克洛、头孢托仑、头孢托仑、头孢托仑、头孢双普罗)、糖肽类(例如万古霉素)、大环内酯类(例如红霉素、阿奇霉素)、单内酰胺类、青霉素类(例如阿莫西林、氨苄西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林)、多肽(例如杆菌肽、多粘菌素B)、喹诺酮类(例如环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、氧氟沙星等)、磺酰胺类(例如柳氮磺胺吡啶、甲氧苄啶、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(复方新诺明))、四环素类(例如多西环素、米诺环素、四环素等)、氯霉素、林可霉素、克林霉素、乙胺丁醇、莫匹罗星、甲硝唑、吡嗪酰胺、甲砜霉素、利福平、甲砜霉素、氨苯砜、氯法齐明、奎宁普斯汀、甲硝唑、利奈唑胺、异烟肼、磷霉素、夫西地酸或其任一组合。
抗体的非限制性实例包括：阿昔单抗、阿达木单抗、阿仑珠单抗、巴利昔单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、赛妥珠单抗、达利珠单抗、依库珠单抗、依法利珠单抗、吉妥珠单抗、替伊莫单抗、英夫利昔单抗、莫罗单抗-CD3、那他珠单抗、奥法木单抗奥马珠单抗、帕利珠单抗、帕尼单抗、兰尼单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗、阿妥莫单抗、阿西莫单抗、托西珠单抗、贝妥莫单抗、贝利木单抗、贝索单抗、比西单抗、卡纳单抗、卡罗单抗喷地肽、卡妥索单抗、地诺单抗、依决洛单抗、依芬古单抗、厄妥索单抗、埃达珠单抗、法索单抗、芳妥珠单抗、吉姆单抗奥佐米星、戈利木单抗、伊戈伏单抗、英西单抗、拉贝珠单抗、美泊利单抗、莫维珠单抗、尼妥珠单抗、巯诺莫单抗、奥戈伏单抗、培妥莫单抗、帕妥珠单抗、罗维珠单抗、鲁利单抗、硫索单抗、他珠单抗、替巴珠单抗、托珠单抗、尤特科单抗、维西珠单抗、伏妥莫单抗、扎鲁木单抗、扎木单抗或其任一组合。
适用于如本文所述输入材料的酶的非限制性实例包括：过氧化物酶、脂肪酶、直链淀粉、有机磷酸脱氢酶、连接酶、限制性核酸内切酶、核糖核酸酶、DNA聚合酶、葡萄糖氧化酶和漆酶。
适用于主题输入材料的活性剂的其它非限制性实例包括：细胞生长培养基，例如杜尔贝科改良的伊格尔培养基、胎牛血清、非必需氨基酸和抗生素；生长和形态发生因子，例如成纤维细胞生长因子、转化生长因子、血管内皮生长因子、表皮生长因子、血小板源性生长因子、胰岛素样生长因子)、骨形态发生生长因子、骨形态发生样蛋白、转化生长因子、神经生长因子和相关蛋白(生长因子在本领域中是已知的，参见例如Rosen和Thies，CELLULAR&MOLECULAR BASIS BONE FORMATION&REPAIR(R.G.Landes Co.，Austin，Tex.，1995)；抗血管生成蛋白，例如内皮抑素和其它天然来源或基因工程蛋白；多糖、糖蛋白或脂蛋白；抗感染药物，例如抗生素和抗病毒剂、化疗剂(即抗癌剂)、抗排斥剂、镇痛剂和镇痛剂组合、抗炎剂、类固醇或其任一组合。
其他流体：
本发明的多个方面包括一种或多种缓冲溶液。根据本发明实施方案的缓冲溶液可与输入材料(例如水凝胶)混溶且不使输入材料交联。在一些实施方案中、缓冲溶液包括水性溶剂。缓冲溶液的非限制性实例包括聚乙烯醇、水、甘油、丙二醇、蔗糖、明胶或其任一组合。
根据本发明实施方案的缓冲溶液可具有介于约1mPa·s至约5,000mPa·s范围内的粘度，例如约10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1,000、1,250、1,500、1,750、2,000、2,250、2,500、2,750、3,000、3,250、3,500、3,750、4,000、4,250、4,500或4,750mpa·s。在一些实施方案中，可调节缓冲溶液的粘度以使其匹配一种或多种输入材料的粘度。
本发明的多个方面包括一种或多种鞘溶液。根据本发明实施方案的鞘溶液是能够至少部分地用于包裹或“鞘住”从分配通道分配的输入材料的流体。在一些实施方案中，鞘流体包括水性溶剂。鞘溶液的非限制性实例包括聚乙烯醇、水、甘油、丙二醇、蔗糖、明胶或其任一组合。根据本发明实施方案的鞘溶液可具有介于约1mpa·s至约5,000mPa·s范围内的粘度，例如约10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、300、400、500、600、700、800、900、1,000、1,250、1,500、1,750、2,000、2,250、2,500、2,750、3,000、3,250、3,500、3,750、4,000、4,250、4,500或4,750mpa·s。在一些实施方案中，可调节鞘溶液的粘度以使其匹配一种或多种输入材料的粘度。
在一些实施方案中，鞘溶液包括化学交联剂。在一些实施方案中，化学交联剂包括二价阳离子。二价阳离子的非限制性实例包括Cd2+、Ba2+、Cu2+、Ca2+、Ni2+、Co2+或Mn2+。在优选实施方案中，使用Ca2+作为二价阳离子。在一些实施方案中，鞘溶液中二价阳离子的浓度介于约80mM至约140mM范围内，例如约90、100、110、120或130mM。
使用方法：
本发明的多个方面包括打印线性纤维结构、包括一个或多个纤维结构的平面结构或包括两层或更多层平面结构的三维(3D)结构的方法。在一些实施方案中，方法首先包括提供待打印的平面或3D结构的设计。所述设计可以使用市售CAD软件来创建。在一些实施方案中，设计包括关于要指派给待打印的结构中的特定位置的特定材料(例如，对于包括多种材料的异质结构)的信息。
在一些实施方案中，方法包括使用3D打印机，所述打印机包括：打印头、用于接收由打印头分配的材料的接收表面；以及可操作地联接到接收表面的定位单元，所述定位单元用于将打印头定位于接收表面上方的三维空间中的位置。例如，本文提供的打印系统的各种实施方案可以用于打印平面或3D结构的方法中。
所述方法的方面包括提供一种或多种将由打印头分配的输入材料。在一些实施方案中，一种或多种细胞类型与输入材料兼容，并且任选地分配在输入材料内。在一些实施方案中，鞘流体用作润滑剂，用于润滑输入材料在打印头内的移动。在一些实施方案中，鞘流体包括交联剂，用于在水凝胶从打印头分配之前或同时使水凝胶的至少一部分固化。
所述方法的方面包括将设计传达给3D打印机。在一些实施方案中，通信可以例如通过可编程控制处理器来实现。在一些实施方案中，所述方法包括控制打印头和接收表面在三维空间中的相对定位，并且同时从打印头单独或组合地分配鞘流体和输入材料。在一些实施方案中，从前方打印机分配的材料同轴分配，使得鞘流体包裹输入材料。这种同轴布置允许鞘流体中的交联剂使输入材料固化，从而产生从打印头分配的固化纤维结构。
在一些实施方案中，方法包括将分配的纤维结构的第一层沉积在接收表面上，第一层包括由设计指定的纤维结构的布置，并且迭代地重复沉积步骤，将后续纤维结构沉积在第一层和后续层上，从而以设计指定的几何布置在分配的纤维结构层上沉积层，以产生3D结构。
在一些实施方案中，以受控顺序沉积多种输入材料，例如多种水凝胶，其中至少一些包括一种或多种细胞类型，从而允许输入材料和细胞类型的受控布置以设计指定的几何布置沉积。
在一些实施方案中，方法包括从接收表面以及任选地从分配的纤维结构的表面移除过量流体。例如，移除过量流体的步骤可以在整个打印过程中连续进行，从而移除原本可能干扰按设计提供的几何布置对分配的纤维结构分层的过量流体。或者，移除过量流体的步骤可以在整个打印过程中间歇地进行，顺序地或与一个或多个沉积步骤同时进行。在一些实施方案中，移除过量流体是通过将流体从接收表面以及任选地从分配的纤维结构的表面抽出来实现。在一些实施方案中，移除过量流体是通过将过量流体抽吸通过接收表面来实现，接收表面包括大小允许流体通过的孔。在一些实施方案中，移除过量流体是通过提供从分配孔分配后蒸发的流体来实现。
本发明的多个方面包括制造包含一种或多种输入材料的3D结构的方法。3D结构可用于修复和/或代替受试者中受损或患病组织的至少一部分。
如上文所述，任何合适的二价阳离子可与主题方法结合使用来使可化学交联的输入材料固化，包括(但不限于)Cd2+、Ba2+、Cu2+、Ca2+、Ni2+、Co2+或Mn2+。在优选实施方案中，使用Ca2+作为二价阳离子。在一个优选实施方案中，使可化学交联的输入材料与包括Ca2+的溶液接触以形成固化纤维结构。在一些实施方案中，鞘溶液中Ca2+的浓度介于约80mM至约140mM范围内，例如约90、100、110、120或130mM。
在某些实施方案中，输入材料是在不到约5秒内固化，例如不到约4秒、不到约3秒、不到约2秒或不到约1秒。
本发明的多个方面包括使用软件工具以图案化方式沉积一种或多种输入材料以形成固化结构层的方法，所述固化结构层形成多层3D组织结构。在一些实施方案中，多层3D组织结构包括多个哺乳动物细胞。有利地，通过调节主题输入材料的成分(例如，哺乳动物细胞类型、细胞密度、基质组分、活性剂)，可以使用主题方法创建多层3D组织结构，其中多层3D组织结构在三维空间中的任何特定位置具有精确控制的组成。因此，本发明方法有助于复杂三维组织结构的产生。
在一些实施方案中，方法包括在分配通道中用缓冲溶液置换输入材料以停止包括输入材料的固化纤维结构的沉积。在一些实施方案中，在分配通道中用缓冲溶液置换输入材料包括维持分配通道中的恒定质量流速。
在一些实施方案中，方法包括在分配通道中用输入材料置换缓冲溶液以开始包括输入材料的固化纤维结构的沉积。在一些实施方案中，在分配通道中用输入材料置换缓冲溶液包括维持分配通道中的恒定质量流速。
效用：
在一些实施方案中，使用本文提供的系统和方法产生的结构可用于药物发现领域，其中例如确定对各种化学化合物和组合物的细胞反应受到关注。使用本文提供的系统和方法的实施方案制造的平面和3D细胞培养物的使用可以提供相对于传统2D细胞培养物更接近体内细胞和组织条件的实验条件。细胞的3D布置可以更接近地模拟体内细胞-细胞相互作用和对外部刺激的反应，并且可以使用本文提供的系统和方法产生的3D结构的异质性允许对组织和潜在器官的研究。预期使用本文提供的系统和方法的实施方案制造的装载3D细胞的结构可以通过提供测试化妆品的替代方法为化妆品工业提供类似的益处。
在一些实施方案中，本文提供的系统和方法的各个方面与标准孔板技术兼容。在本文提供的方法和系统中，孔板或孔板插入物可以与打印床一起使用或作为打印床的一部分。因此，本文提供的系统和方法的各种实施方案与利用孔板的仪器和实践兼容，允许其容易地集成到现有的工艺流中。
在一些实施方案中，主题打印头内的一个或多个流体通道与其它微流体模块兼容。例如，已知的微流体模块可以包括在本文提供的系统的打印头中，在分配孔的上游。这种模块可以包括例如细胞计数、细胞分选、细胞分析和/或浓度梯度产生模块。
在一些实施方案中，可以通过向系统并行添加额外的打印头来增加3D打印的生产量。每个打印头包括打印多材料结构所需的所有元件，因此通过在系统中纳入额外打印头，允许同时打印几个3D结构。
本文所提到的所有专利和专利出版物的全文均以引用方式并入本文中。
尽管出于清楚理解的目的，已经通过图解说明和实例详细描述了前述发明，但是本领域普通技术人员容易明了，根据本发明的教导，在不脱离所附权利要求书的精神或范围的情况下，可以对其进行某些改变和修改。
因此，前文仅仅说明了本发明的原理。应当理解，本领域技术人员将能够设计各种布置，所述布置尽管在此没有明确描述或示出，但是体现了本发明的原理，并且包括在本发明的精神和范围内。此外，本文所列举的所有实例和条件语言主要旨在帮助读者理解本发明的原理以及发明人为推进本领域所贡献的概念，并且应被解释为不限于这些具体列举的实例和条件。此外，本文列举本发明的原理和方面以及其具体实例的所有陈述都旨在涵盖其结构和功能等同物。此外，这种等同物旨在包括当前已知的等同物和将来开发的等同物，即开发的执行相同功能的任何元件，而不管其结构如何。因此，本发明的范围并不限于本文所示和所述的示例性方面。相反，本发明的范围和精神由所附权利要求书体现。
Claims (50)
1.一种用于产生纤维结构的打印头，所述打印头包括：
分配通道，其包括远端和近端；
分配孔，其位于所述分配通道的所述远端；
一个或多个材料通道，其在所述分配通道的所述近端与所述分配通道会聚；
缓冲溶液通道，其在所述分配通道的所述近端与所述一个或多个材料通道会聚；和
鞘溶液通道，其在鞘流体会聚位置与所述分配通道会聚，所述鞘流体会聚位置位于所述分配通道的所述近端与所述远端之间；
其中所述一个或多个材料通道、所述缓冲溶液通道和所述鞘溶液通道与所述分配通道流体连通；且
其中所述打印头被配置成在所述分配通道的所述近端用缓冲溶液置换一种或多种输入材料。
2.根据权利要求1所述的打印头，其包括第一材料通道和第二材料通道。
3.根据权利要求1所述的打印头，其中所述鞘溶液通道在分支位置分支成两个或更多个鞘溶液子通道。
4.根据权利要求3所述的打印头，其中所述两个或更多个鞘溶液子通道在所述鞘流体会聚位置与所述分配通道会聚。
5.根据权利要求1所述的打印头，其中所述一个或多个材料通道中的每一个包括材料输入孔和控制阀。
6.根据权利要求1所述的打印头，其中所述缓冲溶液通道包括缓冲溶液输入孔和控制阀。
7.根据权利要求1所述的打印头，其中所述鞘溶液通道包括鞘溶液输入孔和控制阀。
8.一种用于产生纤维结构的系统，所述系统包括：
打印头，所述打印头包括：
分配通道，其包括远端和近端；
分配孔，其位于所述分配通道的所述远端；
一个或多个材料通道，其在所述分配通道的所述近端与所述分配通道会聚；
缓冲溶液通道，其在所述分配通道的所述近端与所述一个或多个材料通道会聚；和
鞘溶液通道，其在鞘流体会聚位置与所述分配通道会聚，所述鞘流体会聚位置位于所述分配通道的所述近端与所述远端之间；
其中所述一个或多个材料通道、所述缓冲溶液通道和所述鞘溶液通道与所述分配通道流体连通；且
其中所述打印头被配置成在所述分配通道的所述近端用缓冲溶液置换一种或多种输入材料；
接收表面，其用于接收从所述打印头分配的第一层材料；和
定位组件，其用于将所述打印头的所述分配孔定位于3D空间中，其中所述定位组件可操作地联接到所述打印头。
9.根据权利要求8所述的系统，其还包括可编程控制处理器，所述可编程控制处理器用于控制所述定位组件且用于控制一种或多种流体经由所述打印头的流速。
10.根据权利要求8所述的系统，其还包括流体移除组件，所述流体移除组件被配置成移除从所述打印头分配的过量流体。
11.根据权利要求10所述的系统，其中所述流体移除组件包括多孔膜，所述多孔膜被配置成允许所述过量流体通过。
12.根据权利要求10所述的系统，其中所述流体移除组件包括吸收性材料。
13.根据权利要求10所述的系统，其中所述流体移除组件包括抽真空器，所述抽真空器被配置成抽吸所述过量流体。
14.根据权利要求13所述的系统，其中在所述接收表面下方应用所述抽真空器。
15.根据权利要求13所述的系统，其中在所述接收表面上方应用所述抽真空器。
16.根据权利要求13所述的系统，其中经由所述打印头上的一个或多个真空通道应用所述抽真空器。
17.根据权利要求16所述的系统，其中所述一个或多个真空通道定位于所述打印头上的所述分配孔附近。
18.根据权利要求9所述的系统，其还包括压力控制组件，所述压力控制组件被配置成调节所述一种或多种流体经由所述打印头的所述流速。
19.根据权利要求8所述的系统，其还包括一个或多个流体贮器，所述流体贮器与所述打印头流体连通。
20.根据权利要求19所述的系统，其中流体贮器包括鞘溶液。
21.根据权利要求20所述的系统，其中所述鞘溶液包括交联溶液，所述交联溶液被配置成使输入材料固化。
22.根据权利要求21所述的系统，其中所述交联溶液包含二价阳离子。
23.根据权利要求22所述的系统，其中所述二价阳离子是Ca++。
24.根据权利要求19所述的系统，其中流体贮器包括缓冲溶液。
25.根据权利要求24所述的系统，其中所述缓冲溶液可与输入材料混溶。
26.根据权利要求19所述的系统，其中流体贮器包括输入材料。
27.根据权利要求26所述的系统，其中所述输入材料包括水凝胶。
28.根据权利要求27所述的系统，其中所述水凝胶包括海藻酸盐。
29.根据权利要求28所述的系统，其中所述海藻酸盐是解聚的海藻酸盐。
30.根据权利要求26所述的系统，其中所述输入材料包括一个或多个活细胞。
31.根据权利要求26所述的系统，其中所述输入材料包括细胞外基质材料。
32.根据权利要求26所述的系统，其中所述输入材料包括活性剂。
33.根据权利要求8所述的系统，其中所述打印头被配置成经由所述分配通道产生恒定质量流速。
34.根据权利要求8所述的系统，其还包括交联组件。
35.根据权利要求34所述的系统，其中所述交联组件包括UV灯。
36.根据权利要求34所述的系统，其中所述交联组件邻近所述分配孔定位。
37.一种用于产生固化纤维结构的方法，所述方法包括：
提供用于产生纤维结构的系统，所述系统包括：
打印头，所述打印头包括：
分配通道，其包括远端和近端；
分配孔，其位于所述分配通道的所述远端；
一个或多个材料通道，其在所述分配通道的所述近端与所述分配通道会聚；
缓冲溶液通道，其在所述分配通道的所述近端与所述一个或多个材料通道会聚；和
鞘溶液通道，其在鞘流体会聚位置与所述分配通道会聚，所述鞘流体会聚位置位于所述分配通道的所述近端与所述远端之间；
其中所述一个或多个材料通道、所述缓冲溶液通道和所述鞘溶液通道与所述分配通道流体连通；且
其中所述打印头被配置成在所述分配通道的所述近端用缓冲溶液置换一种或多种输入材料；
接收表面，其用于接收从所述打印头分配的第一层材料；
定位组件，其用于将所述打印头的所述分配孔定位于3D空间中，其中所述定位组件可操作地联接到所述打印头；
可编程控制处理器，其用于控制所述定位组件且用于控制一种或多种流体经由所述打印头的流速；
第一流体贮器，其包括第一输入材料；
第二流体贮器，其包括缓冲溶液；和
第三流体贮器，其包括鞘溶液，其中所述鞘溶液包括交联溶液；
其中所述流体贮器与所述打印头流体连通；
使所述第一输入材料与所述鞘溶液在所述分配通道中接触以产生固化纤维结构；和
从所述打印头的所述分配孔分配所述固化纤维结构。
38.一种用于产生固化纤维结构的方法，所述方法包括：
提供用于产生纤维结构的系统，所述系统包括：
打印头，所述打印头包括：
分配通道，其包括远端和近端；
分配孔，其位于所述分配通道的所述远端；
一个或多个材料通道，其在所述分配通道的所述近端与所述分配通道会聚；
缓冲溶液通道，其在所述分配通道的所述近端与所述一个或多个材料通道会聚；
鞘溶液通道，其在鞘流体会聚位置与所述分配通道会聚，所述鞘流体会聚位置位于所述分配通道的所述近端与所述远端之间；和
交联组件；
其中所述一个或多个材料通道、所述缓冲溶液通道和所述鞘溶液通道与所述分配通道流体连通；且
其中所述打印头被配置成在所述分配通道的所述近端用缓冲溶液置换一种或多种输入材料；
接收表面，其用于接收从所述打印头分配的第一层材料；
定位组件，其用于将所述打印头的所述分配孔定位于3D空间中，其中所述定位组件可操作地联接到所述打印头；
可编程控制处理器，其用于控制所述定位组件且用于控制一种或多种流体经由所述打印头的流速；
第一流体贮器，其包括第一输入材料；
第二流体贮器，其包括缓冲溶液；和
第三流体贮器，其包括鞘溶液，其中所述鞘溶液包括交联溶液；
其中所述流体贮器与所述打印头流体连通；
使所述第一输入材料通过所述分配通道；
用所述交联组件使所述第一输入材料交联以产生固化纤维结构；和
从所述打印头的所述分配孔分配所述固化纤维结构。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述第一输入材料在所述分配通道中交联。
40.根据权利要求38所述的方法，其中所述交联组件邻近所述分配孔定位，且其中所述第一输入材料在其从所述分配孔分配时交联。
41. 根据权利要求37-40中任一项所述的方法，其还包括：
用待打印的平面结构对所述可编程控制处理器进行编码；和
将第一层所述固化纤维结构沉积在所述接收表面上以打印所述平面结构。
42. 根据权利要求41所述的方法，其还包括：
用待打印的3D结构对所述可编程控制处理器进行编码；和
将后一层所述固化纤维结构沉积在所述平面结构的顶部以打印3D结构。
43.根据权利要求37-40中任一项所述的方法，其还包括在所述分配通道中用所述缓冲溶液置换输入材料以停止包括所述输入材料的固化纤维结构的沉积。
44.根据权利要求43所述的方法，其中在所述分配通道中用所述缓冲溶液置换所述输入材料包括维持所述分配通道中的恒定质量流速。
45.根据权利要求37-40中任一项所述的方法，其还包括在所述分配通道中用输入材料置换缓冲溶液以开始包括所述输入材料的固化纤维结构的沉积。
46.根据权利要求45所述的方法，其中在所述分配通道中用所述输入材料置换所述缓冲溶液包括维持所述分配通道中的恒定质量流速。
47.根据权利要求37-40中任一项所述的方法，其中所述系统还包括第四流体贮器，其包含第二输入材料，且其中所述方法包括产生包括所述第二输入材料的固化纤维结构。
48.根据权利要求47所述的方法，其还包括在所述分配通道中用所述第二输入材料置换所述第一输入材料以产生固化纤维结构，所述固化纤维结构包括从所述第一输入材料到所述第二输入材料的过渡。
49.根据权利要求48所述的方法，其中在所述分配通道中用所述第二输入材料置换所述第一输入材料包括维持所述分配通道中的恒定质量流速。
50.根据权利要求47所述的方法，其还包括同时分配所述第一输入材料和所述第二输入材料以产生固化纤维结构，所述固化纤维结构包括所述第一输入材料和所述第二输入材料的混合物。
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