CN110891592B - 用于保护免受呼吸道合胞病毒的环状肽 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及环状肽、包含所述环状肽和脂肽结构单元的缀合物、所述缀合物的束、包含缀合物的至少一个束的合成病毒样颗粒以及包含它们的药物组合物。本发明进一步涉及所述环状肽、所述缀合物、所述缀合物的束、所述合成病毒样颗粒以及所述药物组合物用于作为药物使用，优选地用于在用于预防感染性疾病或降低感染性疾病的风险的方法中使用，更优选地用于在用于预防与呼吸道合胞病毒相关联或由呼吸道合胞病毒引起的感染性疾病或降低所述感染性疾病的风险的方法中使用。具体地，本发明涉及环状肽，其中所述环状肽包含氨基酸序列(I)，其中所述氨基酸序列(I)包含以下氨基酸序列：X1‑X2‑X3‑C4‑X5‑X6‑X7‑C8‑X9‑X10‑X11‑P12‑I13‑T14‑N15‑D16‑Q17‑K18‑K19‑L20‑C21‑X22‑X23‑X24‑C25‑X26‑X27‑X28‑X29‑X30(SEQ ID NO:1)，其中X1、X2、X3、X5、X6、X7、X9、X10、X11、X22、X23、X24、X26、X27、X28和X29彼此独立地为氨基酸；C4、C8、C21和C25彼此独立地为半胱氨酸；P12为脯氨酸；I13为异亮氨酸；T14为苏氨酸；N15为天冬酰胺；D16为天冬氨酸；Q17为谷氨酰胺；K18和K19彼此独立地为赖氨酸；L20为亮氨酸；并且X30为氨基酸或缺失，其中所述半胱氨酸C4和C25形成第一二硫键并且所述半胱氨酸C8和C21形成第二二硫键。

Description

用于保护免受呼吸道合胞病毒的环状肽
技术领域
本发明涉及环状肽、包含所述环状肽和脂肽结构单元的缀合物、所述缀合物的束、包含缀合物的至少一个束的合成病毒样颗粒以及包含它们的药物组合物。本发明进一步涉及所述环状肽、所述缀合物、所述缀合物的束、所述合成病毒样颗粒以及所述药物组合物，用于作为药物使用，优选地用于在用于预防感染性疾病或降低感染性疾病的风险的方法中使用，更优选地用于在用于预防与呼吸道合胞病毒相关联或由呼吸道合胞病毒引起的感染性疾病或降低所述感染性疾病的风险的方法中使用。
背景技术
人呼吸道合胞病毒(RSV)是病毒家族肺炎病毒亚科(Pneumoviridae)的成员并且是一种感染肺部和呼吸道的高传染性的季节性呼吸道病毒。它可以通过被感染者打喷嚏或咳嗽到空中的飞沫传播。特别地，RSV是上下呼吸道感染和医院就诊的主要原因，尤其是在婴儿期和儿童期，但也影响老年人和免疫功能低下的人。在1岁以下的儿童中，RSV是毛细支气管炎、肺小气道发炎和肺炎即肺部感染的最常见原因(国家免疫与呼吸道疾病中心(NCIRD)，病毒性疾病部门，https://www.cdc.gov/rsv/about/infection.html，2014年11月4日)。此外，RSV是老年人呼吸道疾病的主要原因。天然RSV感染后引发的免疫应答是短暂的并且不能保护宿主免受将来的再次感染(Johnson,K.M.等人,N Engl J Med,1962,第267卷,68–72)。
当前的RSV治疗选择仅限于加湿氧气和利巴韦林(Ribavirin)。两种方法都有缺点：(1)氧气治疗需要大量的支持性护理和呼吸辅助，这使得治疗昂贵。(2)利巴韦林需要长期的气雾剂施用并且具有致畸性，尤其是对孕妇和哺乳期妇女构成安全隐患。
由于与RSV感染引起的住院治疗相关的高昂医疗费用，因此需要预防RSV感染。已知针对RSV-F蛋白的中和抗体对儿童具有保护作用。人源化单克隆抗体帕利珠单抗(Palivizumab)是RSV-F特异性中和性和预防性抗体，其被批准用于有严重感染风险的婴儿，诸如早产儿或患有先天性心脏病的儿童。帕利珠单抗抗体阻断细胞与细胞融合和病毒与细胞融合(Huang,K.等人,J.Virol.,2010,16,8132-40)，并且可以防止合胞体形成。然而，由于其半衰期短，因此在RSV季节期间需要15mg/kg的多次肌内剂量以实现预防作用。这种不便性增加了RSV预防的费用并且具有由于错过在医生处就诊而错过剂量的风险。另外，的制造非常昂贵，其可扩展性受到限制，并且未被批准用于成人或普通儿科。
一种替代性方法是通过RSV疫苗进行主动免疫。然而，迄今为止，由于安全性问题和/或功效低下，生产疫苗的尝试一直没有希望。例如，在20世纪60年代，在婴儿III期试验中发现使用福尔马林灭活疫苗进行的免疫引起严重增强的疾病(Chin,J.等人,AmJ.Epidemiol.,1969,89,449–463；Kim,H.W.等人,Am.J.Epidemiol.,1969,89,422–434；Kapikian,A.Z.等人,Am.J.Epidemiol.,1969,89,405-421)。这种增强似乎与细胞介导的免疫应答失衡有关(Chang,J.,BMB Rep.,2011,44,232-237)。
在另外的方法中，已经对RSV疫苗进行了测试，所述疫苗应在患者体内诱导出类似于的抗体。出于该目的，已经开发出在其表面上显示帕利珠单抗表位的支架蛋白和VLP(WO 2014/144756、WO 2012/048115)。然而，这些方法没有引发足够的中和抗体滴度和/或需要未被批准用于人类的非常强的佐剂。
此外，已经尝试开发修饰的基于重组F蛋白的肽或RSV疫苗(WO 2006/034292、US2010/0239617、WO 2010/149745)。例如，已引入修饰以通过缺失氨基酸并失活弗林蛋白酶裂解位点来增加表达(US 2010/0239617)。另一种方法旨在通过改变F蛋白糖基化来使F蛋白稳定在更有效的融合前构象中(WO 2010/149745)。
但是，迄今为止，尚未有任何候选物被批准作为用于预防RSV感染的安全且有效的疫苗。出于该原因，迫切需要解决这种尚未满足的医疗需求，并且进一步鉴定可以降低RSV疫苗接种费用并允许针对更广泛的儿科和成人群体的改进预防方法。
发明内容
我们现已出人意料地鉴定出特定家族的环状肽，当其与合成病毒样颗粒(SVLP)偶联时引发针对RSV病毒的中和性和保护性抗体而无需施用佐剂。如体内实验中所示，本发明环状肽能够模拟来自呼吸道合胞病毒F蛋白(RSV-F)的帕利珠单抗抗原肽(抗原位点II)，并且在施用后诱导产生强效的中和RSV抗体。因此，在攻毒实验中，用携带本发明环状肽的SVLP免疫的小鼠受到保护免于肺部RSV复制。另外，携带本发明环状肽的SVLP在小鼠和兔子中引发抗RSV中和抗体。因此，所述环状肽代表了用于研究和开发人呼吸道合胞病毒疫苗的有希望的先导物，以便保护包括婴儿、幼儿和老年人的广泛群体免受RSV感染。
在本发明环状肽中，半胱氨酸C4和C25与半胱氨酸C8和C21之间的特异性二硫桥通过“螺旋发夹”或“螺旋-转角-螺旋”构象稳定所述肽并且还提供生物学活性。因此，本发明环状肽可以克服在疫苗接种中使用基于全病毒或蛋白质的RSV疫苗时观察到的功效问题。值得注意的是，不具有或仅有一个二硫桥或在不同位置具有二硫桥的肽不能引发中和抗体。
此外，本发明环状肽是有前景的RSV抗原，其可以导致耐受性良好的疫苗。经常伴随针对呼吸道感染的接种疫苗的不良副作用是被称为“疫苗相关性增强呼吸道疾病”(VAERD)的现象。在这种不良反应中，呼吸道疾病的临床征象加剧并且疾病严重程度增加。然而，在生命RSV感染后，由与SVLP偶联的本发明环状肽引发的免疫应答未激活VAERD。本发明环状肽在啮齿动物模型中没有显示出潜在疾病增强的任何迹象，因此建议将其用作安全疫苗。
最后，本发明环状肽可以成本有效地产生，由此可以向更广泛的群体提供负担得起的疫苗接种方法。
因此，在第一方面，本发明提供了环状肽，其中所述环状肽包含氨基酸序列(I)，其中所述氨基酸序列(I)包含以下氨基酸序列：
X1-X2-X3-C4-X5-X6-X7-C8-X9-X10-X11-P12-I13-T14-N15-D16-Q17-K18-K19-L20-C21-X22-X23-X24-C25-X26-X27-X28-X29-X30(SEQ ID NO:1)，其中
X1、X2、X3、X5、X6、X7、X9、X10、X11、X22、X23、X24、X26、X27、X28和X29彼此独立地为氨基酸；
C4、C8、C21和C25彼此独立地为半胱氨酸；
P12为脯氨酸；
I13为异亮氨酸；
T14为苏氨酸；
N15为天冬酰胺；
D16为天冬氨酸；
Q17为谷氨酸；
K18和K19彼此独立地为赖氨酸；
L20为亮氨酸；并且
X30为氨基酸或缺失，
其中所述半胱氨酸C4和C25形成第一二硫键并且所述半胱氨酸C8和C21形成第二二硫键。
在第二方面，本发明提供了缀合物，其包含(a)脂肽结构单元，和(b)环状肽，其中所述脂肽结构单元由以下组成：(i)包含至少一个卷曲螺旋肽链区段的肽部分，和(ii)包含两个或三个、优选两个烃基链的脂质部分；并且其中所述环状肽直接连接或通过接头连接至所述脂质结构单元，并且其中所述环状肽包含氨基酸序列(I)，其中所述氨基酸序列(I)包含以下氨基酸序列，优选地由以下氨基酸序列组成：
X1-X2-X3-C4-X5-X6-X7-C8-X9-X10-X11-P12-I13-T14-N15-D16-Q17-K18-K19-L20-C21-X22-X23-X24-C25-X26-X27-X28-X29-X30(SEQ ID NO:1)，其中
X1、X2、X3、X5、X6、X7、X9、X10、X11、X22、X23、X24、X26、X27、X28和X29彼此独立地为氨基酸；C4、C8、C21和C25彼此独立地为半胱氨酸；P12为脯氨酸；I13为异亮氨酸；T14为苏氨酸；N15为天冬酰胺；D16为天冬氨酸；Q17为谷氨酸；K18和K19彼此独立地为赖氨酸；L20为亮氨酸；并且X30为氨基酸或缺失，
其中所述半胱氨酸C4和C25形成第一二硫键并且所述半胱氨酸C8和C21形成第二二硫键。
在另一方面，本发明提供了缀合物束，其包含2、3、4、5、6或7个，优选2、3、4或5个，更优选3个本发明缀合物。
在另一个方面，本发明提供了合成病毒样颗粒，其包含本发明环状肽。
在另一方面，本发明提供了合成病毒样颗粒，其包含本发明缀合物的至少一个束。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含免疫有效量的本发明环状肽、本发明缀合物或本发明合成病毒样颗粒，以及药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂，其中优选所述药物组合物为疫苗。
在再另一方面，本发明提供了本发明环状肽、本发明缀合物或本发明合成病毒样颗粒，用于作为药物使用。
在再另一方面，本发明提供了本发明环状肽、本发明缀合物或本发明合成病毒样颗粒用于在用于预防感染性疾病或降低感染性疾病的风险的方法中使用，优选地用于在用于预防与呼吸道合胞病毒相关联或由呼吸道合胞病毒引起的感染性疾病或降低所述感染性疾病的风险的方法中使用。
本发明其他方面和实施方案将随着所述描述的继续而变得显而易见。
具体实施方式
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域中普通技术人员通常所理解的相同的含义。
贯穿本说明书和以下的权利要求书，除非上下文另有要求，否则术语“含有”及其变型诸如“包含”和“包括”等应理解为非详尽用语并且暗示包括所陈述的特征或元素，但不排除任何其他特征或元素。术语“包含”及其变型涵盖术语“由...组成”。如在本说明书及所附权利要求书中所使用的，单数形式“一种/一个”和“所述”包括复数指示物，除非上下文另有明确说明。如本文所用，术语“降低”、“抑制”或“减少”包括刚可检测的降低，但也包括减少至零(减少100％)。
如本文所定义，肽或肽部分是任何肽键连接的氨基酸的链，而与长度、二级和三级结构、亚基的数目或翻译后修饰无关。因此，术语“肽”应理解为涵盖术语“多肽”、“蛋白质”、“氨基酸链”和“多肽链”。本发明肽中包含的氨基酸是蛋白原氨基酸、非蛋白原氨基酸和合成氨基酸。根据本发明的肽可以是开放的线性肽链或环状肽；可替代地或另外地，本发明肽可以包含至少一种化学修饰，诸如脂化、糖基化和磷酸化。如本文所理解的，肽，尤其是本发明肽是分离的，或者优选地可以通过化学合成、RNA翻译和/或重组过程来产生。优选地，本发明肽是化学合成的肽。
如本文所用，术语“环状肽”是指其中氨基酸链通过共价键形成至少一个环结构的肽。本发明的环状肽包含两个各自由二硫键形成的环结构：半胱氨酸C4和C25的侧链连接形成第一二硫键，并且半胱氨酸C8和C21的侧链连接形成第二二硫键。
如本文所用，术语“氨基酸”是指含有官能团胺(-NH2)和羧酸(-COOH)及其两性离子，典型地且优选地，以及每种氨基酸特有的侧链的有机化合物。术语“氨基酸”典型地且优选地包括天然存在的氨基酸，诸如蛋白原氨基酸(通过RNA翻译产生)、非蛋白原氨基酸(通过其他代谢机制例如翻译后修饰产生)、标准或规范氨基酸(由遗传密码子直接编码)和非标准或非规范氨基酸(不由遗传密码直接编码)。天然存在的氨基酸包括非真核生物氨基酸和真核生物氨基酸。
如本文所用，术语“氨基酸”还包括化学合成的非天然氨基酸；阿尔法-(α-)、贝塔-(β-)、伽马-(γ-)和德尔塔-(δ-)等氨基酸及其呈任何比例的混合物；以及(如果适用)氨基酸的任何同分异构形式，即其D-立体异构体(标有小写初始字母)和L-立体异构体(标有大写初始字母)(可替代地通过(R)和(S)命名法提出)及其呈任何比例(优选呈1:1非外消旋比例)的混合物。除非特别提及为D-构型，否则本发明中的氨基酸优选为L-构型。术语“D-立体异构体”、“L-立体异构体”、“D-氨基酸”或“L-氨基酸”是指氨基酸的手性α碳。氨基酸可以包含一个或多个修饰和/或附接基团，例如用于肽合成的保护基，诸如Boc、Fmoc或两者。术语“缺失”在本文中是指氨基酸序列中未被氨基酸占据的位置。
如本文所用，术语“N末端”是指具有游离(-NH2)或修饰的氨基或胺基的肽的末端。优选的N末端修饰是保护N末端免于蛋白水解降解的修饰。根据本发明的N末端修饰包括但不限于乙酰化、至少一种聚合物(优选聚乙二醇(PEG化)或聚(乳酸))的附接、或至少一种氨基酸(优选至少一种D氨基酸)的附接、或至少一种化合物的附接，所述至少一种化合物诸如为细胞穿透肽、核酸、氨基甲酸酯(诸如芴基甲氧基氨基甲酸酯或苄氧基氨基甲酸酯)、醛、肼基烟酸、4-甲酰基苯甲酰胺、甲基、肉豆蔻酰基、异戊二烯基、棕榈酰基、泛素、7-甲氧基香豆素乙酸(Mca)、丹磺酰基、甲酰基、4-diniphenyl、焦谷氨酰基、尿素、氨基甲酸酯、磺酰胺、烷基胺、脂肪酸(诸如棕榈酸)、放射性配体、淬灭剂、荧光素或其他染料或标记诸如生物素。
如本文所用，术语“C末端”是指具有游离(-COOH)或修饰的羧基的肽的末端。优选的C末端修饰是保护C末端免于蛋白水解降解的修饰。根据本发明的C末端修饰包括但不限于至少一种氨基酸(优选至少一种D-氨基酸)的酰胺化或附接、或至少一种化合物的附接，所述至少一种化合物诸如为细胞穿透肽、核酸、聚乙二醇(PEG化)、硫醇、酯、醛、磺酰胺、pNA(对硝基苯胺)、Amc(7-氨基-4-甲基香豆素)、酰肼、异羟肟酸、氯甲基酮、生物素、放射性配体、淬灭剂、Abz或其他染料和标签。在本文中并且按照一般惯例，肽序列从左侧的N末端到右侧的C末端(根据翻译方向)来书写。
如本文所用，术语“卷曲螺旋肽链区段”是能够与至少一个其他卷曲螺旋肽链区段形成卷曲螺旋(超级螺旋)的肽链序列。卷曲螺旋是一种肽结构，其中至少两个卷曲螺旋肽链区段(各自优选具有α螺旋二级结构)缔合成束。
在第一方面，本发明提供了环状肽，其包含氨基酸序列(I)，其中所述氨基酸序列(I)包含以下氨基酸序列，优选地由以下氨基酸序列组成：
X1-X2-X3-C4-X5-X6-X7-C8-X9-X10-X11-P12-I13-T14-N15-D16-Q17-K18-K19-L20-C21-X22-X23-X24-C25-X26-X27-X28-X29-X30(SEQ ID NO:1)，
其中X1、X2、X3、X5、X6、X7、X9、X10、X11、X22、X23、X24、X26、X27、X28和X29彼此独立地为氨基酸；
C4、C8、C21和C25彼此独立地为半胱氨酸；
P12为脯氨酸；
I13为异亮氨酸；
T14为苏氨酸；
N15为天冬酰胺；
D16为天冬氨酸；
Q17为谷氨酸；
K18和K19彼此独立地为赖氨酸；
L20为亮氨酸；并且
X30为氨基酸或缺失，
其中所述半胱氨酸C4和C25形成第一二硫键并且所述半胱氨酸C8和C21形成第二二硫键。
本发明环状肽成功地通过使用自动化固相肽合成产生。半胱氨酸C4和C25与半胱氨酸C8和C21之间的所述二硫键通过氧化重折叠获得，从而产生有益的空间构象。
在优选的实施方案中，所述环状肽具有至多80个氨基酸的长度。在另一优选的实施方案中，所述环状肽具有至多60个氨基酸的长度。在另一优选的实施方案中，所述环状肽具有至多40个氨基酸的长度。在另一优选的实施方案中，所述环状肽具有至多30个氨基酸的长度。
在优选的实施方案中，所述X11选自正亮氨酸、6-羟基-正亮氨酸、正缬氨酸、5-氧代-正亮氨酸、2-氨基庚酸、甲硫氨酸、乙硫氨酸、羟基-甲硫氨酸、s-氧甲硫氨酸、甲硫氨酸砜或甲硫氨酸亚砜，其中优选X11为正亮氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X23选自天冬酰胺、β-羟基天冬酰胺、2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-谷氨酰胺、n-甲基-天冬酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺或半胱氨酸-s-乙酰胺，其中优选X23为天冬酰胺。
在另一优选的实施方案中，所述X23选自天冬酰胺、β-羟基天冬酰胺、2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-谷氨酰胺、n-甲基-天冬酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺、半胱氨酸-s-乙酰胺；丝氨酸、高丝氨酸、别苏氨酸、3,3-二羟基-丙氨酸、2-氨基-5-羟基戊酸、4-羟基-l-苏氨酸、苏氨酸、羟基正缬氨酸、6-羟基-l-正亮氨酸或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X23选自丝氨酸、高丝氨酸、别苏氨酸、3,3-二羟基丙氨酸、2-氨基-5-羟基戊酸、4-羟基-l-苏氨酸、苏氨酸、羟基正缬氨酸和6-羟基-l-正亮氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X23选自谷氨酰胺、甘氨酸、天冬酰胺或丝氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X23选自谷氨酰胺、甘氨酸或丝氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X23为天冬酰胺或丝氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X23为丝氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X23为谷氨酰胺。在另一优选的实施方案中，所述X23为甘氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X23为天冬酰胺。
在另一优选的实施方案中，所述X24选自天冬酰胺、β-羟基天冬酰胺、2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-谷氨酰胺、n-甲基-天冬酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺、半胱氨酸-s-乙酰胺；赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、2,8-二氨基辛酸、鸟氨酸、氨基-己二酸、硫杂赖氨酸(thialysine)；天冬氨酸、2-氨基-6-氧代庚二酸、3-甲基-天冬氨酸、l-2-氨基-6-亚甲基-庚二酸、4-羟基-谷氨酸、6-羧基赖氨酸、β-羟基天冬氨酸、3,3-二甲基天冬氨酸、2-氨基-丙二酸、谷氨酸、5-o-甲基-谷氨酸、(3r)-3-甲基-l-谷氨酸、(3s)-3-甲基-l-谷氨酸、2s,4r-4-甲基谷氨酸或2-氨基己二酸。
在另一优选的实施方案中，所述X24选自天冬酰胺、β-羟基天冬酰胺、2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-谷氨酰胺、n-甲基-天冬酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺、或半胱氨酸-s-乙酰胺。
在另一优选的实施方案中，所述X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、2,8-二氨基辛酸、鸟氨酸、氨基-己二酸或硫杂赖氨酸。
在另一优选的实施方案中，X24选自天冬酰胺、β-羟基天冬酰胺、2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-谷氨酰胺、n-甲基-天冬酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺、半胱氨酸-s-乙酰胺；赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、2,8-二氨基辛酸、鸟氨酸、氨基-己二酸、硫杂赖氨酸；天冬氨酸、2-氨基-6-氧代庚二酸、3-甲基-天冬氨酸、l-2-氨基-6-亚甲基-庚二酸、4-羟基-谷氨酸、6-羧基赖氨酸、β-羟基天冬氨酸、3,3-二甲基天冬氨酸、2-氨基-丙二酸、谷氨酸、5-o-甲基-谷氨酸、(3r)-3-甲基-l-谷氨酸、(3s)-3-甲基-l-谷氨酸、2s,4r-4-甲基谷氨酸或2-氨基己二酸；其中优选X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、2,8-二氨基辛酸、鸟氨酸、氨基-己二酸、天冬酰胺、天冬氨酸、或硫杂赖氨酸；其中更优选X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、天冬氨酸、或天冬酰胺。
在另一优选的实施方案中，所述X24选自2-氨基-6-氧代庚二酸、3-甲基-天冬氨酸、l-2-氨基-6-亚甲基-庚二酸、4-羟基-谷氨酸、6-羧基赖氨酸、天冬氨酸、β-羟基天冬氨酸、3,3-二甲基天冬氨酸、2-氨基-丙二酸、谷氨酸、5-o-甲基-谷氨酸、(3r)-3-甲基-l-谷氨酸、(3s)-3-甲基-l-谷氨酸、2s,4r-4-甲基谷氨酸或2-氨基己二酸。更优选地，X24选自3-甲基-天冬氨酸、6-羧基赖氨酸、天冬氨酸、β-羟基天冬氨酸、3,3-二甲基天冬氨酸、或2-氨基-丙二酸。
在另一优选的实施方案中，所述X24选自天冬酰胺、β-羟基天冬酰胺、2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-谷氨酰胺、n-甲基-天冬酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺、半胱氨酸-s-乙酰胺；赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、2,8-二氨基辛酸、鸟氨酸、氨基-己二酸、天冬氨酸或硫杂赖氨酸，其中优选X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、2,8-二氨基辛酸、鸟氨酸、氨基-己二酸、天冬酰胺、天冬氨酸或硫杂赖氨酸。
在另一优选的实施方案中，X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、天冬酰胺、鸟氨酸或天冬氨酸。在另一优选的实施方案中，X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、天冬氨酸或天冬酰胺。在另一更优选的实施方案中，X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸或天冬酰胺。在另一优选的实施方案中，X24为赖氨酸。在另一优选的实施方案中，X24为2,4-二氨基丁酸。在另一优选的实施方案中，X24为天冬酰胺。在另一优选的实施方案中，X24为天冬氨酸。在另一优选的实施方案中，X24为鸟氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X24选自天冬酰胺、β-羟基天冬酰胺、2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-谷氨酰胺、n-甲基-天冬酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺、半胱氨酸-s-乙酰胺；赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、2,8-二氨基辛酸、鸟氨酸、氨基-己二酸、硫杂赖氨酸；天冬氨酸、2-氨基-6-氧代庚二酸、3-甲基-天冬氨酸、l-2-氨基-6-亚甲基-庚二酸、4-羟基-谷氨酸、6-羧基赖氨酸、β-羟基天冬氨酸、3,3-二甲基天冬氨酸、2-氨基-丙二酸、谷氨酸、5-o-甲基-谷氨酸、(3r)-3-甲基-l-谷氨酸、(3s)-3-甲基-l-谷氨酸、2s,4r-4-甲基谷氨酸、2-氨基己二酸；丝氨酸、高丝氨酸、别苏氨酸、3,3-二羟基-丙氨酸、2-氨基-5-羟基戊酸、4-羟基-l-苏氨酸、苏氨酸、羟基正缬氨酸、6-羟基-l-正亮氨酸或甘氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X24选自天冬酰胺、β-羟基天冬酰胺、2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-谷氨酰胺、n-甲基-天冬酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺、半胱氨酸-s-乙酰胺；赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、2,8-二氨基辛酸、鸟氨酸、氨基-己二酸、硫杂赖氨酸；丝氨酸、高丝氨酸、别苏氨酸、3,3-二羟基-丙氨酸、2-氨基-5-羟基戊酸、4-羟基-l-苏氨酸、苏氨酸、羟基正缬氨酸、6-羟基-l-正亮氨酸或甘氨酸。
在另一优选的实施方案中，X24选自天冬酰胺、β-羟基天冬酰胺、2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-谷氨酰胺、n-甲基-天冬酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺、半胱氨酸-s-乙酰胺；丝氨酸、高丝氨酸、别苏氨酸、3,3-二羟基-丙氨酸、2-氨基-5-羟基戊酸、4-羟基-l-苏氨酸、苏氨酸、羟基正缬氨酸、6-羟基-l-正亮氨酸或甘氨酸。
在另一优选的实施方案中，X24选自谷氨酰胺、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-谷氨酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺；丝氨酸、高丝氨酸、别苏氨酸、3,3-二羟基-丙氨酸、2-氨基-5-羟基戊酸、4-羟基-l-苏氨酸、苏氨酸、羟基正缬氨酸、6-羟基-l-正亮氨酸或甘氨酸。
在另一优选的实施方案中，X24选自天冬酰胺、赖氨酸、鸟氨酸、2,4-二氨基丁酸(Dab)、谷氨酰胺、甘氨酸或丝氨酸。在另一优选的实施方案中，X24为甘氨酸、谷氨酰胺或丝氨酸。在另一优选的实施方案中，X24为谷氨酰胺或丝氨酸。在另一优选的实施方案中，X24为丝氨酸。在另一优选的实施方案中，X24为谷氨酰胺。在另一优选的实施方案中，X24为甘氨酸。
在另一优选的实施方案中，X11选自正亮氨酸、6-羟基-正亮氨酸、正缬氨酸、5-氧代-正亮氨酸、2-氨基庚酸、甲硫氨酸、乙硫氨酸、羟基-甲硫氨酸、s-氧甲硫氨酸、甲硫氨酸砜、或甲硫氨酸亚砜，并且X24选自天冬酰胺、β-羟基天冬酰胺、2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-谷氨酰胺、n-甲基-天冬酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺、半胱氨酸-s-乙酰胺、赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、2,8-二氨基辛酸、鸟氨酸、氨基-己二酸、天冬氨酸或硫杂赖氨酸，其中优选X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、2,8-二氨基辛酸、鸟氨酸、氨基-己二酸、天冬酰胺、天冬氨酸或硫杂赖氨酸。在另一优选的实施方案中，X11选自正亮氨酸、6-羟基-正亮氨酸、正缬氨酸、5-氧代-正亮氨酸、2-氨基庚酸、甲硫氨酸、乙硫氨酸、羟基-甲硫氨酸、s-氧甲硫氨酸、甲硫氨酸砜、或甲硫氨酸亚砜；并且X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸或天冬酰胺，优选X24为赖氨酸或2,4-二氨基丁酸。
在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，并且X24选自天冬酰胺、β-羟基天冬酰胺、2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-谷氨酰胺、n-甲基-天冬酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺、半胱氨酸-s-乙酰胺、赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、2,8-二氨基辛酸、鸟氨酸、氨基-己二酸、天冬氨酸或硫杂赖氨酸，其中优选X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、2,8-二氨基辛酸、鸟氨酸、氨基-己二酸、天冬酰胺、天冬氨酸或硫杂赖氨酸。
在优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、天冬氨酸、鸟氨酸或天冬酰胺，优选X24为鸟氨酸、天冬氨酸、赖氨酸或2,4-二氨基丁酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为鸟氨酸、天冬氨酸、2,4-二氨基丁酸或天冬酰胺。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为鸟氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、或天冬氨酸。在优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自鸟氨酸、赖氨酸、2,4-二氨基丁酸或天冬酰胺。在优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、天冬氨酸或天冬酰胺。
在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、天冬氨酸、鸟氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸或天冬酰胺，优选X24选自鸟氨酸、天冬氨酸、赖氨酸或2,4-二氨基丁酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自2,4-二氨基丁酸、天冬氨酸、鸟氨酸丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸或天冬酰胺。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自鸟氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸或天冬氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自鸟氨酸、赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸或天冬酰胺。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、天冬氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸或天冬酰胺。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸或天冬酰胺。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自丝氨酸、或谷氨酰胺。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自丝氨酸、或谷氨酰胺。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为丝氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为谷氨酰胺。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为天冬酰胺。
在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为天冬氨酸、赖氨酸或2,4-二氨基丁酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为天冬氨酸、2,4-二氨基丁酸或天冬酰胺。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为天冬氨酸、2,4-二氨基丁酸或鸟氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为赖氨酸、天冬酰胺、或天冬氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为赖氨酸、天冬酰胺、或鸟氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为赖氨酸、鸟氨酸或天冬氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为鸟氨酸、天冬酰胺、或天冬氨酸。在优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸或天冬酰胺。在优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸或鸟氨酸。在优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自天冬酰胺、2,4-二氨基丁酸或鸟氨酸。
在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自天冬氨酸、赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自天冬氨酸、2,4-二氨基丁酸、天冬酰胺、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自天冬氨酸、2,4-二氨基丁酸、鸟氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自赖氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自赖氨酸、天冬酰胺、鸟氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自赖氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自鸟氨酸、天冬酰胺、或天冬氨酸。在优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、天冬酰胺、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、鸟氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自天冬酰胺、2,4-二氨基丁酸、鸟氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。
在更优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为赖氨酸或2,4-二氨基丁酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为2,4-二氨基丁酸或天冬酰胺。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为2,4-二氨基丁酸或天冬氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为2,4-二氨基丁酸或鸟氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为赖氨酸或天冬酰胺。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为赖氨酸或鸟氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为天冬氨酸或赖氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为天冬氨酸或天冬酰胺。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为鸟氨酸或天冬酰胺。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为天冬氨酸或鸟氨酸。
在更优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自2,4-二氨基丁酸、天冬酰胺、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自2,4-二氨基丁酸、天冬氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自2,4-二氨基丁酸、鸟氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自赖氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自赖氨酸、鸟氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自天冬氨酸、赖氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自天冬氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自鸟氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自天冬氨酸、鸟氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。
在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为天冬氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为天冬酰胺。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为鸟氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为2,4-二氨基丁酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为赖氨酸。
在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自天冬氨酸、鸟氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自天冬酰胺、鸟氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自鸟氨酸、鸟氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自2,4-二氨基丁酸、鸟氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自赖氨酸、鸟氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。
在优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)的C末端氨基酸选自丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、异亮氨酸、高亮氨酸、乙烯基甘氨酸、2-氨基丁酸、2-烯丙基甘氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、或2-氨基庚酸。在另一优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)的C末端氨基酸选自丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、异亮氨酸、高亮氨酸、乙烯基甘氨酸、2-氨基丁酸、2-烯丙基甘氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、2-氨基庚酸、丝氨酸、谷氨酰胺或甘氨酸。
在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24为鸟氨酸、天冬氨酸、2,4-二氨基丁酸、赖氨酸或天冬酰胺，并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸选自丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、异亮氨酸、高亮氨酸、乙烯基甘氨酸、2-氨基丁酸、2-烯丙基甘氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、或2-氨基庚酸。在另一更优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24为2,4-二氨基丁酸、赖氨酸或天冬酰胺，更优选X24为2,4-二氨基丁酸或赖氨酸并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸选自丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、异亮氨酸、高亮氨酸、乙烯基甘氨酸、2-氨基丁酸、2-烯丙基甘氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、或2-氨基庚酸。
在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24选自丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、2,4-二氨基丁酸、赖氨酸或天冬酰胺，并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸选自丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、异亮氨酸、高亮氨酸、乙烯基甘氨酸、2-氨基丁酸、2-烯丙基甘氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、或2-氨基庚酸。在另一更优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24选自丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、2,4-二氨基丁酸、赖氨酸或天冬酰胺，更优选X24选自丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、2,4-二氨基丁酸或赖氨酸并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸选自丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、异亮氨酸、高亮氨酸、乙烯基甘氨酸、2-氨基丁酸、2-烯丙基甘氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、或2-氨基庚酸。
在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24选自丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、或天冬酰胺，优选地，选自丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸；并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸选自丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、异亮氨酸、高亮氨酸、乙烯基甘氨酸、2-氨基丁酸、2-烯丙基甘氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、或2-氨基庚酸；优选地，所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸为D-立体异构体。在另一更优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24选自丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、或天冬酰胺，优选地，选自丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸；并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸选自丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、异亮氨酸、高亮氨酸、乙烯基甘氨酸、2-氨基丁酸、2-烯丙基甘氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、或2-氨基庚酸；优选地，所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸为D-立体异构体。
在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24为鸟氨酸、天冬氨酸、2,4-二氨基丁酸、赖氨酸或天冬酰胺，并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸为D-氨基酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24为鸟氨酸、天冬氨酸、2,4-二氨基丁酸、赖氨酸或天冬酰胺，并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸选自丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、异亮氨酸、高亮氨酸、乙烯基甘氨酸、2-氨基丁酸、2-烯丙基甘氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、或2-氨基庚酸的D-立体异构体。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24为2,4-二氨基丁酸、赖氨酸或天冬酰胺，更优选X24为2,4-二氨基丁酸或赖氨酸并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸为D-氨基酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24为2,4-二氨基丁酸、赖氨酸或天冬酰胺，更优选X24为2,4-二氨基丁酸或赖氨酸并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸选自丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、异亮氨酸、高亮氨酸、乙烯基甘氨酸、2-氨基丁酸、2-烯丙基甘氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、或2-氨基庚酸的D-立体异构体。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24为鸟氨酸、天冬氨酸、2,4-二氨基丁酸、赖氨酸或天冬酰胺，并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸为丙氨酸，优选地，D-丙氨酸。在另一更优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24为2,4-二氨基丁酸、赖氨酸或天冬酰胺，更优选X24为2,4-二氨基丁酸或赖氨酸并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸为丙氨酸，优选地，D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24选自丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、2,4-二氨基丁酸、赖氨酸或天冬酰胺，并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸为D-氨基酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24选自丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、2,4-二氨基丁酸、赖氨酸或天冬酰胺，并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸选自丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、异亮氨酸、高亮氨酸、乙烯基甘氨酸、2-氨基丁酸、2-烯丙基甘氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、或2-氨基庚酸的D-立体异构体。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24选自丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、2,4-二氨基丁酸、赖氨酸或天冬酰胺，更优选X24选自丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、2,4-二氨基丁酸或赖氨酸并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸为D-氨基酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24选自丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、2,4-二氨基丁酸、赖氨酸或天冬酰胺，更优选X24选自丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、2,4-二氨基丁酸或赖氨酸并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸选自丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、异亮氨酸、高亮氨酸、乙烯基甘氨酸、2-氨基丁酸、2-烯丙基甘氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、或2-氨基庚酸的D-立体异构体。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24选自丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、2,4-二氨基丁酸、赖氨酸或天冬酰胺，并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸为丙氨酸，优选为D-丙氨酸。在另一更优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24选自丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、2,4-二氨基丁酸、赖氨酸或天冬酰胺，更优选X24选自丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、2,4-二氨基丁酸或赖氨酸并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸为丙氨酸，优选为D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X1为极性或疏水性氨基酸。优选地，X1选自天冬酰胺、β-羟基天冬酰胺、2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-l-谷氨酰胺、n-甲基-天冬酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺、半胱氨酸-s-乙酰胺；亮氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、高亮氨酸、异亮氨酸、2-氨基丁酸、正亮氨酸、正缬氨酸或缬氨酸。在另一更优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸。在再另一更优选的实施方案中，X1为天冬酰胺。在再另一更优选的实施方案中，X1为亮氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X1选自天冬酰胺、β-羟基天冬酰胺、2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-l-谷氨酰胺、n-甲基-天冬酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺、半胱氨酸-s-乙酰胺；亮氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、高亮氨酸、异亮氨酸、2-氨基丁酸、正亮氨酸、正缬氨酸、缬氨酸；丝氨酸、高丝氨酸、别苏氨酸、3,3-二羟基-丙氨酸、2-氨基-5-羟基戊酸、4-羟基-l-苏氨酸、苏氨酸、羟基正缬氨酸、6-羟基-l-正亮氨酸；或甘氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X1选自谷氨酰胺；丝氨酸、高丝氨酸、别苏氨酸、3,3-二羟基-丙氨酸、2-氨基-5-羟基戊酸、4-羟基-l-苏氨酸、苏氨酸、羟基正缬氨酸、6-羟基-l-正亮氨酸；或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X1选自丝氨酸、高丝氨酸、别苏氨酸、3,3-二羟基-丙氨酸、2-氨基-5-羟基戊酸、4-羟基-l-苏氨酸、苏氨酸、羟基正缬氨酸、或6-羟基-l-正亮氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X1选自天冬酰胺、谷氨酰胺、亮氨酸、丝氨酸、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X1选自天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X1选自天冬酰胺、或丝氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X1选自天冬酰胺、或谷氨酰胺。在另一优选的实施方案中，所述X1选自谷氨酰胺、丝氨酸、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X1为甘氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X1为谷氨酰胺。在另一优选的实施方案中，所述X1为丝氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X1、X23和X24各自独立地选自由以下组成的组：鸟氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、2,4-二氨基丁酸(Dab)、谷氨酰胺、亮氨酸、丝氨酸，并且甘氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X1、X23和X24各自独立地选自由以下组成的组：天冬酰胺、2,4-二氨基丁酸(Dab)、谷氨酰胺、亮氨酸、丝氨酸，并且甘氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X1、X23和X24各自独立地选自由以下组成的组：天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸，并且甘氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X1、X23和X24各自独立地选自由以下组成的组：谷氨酰胺、丝氨酸，并且甘氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X1选自天冬酰胺、谷氨酰胺、亮氨酸、丝氨酸、或甘氨酸；所述X23选自天冬酰胺或丝氨酸；并且所述X24选自天冬酰胺、2,4-二氨基丁酸(Dab)、谷氨酰胺、或丝氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X1选自谷氨酰胺、丝氨酸、或甘氨酸；所述X23为丝氨酸；并且所述X24为谷氨酰胺或丝氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X2、X6和X22彼此独立地为极性氨基酸。优选地，X2、X6和X22彼此独立地选自2-氨基-5-羟基戊酸、别苏氨酸、4-氯-苏氨酸、3,3-二羟基-丙氨酸、4-羟基-L-异亮氨酸、(2s,3r)-2-氨基-3-羟基-4-甲基戊酸、β-羟基-亮氨酸、高丝氨酸、3-羟基-l-缬氨酸、4,5-二羟基-异亮氨酸、6-羟基-l-正亮氨酸、s-(2-羟乙基)-l-半胱氨酸、磷酸丝氨酸、丝氨酸、4-羟基-l-苏氨酸、苏氨酸、磷酸苏氨酸或羟基正缬氨酸。再更优选地，X2、X6和X22彼此独立地为丝氨酸。在另一优选的实施方案中，X2和X6为丝氨酸。在另一优选的实施方案中，X6和X22为丝氨酸。在另一优选的实施方案中，X2和X22为丝氨酸。在另一优选的实施方案中，X2、X6和X22为丝氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X3为在生理pH(pH约为7)下具有酸性或带负电的侧链的氨基酸。优选地，X3选自谷氨酸、5-o-甲基-谷氨酸、(3r)-3-甲基-l-谷氨酸、(3s)-3-甲基-l-谷氨酸、2s,4r-4-甲基谷氨酸、4-羟基-谷氨酸、2-氨基己二酸、l-2-氨基-6-亚甲基-庚二酸、2-氨基-6-氧代庚二酸；3-甲基-天冬氨酸、6-羧基赖氨酸、天冬氨酸、β-羟基天冬氨酸、3,3-二甲基天冬氨酸、或2-氨基-丙二酸。更优选地，X3选自谷氨酸、5-o-甲基-谷氨酸、(3r)-3-甲基-l-谷氨酸、(3s)-3-甲基-l-谷氨酸、2s,4r-4-甲基谷氨酸、4-羟基-谷氨酸、2-氨基己二酸、l-2-氨基-6-亚甲基-庚二酸或2-氨基-6-氧代庚二酸。在再另一更优选的实施方案中，X3为谷氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X5和X7彼此独立地为疏水性氨基酸。优选地，X5和X7彼此独立地选自亮氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、高亮氨酸、异亮氨酸、2-氨基丁酸、正亮氨酸、正缬氨酸或缬氨酸。更优选地，X5或X7为亮氨酸。在再另一更优选的实施方案中，X5和X7为亮氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X9和X23彼此独立地为极性氨基酸。优选地，X9和X23彼此独立地选自天冬酰胺、β-羟基天冬酰胺、2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-l-谷氨酰胺、n-甲基-天冬酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺或半胱氨酸-s-乙酰胺。在另一更优选的实施方案中，X9或X23为天冬酰胺。在再另一更优选的实施方案中，X9和X23为天冬酰胺。
优选地，X9和X23彼此独立地选自天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸或甘氨酸。在另一更优选的实施方案中，X9或X23选自天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸或甘氨酸。在再另一更优选的实施方案中，X9和X23两者均选自天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸或甘氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X10为在生理pH(pH约为7)下具有酸性或带负电的侧链的氨基酸。优选地，X10选自2-氨基-6-氧代庚二酸、3-甲基-天冬氨酸、l-2-氨基-6-亚甲基-庚二酸、4-羟基-谷氨酸、6-羧基赖氨酸、天冬氨酸、β-羟基天冬氨酸、3,3-二甲基天冬氨酸、2-氨基-丙二酸、谷氨酸、5-o-甲基-谷氨酸、(3r)-3-甲基-l-谷氨酸、(3s)-3-甲基-l-谷氨酸、2s,4r-4-甲基谷氨酸或2-氨基己二酸。更优选地，X10选自3-甲基-天冬氨酸、6-羧基赖氨酸、天冬氨酸、β-羟基天冬氨酸、3,3-二甲基天冬氨酸、或2-氨基-丙二酸。在再另一更优选的实施方案中，X10为天冬氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X26为疏水性或极性氨基酸。优选地，X26选自亮氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、高亮氨酸、异亮氨酸、2-氨基丁酸、正亮氨酸、正缬氨酸、缬氨酸；2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-l-谷氨酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺、天冬酰胺、2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、或n-甲基-天冬酰胺。更优选地，X26为亮氨酸或谷氨酰胺。
在另一优选的实施方案中，所述X27为极性或疏水性氨基酸或在生理pH(pH约为7)下具有酸性或带负电的侧链的氨基酸。优选地，X27选自2-氨基-5-羟基戊酸、别苏氨酸、4-氯-苏氨酸、3,3-二羟基-丙氨酸、4-羟基-L-异亮氨酸、(2s,3r)-2-氨基-3-羟基-4-甲基戊酸、β-羟基-亮氨酸、高丝氨酸、3-羟基-l-缬氨酸、4,5-二羟基-异亮氨酸、6-羟基-l-正亮氨酸、s-(2-羟乙基)-l-半胱氨酸、磷酸丝氨酸、丝氨酸、4-羟基-l-苏氨酸、苏氨酸、磷酸苏氨酸、羟基正缬氨酸；亮氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、高亮氨酸、异亮氨酸、2-氨基丁酸、正亮氨酸、正缬氨酸、缬氨酸；二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、(2s)-2,8-二氨基辛酸、赖氨酸、鸟氨酸、或硫杂赖氨酸。更优选地，X27为丝氨酸、异亮氨酸、或赖氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X28为极性或疏水性氨基酸。优选地，X28选自2-氨基-5-羟基戊酸、别苏氨酸、4-氯-苏氨酸、3,3-二羟基-丙氨酸、4-羟基-L-异亮氨酸、(2s,3r)-2-氨基-3-羟基-4-甲基戊酸、β-羟基-亮氨酸、高丝氨酸、3-羟基-l-缬氨酸、4,5-二羟基-异亮氨酸、6-羟基-l-正亮氨酸、s-(2-羟乙基)-l-半胱氨酸、磷酸丝氨酸、丝氨酸、4-羟基-l-苏氨酸、苏氨酸、磷酸苏氨酸、羟基正缬氨酸；亮氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、高亮氨酸、异亮氨酸、2-氨基丁酸、正亮氨酸、正缬氨酸、或缬氨酸。更优选地，X28为缬氨酸或丝氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X29为疏水性氨基酸或在生理pH(pH约为7)下具有带负电的侧链的氨基酸。优选地，X29选自2-烯丙基-甘氨酸、2-氨基丁酸、2-氨基庚酸、丙氨酸、叔亮氨酸、二乙基丙氨酸、高亮氨酸、3-甲基-l-别异亮氨酸、别-异亮氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、乙烯基甘氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、缬氨酸；5-甲基-精氨酸、精氨酸、c-γ-羟基精氨酸、谷氨酸、2-氨基-4-胍基丁酸、2-氨基-3-胍基丙酸、刀豆氨酸、高精氨酸、或硫代谷氨酸的D-或L-立体异构体，优选D-立体异构体。在另一优选的实施方案中，X29为D-或L-丙氨酸或D-或L-精氨酸。在另一更优选的实施方案中，X29为D-丙氨酸或D-精氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X30为缺失或疏水性或极性D-或L-氨基酸，优选X30为疏水性或极性氨基酸D-氨基酸。优选地，X30为缺失或X30选自2-烯丙基-甘氨酸、2-氨基丁酸、2-氨基庚酸、丙氨酸、叔亮氨酸、二乙基丙氨酸、高亮氨酸、3-甲基-l-别异亮氨酸、别-异亮氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、乙烯基甘氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、缬氨酸；2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-l-谷氨酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺、天冬酰胺、2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、或n-甲基-天冬酰胺的D-或L-立体异构体，优选D-立体异构体。在另一优选的实施方案中，X30为D-或L-谷氨酰胺或D-或L-丙氨酸。在另一更优选的实施方案中，X30为D-谷氨酰胺或D-丙氨酸。在再另一更优选的实施方案中，X30为D-丙氨酸。
在优选的实施方案中，X30为缺失并且X29为丙氨酸，优选D-丙氨酸。在另一优选的实施方案中，X30为丙氨酸，优选D-丙氨酸并且X29为精氨酸。
在另一优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，并且X3为谷氨酸。
在另一优选的实施方案中，X1为丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，并且X3为谷氨酸。在另一优选的实施方案中，X1为丝氨酸、天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，并且X3为谷氨酸。在另一优选的实施方案中，X1为丝氨酸，X2为丝氨酸，并且X3为谷氨酸。
在另一优选的实施方案中，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，并且X7为亮氨酸。
在另一优选的实施方案中，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸并且X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸。
在另一优选的实施方案中，X22为丝氨酸，X23为天冬酰胺，并且X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，优选X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)或赖氨酸。在另一优选的实施方案中，X22为丝氨酸，X23选自天冬酰胺、丝氨酸、甘氨酸或谷氨酰胺，并且X24选自丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸。在另一优选的实施方案中，X22为丝氨酸，并且X23并且X24选自谷氨酰胺、甘氨酸、丝氨酸、或天冬酰胺。在另一优选的实施方案中，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为缺失、D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，并且X7为亮氨酸。在另一优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸并且X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸。在另一优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X22为丝氨酸，X23为天冬酰胺，并且X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，优选X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)或赖氨酸。在另一优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为缺失、D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，并且X7为亮氨酸。在另一优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸并且X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸。在另一优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X22为丝氨酸，X23为天冬酰胺，并且X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，优选X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)或赖氨酸。在另一优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为缺失、D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸并且X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸。在另一优选的实施方案中，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X22为丝氨酸，X23为天冬酰胺，并且X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，优选X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)或赖氨酸。在另一优选的实施方案中，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X22为丝氨酸，X23选自天冬酰胺、丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺，并且X24选自丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，优选X24和X23为天冬酰胺、丝氨酸、甘氨酸、或谷氨酰胺。在另一优选的实施方案中，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为缺失、D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸，X22为丝氨酸，X23为天冬酰胺，并且X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，优选X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)或赖氨酸。在另一优选的实施方案中，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸，X22为丝氨酸，X23为丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺，并且X24选自丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，优选X23和X24选自丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺。在另一优选的实施方案中，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为缺失、D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，X22为丝氨酸，X23为天冬酰胺，X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，优选X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)或赖氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为缺失、D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，X22为丝氨酸，X23为天冬酰胺、丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺，X24为丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为缺失、D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。在另一优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，并且X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸。在另一优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X22为丝氨酸，X23为天冬酰胺，并且X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，优选X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)或赖氨酸。在另一优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为缺失、D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，X1为丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，并且X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸。在另一优选的实施方案中，X1为丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X22为丝氨酸，X23为丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺，并且X24为丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸。在另一优选的实施方案中，X1为丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为缺失、D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸，X22为丝氨酸，X23为天冬酰胺，并且X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，优选X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)或赖氨酸。在另一优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为缺失、D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，X1选自丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸，X22为丝氨酸，X23选自丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺，并且X24选自丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸。在另一优选的实施方案中，X1选自丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为缺失、D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸，X22为丝氨酸，X23为天冬酰胺，并且X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，优选X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)或赖氨酸。在另一优选的实施方案中，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。在另一优选的实施方案中，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X22为丝氨酸，X23为天冬酰胺，X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，优选X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)或赖氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为缺失、D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。在另一优选的实施方案中，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸，X22为丝氨酸，X23为天冬酰胺，X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，优选X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)或赖氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为缺失、D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸，X22为丝氨酸，X23选自丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺，并且X24选自丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、Dab(2,4-二氨基丁酸)、鸟氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺或赖氨酸。在另一优选的实施方案中，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X22为丝氨酸，X23选自丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺，X24选自丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、鸟氨酸、天冬氨酸、Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为缺失、D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。在另一优选的实施方案中，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸，X22为丝氨酸，X23选自丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺，X24选自丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、鸟氨酸、天冬氨酸、Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为缺失、D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸，X22为丝氨酸，X23为天冬酰胺，并且X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，优选X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)或赖氨酸。
在另一优选的实施方案中，X1选自谷氨酰胺、丝氨酸、甘氨酸、天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸，X22为丝氨酸，X23选自谷氨酰胺、丝氨酸、甘氨酸、天冬酰胺，并且X24选自谷氨酰胺、丝氨酸、甘氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸。
在另一优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为缺失、D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，X1选自谷氨酰胺、丝氨酸、甘氨酸、天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为缺失、D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸选自丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、异亮氨酸、高亮氨酸、乙烯基甘氨酸、2-氨基丁酸、2-烯丙基甘氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、或2-氨基庚酸。
在某些实施方案中，所述氨基酸序列(I)的C末端氨基酸为D-氨基酸，优选地，所述C末端氨基酸选自D-丙氨酸、D-亮氨酸、D-缬氨酸、D-正亮氨酸、D-正缬氨酸、D-异亮氨酸、D-高亮氨酸、D-乙烯基甘氨酸、D-2-氨基丁酸、D-2-烯丙基甘氨酸、D-别亮氨酸D-别异亮氨酸、或D-2-氨基庚酸。
在优选的实施方案中，所述X2、X3、X5、X6、X7、X9、X10、X11、X22、X23、X24、X26、X27、X28和X29彼此独立地为L-氨基酸。
在优选的实施方案中，脯氨酸12、异亮氨酸I13、苏氨酸T14、天冬酰胺N15、天冬氨酸D16、谷氨酰胺Q17、赖氨酸K18和K19以及亮氨酸L20彼此独立地为L-氨基酸。
在优选的实施方案中，C4、C8、C21和C25彼此独立地为D-半胱氨酸或L-半胱氨酸，优选为L-半胱氨酸。
在优选的实施方案中，本发明环状肽由所述氨基酸序列(I)组成。
在另一优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)由SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列组成。
在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为选自以下的氨基酸：
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Dab-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(SEQ ID NO:2)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Lys-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(SEQ ID NO:3)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asn-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(SEQ ID NO:21)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asp-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(SEQ ID NO:22)或
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Orn-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(SEQ ID NO:23)。
在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列选自以下中的任一种：SEQ ID NO:2-5、21-36、或
SEQ ID NO:39:NSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSS-Dab-CQSVRa、
SEQ ID NO:40:NSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSNCQSVRa、
SEQ ID NO:41:NSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSQCQSVRa、
SEQ ID NO:42:NSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSSCQSVRa、
SEQ ID NO:43:QSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSN-Dab-CQSVRa、
SEQ ID NO:44:QSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSS-Dab-CQSVRa、
SEQ ID NO:45:QSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSNCQSVRa、
SEQ ID NO:46:QSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSQCQSVRa、
SEQ ID NO:47:QSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSSCQSVRa、
SEQ ID NO:48:SSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSN-Dab-CQSVRa、
SEQ ID NO:49:SSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSS-Dab-CQSVRa、
SEQ ID NO:50:SSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSNCQSVRa、
SEQ ID NO:51:SSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSQCQSVRa、
SEQ ID NO:52:SSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSSCQSVRa、
SEQ ID NO:53:GSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSN-Dab-CQSVRa、
SEQ ID NO:54:GSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSS-Dab-CQSVRa、
SEQ ID NO:55:GSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSNCQSVRa、
SEQ ID NO:56:GSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSQCQSVRa、或
SEQ ID NO:57:GSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSSCQSVRa。
在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为选自SEQ IDNO:2或SEQ ID NO:3的氨基酸。
在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:2的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:3的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:21的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:22的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:23的氨基酸。
在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:39的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:40的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:41的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:42的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:43的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:44的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:45的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:46的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:47的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:48的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:49的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:50的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:51的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:52的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:53的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:54的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:55的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:56的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:57的氨基酸。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)选自：
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Dab-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(SEQ ID NO:2)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Lys-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(SEQ ID NO:3)、
Arg-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asn-Cys-Leu-Lys-Ser-ala(SEQ ID NO:4)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Met-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asn-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(SEQ ID NO:5)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asn-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(SEQ ID NO:21)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asp-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(SEQ ID NO:22)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Orn-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(SEQ ID NO:23)、
Arg-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Lys-Cys-Leu-Lys-Ser-ala(SEQ ID NO:24)、
Arg-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Dab-Cys-Leu-Lys-Ser-ala(SEQ ID NO:25)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Met-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Lys-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(SEQ ID NO:26)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Met-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Dab-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(SEQ ID NO:27)、
Arg-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asp-Cys-Leu-Lys-Ser-ala(SEQ ID NO:28)、
Arg-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Orn-Cys-Leu-Lys-Ser-ala(SEQ ID NO:29)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Met-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asp-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(SEQ ID NO:30)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Met-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Orn-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(SEQ ID NO:31)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asn-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(SEQ ID NO:32)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Lys-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(SEQ ID NO:33)、或
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Dab-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(SEQ ID NO:34)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asp-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(SEQ ID NO:35)、或
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Orn-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(SEQ ID NO:36)。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)选自以下中的任一种：SEQ IDNO:2-5、21-36、或SEQ ID NO:39-57。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)选自以下中的任一种：(SEQID NO:2)、(SEQ ID NO:3)、(SEQ ID NO:4)、(SEQ ID NO:5)或(SEQ ID NO:32)。在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)选自以下中的任一种：(SEQ ID NO:2)、(SEQ IDNO:3)、(SEQ ID NO:4)或(SEQ ID NO:32)。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)选自以下中的任一种：(SEQID NO:2)、(SEQ ID NO:3)、(SEQ ID NO:4)、(SEQ ID NO:5)、(SEQ ID NO:21)、(SEQ ID NO:24)、(SEQ ID NO:25)、(SEQ ID NO:26)、(SEQ ID NO:27)、(SEQ ID NO:32)、(SEQ ID NO:33)、或(SEQ ID NO:34)。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)选自以下中的任一种：(SEQID NO:2)、(SEQ ID NO:3)、(SEQ ID NO:4)、(SEQ ID NO:21)、(SEQ ID NO:24)、(SEQ IDNO:25)、(SEQ ID NO:32)、(SEQ ID NO:33)、或(SEQ ID NO:34)。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)选自以下中的任一种：(SEQID NO:2)、(SEQ ID NO:3)、(SEQ ID NO:4)、(SEQ ID NO:5)、(SEQ ID NO:21)、(SEQ ID NO:22)、(SEQ ID NO:23)、(SEQ ID NO:24)、(SEQ ID NO:25)、(SEQ ID NO:26)、(SEQ ID NO:27)、(SEQ ID NO:28)、(SEQ ID NO:29)、(SEQ ID NO:30)、(SEQ ID NO:31)、(SEQ ID NO:32)、(SEQ ID NO:33)、(SEQ ID NO:34)、(SEQ ID NO:35)、或(SEQ ID NO:36)。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)选自以下中的任一种：(SEQID NO:2)、(SEQ ID NO:3)、(SEQ ID NO:4)、(SEQ ID NO:21)、(SEQ ID NO:22)、(SEQ IDNO:23)、(SEQ ID NO:24)、(SEQ ID NO:25)、(SEQ ID NO:28)、(SEQ ID NO:29)、(SEQ IDNO:32)、(SEQ ID NO:33)、(SEQ ID NO:34)、(SEQ ID NO:35)、或(SEQ ID NO:36)。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:2。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:3。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:4。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:5。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:21。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:22。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:23。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:24。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:25。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:26。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:27。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:28。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:29。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:30。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:31。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:32。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:33。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:34。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:35。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:36。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:39。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:40。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:41。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:42。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:43。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:44。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:45。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:46。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:47。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:48。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:49。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:50。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:51。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:52。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:53。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:54。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:55。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:56。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:57。在某些实施方案中，本发明环状肽的所述氨基酸序列(I)包含(i)选自游离氨基或乙酰化N末端的N末端、和/或(ii)选自游离羧基或酰胺化C末端的C末端。
在另一优选的实施方案中，所述环状肽进一步包含接头，其中所述接头附接至所述氨基酸序列(I)，并且其中所述接头包含(i)至少一个附接部分、(ii)至少一个间隔基部分、(iii)至少一个连接部分、或(iv)(i)、(ii)和(iii)的任何组合。
在另一优选的实施方案中，所述环状肽进一步包含接头，其中所述接头附接至所述氨基酸序列(I)，并且其中所述接头包含(i)一个附接部分、(ii)一个间隔基部分、(iii)一个连接部分、或(iv)(i)、(ii)和(iii)的任何组合。
在另一优选的实施方案中，所述至少一个附接部分包含以下或优选地由以下组成：-O-NH2、-O-NH-(氨氧基部分)、-C(O)-CH2-O-NH2、-C(O)-CH2-O-NH-(氨氧基乙酰基部分)、-NH-NH2、-NH-NH-(肼部分)、-E(O)-NH-NH2、或-E(O)-NH-NH-(酰肼部分)，其中E为C、S(O)或P。在另一个优选的实施方案中，所述附接部分包含以下或优选地由以下组成：-O-NH2、-O-NH-(氨氧基部分)、-C(O)-CH2-O-NH2、-C(O)-CH2-O-NH-(氨氧基乙酰基部分)、-NH-NH2、-NH-NH-(肼部分)、或(-C(O)-NH-NH2、-C(O)-NH-NH-(碳酰肼部分)。在另一优选的实施方案中，所述附接部分包含以下或优选地由以下组成：-O-NH2或-O-NH-(氨氧基部分)。
在另一优选的实施方案中，所述至少一个间隔基部分包含以下或优选地由以下组成：NH2-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)n-C(O)-或-NH-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)n-C(O)-，其中n为1至45，优选2至20，更优选6至8的整数；或NH2-(CH2)m-C(O)-或-NH-(CH2)m-C(O)-，其中m为2至45，优选2至20，更优选2至6的整数。
在另一优选的实施方案中，所述至少一个连接部分能够使环状肽与第二肽交联。能够使环状肽与第二肽交联的连接部分是本领域中熟知的。在本发明的一个实施方案中，所述能够使环状肽与第二肽交联的连接部分包括以下或由以下组成：醛部分，诸如戊二醛部分、辛二醛部分、二醛部分、丁二醛部分；碳二亚胺部分，诸如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐部分；乙二醛(glyoxol)部分；N-羟基-磺基琥珀酰亚胺基部分，诸如N-羟基-磺基琥珀酰亚胺基部分；阳离子连接部分；聚乙二醇部分；苯甲酰基苯甲酸部分。另外的合适连接部分列于Pierce Catalog and Handbook,Pierce Chemical Company,Rockford(1997)；Bioconjugate Techniques,Greg T.Hermanson,Pierce Biotechnology,Thermo Fisher Scientific,Rockford(2013)中；并且描述于EP 1321466 A1、DE 19821859A1、US 6875737、US 5456911、US 5612036、US 5965532、WO 2001004135、WO 2001070685、US20140302001 A1、US 6800728、US 20140171619 A1、US 8168190、WO 2012/166594 A1和WO2015/082501。
在一个实施方案中，所述接头是至少一个，优选恰好一个附接部分。在另一个实施方案中，所述接头是至少一个，优选恰好一个、两个或三个间隔基部分，其中在多于一个间隔基部分的情况下，它们优选地直接或经由互连基团连接在一起。在另一实施方案中，所述接头是至少一个，优选恰好一个间隔基部分。在另一实施方案中，所述接头是至少一个，优选恰好一个连接部分。
在另一实施方案中，所述接头包含至少一个，优选恰好一个附接部分和至少一个，优选恰好一个、两个或三个间隔基部分，进一步优选恰好一个间隔基部分。在另一实施方案中，所述接头包含至少一个，优选恰好一个附接部分和至少一个，优选恰好一个连接部分。在另一实施方案中，所述接头包含至少一个，优选恰好一个、两个或三个间隔基部分，进一步优选恰好一个间隔基部分，和至少一个，优选恰好一个连接部分。在另一实施方案中，所述接头包含至少一个，优选恰好一个附接部分和至少一个，优选恰好一个、两个或三个间隔基部分，进一步优选恰好一个间隔基部分，和至少一个，优选恰好一个连接部分。
在另一实施方案中，所述接头包含至少一个附接部分和至少一个，优选恰好一个间隔基部分，其中至少一个附接部分附接至所述氨基酸序列(I)的N末端，并且至少一个间隔基部分附接至附接部分。
在另一实施方案中，所述接头包含至少一个附接部分和至少一个，优选恰好一个间隔基部分，其中至少一个间隔基部分附接至所述氨基酸序列(I)的N末端，并且至少一个附接部分附接至间隔基部分。
在另一实施方案中，所述至少一个接头包含至少一个附接部分和至少一个连接部分，其中至少一个附接部分附接至所述氨基酸序列(I)的N末端，并且至少一个连接部分附接至附接部分。在另一实施方案中，所述至少一个接头包含至少一个间隔基部分和至少一个连接部分，其中至少一个间隔基部分附接至所述氨基酸序列(I)的N末端，并且至少一个连接部分附接至至少一个间隔基部分。
在一个实施方案中，所述至少一个接头包含至少一个附接部分和至少一个间隔基部分以及至少一个连接部分，其中至少一个连接部分或至少一个间隔基部分附接至所述氨基酸序列(I)的N末端。在另一实施方案中，至少一个附接部分附接至所述氨基酸序列(I)的N末端，至少一个间隔基部分附接至附接部分并且至少一个连接部分附接至间隔基部分。在另一实施方案中，至少一个间隔基部分附接至氨基酸序列(I)的N末端，至少一个附接部分附接至间隔基部分并且至少一个连接部分附接至附接部分。
在优选的实施方案中，接头典型地且优选通过与所述氨基酸序列(I)的N末端或与所述氨基酸序列(I)的氨基酸的侧链的游离氨基酸，优选与所述氨基酸序列(I)的N末端的酰胺键附接至氨基酸序列(I)。
在优选的实施方案中，所述连接部分能够使所述环状肽与第二肽的硫醇基团交联。在优选的实施方案中，所述连接部分包括马来酰亚胺部分。
在优选的实施方案中，所述接头附接至所述氨基酸序列(I)中包含的氨基，其中优选所述接头附接至(i)所述氨基酸序列(I)的N末端、或(ii)所述氨基酸序列(I)的氨基酸的侧链的游离氨基。优选地，接头通过酰胺键附接至所述氨基酸序列(I)中包含的所述氨基。所述侧链优选地为氨基酸赖氨酸。在优选的实施方案中，X24为赖氨酸并且所述接头附接至X24的侧链的游离氨基。
在非常优选的实施方案中，所述接头选自以下式：
其中n为1至45，优选6至8的整数，并且波形线指示与所述氨基酸序列(I)的附接位点。
假如本发明化合物诸如环状肽或缀合物(并且特此包括本发明接头)包括一个或多个双键，所述双键可以为(E)-或(Z)-构型、或其呈任何比例的混合物。这也适用于本发明的包含肟部分的优选接头。因此，本发明的包含肟部分的优选接头由此可以包括以其顺式构型具有所述肟部分的所述接头(由此为顺式异构体)、以其反式构型具有所述肟部分的所述接头(由此为反式异构体)及其呈任何比例的混合物。在本文对于所述双键或所述肟部分提出的化学式内，这典型地且优选地由波形线表示。
在另一个非常优选的实施方案中，所述接头选自以下式：
其中波形线指示与所述氨基酸序列(I)的附接位点。
在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为选自以下式中的任一种的式：
(3)(SEQ ID NO:16)、
(4)(SEQ ID NO:17)、
(5)(SEQ ID NO:18)、
(6)(SEQ ID NO:19)、或
(7)(SEQ ID NO:20)。
在另一个非常优选实施方案中，所述环状肽包括、优选为选自以下的式：式(3)(SEQ ID NO:16)、式(4)(SEQ ID NO:17)、式(5)(SEQ ID NO:18)、式(6)(SEQ ID NO:19)、式(7)(SEQ ID NO:20)、
式(19)
式(20)、
式(21)、
式(22)、
式(23)、
式(24)、
式(25)、
式(26)、
式(27)、
式(28)、
式(29)、
式(30)、
式(31)、
式(32)、
式(33)、
式(34)、
式(35)、
式(36)或
式(37)。
在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(3)(SEQ ID NO:16)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(4)(SEQ ID NO:17)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(5)(SEQ ID NO:18)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(6)(SEQ ID NO:19)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(7)(SEQ ID NO:20)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(19)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(20)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(21)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(22)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(23)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(24)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(25)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(26)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(27)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(28)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(29)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(30)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(31)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(32)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(33)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(34)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(35)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(36)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(37)。
在另一方面，本发明提供了缀合物，其包含(a)脂肽结构单元，和(b)本发明环状肽，其中所述脂肽结构单元由以下组成：(i)包含至少一个卷曲螺旋肽链区段的肽部分，和(ii)包含两个或三个，优选两个烃基链的脂质部分；并且其中所述环状肽直接或通过接头连接至所述脂质结构单元。
在另一方面，本发明提供了缀合物，其包含(a)脂肽结构单元，和(b)环状肽，其中所述脂肽结构单元由以下组成：(i)包含至少一个卷曲螺旋肽链区段的肽部分，和(ii)包含两个或三个，优选两个烃基链的脂质部分；并且其中所述环状肽直接或通过接头连接至所述脂质结构单元，并且其中所述环状肽包含氨基酸序列(I)，其中所述氨基酸序列(I)包含以下氨基酸序列，优选地由以下氨基酸序列组成：
X1-X2-X3-C4-X5-X6-X7-C8-X9-X10-X11-P12-I13-T14-N15-D16-Q17-K18-K19-L20-C21-X22-X23-X24-C25-X26-X27-X28-X29-X30(SEQ ID NO:1)，
其中X1、X2、X3、X5、X6、X7、X9、X10、X11、X22、X23、X24、X26、X27、X28和X29彼此独立地为氨基酸；
C4、C8、C21和C25彼此独立地为半胱氨酸；
P12为脯氨酸；
I13为异亮氨酸；
T14为苏氨酸；
N15为天冬酰胺；
D16为天冬氨酸；
Q17为谷氨酸；
K18和K19彼此独立地为赖氨酸；
L20为亮氨酸；并且
X30为氨基酸或缺失，
其中所述半胱氨酸C4和C25形成第一二硫键并且所述半胱氨酸C8和C21形成第二二硫键。
可用于将环状肽附接至脂肽结构单元的缀合程序是本领域技术人员熟知的(参见例如Hermanson,G.T,Bioconjugate Techniques,第2版,Academic Press,2008)。用于将肽或其他抗原缀合至抗原递送系统(诸如载体蛋白、聚合物、树状物、纳米颗粒或病毒样颗粒)的任何方法均可以用于将所述环状肽缀合至所述脂肽结构单元。脂肽结构单元的肽部分中氨基酸的侧链中的游离氨基可以与环状肽或接头中的反应性酯(例如，由羧酸制备的N-羟基琥珀酰亚胺酯)偶联；肽部分中的硫醇可以与接头中的马来酰亚胺基团偶联；可以将叠氮化物掺入肽部分中氨基酸残基的侧链中，并且使用铜催化的环加成反应与含乙炔基的环状肽或接头偶联；并且肽部分中的其他亲核试剂(例如肼基、羟基氨基、邻位-氨基硫醇基)可以与环状肽或接头中的亲电体(例如醛、酮、活性酯)偶联。显然，原则上可以颠倒肽部分和环状肽或接头中两个反应性基团的位置，以实现选择性偶联。
本文所述的本发明环状肽的所有实施方案和优选且非常优选的实施方案适用于本发明的所有方面，尤其是适用于包含本发明环状肽的本发明缀合物的方面，虽然没有再次重复本发明环状肽的所有实施方案和优选且非常优选的实施方案。
在优选的实施方案中，所述环状肽具有至多80个氨基酸的长度。在另一优选的实施方案中，所述环状肽具有至多60个氨基酸的长度。在另一优选的实施方案中，所述环状肽具有至多40个氨基酸的长度。在另一优选的实施方案中，所述环状肽具有至多30个氨基酸的长度。
在优选的实施方案中，所述X11选自正亮氨酸、6-羟基-正亮氨酸、正缬氨酸、5-氧代-正亮氨酸、2-氨基庚酸、甲硫氨酸、乙硫氨酸、羟基-甲硫氨酸、s-氧甲硫氨酸、甲硫氨酸砜或甲硫氨酸亚砜，其中优选X11为正亮氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X23选自天冬酰胺、β-羟基天冬酰胺、2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-谷氨酰胺、n-甲基-天冬酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺或半胱氨酸-s-乙酰胺，其中优选X23为天冬酰胺。
在另一优选的实施方案中，所述X23选自天冬酰胺、β-羟基天冬酰胺、2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-谷氨酰胺、n-甲基-天冬酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺、半胱氨酸-s-乙酰胺；丝氨酸、高丝氨酸、别苏氨酸、3,3-二羟基-丙氨酸、2-氨基-5-羟基戊酸、4-羟基-l-苏氨酸、苏氨酸、羟基正缬氨酸、6-羟基-l-正亮氨酸或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X23选自丝氨酸、高丝氨酸、别苏氨酸、3,3-二羟基丙氨酸、2-氨基-5-羟基戊酸、4-羟基-l-苏氨酸、苏氨酸、羟基正缬氨酸和6-羟基-l-正亮氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X23选自谷氨酰胺、甘氨酸、天冬酰胺或丝氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X23选自谷氨酰胺、甘氨酸或丝氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X23为天冬酰胺或丝氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X23为丝氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X23为谷氨酰胺。在另一优选的实施方案中，所述X23为甘氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X23为天冬酰胺。
在另一优选的实施方案中，所述X24选自天冬酰胺、β-羟基天冬酰胺、2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-谷氨酰胺、n-甲基-天冬酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺、半胱氨酸-s-乙酰胺；赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、2,8-二氨基辛酸、鸟氨酸、氨基-己二酸、硫杂赖氨酸(thialysine)；天冬氨酸、2-氨基-6-氧代庚二酸、3-甲基-天冬氨酸、l-2-氨基-6-亚甲基-庚二酸、4-羟基-谷氨酸、6-羧基赖氨酸、β-羟基天冬氨酸、3,3-二甲基天冬氨酸、2-氨基-丙二酸、谷氨酸、5-o-甲基-谷氨酸、(3r)-3-甲基-l-谷氨酸、(3s)-3-甲基-l-谷氨酸、2s,4r-4-甲基谷氨酸或2-氨基己二酸。
在另一优选的实施方案中，所述X24选自天冬酰胺、β-羟基天冬酰胺、2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-谷氨酰胺、n-甲基-天冬酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺、或半胱氨酸-s-乙酰胺。
在另一优选的实施方案中，所述X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、2,8-二氨基辛酸、鸟氨酸、氨基-己二酸或硫杂赖氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X24选自2-氨基-6-氧代庚二酸、3-甲基-天冬氨酸、l-2-氨基-6-亚甲基-庚二酸、4-羟基-谷氨酸、6-羧基赖氨酸、天冬氨酸、β-羟基天冬氨酸、3,3-二甲基天冬氨酸、2-氨基-丙二酸、谷氨酸、5-o-甲基-谷氨酸、(3r)-3-甲基-l-谷氨酸、(3s)-3-甲基-l-谷氨酸、2s,4r-4-甲基谷氨酸或2-氨基己二酸。更优选地，X24选自3-甲基-天冬氨酸、6-羧基赖氨酸、天冬氨酸、β-羟基天冬氨酸、3,3-二甲基天冬氨酸、或2-氨基-丙二酸。
在另一优选的实施方案中，所述X24选自天冬酰胺、β-羟基天冬酰胺、2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-谷氨酰胺、n-甲基-天冬酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺、半胱氨酸-s-乙酰胺；赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、2,8-二氨基辛酸、鸟氨酸、氨基-己二酸、天冬氨酸或硫杂赖氨酸，其中优选X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、2,8-二氨基辛酸、鸟氨酸、氨基-己二酸、天冬酰胺、硫杂赖氨酸或天冬氨酸。
在另一优选的实施方案中，X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、天冬酰胺、鸟氨酸或天冬氨酸。在另一优选的实施方案中，X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、天冬氨酸或天冬酰胺。在另一更优选的实施方案中，X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸或天冬酰胺。在另一优选的实施方案中，X24为赖氨酸。在另一优选的实施方案中，X24为2,4-二氨基丁酸。在另一优选的实施方案中，X24为天冬酰胺。在另一优选的实施方案中，X24为天冬氨酸。在另一优选的实施方案中，X24为鸟氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X24选自天冬酰胺、β-羟基天冬酰胺、2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-谷氨酰胺、n-甲基-天冬酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺、半胱氨酸-s-乙酰胺；赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、2,8-二氨基辛酸、鸟氨酸、氨基-己二酸、硫杂赖氨酸；天冬氨酸、2-氨基-6-氧代庚二酸、3-甲基-天冬氨酸、l-2-氨基-6-亚甲基-庚二酸、4-羟基-谷氨酸、6-羧基赖氨酸、β-羟基天冬氨酸、3,3-二甲基天冬氨酸、2-氨基-丙二酸、谷氨酸、5-o-甲基-谷氨酸、(3r)-3-甲基-l-谷氨酸、(3s)-3-甲基-l-谷氨酸、2s,4r-4-甲基谷氨酸、2-氨基己二酸；丝氨酸、高丝氨酸、别苏氨酸、3,3-二羟基-丙氨酸、2-氨基-5-羟基戊酸、4-羟基-l-苏氨酸、苏氨酸、羟基正缬氨酸、6-羟基-l-正亮氨酸或甘氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X24选自天冬酰胺、β-羟基天冬酰胺、2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-谷氨酰胺、n-甲基-天冬酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺、半胱氨酸-s-乙酰胺；赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、2,8-二氨基辛酸、鸟氨酸、氨基-己二酸、硫杂赖氨酸；丝氨酸、高丝氨酸、别苏氨酸、3,3-二羟基-丙氨酸、2-氨基-5-羟基戊酸、4-羟基-l-苏氨酸、苏氨酸、羟基正缬氨酸、6-羟基-l-正亮氨酸或甘氨酸。
在另一优选的实施方案中，X24选自天冬酰胺、β-羟基天冬酰胺、2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-谷氨酰胺、n-甲基-天冬酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺、半胱氨酸-s-乙酰胺；丝氨酸、高丝氨酸、别苏氨酸、3,3-二羟基-丙氨酸、2-氨基-5-羟基戊酸、4-羟基-l-苏氨酸、苏氨酸、羟基正缬氨酸、6-羟基-l-正亮氨酸或甘氨酸。
在另一优选的实施方案中，X24选自谷氨酰胺、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-谷氨酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺；丝氨酸、高丝氨酸、别苏氨酸、3,3-二羟基-丙氨酸、2-氨基-5-羟基戊酸、4-羟基-l-苏氨酸、苏氨酸、羟基正缬氨酸、6-羟基-l-正亮氨酸或甘氨酸。
在另一优选的实施方案中，X24选自天冬酰胺、赖氨酸、鸟氨酸、2,4-二氨基丁酸(Dab)、谷氨酰胺、甘氨酸或丝氨酸。在另一优选的实施方案中，X24为甘氨酸、谷氨酰胺或丝氨酸。在另一优选的实施方案中，X24为谷氨酰胺或丝氨酸。在另一优选的实施方案中，X24为丝氨酸。在另一优选的实施方案中，X24为谷氨酰胺。在另一优选的实施方案中，X24为甘氨酸。
在另一优选的实施方案中，X11选自正亮氨酸、6-羟基-正亮氨酸、正缬氨酸、5-氧代-正亮氨酸、2-氨基庚酸、甲硫氨酸、乙硫氨酸、羟基-甲硫氨酸、s-氧甲硫氨酸、甲硫氨酸砜、或甲硫氨酸亚砜，并且X24选自天冬酰胺、β-羟基天冬酰胺、2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-谷氨酰胺、n-甲基-天冬酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺、半胱氨酸-s-乙酰胺、赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、2,8-二氨基辛酸、鸟氨酸、氨基-己二酸、天冬氨酸或硫杂赖氨酸，其中优选X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、2,8-二氨基辛酸、鸟氨酸、氨基-己二酸、天冬酰胺、天冬氨酸或硫杂赖氨酸。在另一优选的实施方案中，X11选自正亮氨酸、6-羟基-正亮氨酸、正缬氨酸、5-氧代-正亮氨酸、2-氨基庚酸、甲硫氨酸、乙硫氨酸、羟基-甲硫氨酸、s-氧甲硫氨酸、甲硫氨酸砜、或甲硫氨酸亚砜；并且X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸或天冬酰胺，优选X24为赖氨酸或2,4-二氨基丁酸。
在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，并且X24选自天冬酰胺、β-羟基天冬酰胺、2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-谷氨酰胺、n-甲基-天冬酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺、半胱氨酸-s-乙酰胺、赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、2,8-二氨基辛酸、鸟氨酸、氨基-己二酸、天冬氨酸或硫杂赖氨酸，其中优选X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、2,8-二氨基辛酸、鸟氨酸、氨基-己二酸、天冬酰胺、天冬氨酸或硫杂赖氨酸。
在优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、天冬氨酸、鸟氨酸或天冬酰胺，优选X24为鸟氨酸、天冬氨酸、赖氨酸或2,4-二氨基丁酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为鸟氨酸、天冬氨酸、2,4-二氨基丁酸或天冬酰胺。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为鸟氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、或天冬氨酸。在优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自鸟氨酸、赖氨酸、2,4-二氨基丁酸或天冬酰胺。在优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、天冬氨酸或天冬酰胺。
在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、天冬氨酸、鸟氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸或天冬酰胺，优选X24选自鸟氨酸、天冬氨酸、赖氨酸或2,4-二氨基丁酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自2,4-二氨基丁酸、天冬氨酸、鸟氨酸丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸或天冬酰胺。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自鸟氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸或天冬氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自鸟氨酸、赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸或天冬酰胺。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、天冬氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸或天冬酰胺。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸或天冬酰胺。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自丝氨酸、或谷氨酰胺。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自丝氨酸、或谷氨酰胺。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为丝氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为谷氨酰胺。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为天冬酰胺。
在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为天冬氨酸、赖氨酸或2,4-二氨基丁酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为天冬氨酸、2,4-二氨基丁酸或天冬酰胺。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为天冬氨酸、2,4-二氨基丁酸或鸟氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为赖氨酸、天冬酰胺、或天冬氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为赖氨酸、天冬酰胺、或鸟氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为赖氨酸、鸟氨酸或天冬氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为鸟氨酸、天冬酰胺、或天冬氨酸。在优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸或天冬酰胺。在优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸或鸟氨酸。在优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自天冬酰胺、2,4-二氨基丁酸或鸟氨酸。
在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自天冬氨酸、赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自天冬氨酸、2,4-二氨基丁酸、天冬酰胺、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自天冬氨酸、2,4-二氨基丁酸、鸟氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自赖氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自赖氨酸、天冬酰胺、鸟氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自赖氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自鸟氨酸、天冬酰胺、或天冬氨酸。在优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、天冬酰胺、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、鸟氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自天冬酰胺、2,4-二氨基丁酸、鸟氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。
在更优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为赖氨酸或2,4-二氨基丁酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为2,4-二氨基丁酸或天冬酰胺。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为2,4-二氨基丁酸或天冬氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为2,4-二氨基丁酸或鸟氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为赖氨酸或天冬酰胺。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为赖氨酸或鸟氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为天冬氨酸或赖氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为天冬氨酸或天冬酰胺。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为鸟氨酸或天冬酰胺。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为天冬氨酸或鸟氨酸。
在更优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自赖氨酸、2,4-二氨基丁酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自2,4-二氨基丁酸、天冬酰胺、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自2,4-二氨基丁酸、天冬氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自2,4-二氨基丁酸、鸟氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自赖氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自赖氨酸、鸟氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自天冬氨酸、赖氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自天冬氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自鸟氨酸、天冬酰胺、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自天冬氨酸、鸟氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。
在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为天冬氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为天冬酰胺。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为鸟氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为2,4-二氨基丁酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24为赖氨酸。
在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自天冬氨酸、鸟氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自天冬酰胺、鸟氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自鸟氨酸、鸟氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自2,4-二氨基丁酸、鸟氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸并且X24选自赖氨酸、鸟氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸。
在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24为鸟氨酸、天冬氨酸、2,4-二氨基丁酸、赖氨酸或天冬酰胺，并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸选自丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、异亮氨酸、高亮氨酸、乙烯基甘氨酸、2-氨基丁酸、2-烯丙基甘氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、或2-氨基庚酸。在另一更优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24为2,4-二氨基丁酸、赖氨酸或天冬酰胺，更优选X24为2,4-二氨基丁酸或赖氨酸并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸选自丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、异亮氨酸、高亮氨酸、乙烯基甘氨酸、2-氨基丁酸、2-烯丙基甘氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、或2-氨基庚酸。
在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24选自丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、2,4-二氨基丁酸、赖氨酸或天冬酰胺，并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸选自丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、异亮氨酸、高亮氨酸、乙烯基甘氨酸、2-氨基丁酸、2-烯丙基甘氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、或2-氨基庚酸。在另一更优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24选自丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、2,4-二氨基丁酸、赖氨酸或天冬酰胺，更优选X24选自丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、2,4-二氨基丁酸或赖氨酸并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸选自丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、异亮氨酸、高亮氨酸、乙烯基甘氨酸、2-氨基丁酸、2-烯丙基甘氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、或2-氨基庚酸。
在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24选自丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、或天冬酰胺，优选地，选自丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸；并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸选自丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、异亮氨酸、高亮氨酸、乙烯基甘氨酸、2-氨基丁酸、2-烯丙基甘氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、或2-氨基庚酸；优选地，所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸为D-立体异构体。在另一更优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24选自丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、或天冬酰胺，优选地，选自丝氨酸、谷氨酰胺、或甘氨酸；并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸选自丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、异亮氨酸、高亮氨酸、乙烯基甘氨酸、2-氨基丁酸、2-烯丙基甘氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、或2-氨基庚酸；优选地，所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸为D-立体异构体。
在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24为鸟氨酸、天冬氨酸、2,4-二氨基丁酸、赖氨酸或天冬酰胺，并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸为D-氨基酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24为鸟氨酸、天冬氨酸、2,4-二氨基丁酸、赖氨酸或天冬酰胺，并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸选自丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、异亮氨酸、高亮氨酸、乙烯基甘氨酸、2-氨基丁酸、2-烯丙基甘氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、或2-氨基庚酸的D-立体异构体。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24为2,4-二氨基丁酸、赖氨酸或天冬酰胺，更优选X24为2,4-二氨基丁酸或赖氨酸并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸为D-氨基酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24为2,4-二氨基丁酸、赖氨酸或天冬酰胺，更优选X24为2,4-二氨基丁酸或赖氨酸并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸选自丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、异亮氨酸、高亮氨酸、乙烯基甘氨酸、2-氨基丁酸、2-烯丙基甘氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、或2-氨基庚酸的D-立体异构体。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24为鸟氨酸、天冬氨酸、2,4-二氨基丁酸、赖氨酸或天冬酰胺，并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸为丙氨酸，优选地，D-丙氨酸。在另一更优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24为2,4-二氨基丁酸、赖氨酸或天冬酰胺，更优选X24为2,4-二氨基丁酸或赖氨酸并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸为丙氨酸，优选地，D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24选自丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、2,4-二氨基丁酸、赖氨酸或天冬酰胺，并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸为D-氨基酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24选自丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、2,4-二氨基丁酸、赖氨酸或天冬酰胺，并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸选自丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、异亮氨酸、高亮氨酸、乙烯基甘氨酸、2-氨基丁酸、2-烯丙基甘氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、或2-氨基庚酸的D-立体异构体。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24选自丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、2,4-二氨基丁酸、赖氨酸或天冬酰胺，更优选X24选自丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、2,4-二氨基丁酸或赖氨酸并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸为D-氨基酸。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24选自丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、2,4-二氨基丁酸、赖氨酸或天冬酰胺，更优选X24选自丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、2,4-二氨基丁酸或赖氨酸并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸选自丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、异亮氨酸、高亮氨酸、乙烯基甘氨酸、2-氨基丁酸、2-烯丙基甘氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、或2-氨基庚酸的D-立体异构体。在另一优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24选自丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、2,4-二氨基丁酸、赖氨酸或天冬酰胺，并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸为丙氨酸，优选为D-丙氨酸。在另一更优选的实施方案中，X11为正亮氨酸，X24选自丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、2,4-二氨基丁酸、赖氨酸或天冬酰胺，更优选X24选自丝氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、2,4-二氨基丁酸或赖氨酸并且所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸为丙氨酸，优选为D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X1为极性或疏水性氨基酸。优选地，X1选自天冬酰胺、β-羟基天冬酰胺、2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-l-谷氨酰胺、n-甲基-天冬酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺、半胱氨酸-s-乙酰胺；亮氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、高亮氨酸、异亮氨酸、2-氨基丁酸、正亮氨酸、正缬氨酸或缬氨酸。在另一更优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸。在再另一更优选的实施方案中，X1为天冬酰胺。在再另一更优选的实施方案中，X1为亮氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X1选自天冬酰胺、β-羟基天冬酰胺、2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-l-谷氨酰胺、n-甲基-天冬酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺、半胱氨酸-s-乙酰胺；亮氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、高亮氨酸、异亮氨酸、2-氨基丁酸、正亮氨酸、正缬氨酸、缬氨酸；丝氨酸、高丝氨酸、别苏氨酸、3,3-二羟基-丙氨酸、2-氨基-5-羟基戊酸、4-羟基-l-苏氨酸、苏氨酸、羟基正缬氨酸、6-羟基-l-正亮氨酸；或甘氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X1选自谷氨酰胺；丝氨酸、高丝氨酸、别苏氨酸、3,3-二羟基-丙氨酸、2-氨基-5-羟基戊酸、4-羟基-l-苏氨酸、苏氨酸、羟基正缬氨酸、6-羟基-l-正亮氨酸；或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X1选自丝氨酸、高丝氨酸、别苏氨酸、3,3-二羟基-丙氨酸、2-氨基-5-羟基戊酸、4-羟基-l-苏氨酸、苏氨酸、羟基正缬氨酸、或6-羟基-l-正亮氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X1选自天冬酰胺、谷氨酰胺、亮氨酸、丝氨酸、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X1选自天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X1选自天冬酰胺、或丝氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X1选自天冬酰胺、或谷氨酰胺。在另一优选的实施方案中，所述X1选自谷氨酰胺、丝氨酸、或甘氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X1为甘氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X1为谷氨酰胺。在另一优选的实施方案中，所述X1为丝氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X1、X23和X24各自独立地选自由以下组成的组：鸟氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、天冬酰胺、2,4-二氨基丁酸(Dab)、谷氨酰胺、亮氨酸、丝氨酸，并且甘氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X1、X23和X24各自独立地选自由以下组成的组：天冬酰胺、2,4-二氨基丁酸(Dab)、谷氨酰胺、亮氨酸、丝氨酸，并且甘氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X1、X23和X24各自独立地选自由以下组成的组：天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸，并且甘氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X1、X23和X24各自独立地选自由以下组成的组：谷氨酰胺、丝氨酸，并且甘氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X1选自天冬酰胺、谷氨酰胺、亮氨酸、丝氨酸、或甘氨酸；所述X23选自天冬酰胺或丝氨酸；并且所述X24选自天冬酰胺、2,4-二氨基丁酸(Dab)、谷氨酰胺、或丝氨酸。在另一优选的实施方案中，所述X1选自谷氨酰胺、丝氨酸、或甘氨酸；所述X23为丝氨酸；并且所述X24为谷氨酰胺或丝氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X2、X6和X22彼此独立地为极性氨基酸。优选地，X2、X6和X22彼此独立地选自2-氨基-5-羟基戊酸、别苏氨酸、4-氯-苏氨酸、3,3-二羟基-丙氨酸、4-羟基-L-异亮氨酸、(2s,3r)-2-氨基-3-羟基-4-甲基戊酸、β-羟基-亮氨酸、高丝氨酸、3-羟基-l-缬氨酸、4,5-二羟基-异亮氨酸、6-羟基-l-正亮氨酸、s-(2-羟乙基)-l-半胱氨酸、磷酸丝氨酸、丝氨酸、4-羟基-l-苏氨酸、苏氨酸、磷酸苏氨酸或羟基正缬氨酸。再更优选地，X2、X6和X22彼此独立地为丝氨酸。在另一优选的实施方案中，X2和X6为丝氨酸。在另一优选的实施方案中，X6和X22为丝氨酸。在另一优选的实施方案中，X2和X22为丝氨酸。在另一优选的实施方案中，X2、X6和X22为丝氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X3为在生理pH(pH约为7)下具有酸性或带负电的侧链的氨基酸。优选地，X3选自谷氨酸、5-o-甲基-谷氨酸、(3r)-3-甲基-l-谷氨酸、(3s)-3-甲基-l-谷氨酸、2s,4r-4-甲基谷氨酸、4-羟基-谷氨酸、2-氨基己二酸、l-2-氨基-6-亚甲基-庚二酸、2-氨基-6-氧代庚二酸；3-甲基-天冬氨酸、6-羧基赖氨酸、天冬氨酸、β-羟基天冬氨酸、3,3-二甲基天冬氨酸、或2-氨基-丙二酸。更优选地，X3选自谷氨酸、5-o-甲基-谷氨酸、(3r)-3-甲基-l-谷氨酸、(3s)-3-甲基-l-谷氨酸、2s,4r-4-甲基谷氨酸、4-羟基-谷氨酸、2-氨基己二酸、l-2-氨基-6-亚甲基-庚二酸或2-氨基-6-氧代庚二酸。在再另一更优选的实施方案中，X3为谷氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X5和X7彼此独立地为疏水性氨基酸。优选地，X5和X7彼此独立地选自亮氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、高亮氨酸、异亮氨酸、2-氨基丁酸、正亮氨酸、正缬氨酸或缬氨酸。更优选地，X5或X7为亮氨酸。在再另一更优选的实施方案中，X5和X7为亮氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X9和X23彼此独立地为极性氨基酸。优选地，X9和X23彼此独立地选自天冬酰胺、β-羟基天冬酰胺、2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、谷氨酰胺、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-l-谷氨酰胺、n-甲基-天冬酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺或半胱氨酸-s-乙酰胺。在另一更优选的实施方案中，X9或X23为天冬酰胺。在再另一更优选的实施方案中，X9和X23为天冬酰胺。
优选地，X9和X23彼此独立地选自天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸或甘氨酸。在另一更优选的实施方案中，X9或X23选自天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸或甘氨酸。在再另一更优选的实施方案中，X9和X23两者均选自天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸或甘氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X10为在生理pH(pH约为7)下具有酸性或带负电的侧链的氨基酸。优选地，X10选自2-氨基-6-氧代庚二酸、3-甲基-天冬氨酸、l-2-氨基-6-亚甲基-庚二酸、4-羟基-谷氨酸、6-羧基赖氨酸、天冬氨酸、β-羟基天冬氨酸、3,3-二甲基天冬氨酸、2-氨基-丙二酸、谷氨酸、5-o-甲基-谷氨酸、(3r)-3-甲基-l-谷氨酸、(3s)-3-甲基-l-谷氨酸、2s,4r-4-甲基谷氨酸或2-氨基己二酸。更优选地，X10选自3-甲基-天冬氨酸、6-羧基赖氨酸、天冬氨酸、β-羟基天冬氨酸、3,3-二甲基天冬氨酸、或2-氨基-丙二酸。在再另一更优选的实施方案中，X10为天冬氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X26为疏水性或极性氨基酸。优选地，X26选自亮氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、高亮氨酸、异亮氨酸、2-氨基丁酸、正亮氨酸、正缬氨酸、缬氨酸；2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-l-谷氨酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺、天冬酰胺、2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、或n-甲基-天冬酰胺。更优选地，X26为亮氨酸或谷氨酰胺。
在另一优选的实施方案中，所述X27为极性或疏水性氨基酸或在生理pH(pH约为7)下具有酸性或带负电的侧链的氨基酸。优选地，X27选自2-氨基-5-羟基戊酸、别苏氨酸、4-氯-苏氨酸、3,3-二羟基-丙氨酸、4-羟基-L-异亮氨酸、(2s,3r)-2-氨基-3-羟基-4-甲基戊酸、β-羟基-亮氨酸、高丝氨酸、3-羟基-l-缬氨酸、4,5-二羟基-异亮氨酸、6-羟基-l-正亮氨酸、s-(2-羟乙基)-l-半胱氨酸、磷酸丝氨酸、丝氨酸、4-羟基-l-苏氨酸、苏氨酸、磷酸苏氨酸、羟基正缬氨酸；亮氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、高亮氨酸、异亮氨酸、2-氨基丁酸、正亮氨酸、正缬氨酸、缬氨酸；二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸、(2s)-2,8-二氨基辛酸、赖氨酸、鸟氨酸、或硫杂赖氨酸。更优选地，X27为丝氨酸、异亮氨酸、或赖氨酸
在另一优选的实施方案中，所述X28为极性或疏水性氨基酸。优选地，X28选自2-氨基-5-羟基戊酸、别苏氨酸、4-氯-苏氨酸、3,3-二羟基-丙氨酸、4-羟基-L-异亮氨酸、(2s,3r)-2-氨基-3-羟基-4-甲基戊酸、β-羟基-亮氨酸、高丝氨酸、3-羟基-l-缬氨酸、4,5-二羟基-异亮氨酸、6-羟基-l-正亮氨酸、s-(2-羟乙基)-l-半胱氨酸、磷酸丝氨酸、丝氨酸、4-羟基-l-苏氨酸、苏氨酸、磷酸苏氨酸、羟基正缬氨酸；亮氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、高亮氨酸、异亮氨酸、2-氨基丁酸、正亮氨酸、正缬氨酸、或缬氨酸。更优选地，X28为缬氨酸或丝氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X29为疏水性氨基酸或在生理pH(pH约为7)下具有带负电的侧链的氨基酸。优选地，X29选自2-烯丙基-甘氨酸、2-氨基丁酸、2-氨基庚酸、丙氨酸、叔亮氨酸、二乙基丙氨酸、高亮氨酸、3-甲基-l-别异亮氨酸、别-异亮氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、乙烯基甘氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、缬氨酸；5-甲基-精氨酸、精氨酸、c-γ-羟基精氨酸、谷氨酸、2-氨基-4-胍基丁酸、2-氨基-3-胍基丙酸、刀豆氨酸、高精氨酸、或硫代谷氨酸的D-或L-立体异构体，优选D-立体异构体。在另一优选的实施方案中，X29为D-或L-丙氨酸或D-或L-精氨酸。在另一更优选的实施方案中，X29为D-丙氨酸或D-精氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述X30为缺失或疏水性或极性D-或L-氨基酸，优选X30为疏水性或极性氨基酸D-氨基酸。优选地，X30为缺失或X30选自2-烯丙基-甘氨酸、2-氨基丁酸、2-氨基庚酸、丙氨酸、叔亮氨酸、二乙基丙氨酸、高亮氨酸、3-甲基-l-别异亮氨酸、别-异亮氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、乙烯基甘氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、缬氨酸；2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、谷氨酰胺异羟肟酸、3-甲基-l-谷氨酰胺、n5-甲基-谷氨酰胺、天冬酰胺、2,5-二氨基-4-羟基-5-氧代戊酸、或n-甲基-天冬酰胺的D-或L-立体异构体，优选D-立体异构体。在另一优选的实施方案中，X30为D-或L-谷氨酰胺或D-或L-丙氨酸。在另一更优选的实施方案中，X30为D-谷氨酰胺或D-丙氨酸。在再另一更优选的实施方案中，X30为D-丙氨酸。
在优选的实施方案中，X30为缺失并且X29为丙氨酸，优选D-丙氨酸。在另一优选的实施方案中，X30为丙氨酸，优选D-丙氨酸并且X29为精氨酸。
在另一优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，并且X3为谷氨酸。
在另一优选的实施方案中，X1为丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，并且X3为谷氨酸。在另一优选的实施方案中，X1为丝氨酸、天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，并且X3为谷氨酸。在另一优选的实施方案中，X1为丝氨酸，X2为丝氨酸，并且X3为谷氨酸。
在另一优选的实施方案中，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，并且X7为亮氨酸。
在另一优选的实施方案中，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸并且X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸。
在另一优选的实施方案中，X22为丝氨酸，X23为天冬酰胺，并且X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，优选X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)或赖氨酸。在另一优选的实施方案中，X22为丝氨酸，X23选自天冬酰胺、丝氨酸、甘氨酸或谷氨酰胺，并且X24选自丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸。在另一优选的实施方案中，X22为丝氨酸，并且X23并且X24选自谷氨酰胺、甘氨酸、丝氨酸、或天冬酰胺。
在另一优选的实施方案中，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为缺失、D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，并且X7为亮氨酸。在另一优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸并且X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸。在另一优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X22为丝氨酸，X23为天冬酰胺，并且X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，优选X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)或赖氨酸。在另一优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为缺失、D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，并且X7为亮氨酸。在另一优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸并且X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸。在另一优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X22为丝氨酸，X23为天冬酰胺，并且X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，优选X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)或赖氨酸。在另一优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为缺失、D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸并且X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸。在另一优选的实施方案中，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X22为丝氨酸，X23为天冬酰胺，并且X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，优选X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)或赖氨酸。.在另一优选的实施方案中，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X22为丝氨酸，X23选自天冬酰胺、丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺，并且X24选自丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，优选X24和X23为天冬酰胺、丝氨酸、甘氨酸、或谷氨酰胺。在另一优选的实施方案中，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为缺失、D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸，X22为丝氨酸，X23为天冬酰胺，并且X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，优选X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)或赖氨酸。在另一优选的实施方案中，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸，X22为丝氨酸，X23为丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺，并且X24选自丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，优选X23和X24选自丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺。在另一优选的实施方案中，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为缺失、D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，X22为丝氨酸，X23为天冬酰胺，X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，优选X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)或赖氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为缺失、D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，X22为丝氨酸，X23为天冬酰胺、丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺，X24为丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为缺失、D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，并且X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸。在另一优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X22为丝氨酸，X23为天冬酰胺，并且X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，优选X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)或赖氨酸。在另一优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为缺失、D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，X1为丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，并且X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸。在另一优选的实施方案中，X1为丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X22为丝氨酸，X23为丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺，并且X24为丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸。在另一优选的实施方案中，X1为丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为缺失、D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸，X22为丝氨酸，X23为天冬酰胺，并且X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，优选X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)或赖氨酸。在另一优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为缺失、D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，X1选自丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸，X22为丝氨酸，X23选自丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺，并且X24选自丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸。在另一优选的实施方案中，X1选自丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为缺失、D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸，X22为丝氨酸，X23为天冬酰胺，并且X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，优选X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)或赖氨酸。在另一优选的实施方案中，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。在另一优选的实施方案中，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X22为丝氨酸，X23为天冬酰胺，X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，优选X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)或赖氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为缺失、D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。在另一优选的实施方案中，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸，X22为丝氨酸，X23为天冬酰胺，X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，优选X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)或赖氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为缺失、D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸，X22为丝氨酸，X23选自丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺，并且X24选自丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、Dab(2,4-二氨基丁酸)、鸟氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺或赖氨酸。在另一优选的实施方案中，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X22为丝氨酸，X23选自丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺，X24选自丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、鸟氨酸、天冬氨酸、Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为缺失、D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。在另一优选的实施方案中，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸，X22为丝氨酸，X23选自丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺，X24选自丝氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、鸟氨酸、天冬氨酸、Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为缺失、D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸，X22为丝氨酸，X23为天冬酰胺，并且X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸，优选X24为Dab(2,4-二氨基丁酸)或赖氨酸。
在另一优选的实施方案中，X1选自谷氨酰胺、丝氨酸、甘氨酸、天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸，X22为丝氨酸，X23选自谷氨酰胺、丝氨酸、甘氨酸、天冬酰胺，并且X24选自谷氨酰胺、丝氨酸、甘氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸、Dab(2,4-二氨基丁酸)、天冬酰胺或赖氨酸。在另一优选的实施方案中，X1为天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为缺失、D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，X1选自谷氨酰胺、丝氨酸、甘氨酸、天冬酰胺或亮氨酸，X2为丝氨酸，X3为谷氨酸，X5为亮氨酸，X6为丝氨酸，X7为亮氨酸，X9为天冬酰胺，X10为天冬氨酸，X11为正亮氨酸或甲硫氨酸，优选X11为正亮氨酸，X26为谷氨酰胺或亮氨酸，X27为丝氨酸、赖氨酸或异亮氨酸，X28为缬氨酸，X29为D-或L-精氨酸或D-或L-丙氨酸，优选X29为D-或L-丙氨酸，更优选X29为D-丙氨酸，并且X30为缺失、D-或L-丙氨酸或D-或L-谷氨酰胺，优选X30为D-或L-丙氨酸，更优选X30为D-丙氨酸。
在另一优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)的所述C末端氨基酸选自丙氨酸、亮氨酸、缬氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、异亮氨酸、高亮氨酸、乙烯基甘氨酸、2-氨基丁酸、2-烯丙基甘氨酸、别亮氨酸、别异亮氨酸、或2-氨基庚酸。
在某些实施方案中，所述氨基酸序列(I)的C末端氨基酸为D-氨基酸，优选地，所述C末端氨基酸选自D-丙氨酸、D-亮氨酸、D-缬氨酸、D-正亮氨酸、D-正缬氨酸、D-异亮氨酸、D-高亮氨酸、D-乙烯基甘氨酸、D-2-氨基丁酸、D-2-烯丙基甘氨酸、D-别亮氨酸、D-别异亮氨酸、或D-2-氨基庚酸。
在优选的实施方案中，所述X2、X3、X5、X6、X7、X9、X10、X11、X22、X23、X24、X26、X27、X28和X29彼此独立地为L-氨基酸。
在优选的实施方案中，脯氨酸12、异亮氨酸I13、苏氨酸T14、天冬酰胺N15、天冬氨酸D16、谷氨酰胺Q17、赖氨酸K18和K19以及亮氨酸L20彼此独立地为L-氨基酸。
在优选的实施方案中，C4、C8、C21和C25彼此独立地为D-半胱氨酸或L-半胱氨酸，优选为L-半胱氨酸。
在优选的实施方案中，本发明环状肽由所述氨基酸序列(I)组成。在另一优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)由SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列组成。
在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为选自以下的氨基酸：
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Dab-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(SEQ ID NO:2)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Lys-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(SEQ ID NO:3)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asn-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(SEQ ID NO:21)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asp-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(SEQ ID NO:22)或
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Orn-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(SEQ ID NO:23)。
在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为选自SEQ IDNO:2或SEQ ID NO:3的氨基酸。
在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列选自以下中的任一种：SEQ ID NO:2-5、21-36、或
SEQ ID NO:39:NSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSS-Dab-CQSVRa、
SEQ ID NO:40:NSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSNCQSVRa、
SEQ ID NO:41:NSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSQCQSVRa、
SEQ ID NO:42:NSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSSCQSVRa、
SEQ ID NO:43:QSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSN-Dab-CQSVRa、
SEQ ID NO:44:QSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSS-Dab-CQSVRa、
SEQ ID NO:45:QSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSNCQSVRa、
SEQ ID NO:46:QSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSQCQSVRa、
SEQ ID NO:47:QSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSSCQSVRa、
SEQ ID NO:48:SSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSN-Dab-CQSVRa、
SEQ ID NO:49:SSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSS-Dab-CQSVRa、
SEQ ID NO:50:SSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSNCQSVRa、
SEQ ID NO:51:SSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSQCQSVRa
SEQ ID NO:52:SSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSSCQSVRa、
SEQ ID NO:53:GSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSN-Dab-CQSVRa、
SEQ ID NO:54:GSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSS-Dab-CQSVRa、
SEQ ID NO:55:GSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSNCQSVRa、
SEQ ID NO:56:GSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSQCQSVRa、或
SEQ ID NO:57:GSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSSCQSVRa。
在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:2的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:3的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:21的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:22的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:23的氨基酸。
在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:39的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:40的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:41的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:42的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:43的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:44的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:45的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:46的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:47的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:48的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:49的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:50的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:51的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:52的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:53的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:54的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:55的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:56的氨基酸。在另一非常优选的实施方案中，SEQ ID NO:1的所述氨基酸序列为SEQ ID NO:57的氨基酸。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)选自：
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Dab-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(SEQ ID NO:2)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Lys-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(SEQ ID NO:3)、
Arg-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asn-Cys-Leu-Lys-Ser-ala(SEQ ID NO:4)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Met-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asn-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(SEQ ID NO:5)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asn-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(SEQ ID NO:21)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asp-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(SEQ ID NO:22)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Orn-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(SEQ ID NO:23)、
Arg-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Lys-Cys-Leu-Lys-Ser-ala(SEQ ID NO:24)、
Arg-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Dab-Cys-Leu-Lys-Ser-ala(SEQ ID NO:25)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Met-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Lys-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(SEQ ID NO:26)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Met-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Dab-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(SEQ ID NO:27)、
Arg-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asp-Cys-Leu-Lys-Ser-ala(SEQ ID NO:28)、
Arg-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Orn-Cys-Leu-Lys-Ser-ala(SEQ ID NO:29)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Met-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asp-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(SEQ ID NO:30)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Met-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Orn-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(SEQ ID NO:31)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asn-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(SEQ ID NO:32)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Lys-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(SEQ ID NO:33)、或
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Dab-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(SEQ ID NO:34)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asp-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(SEQ ID NO:35)、或
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Orn-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(SEQ ID NO:36)。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)选自以下中的任一种：(SEQID NO:2)、(SEQ ID NO:3)、(SEQ ID NO:4)、(SEQ ID NO:5)或(SEQ ID NO:32)。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)选自以下中的任一种：(SEQID NO:2)、(SEQ ID NO:3)、(SEQ ID NO:4)或(SEQ ID NO:32)。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)选自以下中的任一种：(SEQID NO:2)、(SEQ ID NO:3)、(SEQ ID NO:4)、(SEQ ID NO:5)、(SEQ ID NO:21)、(SEQ ID NO:24)、(SEQ ID NO:25)、(SEQ ID NO:26)、(SEQ ID NO:27)、(SEQ ID NO:32)、(SEQ ID NO:33)、或(SEQ ID NO:34)。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)选自以下中的任一种：(SEQID NO:2)、(SEQ ID NO:3)、(SEQ ID NO:4)、(SEQ ID NO:21)、(SEQ ID NO:24)、(SEQ IDNO:25)、(SEQ ID NO:32)、(SEQ ID NO:33)、或(SEQ ID NO:34)。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)选自以下中的任一种：(SEQID NO:2)、(SEQ ID NO:3)、(SEQ ID NO:4)、(SEQ ID NO:5)、(SEQ ID NO:21)、(SEQ ID NO:22)、(SEQ ID NO:23)、(SEQ ID NO:24)、(SEQ ID NO:25)、(SEQ ID NO:26)、(SEQ ID NO:27)、(SEQ ID NO:28)、(SEQ ID NO:29)、(SEQ ID NO:30)、(SEQ ID NO:31)、(SEQ ID NO:32)、(SEQ ID NO:33)、(SEQ ID NO:34)、(SEQ ID NO:35)、或(SEQ ID NO:36)。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)选自以下中的任一种：(SEQID NO:2)、(SEQ ID NO:3)、(SEQ ID NO:4)、(SEQ ID NO:21)、(SEQ ID NO:22)、(SEQ IDNO:23)、(SEQ ID NO:24)、(SEQ ID NO:25)、(SEQ ID NO:28)、(SEQ ID NO:29)、(SEQ IDNO:32)、(SEQ ID NO:33)、(SEQ ID NO:34)、(SEQ ID NO:35)、或(SEQ ID NO:36)。在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)选自以下中的任一种：SEQ ID NO:2-5、21-36、或SEQ ID NO:39-57。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:2。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:3。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:4。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:5。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:21。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:22。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:23。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:24。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:25。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:26。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:27。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:28。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:29。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:30。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:31。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:32。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:33。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:34。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:35。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:36。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:39。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:40。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:41。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:42。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:43。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:44。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:45。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:46。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:47。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:48。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:49。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:50。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:51。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:52。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:53。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:54。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:55。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:56。
在另一非常优选的实施方案中，所述氨基酸序列(I)为SEQ ID NO:57。
在另一优选的实施方案中，所述环状肽进一步包含接头，其中所述接头附接至所述氨基酸序列(I)，其中所述接头包含(i)至少一个附接部分、(ii)至少一个间隔基部分、(iii)至少一个连接部分、或(iv)(i)、(ii)和(iii)的任何组合。
在另一优选的实施方案中，所述至少一个附接部分包含以下或优选地由以下组成：-O-NH2、-O-NH-(氨氧基部分)、-C(O)-CH2-O-NH2、-C(O)-CH2-O-NH-(氨氧基乙酰基部分)、-N-NH2、-N-NH-(肼部分)、-E(O)-NH-NH2、或-E(O)-NH-NH-(酰肼部分)，其中E为C、S(O)或P。在另一个优选的实施方案中，所述附接部分包含以下或优选地由以下组成：-O-NH2、-O-NH-(氨氧基部分)、-C(O)-CH2-O-NH2、-C(O)-CH2-O-NH-(氨氧基乙酰基部分)、-N-NH2、-N-NH-(肼部分)、或(-C(O)-NH-NH2、-C(O)-NH-NH-(碳酰肼部分)。在另一优选的实施方案中，所述附接部分包含以下或优选地由以下组成：-O-NH2或-O-NH-(氨氧基部分)。
在另一优选的实施方案中，所述至少一个间隔基部分包含以下或优选地由以下组成：NH2-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)n-C(O)-或-NH-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)n-C(O)-，其中n为1至45，优选2至20，更优选6至8的整数；或NH2-(CH2)m-C(O)-或-NH-(CH2)m-C(O)-，其中m为2至45，优选2至20，更优选2至6的整数。
在优选的实施方案中，所述接头附接至所述氨基酸序列(I)中包含的氨基，其中优选所述接头附接至(i)所述氨基酸序列(I)的N末端、或(ii)所述氨基酸序列(I)的氨基酸的侧链的游离氨基。优选地，接头通过酰胺键附接至所述氨基酸序列(I)中包含的所述氨基。所述侧链优选地为氨基酸赖氨酸。在优选的实施方案中，X24为赖氨酸并且所述接头附接至X24的侧链的游离氨基。
在非常优选的实施方案中，所述接头选自以下式：
其中n为1至45，优选6至8的整数，并且波形线指示与所述氨基酸序列(I)的附接位点。
在另一个非常优选的实施方案中，所述接头选自以下式：
其中波形线指示与所述氨基酸序列(I)的附接位点。
在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为选自以下式中的任一种的式：
(3)(SEQ ID NO:16)、
(4)(SEQ ID NO:17)、
(5)(SEQ ID NO:18)、
(6)(SEQ ID NO:19)、或
(7)(SEQ ID NO:20)。
在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(3)(SEQ ID NO:16)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(4)(SEQ ID NO:17)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(5)(SEQ ID NO:18)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(6)(SEQ ID NO:19)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(7)(SEQ ID NO:20)。
在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为选自以下中的任一种的式：式(3)(SEQ ID NO:16)、式(4)(SEQ ID NO:17)、式(5)(SEQ ID NO:18)、式(6)(SEQ IDNO:19)、式(7)(SEQ ID NO:20)、式(19)、式(20)、式(21)、式(22)、式(23)、式(24)、式(25)、式(26)、式(27)、式(28)、式(29)、式(30)、式(31)、式(32)、式(33)、式(34)、式(35)、式(36)或式(37)。
在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(19)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(20)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(21)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(22)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(23)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(24)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(25)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(26)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(27)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(28)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(29)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(30)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(31)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(32)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(33)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(34)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(35)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(36)。在另一非常优选的实施方案中，所述环状肽包括、优选为式(37)。
在优选的实施方案中，所述缀合物的所述肽部分具有12至200个氨基酸，更优选21至120个氨基酸，再更优选21至80个氨基酸的长度。优选的肽部分是非人序列，以在应用于人的疫苗接种时避免自身免疫障碍的风险。
在一个实施方案中，所述缀合物的所述肽部分包含下述氨基酸序列，所述氨基酸序列包含一个或多个T辅助细胞表位、和/或促进脂肽结构单元在水中的溶解度的极性残基串。合适的T辅助细胞表位可以例如见于Weber等人(T cell epitope:Friend or Foe？Immunogenicity of biologics in context,Advanced Drug Delivery Reviews,2009,第61卷,第11期,965-976)、Caro-Aguilar(Plasmodium vivax Promiscuous T-HelperEpitopes Defined and Evaluated as Linear Peptide Chimera Immunogens,Infect.Immun.,2002,第70卷,第7期,3479-3492)、Mishra等人(Human T-helper cellresponses to a synthetic peptide derived from the hepatitis B surfaceantigen,Immunology,1993,第79卷,第3期,362-367)、Kobayashi等人(DefiningPromiscuous MHC Class II Helper T-Cell Epitopes for the HER2/neu TumorAntigen,Cancer Research,2000,第60卷,第18期,5228-523)、Fraser等人(Generation ofa universal CD4memory T cell recall peptide effective in humans,mice and non-human primates,Vaccine,2014,第32卷,第24期,2896-2903)、Grabowska等人(Identification of promiscuous HPV16-derived T helper cell epitopes fortherapeutic HPV vaccine design,Int.J.Cancer,2015,第136卷,第1期,212–224)和WO1998/023635 A1。肽部分中包含的更优选的T辅助细胞表位为WO 2015/082501中列出的那些，诸如TT830-843、TT1064-1079、TT1084-1099、TT947-968、TT1174-1189、DTD271-290、DTD321-340、DTD331-350、DTD351-370、DTD411-430、DTD431-450、TT632-651、CTMOMP36-60、TraT1、TraT2、TraT3、HbcAg50-69、HbSAg19-33、HA307-319、MA17-31、MVF258-277、MVF288-302、CS.T3、SM Th、PADRE1和PADRE2及其变型，在所述变型中，一个、两个或三个氨基酸被插入、被其他氨基酸替换或缺失。
在另一个非常优选的实施方案中，T辅助细胞表位包含以下氨基酸序列或优选地由以下氨基酸序列组成：IEKKIAKMEKASSVFNVVNS(SEQ ID NO:6)。
在另一个实施方案中，所述肽部分包含
(i)N末端氨基酸序列，其中所述N末端氨基酸序列包含以下或优选地由以下组成：成纤维细胞刺激脂肽FSL-1(S-(2,3-双棕榈酰氧基丙基)-或PAM2-Cys-Gly-Asp-Pro-Lys-His-Pro-Lys-Ser-Phe；SEQ ID NO:7)、FSL-2(S-(2,3-双棕榈酰氧基丙基)-或PAM2-Cys-Gly-Asp-Pro-Lys-His-Pro-Lys-Ser-Arg；SEQ ID NO:8)、FSL-3(S-(2,3-双硬脂酰基氧基丙基)-Cys-Gly-Asp-Pro-Lys-His-Pro-Lys-Ser-Phe；SEQ ID NO:9)、发酵支原体(Mycoplasma fermentans)衍生的肽MALP-2(S-(2,3-双棕榈酰氧基丙基)-或PAM2-Cys-Gly-Asn-Asn-Asp-Glu-Ser-Asn-Ile-Ser-Phe-Lys-Glu-Lys；SEQ ID NO:10)或GG；和/或
(ii)C末端氨基酸序列，其中所述C末端氨基酸序列包含被酶识别为裂解位点的序列或优选地由所述序列组成，其中优选所述C末端氨基酸序列包含以下或由以下组成：KKKCa(SEQ ID NO:11)。
所述肽部分包含至少一个卷曲螺旋肽链区段。如本文所用，术语“卷曲螺旋肽链区段”是能够与至少一个其他卷曲螺旋肽链区段形成卷曲螺旋(超级螺旋)的肽链序列。卷曲螺旋是一种肽结构，其中至少两个卷曲螺旋肽链区段(各自优选具有α螺旋二级结构)缔合成束。
在一个实施方案中，所述肽部分包含多于一个的卷曲螺旋肽链区段，其中优选所述卷曲螺旋肽链区段形成束。优选地，所述束是单体的，即，所述卷曲螺旋肽链区段包含在一个肽链中。
本发明的卷曲螺旋肽链区段包含优选彼此连续连接的多个重复单元。卷曲螺旋肽链区段的重复单元可以相同或可以不同，例如，在重复单元内可以包含至少一个不连续，诸如至少一个，优选恰好1、2、3或4个氨基酸的插入、缺失或交换。
在优选的实施方案中，所述肽部分的所述卷曲螺旋肽链区段由2至10个重复单元(包括2、3、4、5、6、7、8、9和10个重复单元)，优选3至8个重复单元(包括3、4、5、6、7、8个重复单元)、更优选4个重复单元组成。肽部分中重复单元的上限数目影响卷曲螺旋的稳定性。其主要受限于长肽的化学合成的可行性，但优选含有超过三个七残基重复单元(例如四个、五个、六个、七个、八个或十个重复单元)的序列。
根据本发明的卷曲螺旋肽链区段可以基于规范重复单元和非规范重复单元。优选的是规范的串联七残基重复单元，所述重复单元可以形成右旋两亲性α-螺旋，然后其与左旋卷曲螺旋组装形成螺旋束。还包括由基于非规范、非七残基的重复单元构建的肽，所述重复单元形成不一定为左旋或甚至规则超螺旋的卷曲螺旋。
卷曲螺旋肽链区段的重复单元具有有着一定数量的氨基酸的序列，其中氨基酸的位置习惯上标记为小写字母。设计规则例如在Woolfson,D.N.,Adv.Prot.Chem.2005,70,79-112中更详细地讨论。
在本发明的某些实施方案中，卷曲螺旋肽链区段的实施重复单元由7至15个氨基酸，优选7至11个氨基酸组成。更优选地，所述重复单元为由7个氨基酸组成的七残基基序，其中七个氨基酸位置用字母a、b、c、d、e、f和g命名。在优选的实施方案中，所述七残基基序由选自IEKKIEA(SEQ ID NO:12)或IEKKIES(SEQ ID NO:13)的序列组成。
在优选的实施方案中，所述七残基基序包含在位置a和d处具有疏水性残基并且优选在其他残基处具有极性、有利于螺旋的残基的氨基酸。
在另一个优选的实施方案中，所述七残基基序具有用字母abcdefg命名的七个氨基酸位置，并且其中每个七残基基序中的位置a和d彼此独立地：
包含具有疏水性侧链和/或芳族或杂芳族侧链的α-氨基酸，
在所有a和d位置中的零个、一个或多个上包含具有极性不带电荷残基的氨基酸，并且
在所有a和d位置中的零个或一个上包含(i)具有极性阳离子残基或其乙酰化衍生物的氨基酸、或(ii)具有极性阴离子残基的氨基酸、或(iii)甘氨酸。
优选的是含有3-8个串联连接的七残基基序的卷曲螺旋肽链区段，其中每个七残基基序(abcdefg)中的位置a和d含有如下文所定义的属于组1和/或组2的α-氨基酸。此外，所有a和d位置中的不超过两个可以被属于组3的任何氨基酸残基占据，并且所有a和d位置中的不超过一个可以被属于组4或组5的任何氨基酸或被甘氨酸占据。此外，在位置b、c、e、f和g上，属于组3、4和5的α-氨基酸是优选的，但属于组1和组2的氨基酸是允许的，外加在任何一个七残基基序内的这些位置中不超过一个可以是甘氨酸，但都不是脯氨酸。
组1包括具有小至中等大小疏水性侧链的α-氨基酸残基。疏水性残基是指在生理pH下不带电荷的并且被水溶液排斥的氨基酸侧链。这些侧链通常不含有氢键供体基团，诸如伯和仲酰胺、伯和仲胺及其相应的质子化盐、硫醇、醇、脲或硫脲。然而，它们可以含有氢键接受体基团，诸如醚、硫醚、酯、叔酰胺或叔胺。该组中遗传编码的氨基酸包括丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸和缬氨酸。优选的疏水性残基在WO 2008/068017，权利要求6中提及到。
组2包括具有芳族或杂芳族侧链的氨基酸残基。芳族氨基酸残基是指疏水性氨基酸，其具有含有至少一个环的侧链，所述环具有共轭的芳族π-电子体系。此外，它可以含有另外的疏水性基团，诸如低级烷基、芳基或卤素、氢键供体基团诸如伯和仲胺及其相应的质子化盐、伯和仲胺、醇和氢键接受体基团，诸如醚、硫醚、酯、叔酰胺或叔胺。遗传编码的芳族氨基酸包括苯丙氨酸和酪氨酸。杂芳族氨基酸残基是指疏水性氨基酸，其具有含有至少一个环的侧链，所述环具有并入了至少一个杂原子(诸如O、S和N)的共轭芳族π-体系。此外，此类残基可以含有氢键供体基团，诸如伯和仲酰胺、伯和仲胺及其相应的质子化盐、醇和氢键接受体基团，诸如醚、硫醚、酯、叔酰胺或叔胺。遗传编码的杂芳族氨基酸包括色氨酸和组氨酸。优选的芳族或杂芳族侧链在WO 2008/068017，权利要求6中提及到。
组3包括含有带有极性不带电荷残基的侧链的氨基酸。极性不带电荷残基是指亲水性侧链，其在生理pH下不带电荷，但不被水溶液排斥。此类侧链典型地包含氢键供体基团，诸如伯和仲酰胺、伯和仲胺、硫醇和醇。这些基团可以与水分子形成氢键网络。此外，它们还可以含有氢键接受体基团，诸如醚、硫醚、酯、叔酰胺或叔胺。遗传编码的极性不带电荷氨基酸包括天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸和苏氨酸。优选的极性不带电荷残基在WO 2008/068017，权利要求6中提及到。
组4包括含有具有极性阳离子残基及其酰化衍生物(诸如酰氨基衍生的残基和脲衍生的残基)的侧链的氨基酸。极性阳离子侧链是指碱性侧链，其在生理pH下质子化。遗传编码的极性阳离子氨基酸包括精氨酸、赖氨酸和组氨酸。瓜氨酸是脲衍生的氨基酸残基的实例。优选的极性阳离子残基或其酰化衍生物在WO 2008/068017，权利要求6中提及到。
组5包括含有具有极性阴离子残基的侧链的氨基酸。极性阴离子是指酸性侧链，其在生理pH下脱质子化。遗传编码的极性阴离子氨基酸包括天冬氨酸和谷氨酸。具体的极性阳离子残基是-(CH2)aCOOH，其中“a”为1至4。优选的极性阴离子残基在WO 2008/068017，权利要求6中提及到。
更优选的是含有3至8个串连连接的七残基基序的卷曲螺旋肽链区段，其中每个七残基基序(abcdefg)可以具有如下序列中的任何一种：
1xx1xxx(分别是指位置abcdefg)；
1xx2xxx(分别是指位置abcdefg)；
2xx1xxx(分别是指位置abcdefg)；或
2xx2xxx(分别是指位置abcdefg)；
其中1是来自组1的遗传编码的氨基酸，2是来自组2的遗传编码的氨基酸，并且其中x是来自组1、2、3、4或5的遗传编码的氨基酸或甘氨酸。
优选地，所述具有疏水侧链的α-氨基酸是丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸和缬氨酸；具有芳族或杂芳族残基的α-氨基酸是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸和组氨酸；具有极性不带电荷残基的α-氨基酸是天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸和苏氨酸；具有极性阳离子残基的α-氨基酸是精氨酸、赖氨酸和组氨酸；具有极性阴离子残基的α-氨基酸是天冬氨酸和谷氨酸。
同样优选的是在天然存在的肽和蛋白质中鉴定的卷曲螺旋肽序列，但不包括人来源的那些。例如，它们是诸如在WO 2008/068017中提及到的，在病毒和细菌蛋白中鉴定的卷曲螺旋。
在非常优选的实施方案中，所述肽部分的所述卷曲螺旋肽链区段包含2至10个重复单元或优选地由2至10个重复单元组成。
在另一个非常优选的实施方案中，所述肽部分的所述卷曲螺旋肽链区段包含3至8个重复单元或优选地由3至8个重复单元组成。
在非常优选的实施方案中，所述肽部分的所述卷曲螺旋肽链区段包含4个重复单元或优选地由4个重复单元组成。
在非常优选的实施方案中，所述肽部分的所述卷曲螺旋肽链区段包含2至10个重复单元或优选地由2至10个重复单元组成，其中所述重复单元由15、11或7个氨基酸，优选7个氨基酸(七残基基序)组成，
在另一个非常优选的实施方案中，所述肽部分的所述卷曲螺旋肽链区段包含3至8个重复单元或优选地由3至8个重复单元组成，其中所述重复单元由15、11或7个氨基酸，优选7个氨基酸(七残基基序)组成，
在非常优选的实施方案中，所述肽部分的所述卷曲螺旋肽链区段包含4个重复单元或优选地由4个重复单元组成，其中所述重复单元由15、11或7个氨基酸，优选7个氨基酸(七残基基序)组成，
在非常优选的实施方案中，所述肽部分的所述卷曲螺旋肽链区段包含2至10个重复单元或优选地由2至10个重复单元组成，其中所述重复单元由15、11或7个氨基酸，优选7个氨基酸(七残基基序)组成，其中所述重复单元包含以下或彼此独立地由以下组成：选自IEKKIEA(SEQ ID NO:12)或IEKKIES(SEQ ID NO:13)的序列。
在另一个非常优选的实施方案中，所述肽部分的所述卷曲螺旋肽链区段包含3至8个重复单元或优选地由3至8个重复单元组成，其中所述重复单元由15、11或7个氨基酸，优选7个氨基酸(七残基基序)组成，其中所述重复单元包含以下或彼此独立地由以下组成：选自IEKKIEA(SEQ ID NO:12)或IEKKIES(SEQ ID NO:13)的序列。
在非常优选的实施方案中，所述肽部分的所述卷曲螺旋肽链区段包含4个重复单元或优选地由4个重复单元组成，其中所述重复单元由15、11或7个氨基酸，优选7个氨基酸(七残基基序)组成，其中所述重复单元包含以下或彼此独立地由以下组成：选自IEKKIEA(SEQ ID NO:12)或IEKKIES(SEQ ID NO:13)的序列。
在非常优选的实施方案中，所述肽部分的所述卷曲螺旋肽链区段包含2至10个重复单元或优选地由2至10个重复单元组成，其中所述重复单元由15、11或7个氨基酸，优选7个氨基酸(七残基基序)组成，其中所述重复单元包含以下或由以下组成：序列IEKKIEA(SEQID NO:12)
在另一个非常优选的实施方案中，所述肽部分的所述卷曲螺旋肽链区段包含3至8个重复单元或优选地由3至8个重复单元组成，其中所述重复单元由15、11或7个氨基酸，优选7个氨基酸(七残基基序)组成，其中所述重复单元包含以下或由以下组成：序列IEKKIEA(SEQ ID NO:12)
在非常优选的实施方案中，所述肽部分的所述卷曲螺旋肽链区段包含4个重复单元或优选地由4个重复单元组成，其中所述重复单元由15、11或7个氨基酸，优选7个氨基酸(七残基基序)组成，其中所述重复单元包含以下或由以下组成：序列IEKKIEA(SEQ ID NO:12)
在非常优选的实施方案中，所述肽部分的所述卷曲螺旋肽链区段包含2至10个重复单元或优选地由2至10个重复单元组成，其中所述重复单元由15、11或7个氨基酸，优选7个氨基酸(七残基基序)组成，其中所述重复单元包含以下或由以下组成：序列IEKKIES(SEQID NO:13)。
在另一个非常优选的实施方案中，所述肽部分的所述卷曲螺旋肽链区段包含3至8个重复单元或优选地由3至8个重复单元组成，其中所述重复单元由15、11或7个氨基酸，优选7个氨基酸(七残基基序)组成，其中所述重复单元包含以下或由以下组成：序列IEKKIES(SEQ ID NO:13)。
在非常优选的实施方案中，所述肽部分的所述卷曲螺旋肽链区段包含4个重复单元或优选地由4个重复单元组成，其中所述重复单元由15、11或7个氨基酸，优选7个氨基酸(七残基基序)组成，其中所述重复单元包含以下或由以下组成：序列IEKKIES(SEQ ID NO:13)。
脂质部分包含两个或三个，优选两个烃基链。优选的脂质部分为含有两个或三个，优选两个延长的烃基链的脂质。
在一个实施方案中，所述脂质部分为磷脂。优选地，所述磷脂具有酯-或醚-连接的延长的烷基或烯基链，诸如1,2-二棕榈酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺的对映异构体，或非手性类似物，诸如1,3-二棕榈酰基-甘油-2-磷酸乙醇胺。
优选地，所述脂质部分为式LM 1至LM 8中之一：
其中式LM 1和LM 2中的R1和R2彼此独立地为烃基或烃基-C＝O，并且Y为H或COOH；
其中式LM 3中的R1、R2和R3彼此独立地为烃基或烃基-C＝O；或R1和R2彼此独立地为烃基或烃基-C＝O，并且R3为H或乙酰基或低级烷基-C＝O；
其中式LM 1和LM 2中的R4和R5彼此独立地为烃基或烃基-C＝O，并且n为1、2、3或4；
其中式LM 6中的R1和R2彼此独立地为烃基，X为O或NH，并且n为1、2、3或4；或
其中式LM 7和LM 8中的R1和R2彼此独立地为烃基。优选的脂质部分为式LM3的二棕榈酰基-S-甘油基半胱氨酰基，其中R1和R2为棕榈酰基，并且R3为H或乙酰基。
在优选的实施方案中，所述烃基或烃基链为直链或支链的烷基或烯基链，其由至少7个碳原子，优选8至50个碳原子，更优选8至25个碳原子，和任选地一个、两个或三个双键组成。烯基在链中优选具有一个、两个或三个双键，每个双键具有E或Z几何形状，如通常在天然脂肪酸和脂肪醇中发现的。在“烃基”或“烃基链”的定义中还包括支链烷基或烯基，例如在从链末端开始计数为第二或第三个碳原子上带有甲基或乙基取代基的烷基，例如如在2-乙基-己基中。
优选地，术语“低级烷基”意指具有1至7个碳原子，更优选1至4个碳原子的烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
在一个实施方案中，脂质部分连接至肽部分，并且环状肽连接至脂肽结构单元的肽部分。在替代性实施方案中，脂质部分连接至环状肽，其中环状肽又连接至肽部分。然而，第一选择是优选的。
在一个实施方案中，脂质部分直接或通过偶联部分连接至环状肽或优选肽部分。优选地，脂质部分在一个末端即N末端或C末端，优选N末端处或附近连接至环状肽或优选肽部分。在优选的实施方案中，脂质部分连接至环状肽或优选肽部分的从肽部分的N末端或C末端计算的第一、第二、第三、第四或第五位氨基酸。脂质部分可以直接或通过偶联部分连接至环状肽或优选肽部分的氨基酸之一的主链或侧链，优选所述氨基酸靠近末端，更优选它是环状肽或优选肽部分的第一、第二、第三、第四或第五位氨基酸。
脂质部分可以(1)直接、或(2)通过偶联部分附接至肽部分或环状肽。如果肽部分和脂质部分直接连接，则这优选地通过脂质部分的羰基官能团与肽部分的氨基官能团例如N末端氨基官能团之间的酰胺键来完成。然而，特定的脂质部分LM 1、LM 2和LM 8优选地通过其胺官能团与肽部分的羧基官能团例如C末端羧基官能团之间的酰胺键连接。本领域普通技术人员显而易见，存在各种适合的偶联部分和偶联策略，包括但不限于基于二羧酸衍生物的接头、含有一个或多个乙二醇单元、氨基酸残基(包括α-、β-、γ-、δ-氨基酸)或糖(碳水化合物)单元或含有杂环的接头。所考虑的具体偶联部分是偶联部分CM 1至CM 19，其中n在1与45之间并且m在1与45之间，例如，其中n在1与20之间并且m在1与20之间，如连接官能团C＝O和/或X所示，其中X为O或NH。
在优选的实施方案中，所述偶联部分包括式CM 1至CM 19之一或优选地由式CM 1至CM 19之一组成：
其中X为O或NH，m在1与45之间并且n在1与45之间，优选n在1与20之间。
在优选的实施方案中，所述肽部分(PM)通过偶联部分(CM)共价连接至所述脂质部分(LM)，如以下两个式之一：
其中X为O或NH，并且其中优选偶联部分(CM)为式CM 1至CM 19之一。
对于CM 1至CM 19所示的羰基官能团可以通过酰胺键连接至合适的脂质部分的氨基官能团和/或肽链的氨基官能团例如N末端氨基官能团。可替代地，对于CM 1至CM 19所示的羰基官能团可以通过替换特定脂质部分LM 3至LM 7中的相应羰基官能团来连接至脂质部分。
对于CM 1至CM 19所示的官能团X(具有NH或O的含义)可以通过酰胺键(对于X＝NH)或通过酯键(对于X＝O)连接至合适的脂质部分(LM)的羰基官能团和/或肽链(PC)的羧基官能团，例如C末端羧基官能团。
在一个优选的实施方案中，CM 11的末端CH2基团连接至合适的脂质部分的氨基官能团、肽链的氨基官能团，例如N末端氨基官能团或合适的脂质部分的羰基官能团。
在非常优选的实施方案中，所述脂肽结构单元选自以下式中的任一种
在另一个非常优选的实施方案中，所述脂肽结构单元为
在另一非常优选的实施方案中，所述脂肽结构单元为
在另一个非常优选的实施方案中，所述缀合物选自以下式中的任一种
在另一个非常优选的实施方案中，所述缀合物为
在另一个非常优选的实施方案中，所述缀合物为
在另一个非常优选的实施方案中，所述缀合物为
在另一个非常优选的实施方案中，所述缀合物为
在另一个非常优选的实施方案中，所述缀合物为
在另一方面，本发明提供了缀合物束，其包含2、3、4、5、6或7个本发明缀合物。
在另一方面，本发明提供了缀合物束，其包含2、3、4或5个本发明缀合物。
在另一非常优选的方面，本发明提供了缀合物束，其包含3个本发明缀合物。
在另一方面，本发明提供了缀合物束，其包含2、3、4、5、6或7个本发明缀合物，其中所述缀合物选自式(12)、(13)、(14)、(15)、或(16)中的任一种，其中优选所述缀合物选自式(12)、(13)或(15)中的任一种，并且其中进一步优选所述缀合物为式(12)。
在另一方面，本发明提供了缀合物束，其包含2、3、4或5个本发明缀合物，其中所述缀合物选自式(12)、(13)、(14)、(15)、或(16)中的任一种，其中优选所述缀合物选自式(12)、(13)或(15)中的任一种，并且其中进一步优选所述缀合物为式(12)。
在另一非常优选的方面，本发明提供了缀合物束，其包含3个本发明缀合物，其中所述缀合物选自式(12)、(13)、(14)、(15)、或(16)中的任一种，其中优选所述缀合物选自式(12)、(13)或(15)中的任一种，并且其中进一步优选所述缀合物为式(12)。
根据一个实施方案，在所述束中，被所述缀合物包含的所述肽部分的卷曲螺旋肽链区段卷曲在一起，优选所述卷曲螺旋肽链区段螺旋卷曲在一起，更优选所述卷曲螺旋肽链区段α-螺旋卷曲在一起。
在另一个优选的实施方案中，在所述束中，被所述缀合物包含的所述肽部分的卷曲螺旋肽链区段卷曲在一起，
在另一个优选的实施方案中，在所述束中，被所述缀合物包含的所述肽部分的卷曲螺旋肽链区段卷曲在一起，其中所述卷曲螺旋肽链区段螺旋卷曲在一起。
在另一个优选的实施方案中，在所述束中，被所述缀合物包含的所述肽部分的卷曲螺旋肽链区段卷曲在一起，其中所述卷曲螺旋肽链区段α-螺旋卷曲在一起。
在优选的实施方案中，所述肽部分的所述卷曲螺旋肽链区段为左旋或右旋卷曲在一起。
在另一个优选的实施方案中，所述肽部分的所述卷曲螺旋肽链区段为左旋卷曲在一起。
在另一个优选的实施方案中，所述肽部分的所述卷曲螺旋肽链区段为右旋卷曲在一起。
根据优选的实施方案中，在所述束中，所述肽部分的所述卷曲螺旋肽链区段形成α-螺旋式左旋螺旋。
在一个实施方案中，所述卷曲的螺旋肽链区段具有平行的取向，即它们在相同的方向上延伸；或者它们具有反平行的取向，即它们在彼此相反的方向上延伸；其中第一选项是优选的。术语“方向”基于在一侧具有N末端而在另一侧具有C末端的肽链的方向。
在所述本发明束的优选实施方案中，所述肽部分的所述卷曲螺旋肽链区段形成左旋α-螺旋式卷曲螺旋，其中所述卷曲螺旋肽链区段在所述卷曲螺旋中具有平行取向。
优选地，所述束包含2至7个(例如二聚体、三聚体、四聚体、五聚体、六聚体或七聚体)，更优选2、3、4或5，再更优选3个螺旋扭曲的卷曲螺旋肽链区段，在所述卷曲螺旋中具有平行取向。
在一个优选的实施方案中，所述卷曲螺旋肽链区段具有相同的序列(同-)或不同的序列(杂-)。
在另一个方面，本发明提供了合成病毒样颗粒，其包含本发明环状肽。
在另一方面，本发明提供了合成病毒样颗粒，其包含本发明缀合物的至少一个束。
在另一方面，本发明提供了合成病毒样颗粒，其包含本发明缀合物的至少一个束，其中所述缀合物选自式(12)、(13)、(14)、(15)、或(16)中的任一种，其中优选所述缀合物选自式(12)、(13)或(15)中的任一种，并且其中进一步优选所述缀合物为式(12)。
本发明还涉及制备本发明合成病毒样颗粒的方法。合成病毒样颗粒(SVLP)可以通过自组装过程，例如在水溶液中产生。该方法可以涉及将脂肽结构单元溶解在合适的载体，优选水性缓冲体系(例如缓冲盐水或非缓冲盐水)中。在制备合成病毒样颗粒后，例如，通过冻干或喷雾干燥除去溶剂。
包含本发明环状肽和本发明脂肽结构单元的特定组合的缀合物自组装成束并且进一步自组装成合成病毒样颗粒(SVLP)。自组装过程包括(1)寡聚化脂肽结构单元的肽部分的卷曲螺旋结构域，以形成限定寡聚状态的束，优选螺旋式束，更优选平行螺旋式束，优选四聚体束；并且(2)将束寡聚化为SVLP。当脂质部分附接至脂肽结构单元内的肽部分时，脂质部分在束或SVLP的一端聚集。此外，然后在束或SVLP的表面上，即在束或SVLP的另一非亲脂性末端上，呈现出环状肽的多个拷贝。该过程是由与每个脂肽结构单元附接的脂质部分的自缔合驱动的，随后其占据了SVLP的中央脂质核心。以这种方式，每个螺旋式束中的肽链向外朝向主体溶剂取向。因此，脂肽结构单元的大小和组成决定了SVLP的最终大小和形状，其直径电芯地在纳米范围内(10-30nm)。
因此，本发明SVLP可以视为环状肽的特定大分子载体或递送运载体，其目的是在受试者中产生针对RSV的高效免疫应答，另外无需使用潜在有害的佐剂。环状肽和脂肽结构单元的特性的独特组合使得本发明SVLP理想地在受试者中引发针对RSV的高效免疫应答，并且因此对于用于在RSV疫苗接种中的应用是理想的。
B细胞应答是由靶B细胞上的特定B细胞受体与抗原的相互作用，并且特别是通过多价抗原的结合使B细胞表面上的多个B细胞受体聚集来引发的。因此，据信本发明SVLP的表面上具有环状肽的多个拷贝通过亲合力效应增强了受体亲和力并且在细胞表面上形成了抗原结合的B细胞受体簇。在本发明中，利用卷曲螺旋肽链区段形成限定寡聚化状态的螺旋式束的能力以允许附接的环状肽的多价展示。为了增加免疫应答，可以将T细胞表位并入、或附加到设计的或天然的卷曲螺旋序列中。
脂质部分的另一效应是有利于表位向B细胞的呈递，因为已知与膜相关的抗原在激活B细胞和促进B细胞驱动的T细胞激活方面特别有效。据信在缀合物和SVLP的组装束内的脂质部分的高局部浓度有利于组装体与膜的相互作用并且促进了抗原向B细胞的呈递，因此能够引发基于抗体的强免疫应答。这导致了进一步的优点，即可以避免在免疫过程中使用有毒佐剂。
具有极性头基和非极性疏水性脂质尾的表面活性剂、洗涤剂样分子的一般特征是它们在水溶液中形成热力学稳定的聚集体(如胶束和囊泡)，而延伸的疏水区聚集在胶束核心、被隔离以与水脱离接触，而极性头基与溶剂相互作用。然而，本发明的缀合物和SVLP的束不是简单的胶束。它们的大分子结构是通过非共价力的独特组合，即，驱动卷曲螺旋肽结构域组装成螺旋式束的力，加上驱动脂质尾在颗粒内部的隔离的疏水力来维持的。胶束开始形成的浓度(对应于溶液中游离单体存在的最大浓度)是临界胶束浓度，或更通常地，是临界聚集浓度。临界胶束浓度提供了胶束热力学稳定性的量度。临界胶束浓度值取决于两亲分子的疏水性部分和亲水性部分的结构以及外部因素诸如温度和溶剂组成。低临界胶束浓度表示在低表面活性剂浓度性下稳定的胶束，这在生物学应用中很重要，在生物学应用中，所需的活性(例如细胞靶向和递送)取决于甚至在较高的整体稀释后胶束状结构的保留。根据本发明的SVLP在低纳摩尔区域中保持热力学稳定，这表明它们对于疫苗递送的目的是理想的。高稳定性源于SVLP的独特分子结构。此外，可以以相对均匀的大小和形状分布制得SVLP。根据本发明的SVLP与脂质体不同，脂质体具有将水溶液封闭在核心中的双层膜结构。SVLP在体内比脂质体更稳定，因为它们不会使大面积的脂质膜暴露于水性外部。
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含免疫有效量的本发明环状肽、本发明缀合物或本发明合成病毒样颗粒，以及药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂，其中优选所述药物组合物为疫苗。
如本文所用，术语“有效量”是指实现所需生物效应所必需或足够的量。优选地，术语“有效量”是指本发明环状肽、本发明缀合物或本发明合成病毒样颗粒的量，所述量(i)治疗或预防特定疾病、医学病症或障碍，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、医学病症或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、医学病症或障碍的一种或多种症状的发作。
如在本文所理解的，免疫有效量为能够调节，优选增强受试者的免疫系统对抗原或病原体的应答的量。
本发明进一步涉及本发明的环状肽、缀合物或合成病毒样颗粒用于作为疫苗的用途。如本文所用，疫苗是用于调节，优选刺激身体免疫系统对特定抗原或病原体的应答的药物组合物。
在优选的实施方案中，本发明疫苗包含佐剂。如本文所用，佐剂是调节，优选增强针对疫苗或抗原的所需免疫应答的组分。
在优选的实施方案中，药物组合物或优选疫苗用于在受试者，优选人类，更优选儿童或老年人中预防RSV感染或降低RSV感染的风险。
疫苗还可以包含一种或多种佐剂，诸如无机盐(例如氢氧化铝、磷酸铝、硫酸铝、磷酸钙)、单磷酰类脂质A(MPL)、含有皂苷的植物提取物(例如QS-21)、咪唑并喹啉(例如咪喹莫特)、胞壁酰二肽和三肽、脂肽、水包油型乳剂(例如Montanide ISA 720)、细胞因子(例如IL-2或GM-CSF)、分支杆菌和细菌衍生物(例如弗氏完全佐剂)、BCG、核酸衍生物(例如聚LC)和本领域技术人员已知的其他佐剂。
药物组合物或疫苗的一些组分还可以被包封在聚合物中或与之附接，例如，所述聚合物可以用于控释，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物，或可以被配制在脂质体中。药物组合物或疫苗按照本身已知的方式制备，例如，通过常规的溶解和冻干方法，和/或可以包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润剂、张度调节剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调控渗透压的盐和/或用于稳定pH的缓冲物质。药物组合物或疫苗可以是液体形式或固体(例如冻干)形式，并且可以通过常规的众所周知的灭菌技术灭菌或进行无菌过滤。可以将所得水溶液包装以原样使用，或冻干、喷雾干燥或按照另一种方式除去溶剂。固体形式可以在施用前与无菌稀释剂(例如水)组合，或可以将其原样施用。同样，药物组合物或疫苗可以包含乳剂、分散液或混悬液或适合于预期的施用途径的任何其他形式。
药物组合物或疫苗可以通过任何适合的肠或胃肠外途径，诸如鼻内、口服、舌下、肌内、真皮内和皮下施用。还可以使用本领域已知的其他途径。装置可以用于施用，诸如常规的针头和注射器、显微针、喷雾装置等，这取决于剂型和施用途径。可以给装置预填充药物组合物或疫苗。
环状肽、缀合物或合成病毒样颗粒的有效剂量取决于预期的接受者(例如物种)、其年龄、体重和个体状况和施用途径。环状肽、缀合物或合成病毒样颗粒的用于特定目标群体的最佳剂量可以通过标准研究确定，包括观察在受试者中的适当的免疫应答。所述药物组合物或所述疫苗足以引起或调节免疫应答或赋予针对病原生物体，优选RSV的免疫性的量通过本领域技术人员熟知的方法确定。该量可以基于接受者的特征和例如对RSV感染的所需免疫性水平来确定。
将所述药物组合物或所述疫苗作为单剂量或在剂量方案中例如作为两次或多次剂量以足够的间隔时间点施用。所述药物组合物或所述疫苗还可以与另外的活性剂、药物组合物或疫苗一起施用。优选地，本发明疫苗可以与其他疫苗在最初的加强方案中组合使用。
在再另一方面，本发明提供了本发明环状肽、本发明缀合物或本发明合成病毒样颗粒，用于作为药物使用，优选地用于预防感染性疾病或降低感染性疾病的风险，更优选地用于预防与呼吸道合胞病毒相关联或由呼吸道合胞病毒引起的感染性疾病或降低所述感染性疾病的风险。本发明提供了本发明环状肽、本发明缀合物、本发明合成病毒样颗粒、或本发明药物组合物，用于作为药物使用，优选地用于在用于预防感染性疾病或用于降低感染性疾病的风险的方法中使用，更优选地用于在用于预防与呼吸道合胞病毒(RSV)相关联或由呼吸道合胞病毒引起的感染性疾病或降低所述感染性疾病的风险的方法中使用。
本发明提供了本发明环状肽、本发明缀合物、本发明合成病毒样颗粒、或本发明药物组合物，用于作为药物使用，优选地用于在用于预防感染或用于降低感染风险的方法中使用，更优选地用于在用于预防由呼吸道合胞病毒引起的感染或降低所述感染的风险的方法中使用。
本发明提供了本发明环状肽、本发明缀合物、本发明合成病毒样颗粒、或本发明药物组合物，用于作为药物使用，优选地用于在用于预防感染或用于降低感染风险的方法中使用，更优选地用于在用于预防RSV感染或降低RSV感染的风险的方法中使用。
本发明进一步涉及引发或调节免疫应答的方法或限制疾病、优选感染、更优选与RSV相关联或由RSV引起的感染的进展的风险的方法，其中将免疫有效量的本发明的环状肽、缀合物或合成病毒样颗粒施用于受试者，优选人类，更优选儿童或老年人。本发明进一步涉及用于治疗疾病，优选感染、更优选与RSV相关联或由RSV引起的感染的方法，所述方法包括将免疫有效量的本发明的环状肽、缀合物或合成病毒样颗粒施用于受试者，优选人类，更优选儿童或老年人。此外，本发明涉及本发明的环状肽、缀合物或合成病毒样颗粒，用于在治疗疾病、优选与RSV相关联或由RSV引起的感染中使用。
本发明进一步涉及引发或调节免疫应答的方法或限制疾病、优选感染、更优选由RSV引起的感染的进展的风险的方法，其中将免疫有效量的本发明的环状肽、缀合物或合成病毒样颗粒施用于受试者，优选人类，更优选儿童或老年人。本发明进一步涉及用于治疗疾病、优选感染、更优选由RSV引起的感染的方法，所述方法包括将免疫有效量的本发明的环状肽、缀合物或合成病毒样颗粒施用于受试者，优选人类，更优选儿童或老年人。此外，本发明涉及本发明的环状肽、缀合物或合成病毒样颗粒，用于在治疗疾病、优选由RSV引起的感染中使用。
本发明进一步涉及引发或调节免疫应答的方法或限制疾病、优选感染、更优选RSV感染进展的风险的方法，其中将免疫有效量的本发明的环状肽、缀合物或合成病毒样颗粒施用于受试者，优选人类，更优选儿童或老年人。本发明进一步涉及用于治疗疾病、优选感染、更优选RSV感染的方法，所述方法包括将免疫有效量的本发明的环状肽、缀合物或合成病毒样颗粒施用于受试者，优选人类，更优选儿童或老年人。此外，本发明涉及本发明的环状肽、缀合物或合成病毒样颗粒，用于在治疗疾病、优选RSV感染中使用。
实施例
实施例1
RSV肽的设计和合成
马来酰亚胺基-肽1
在马来酰亚胺基-肽1(SEQ ID NO:14)的合成中，通过21-氨基-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十一烷-21-酸酰胺接头使3-(马来酰亚胺基)丙酸偶联至N末端，以便能够缀合至脂肽。将D-Ala(表示为“a”)以酰胺形式偶联至C末端，以便赋予针对胞外蛋白酶(exoprotease)的稳定性。
使用如下Fmoc固相肽合成(SPPS)方法合成马来酰亚胺基-肽1：在Tentagel R Ram树脂上以0.5mmol规格使用标准Fmoc固相肽合成方法组装肽NSELLSLIND-Nle-PITNDQKKL-Nle-SNNVQSVRa。使用以下氨基酸(以正确的次序)：Fmoc-D-Ala-OH、Fmoc-21-氨基-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十一烷-21-酸(Fmoc-PEO6-OH)、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH和Fmoc-Val-OH。使用PyBOP将3-马来酰亚胺基-丙酸偶联至N末端以进行活化。为了完成组装，将肽从树脂上裂解并且通过用TFA/TIS/TA/苯酚85:5:5:5处理去除侧链保护基。将肽沉淀出并且用iPr2O洗涤，真空干燥，通过RP-HPLC在制备型C18柱上纯化并且冻干，得到呈白色粉末的1。将马来酰亚胺基-肽1通过RP-HPLC使用AgilentZorbax Eclipse分析柱(C8，5μm，4.6mm x 250mm)和12.5％-60.0％MeCN的H2O溶液(+0.1％TFA)的线性梯度在25min内进行分析：纯度：80.9％；tR＝17.73min。ESI-MS：对于C165H281N45O58计算的MW：3823.26Da；MW实测值：3822.35Da(±0.01％)。
(氨氧基)乙酰基肽2
在(氨氧基)乙酰基肽2(SEQ ID NO:15)中，通过21-氨基-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十一烷-21-酸酰胺接头将(氨氧基)乙酰基部分(表示为“AOAc”)偶联至肽的N末端，并且将D-Ala(表示为“a”)以酰胺形式偶联至C末端，以便赋予针对胞外蛋白酶的稳定性。(氨氧基)乙酰基肽含有一个在两个Cys残基之间的二硫键。
如上文针对肽1所述那样使用标准Fmoc固相肽合成法来合成肽2。将AOAc偶联为Bis-Boc-氨氧基-乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(Boc2-Aoa-OSu)。为了完成组装，将肽从树脂上裂解并且通过用87.5％TFA，5％TA，5％H2O，2.5％EDT处理2.5h去除侧链保护基。对于通过空气氧化进行的环化，将还原肽溶解于0.33M碳酸氢铵缓冲液，pH 7.8中并且搅拌过夜。然后将环状肽通过RP-HPLC在制备型C18柱上纯化并且冻干，得到呈白色粉末的2。分析型RP-HPLC(Agilent Eclipse XDB C18，5μm，4.6mm x 250mm柱，12.5％-60.0％MeCN的H2O溶液(+0.1％TFA)，经25min)：纯度：80.4％；tR＝14.53min。ESI-MS：对于C154H267N45O56S2计算的MW：3709.21Da；MW实测值：3707.57Da(±0.01％)。
(氨氧基)乙酰基肽3
在(氨氧基)乙酰基肽3(SEQ ID NO:16)中，通过21-氨基-3,6,9,12,15,18-六氧杂二十一烷-21-酸酰胺接头将(氨氧基)乙酰基部分(表示为“AOAc”)偶联至肽的N末端，并且将D-Ala(表示为“a”)以酰胺形式偶联至C末端，以便赋予针对胞外蛋白酶的稳定性。(氨氧基)乙酰基肽含有两个二硫键，如在式(3)中所绘示的。
基本上如上文针对肽2所述那样合成和纯化(氨氧基)乙酰基肽3。分析型RP-HPLC(Agilent Eclipse XDB C18，5μm，4.6mm x 250mm柱，12.5％-60％MeCN的H2O溶液(+0.1％TFA)，经25min)：纯度：98.7％；tR＝12.13min。ESI-MS：对于C149H255N45O56S4计算的MW：3701.18Da；MW实测值：3701.3Da(±0.01％)。
(氨氧基)乙酰基肽4
在(氨氧基)乙酰基肽4(SEQ ID NO:17)中，将(氨氧基)乙酰基部分(表示为“AOAc”)偶联至肽的N末端，并且将D-Ala(表示为“a”)以酰胺形式偶联至C末端，以便赋予针对胞外蛋白酶的稳定性。(氨氧基)乙酰基肽含有两个二硫键，如在式(4)中所绘示的。
基本上如上文针对(氨氧基)乙酰基肽2所述那样合成和纯化(氨氧基)乙酰基肽4。分析型RP-HPLC(Vydac 218TP54，5μm，4.6mm x 250mm柱，0％-60％MeCN的H2O溶液(+0.1％TFA)，经40min)：纯度：90.4％；tR＝25.07min。MALDI-MS：对于C134H226N44O49S4计算的MW：3365.78Da；MW实测值：3365.80Da(±0.01％)。
(氨氧基)乙酰基肽5
在(氨氧基)乙酰基肽5(SEQ ID NO:18)中，将(氨氧基)乙酰基部分(表示为“AOAc”)偶联至肽中的赖氨酸侧链，将N末端乙酰化，并且将D-Ala(表示为“a”)以酰胺形式偶联至C末端，以便赋予针对胞外蛋白酶的稳定性。(氨氧基)乙酰基肽含有两个二硫键，如在式(5)中所绘示的。
基本上如上文针对(氨氧基)乙酰基肽2所述那样合成和纯化(氨氧基)乙酰基肽5。为了偶联Lys(AOAc)，使用Fmoc-Lys(Mtt)-OH代替Fmoc-Lys(Trt)-OH，并且用3％TFA的DCM溶液选择性裂解Mtt保护基，并且将Boc2-Aoa-OSu偶联至释放的Lys侧链氨基。在组装肽链并去除末端Fmoc保护基之后，将N末端用0.5M Ac2O、0.05M HOBt和0.136M DIEA的NMP溶液乙酰化。分析型RP-HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18，5μm，4.6mm x 250mm柱，0％-60％MeCN的H2O溶液(+0.1％TFA)，经40min)：纯度：95.4％；tR＝25.12min。ESI-MS：对于C138H232N44O50S4计算的MW：3435.87Da；MW实测值：3435.40Da(±0.01％)。
(氨氧基)乙酰基肽6
在(氨氧基)乙酰基肽6(SEQ ID NO:19)中，将(氨氧基)乙酰基部分(表示为“AOAc”)偶联至肽的N末端，并且将D-Ala(表示为“a”)以酰胺形式偶联至C末端，以便赋予针对胞外蛋白酶的稳定性。(氨氧基)乙酰基肽含有两个二硫键，如在式(6)中所绘示的。
基本上如上文针对(氨氧基)乙酰基肽2所述那样合成和纯化(氨氧基)乙酰基肽6。分析型RP-HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18，5μm，4.6mm x 250mm柱，0％-60％MeCN的H2O溶液(+0.1％TFA)，经25min)：纯度：93.1％；tR＝13.5min。ESI-MS：对于C138H235N43O48S4计算的MW：3390.62Da；MW实测值：3390.86Da(±0.01％)。
(氨氧基)乙酰基肽7
在(氨氧基)乙酰基肽7(SEQ ID NO:20)中，将(氨氧基)乙酰基部分(表示为“AOAc”)偶联至肽的N末端，并且将D-Ala(表示为“a”)以酰胺形式偶联至C末端，以便赋予针对胞外蛋白酶的稳定性。(氨氧基)乙酰基肽含有两个二硫键，如在式(7)中所绘示的。
基本上如上文针对(氨氧基)乙酰基肽2所述那样在0.5mmol规模上合成、氧化和纯化(氨氧基)乙酰基肽7。分析型RP-HPLC(Vydac 218TP54，5μm，4.6mm x 250mm柱，0％-60％MeCN的H2O溶液(+0.1％TFA)，经40min)：纯度：90.1％；tR＝28.16min。MALDI-MS：对于C187H308N56O65S6计算的MW：4573.24Da；MW实测值：4573.05Da(±0.01％)。
实施例2
用于免疫的本发明的缀合物的制备
对于免疫，缀合物根据一般方案A-B-C，其中“A”表示抗原。特别地，抗原A1包含SEQID NO:37，抗原A2包含SEQ ID NO:38，抗原A3包含本发明SEQ ID NO:2，并且抗原A4包含本发明SEQ ID NO:3。分别地，“B”表示接头并且“C”表示脂肽结构单元。“X”表示与脂肽结构单元C的连接。此外，下面进一步示出了特定使用的接头和脂肽中间体。
抗原A：
接头B：
脂肽结构单元C：
马来酰亚胺PEG6醛接头化合物8的合成
通过使SM-PEG6(Thermo Fisher Scientific)与在H2O中的氨基乙醛二甲缩醛反应来合成接头化合物8。将SM-PEG6(7.6mg，12.6μmol)悬浮于0.3ml H2O中并且添加17μl的氨基乙醛二甲缩醛在H2O中的1:10(v/v)溶液。将混合物在室温下搅拌90min。将交联物通过RP-HPLC在C8柱上纯化并冻干。ESI-MS：对于C26H45N3O12计算的MW：591.66；MW实测值：591.32(±0.05％)。为了二甲缩醛的水解，将接头8(20mg)用95％TFA，5％H2O处理5min。真空除去TFA。ESI-MS C24H39N3O11：545.59Da；MW实测值：545.28Da(±0.05％)。
马来酰亚胺C3醛接头化合物9的合成
通过使3-(马来酰亚胺基)-丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯与在H2O中的氨基乙醛二甲缩醛反应来合成接头化合物9，并且如上文针对8所述那样纯化接头。ESI-MS：对于C11H16N2O5计算的MW：256.26；MW实测值：256.39(±0.05％)。基本上如针对8所述那样裂解缩醛。ESI-MS C9H10N2O4：210.19；MW实测值：210.23(±0.02％)。
脂肽10
基本上如WO 2008/068017中所述那样进行对脂肽10的合成，并且通过RP-HPLC纯化产物。将脂肽10通过分析型RP-HPLC和MALDI-TOF来分析。分析型RP-HPLC(AgilentVariTide RPC，0％至95％MeCN的H2O溶液(+0.1％TFA)，经63min)：纯度＝96.9％，tR＝22.71min。MALDI-TOF：对于C312H552N74O85S3计算的MW：6796.46Da；MW实测值：6796.42Da(±0.05％)。
脂肽11
脂肽11含有卷曲螺旋结构域，其在七残基重复单元“defgabc”IEKKIES(SEQ IDNO:13)的“c”位置上具有丝氨酸。
如上文针对10所述那样将脂肽11合成并且通过RP-HPLC纯化，并且通过分析型RP-HPLC和MALDI-MS分析。分析型RP-HPLC(Agilent VariTide RPC，0％至95％MeCN的H2O溶液(+0.1％TFA)，经63min)：纯度97.0％，tR＝45.58min。MALDI-MS：对于C312H552N74O89S3计算的MW：6860.46Da；实测值6860.61Da(±0.05％)。
缀合物12(抗原A3+接头B3+脂肽结构单元C1)
为了制备缀合物12，将(氨氧基)乙酰基肽4(12mg，3.6μmol)在0.25ml0.1M乙酸钠缓冲液，pH 3.5中的溶液添加至在0.25ml 0.1M乙酸钠缓冲液，pH 3.5中的接头化合物8(3.8mg，7.2μmol)。将混合物搅拌2.5h并且将肟通过RP-HPLC在制备型C8柱上纯化。将中间体通过分析型UPLC(ACQUITY UPLC BEH C8，1.7μm，2.1x 150mm，10至70％MeCN的H2O溶液(+0.1％TFA)，经60min，70℃)进行分析：纯度95％，tR＝16.59min。ESI-MS：对于C158H263N47O59S4计算的MW：3893.35Da；MW实测值：3892.35(±0.01％)。将肟(4.0mg，1.0μmol)溶解在0.5mlH2O中并且添加至脂肽11(6.2mg，0.9μmol)在2ml 50％MeCN中的溶液。用0.1N NaOH/0.1NHCl将pH调节至pH＝6.5并且将混合物在室温下搅拌2.5h。将缀合物12通过HPLC在C8柱上纯化。使用AG-X2阴离子交换树脂(乙酸根形式)去除TFA。将缀合物通过分析型UPLC和MS分析。UPLC(ACQUITY UPLC BEH C8，1.7μm，2.1x 150mm 40至80％MeCN的H2O溶液(+0.1％TFA)，经50min，40℃)：纯度94％，tR＝20.75min。ESI-MS：对于C470H815N121O148S7计算的MW：10753.81Da；实测值10751.1Da(±0.05％)。将缀合物12悬浮于PBS中，平衡30分钟，稀释至1.0mg/ml，并且在25℃下在Wyatt DynaPro Nanostar仪器上通过动态光散射(DLS)进行分析。通过规则化分析的大小分布是单峰的，并且大小分散性较小。分别地，平均流体动力学半径(Rh)为13.1nm，并且Pd指数为0.038。在其他浓度和温度下也获得了相似的值。
缀合物13(抗原A3+接头B3+脂肽C2)
基本上如上文针对缀合物12所述那样制备和纯化缀合物13，不同之处是使用脂肽10代替11。分析型UPLC(ACQUITY UPLC BEH C8，1.7μm，2.1x 150mm 10至90％MeCN的H2O溶液(+0.1％TFA)，经45min，40℃)：纯度79％，tR＝32.43min。MALDI-MS：对于C470H815N121O144S7计算的MW：10689.8Da；实测值10687.7Da(±0.05％)。DLS(PBS，25℃)：Rh＝20.4nm，并且Pd指数＝0.034。
缀合物14(抗原A3+接头B4+脂肽C1)
基本上如上文针对缀合物12所述那样制备和纯化缀合物14，不同之处是使用接头化合物9代替8。分析型UPLC(ACQUITY UPLC BEH C8，1.7μm，2.1x 150mm 40至80％MeCN的H2O溶液(+0.1％TFA)，经50min，40℃)：纯度75％，tR＝19.37min。ESI-MS：对于C456H788N120O141S7计算的MW：10432.44Da；实测值10433.66Da(±0.01％)。DLS(PBS，25℃)：Rh＝13.7nm，并且Pd指数＝0.033。
缀合物15(抗原A3+接头B2+脂肽C1)
基本上如上文针对缀合物12所述那样制备和纯化缀合物15，不同之处是分别使用(氨氧基)乙酰基肽3和接头化合物3-马来酰基-β-丙氨酸NHS酯代替(氨氧基)乙酰基肽4和接头化合物8。分析型UPLC(ACQUITY UPLC BEH C8，1.7μm，2.1x 150mm 10至90％MeCN的H2O溶液(+0.1％TFA)，经45min，40℃)：纯度：80％，tR＝37.97min。ESI-MS：对于C468H812N120O148S7计算的MW：10712.8Da；实测值10713.8Da(±0.05％)。DLS(PBS，25℃)：Rh＝14.53nm，并且Pd指数＝0.022。
缀合物16(抗原A4+接头B3+脂肽C1)
基本上如上文针对缀合物12所述那样制备和纯化缀合物16，不同之处是使用(氨氧基)肽5代替(氨氧基)乙酰基肽4。分析型UPLC(ACQUITY UPLC BEH C8，1.7μm，2.1x 150mm10至90％MeCN的H2O溶液(+0.1％TFA)，经45min，40℃)：纯度79％，tR＝32.43min。ESI-MS：对于C474H821N121O149S7计算的MW：10823.9Da；实测值10822.7Da(±0.05％)。DLS(PBS，25℃)：Rh＝13.7nm，并且Pd指数＝0.033。
缀合物17(抗原A1+接头B1+脂肽C1)
为了制备缀合物17，将马来酰亚胺基-肽1(2.5mg，0.65μmol)溶解在1ml H2O中并且添加至脂肽11(3.0mg，0.44μmol)在3ml 50％MeCN中的溶液。用0.1N NaOH/0.1N HCl将pH调节至pH＝6.5并且将混合物在室温下搅拌2.5h。将缀合物17通过HPLC在C8柱上纯化并且通过UPLC和MS分析。分析型UPLC(ACQUITY UPLC BEH C8，1.7μm，2.1x 150mm 10至90％MeCN的H2O溶液(+0.1％TFA)，经45min，40℃)：纯度80％，tR＝32.43min。MALDI-MS：对于C477H833N119O147S3计算的MW：10683.78Da；实测值10684.2Da(±0.05％)。DLS(PBS，25℃)：Rh＝10.4nm，Pd指数＝0.034。
缀合物18(抗原A2+接头B2+脂肽C1)
基本上如上文针对缀合物12所述那样制备和纯化缀合物18，不同之处是分别使用(氨氧基)乙酰基肽2和3-马来酰基-β-丙氨酸NHS酯代替4和8。分析型UPLC(ACQUITY UPLCBEH C8，1.7μm，2.1x 150mm，10至90％MeCN的H2O溶液(+0.1％TFA)，经45min，40℃)：纯度>79％，tR＝35.76min。ESI-MS：对于C472H822N120O148S6计算的MW：10738.82Da；实测值10757.51Da(±0.05％)(M+H2O)。DLS(PBS，25℃)：Rh＝8.4nm，Pd指数＝0.032。
实施例3
免疫原性研究
在小鼠中测试缀合物对RSV的免疫原性。全部实验根据一般规则和动物权利保护条例进行并且经过责任当局批准。
为了分析抗体应答，向6-8周龄雌性BALB/c小鼠(5-6只动物/组)皮下免疫三次，以3周为间隔，用0.1ml表2中所示的制剂皮下进行。将对照组动物用PBS(媒介物)或福尔马林灭活的RSV(FI-RSV)免疫，如表2中示出的。
表2.用于免疫的制剂
在第一次免疫前和第三次免疫后10天采集血液，并且将血清使用酶联免疫吸附测定(ELISA)针对与SEQ ID NO:2的抗体结合进行分析并且通过RSV中和抗体测定(60％蚀斑减少中和试验)针对抗RSV A2和A/Long株的中和抗体进行分析。
基本上如WO 2008/068017中所述那样进行ELISA。简而言之，在4℃下将MaxiSorp96孔微量滴定板(Nunc，Fischer Scientific)用在PBS，pH 7.2中的肽4在50mM碳酸钠缓冲液中的5μl/ml溶液包被过夜。将孔用含有0.05％Tween 20的PBS(PBST)洗涤，并且用含有5％脱脂奶粉的PBS在室温下封闭1h。封闭后，将孔用PBST洗涤3次，并且在室温下与小鼠血清在含有0.05％Tween 20和0.5％脱脂奶粉(MPBST)的PBS中的连续四倍稀释液一起孵育2h，然后用PBST洗涤3次。然后将板与在山羊(Sigma，St.Louis，MO)中产生的抗小鼠IgG(Fc特异性)-过氧化物酶抗体一起孵育，在MPBST中以1:15’000在室温下稀释1h，再用PBST洗涤3次并且在黑暗中与3,3′,5,5′-四甲基联苯胺(TMB)溶液(T0440，Sigma)一起孵育15min。通过添加0.16M H2SO4来停止颜色反应并且在板读取器上在450nm下读取孔中的吸光度。将IgG滴度计算为对应于最大结合浓度一半(EC50)的倒数血清稀释度。每组的平均滴度±一个标准误差汇总在表3中。
对于RSV中和抗体测定(60％蚀斑减少中和试验)，将血清在56℃下热灭活30min，用EMEM以1:10稀释并且进一步以1:4连续稀释。在室温下将稀释的血清样品与等体积的RSV/A2(25-50PFU)一起孵育1小时并且一式两份地接种到24孔板中的汇合HEp-2单层。在5％CO2培养箱中在37℃下孵育1小时后，将孔用0.75％甲基纤维素培养基覆盖。在孵育4天后，去除覆盖物并且将细胞固定且用0.1％结晶紫染色1小时，然后冲洗且空气干燥。将中性滴度计算为相对于病毒对照孔达到60％噬斑减少所需的倒数血清稀释度。平均滴度±一个标准误差汇总在表3中。
表3.在用不同制剂免疫之后的抗体应答
为了确定对攻击的保护，如上所述，用于0.1ml PBS中的150μg缀合物皮下免疫6只小鼠的组。将对照组用FI-RSV或PBS肌内免疫。在最后一次免疫后的10天，以105PFU/只动物的剂量，用50μl RSV A2鼻内攻击动物。攻击后五天，对动物进行安乐死，对动物进行最终放血以通过如上所述的60％噬菌斑减少中和试验测定中和抗体，并且收获肺并将其一分为二以用于病毒滴定和组织病理性分析。
对于病毒滴定，将肺匀浆通过离心澄清并且在EMEM中稀释。在24孔板中用稀释的匀浆一式两份地感染汇合HEp-2单层。在5％CO2培养箱中在37℃下孵育1小时后，将孔用0.75％甲基纤维素培养基覆盖。在孵育4天后，去除覆盖物并且将细胞固定且用0.1％结晶紫染色1小时，然后冲洗且空气干燥。对噬斑进行计数并且将病毒滴度表示为噬斑形成单位/克组织。一组中所有动物的几何平均病毒滴度±一个标准误差示出在表4中。将不可检测的病毒表示为<2.30Log10 PFU/克
对于肺组织病理性，将肺解剖并用10％中性缓冲的福尔马林充盈至其正常体积，然后浸入相同的固定液中。固定后，将肺部包埋在石蜡中，切片并用苏木精和曙红(H&E)染色。评价了肺部炎症的四个参数：细支气管周围炎(细支气管周围的炎性细胞浸润)、血管周炎(小血管周围的炎性细胞浸润)、间质性肺炎(炎性细胞浸润和肺泡壁增厚)和肺泡炎(肺泡空间内的细胞)。以0-4严重程度量表对滑片进行盲评分。随后将评分转化为0％-100％组织病理性量表。每个组的平均病理性评分±一个标准误差示出在表4中。
表4.在用不同制剂免疫之后的来自RSV攻击的保护
结果证实，在没有共同施用佐剂的情况下，用缀合物12、13和15的免疫在血清中引发高中和滴度。在用缀合物14和16免疫的动物的血清中发现较低但可检测的滴度，但在用相应的线性或单环状肽抗原(缀合物17和18)免疫的动物的血清中未发现滴度。
用缀合物12免疫使得完全保护了肺部(相对于PBS免疫的对照动物，P值为0.002，对数秩检验)，并且攻击后肺组织病理性降低，而在用FI-RSV免疫后，攻击时仅观察到肺中病毒的部分减少和强的组织病理性。用13免疫也可以显著减少肺中的病毒复制和肺组织病理性。
实施例4
肌内免疫和佐剂的共施用
对于该实验，将6-8周龄雌性BALB/c形式(十二只/组)用在0.1ml PBS中的缀合物12的不同剂量(表5，编号1、3或4)通过肌内途径免疫两至三次。使另一个组接受吸收至磷酸铝佐剂(Brenntag)的15μg缀合物12(表5，编号2)。将两个对照组(6只动物/组)分别用FI-RSV和PBS(表5，编号5和6)免疫两次。
表5.制剂
在第0天和第21天对动物进行免疫。在第一次免疫之前(D0)和在第42天(D42)收集血液。使来自第1至4组的六只动物在D42接受额外的加强剂量，并且将其余的动物用106pfuRSV A2活病毒鼻内攻击。五天后，在第47天(D47)，处死动物，并且收获肺并将其一分为二以用于病毒滴定和组织病理性分析。将经加强的动物放血并在第63天(D63)攻击，并且在第68天(D68)处死。
通过60％噬斑减少中和试验(PRNT)分析来自D0、D42和D63的血清中的抗RSV A2株的中和抗体。将血清热灭活，用EMEM以1:10稀释并且进一步以1:4连续稀释。在室温下将稀释的血清样品与RSV/A2(25-50PFU)一起孵育1h并且一式两份地接种到24孔板中的汇合HEp-2单层。在5％CO2培养箱中在37℃下孵育1h后，将孔用0.75％甲基纤维素覆盖。在孵育4天后，去除覆盖物并且将细胞固定，用0.1％结晶紫染色1h，然后冲洗且空气干燥。在病毒对照的60％降低终点处确定PRNT滴度。几何平均滴度±一个标准误差汇总在表6中。
表6.中和抗体的诱导量。
用缀合物12以剂量≥150μg进行两次免疫诱导了高滴度的中和抗体。15μg的较低剂量导致较低滴度的中和抗体，这可以通过共同施用佐剂来增加。在D68血清中观察到PRNT滴度的增加，所述增加是剂量依赖性的。对加强免疫没有益处。
对于病毒滴定，将来自D47和D68的肺匀浆通过离心澄清并且在EMEM中稀释。在24孔板中用稀释的匀浆一式两份地感染汇合HEp-2单层。在5％CO2培养箱中在37℃下孵育1小时后，将孔用0.75％甲基纤维素培养基覆盖。在孵育4天后，去除覆盖物并且将细胞固定且用0.1％结晶紫染色1小时，然后冲洗且空气干燥。对噬斑进行计数并且计算噬斑形成单位/克组织。D47样品的几何平均病毒滴度汇总在下表7中并且D63样品的病毒平均滴度汇总在下表8中。
对于肺组织病理性分析，如上所述，将肺解剖，福尔马林固定并包埋在石蜡中。将肺切片用苏木精和曙红(H&E)染色，以分析肺部炎症的四个参数：细支气管炎、血管周炎、间质性肺炎和肺泡炎。以0-4严重程度量表对滑片进行盲评分。随后将评分转化为0％-100％组织病理性量表。D47样品的平均病理性评分汇总在下表7中并且D63样品的平均病理性评分汇总在下表8中。
表7.在第47天的肺病毒滴度和病理学评分。
用PBS免疫的所有动物在攻击后五天的肺中显示出最大的病毒滴度(平均滴度约5.8Log10 PFU/g)。与PBS对照组相比，用150μg或300μg缀合物12免疫的动物显示出病毒滴度的强降低(约3x Log10)。大多数动物在肺中没有可检测的病毒(Log10滴度≤2.6PFU/g)。用FI-RSV、15μg或15μg+疫苗接种的动物显示出较少的保护(降低约2xLog10)。佐剂似乎未改善保护。用PBS免疫的动物绘示出典型地与原发性RSV感染相关的病理学。用FI-RSV疫苗接种的动物显示出强的病理性，其指示疫苗相关疾病增强。与PBS对照动物相比，用缀合物12免疫的所有动物均未显示出疫苗相关疾病增强的征象和相等或较低的病理性评分。
表8.在第68天的肺病毒滴度和病理学评分。
对于D68获得了类似的病毒滴度和平均病理性评分。用300μg或150μg缀合物12免疫的大多数动物未显示出可检测的病毒(Log10滴度≤2.6PFU/g)。未赋予任何益处。
结果显示，在不共同施用佐剂的情况下用缀合物12肌内免疫两次足以实现高水平的保护性中和抗体并且用缀合物12免疫在广泛的剂量范围内未引起增强的呼吸道疾病。
实施例5
单克隆抗体的产生
将一只小鼠用缀合物12免疫两次。第二次免疫后第21天，手术切除脾，分离淋巴细胞，并进一步与骨髓瘤Sp2/0Ag 14(ATCC CRL 8287)融合。在次黄嘌呤-氨基蝶呤-胸苷(HAT)培养基中选择所需的杂交细胞。通过肽ELISA鉴定分泌(氨氧基)乙酰肽4特异性IgG的B细胞杂交瘤，并且通过针对RSV A2病毒的噬斑减少中和试验(PRNT)进行进一步筛选。选择一种杂交瘤用于mAb产生。将克隆的杂交瘤细胞系使用含有650ml培养基的滚瓶(Greiner)悬浮培养，并且通过蛋白G高性能(GE Healthcare)纯化。将纯化的mAb 10D10无菌过滤。
在Biacore T-100仪器(GE Healthcare)上在CM5芯片上进行表面等离振子共振(SPR)以确定针对与(氨氧基)乙酰基肽4的结合的动力学速率常数，使用了单周期动力学和根据制造商的说明书使用小鼠抗体捕获试剂盒的捕获测定方案。mAb 10D10结合(氨氧基)乙酰基肽4具有较快的kon速率和较慢的koff速率，导致在亚纳摩尔范围内的KD(表9)。
表9.针对与(氨氧基)乙酰基肽4的结合的动力学速率常数
为了评估40μg/ml下的mAb抗RSV A/Tracy的中和能力，进行微量中和试验(MNT)。将40μg/ml帕利珠单抗储备液视为阳性对照并且将同种型匹配的mAb的40μg/ml储备液视为阴性对照(表10)。
表10.微量中和试验(MNT)
结果显示，在用缀合物12免疫之后可以在小鼠中产生KD在亚纳摩尔范围内并且中和效价类似于或优于帕利珠单抗的中和效价的抗体。
实施例6
序列变体的产生
(氨氧基)乙酰基肽19
(氨氧基)乙酰基肽19(SEQ ID NO:39)对应于(氨氧基)乙酰基肽4，不同之处在于位置23中的氨基酸为Ser而不是Asn。基本上如上文针对(氨氧基)乙酰基肽2所述那样合成、环化和纯化肽19。
(氨氧基)乙酰基肽20
(氨氧基)乙酰基肽20(SEQ ID NO:40)对应于(氨氧基)乙酰基肽19，不同之处在于位置24中的氨基酸为Asn而不是Dab。基本上如上文针对(氨氧基)乙酰基肽2所述那样合成、环化和纯化肽20。
(氨氧基)乙酰基肽21
(氨氧基)乙酰基肽21(SEQ ID NO:41)对应于(氨氧基)乙酰基肽20，不同之处在于位置24中的氨基酸为Gln而不是Asn。基本上如上文针对(氨氧基)乙酰基肽2所述那样合成、环化和纯化肽21。
(氨氧基)乙酰基肽22
(氨氧基)乙酰基肽22(SEQ ID NO:42)对应于(氨氧基)乙酰基肽21，不同之处在于位置24中的氨基酸为Ser而不是Gln。基本上如上文针对(氨氧基)乙酰基肽2所述那样合成、环化和纯化肽22。
(氨氧基)乙酰基肽23
(氨氧基)乙酰基肽23(SEQ ID NO:43)对应于(氨氧基)乙酰基肽4，不同之处在于位置1中的氨基酸为Gln而不是Asn。基本上如上文针对(氨氧基)乙酰基肽2所述那样合成、环化和纯化肽23。
(氨氧基)乙酰基肽24
(氨氧基)乙酰基肽24(SEQ ID NO:44)对应于(氨氧基)乙酰基肽19，不同之处在于位置1中的氨基酸为Gln而不是Asn。基本上如上文针对(氨氧基)乙酰基肽2所述那样合成、环化和纯化肽24。
(氨氧基)乙酰基肽25
(氨氧基)乙酰基肽25(SEQ ID NO:45)对应于(氨氧基)乙酰基肽20，不同之处在于位置1中的氨基酸为Gln而不是Asn。基本上如上文针对(氨氧基)乙酰基肽2所述那样合成、环化和纯化肽25。
(氨氧基)乙酰基肽26
(氨氧基)乙酰基肽26(SEQ ID NO:46)对应于(氨氧基)乙酰基肽21，不同之处在于位置1中的氨基酸为Gln而不是Asn。基本上如上文针对(氨氧基)乙酰基肽2所述那样合成、环化和纯化肽26。
(氨氧基)乙酰基肽27
(氨氧基)乙酰基肽27(SEQ ID NO:47)对应于(氨氧基)乙酰基肽22，不同之处在于位置1中的氨基酸为Gln而不是Asn。基本上如上文针对(氨氧基)乙酰基肽2所述那样合成、环化和纯化肽27。
(氨氧基)乙酰基肽28
(氨氧基)乙酰基肽28(SEQ ID NO:48)对应于(氨氧基)乙酰基肽23，不同之处在于位置1中的氨基酸为Ser而不是Gln。基本上如上文针对(氨氧基)乙酰基肽2所述那样合成、环化和纯化肽28。
(氨氧基)乙酰基肽29
(氨氧基)乙酰基肽29(SEQ ID NO:49)对应于(氨氧基)乙酰基肽24，不同之处在于位置1中的氨基酸为Ser而不是Gln。基本上如上文针对(氨氧基)乙酰基肽2所述那样合成、环化和纯化肽29。
(氨氧基)乙酰基肽30
(氨氧基)乙酰基肽30(SEQ ID NO:50)对应于(氨氧基)乙酰基肽25，不同之处在于位置1中的氨基酸为Ser而不是Gln。基本上如上文针对(氨氧基)乙酰基肽2所述那样合成、环化和纯化肽30。
(氨氧基)乙酰基肽31
(氨氧基)乙酰基肽31(SEQ ID NO:51)对应于(氨氧基)乙酰基肽26，不同之处在于位置1中的氨基酸为Ser而不是Gln。基本上如上文针对(氨氧基)乙酰基肽2所述那样合成、环化和纯化肽27。
(氨氧基)乙酰基肽32
(氨氧基)乙酰基肽32(SEQ ID NO:52)对应于(氨氧基)乙酰基肽27，不同之处在于位置1中的氨基酸为Ser而不是Gln。基本上如上文针对(氨氧基)乙酰基肽2所述那样合成、环化和纯化肽27。
(氨氧基)乙酰基肽33
(氨氧基)乙酰基肽33(SEQ ID NO:53)对应于(氨氧基)乙酰基肽28，不同之处在于位置1中的氨基酸为Gly而不是Ser。基本上如上文针对(氨氧基)乙酰基肽2所述那样合成、环化和纯化肽33。
(氨氧基)乙酰基肽34
(氨氧基)乙酰基肽34(SEQ ID NO:54)对应于(氨氧基)乙酰基肽29，不同之处在于位置1中的氨基酸为Gly而不是Ser。基本上如上文针对(氨氧基)乙酰基肽2所述那样合成、环化和纯化肽34。
(氨氧基)乙酰基肽35
(氨氧基)乙酰基肽35(SEQ ID NO:55)对应于(氨氧基)乙酰基肽30，不同之处在于位置1中的氨基酸为Gly而不是Ser。基本上如上文针对(氨氧基)乙酰基肽2所述那样合成、环化和纯化肽35。
(氨氧基)乙酰基肽36
(氨氧基)乙酰基肽36(SEQ ID NO:56)对应于(氨氧基)乙酰基肽31，不同之处在于位置1中的氨基酸为Gly而不是Ser。基本上如上文针对(氨氧基)乙酰基肽2所述那样合成、环化和纯化肽36。
(氨氧基)乙酰基肽37
(氨氧基)乙酰基肽37(SEQ ID NO:57)对应于(氨氧基)乙酰基肽32，不同之处在于位置1中的氨基酸为Gly而不是Ser。基本上如上文针对(氨氧基)乙酰基肽2所述那样合成、环化和纯化肽37。

Claims (13)

1.一种环状肽，其由氨基酸序列 (I)组成，其中所述氨基酸序列 (I)由选自SEQ IDNO: 2或SEQ ID NO: 3的氨基酸序列组成，
其中SEQ ID NO: 2的半胱氨酸C4和C25以及SEQ ID NO: 3的半胱氨酸C4和C25形成第一二硫键并且SEQ ID NO: 2的半胱氨酸C8和C21以及SEQ ID NO: 3的半胱氨酸C8和C21形成第二二硫键。
2.一种缀合物，其包含：
(a) 脂肽结构单元，以及
(b) 根据权利要求1所述的环状肽，
其中所述脂肽结构单元由以下组成：
(i) 包含至少一个卷曲螺旋肽链区段的肽部分，以及
(ii) 包含两个或三个烃基链的脂质部分；并且其中所述环状肽直接连接至或通过接头连接至所述脂质结构单元。
3.根据权利要求2所述的缀合物，其中所述脂质部分包含两个烃基链。
4.根据权利要求2或3所述的缀合物，其中所述缀合物选自以下式中的任一种：
(12),
(13),
(14),
(15), 或
(16)。
5.根据权利要求2或3所述的缀合物，其中所述缀合物为式12。
6.一种缀合物束，其包含2、3、4、5、6或7个根据权利要求2至5中任一项所述的缀合物。
7.根据权利要求6所述束，其中所述缀合物束包含2、3、4或5个根据权利要求2至5中任一项所述的缀合物。
8.根据权利要求6所述束，其中所述缀合物束包含3个根据权利要求2至5中任一项所述的缀合物。
9.根据权利要求6至8中任一项所述束，其中在所述束中，所述肽部分的所述卷曲螺旋肽链区形成左旋α螺旋式卷曲螺旋，其中所述卷曲螺旋肽链区段在所述卷曲螺旋中具有平行取向。
10.一种合成病毒样颗粒，其包含根据权利要求4或5所述的缀合物的至少一个束。
11.一种药物组合物，其包含免疫有效量的根据权利要求1所述的环状肽、根据权利要求2至5中任一项所述的缀合物、或根据权利要求10所述的合成病毒样颗粒，以及药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述药物组合物为疫苗。
13.根据权利要求1所述的环状肽、根据权利要求2至5中任一项所述的缀合物、根据权利要求10所述的合成病毒样颗粒、或根据权利要求11或12所述的药物组合物在制造用于预防呼吸道合胞病毒（RSV）感染或用于降低呼吸道合胞病毒（RSV）感染风险的药物中的用途。
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