JP2023138946A - 呼吸器合胞体ウイルスに対する予防のための環状ペプチド - Google Patents
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Abstract
【課題】環状ペプチド、かかる環状ペプチドおよびリポペプチドビルディングブロックを含むコンジュゲート、かかるコンジュゲートの束、コンジュゲートの少なくとも1つの束を含む合成ウイルス様粒子、およびそれを含む薬学的組成物を提供する。【解決手段】アミノ酸配列(I)を含む環状ペプチドであって、前記アミノ酸配列(I)が、X1-X2-X3-C4-X5-X6-X7-C8-X9-X10-X11-P12-I13-T14-N15-D16-Q17-K18-K19-L20-C21-X22-X23-X24-C25-X26-X27-X28-X29-X30を含み、システインC4およびC25は第1のジスルフィド結合を形成し、システインC8およびC21は第2のジスルフィド結合を形成する、環状ペプチドを提供する。【選択図】なし
Description
本発明は、環状ペプチド、かかる環状ペプチドおよびリポペプチドビルディングブロックを含むコンジュゲート、かかるコンジュゲートの束、コンジュゲートの少なくとも1つの束を含む合成ウイルス様粒子、およびそれを含む薬学的組成物に関する。本発明はさらに、医薬としての使用のための、好ましくは、感染症を予防するための、または感染症の危険性を軽減するための方法において使用するための、より好ましくは、呼吸器合胞体ウイルスに関連する、または呼吸器合胞体ウイルスにより引き起こされる感染症の危険性を予防または軽減するための方法において使用するための、かかる環状ペプチド、かかるコンジュゲート、コンジュゲートのかかる束、かかる合成ウイルス様粒子、およびかかる薬学的組成物に関する。
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ヒト呼吸器合胞体ウイルス(respiratory syncytial virus、RSV)は、Pneumoviridaeウイルスファミリーの一員であり、肺および呼吸路に感染する高度に伝染性の季節性の呼吸器ウイルスである。それは、感染者がくしゃみまたは咳をすることによる空気中への飛沫により拡散し得る。特に、RSVは、下気道および上気道感染、ならびに特に幼児期および小児期における受診の主な原因であるが、高齢者および易感染性の人にも影響を及ぼす。1歳未満の小児では、RSVは、細気管支炎、肺の小気道の炎症、および肺炎、肺の感染の最も一般的な原因である(National Center for Immunization and Respiratory Diseases(NCIRD)、Division of Viral Diseases、https://www.cdc.gov/rsv/about/infection.html、November 4、2014))。さらに、RSVは、高齢者における呼吸器疾患の主な原因である。自然なRSV感染後に誘発される免疫応答は、短命であり、宿主を将来の再感染(複数可)から保護しない(Johnson、K.M.ら、N Engl J Med、1962、vol.267、68-72)。
ヒト呼吸器合胞体ウイルス(respiratory syncytial virus、RSV)は、Pneumoviridaeウイルスファミリーの一員であり、肺および呼吸路に感染する高度に伝染性の季節性の呼吸器ウイルスである。それは、感染者がくしゃみまたは咳をすることによる空気中への飛沫により拡散し得る。特に、RSVは、下気道および上気道感染、ならびに特に幼児期および小児期における受診の主な原因であるが、高齢者および易感染性の人にも影響を及ぼす。1歳未満の小児では、RSVは、細気管支炎、肺の小気道の炎症、および肺炎、肺の感染の最も一般的な原因である(National Center for Immunization and Respiratory Diseases(NCIRD)、Division of Viral Diseases、https://www.cdc.gov/rsv/about/infection.html、November 4、2014))。さらに、RSVは、高齢者における呼吸器疾患の主な原因である。自然なRSV感染後に誘発される免疫応答は、短命であり、宿主を将来の再感染(複数可)から保護しない(Johnson、K.M.ら、N Engl J Med、1962、vol.267、68-72)。
現在のRSV治療選択肢は、加湿酸素およびリバビリン(Ribavirin)に限られている。両アプローチには欠点がある:(1)酸素治療は、著しい支持療法および呼吸補助を必要とし、その結果、治療は高額となる。(2)リバビリンは、長期にわたるエアロゾル投与を必要とし、催奇性があり、特に、妊婦および授乳婦について安全面で危険性がある。
RSV感染により引き起こされる入院に関連する高額な医療費のために、RSV感染の予防が必要とされている。RSV-Fタンパク質に対する中和抗体が、小児において予防的であることが知られている。ヒト化モノクローナル抗体パリビズマブ(Synagis(登録商標))は、早産児または先天性心疾患を有する小児などの重篤な感染の危険性のある幼児における使用のために認可された、RSV-F特異的な中和および予防的抗体である。パリビズマブ抗体は、細胞対細胞、およびウイルス対細胞の融合を妨害し(Huang、K.ら、J.Virol.、2010、16、8132-40)、合胞体形成を阻害し得る。しかし、その短い半減期のために、予防効果を達成するためには、RSVシーズンの間、15mg/kgの複数の筋内投与が必要とされる。この不便さは、RSV予防の費用を増大し、受診を逃すことにより投与を逃す危険性を有している。加えて、Synagis(登録商標)の製造は非常に高額であり、そのスケーラビリティは限られており、Synagis(登録商標)は、成人および一般的な小児の使用のために認可されていない。
代替的なアプローチは、RSVワクチンによる活性免疫付与である。しかし、現在まで、ワクチンを製造する試みは、安全面の問題および/または低い効果のために有望ではなかった。例えば、ホルマリン不活性化ワクチンでの免疫付与は、1960年代の幼児における第3相試験において重度に亢進された疾患を引き起こすことが見出された(Chin、J.ら、AmJ.Epidemiol.、1969、89、449-463;Kim、H.W.ら、Am.J.Epidemiol.、1969、89、422-434;Kapikian、A.Z.ら、Am.J.Epidemiol.、1969、89、405-421)。この亢進は、細胞介在免疫応答の不均衡に関連しているようだ(Chang、J.、BMB Rep.、2011、44、232-237)。
さらなるアプローチでは、患者においてSynagis(登録商標)と同様の抗体を誘発するはずであるRSVワクチンが試験された。この目的のために、表面にパリビズマブエピトープを提示する足場タンパク質およびVLPが開発された(WO 2014/144756、WO 2012/048115)。しかし、これらのアプローチは、中和抗体の十分な力価を誘発せず、および/または非常に強力なアジュバントを必要としたが、これらは、ヒト使用のために認可されていない。
さらに、修飾組換えF-タンパク質に基づくペプチドまたはRSVワクチンを開発するための試みがなされた(WO 2006/034292、US 2010/0239617、WO 2010/149745)。例えば、アミノ酸を欠失し、フーリン切断部位を不活性化することにより発現を増大するために、修飾が導入された(US2010/0239617)。別のアプローチは、F-タンパク質グリコシル化を変更することにより、より効果的な融合前構造にてF-タンパク質を安定化させることを目指した(WO 2010/149745)。
しかし、現在まで評価されてきた候補物質のいずれもが、RSV感染の予防目的のために安全効果的なワクチンとして認可されていない。この理由のために、このような満たされていない医学的必要性に対処するために、またさらに、RSVワクチンの費用を軽減でき、かつより広範な小児および成人集団に対処できる改良された予防アプローチを同定するために、多大な必要性が存在している。
ここで、本発明者らは、驚いたことに、合成ウイルス様粒子(SVLP)とカップリングされた場合に、アジュバントを投与することなく、RSVウイルスに対して中和および予防的抗体を誘発する環状ペプチドの特定のファミリーを同定した。本発明の環状ペプチドは、呼吸器合胞体ウイルスFタンパク質(RSV-F)からのパリビズマブ抗原性ペプチド(抗原性部位II)を模倣することができ、投与後、インビボ実験で示されるように、効能のある中和RSV抗体の産生を誘発する。故に、本発明の環状ペプチドを有するSVLPで免疫したマウスは、挑戦的な実験において、肺RSV複製に対して保護された。加えて、本発明の環状ペプチドを有するSVLPは、マウスおよびウサギにおいて抗-RSV中和抗体を誘発した。故に、かかる環状ペプチドは、幼児、若年小児、および高齢者を含む広範な集団をRSV感染に対して保護するためにヒト呼吸器合胞体ウイルスワクチンの研究および開発のために有望なリードとなる。
本発明の環状ペプチドでは、システインC4およびC25とシステインC8およびC21との間の特定のジスルフィドブリッジは、「らせん状ヘアピン」または「ヘリックス-ターン-ヘリックス」構造によりかかるペプチドを安定化し、生物学的活性も提供する。したがって、本発明の環状ペプチドは、全ウイルスまたはタンパク質に基づくRSVワクチンが用いられる場合に観察されるワクチン接種における効能の問題にも打ち勝つことができる。とりわけ、ジスルフィドブリッジを全くもたないか、もしくはただ1つだけ有するペプチド、または異なる位置に複数のジスルフィドブリッジを有するペプチドは、中和抗体の誘発に失敗した。
さらに、本発明の環状ペプチドは、十分に寛容なワクチンをもたらす有望なRSV抗原である。呼吸器感染に対するワクチン接種に頻繁に付随する望まれない副作用は、「ワクチン関連亢進呼吸器疾患(vaccine associated enhanced respiratory disease)」(VAERD)と呼ばれる現象である。この有害反応では、呼吸器疾患の臨床徴候は激化し、疾患重篤度は増大する。しかし、SVLPにカップリングされた本発明の環状ペプチドにより誘発された免疫応答は、生RSV感染後にVAERDを活性化しなかった。本発明の環状ペプチドは、げっ歯類モデルにおける潜在的な疾患亢進についていずれのエビデンスも示さず、したがって、安全なワクチンとしてのそれらの使用が示唆される。
最後に、本発明の環状ペプチドは、費用効果的に産生することができ、それにより、手頃な価格でのワクチン接種アプローチをより広範な集団に対して提供することができる。
故に、第1の一態様では、本発明は、環状ペプチドを提供し、ここで、かかる環状ペプチドは、アミノ酸配列(I)を含み、かかるアミノ酸配列(I)は、以下のアミノ酸配列:
X1-X2-X3-C4-X5-X6-X7-C8-X9-X10-X11-P12-I13-T14-N15-D16-Q17-K18-K19-L20-C21-X22-X23-X24-C25-X26-X27-X28-X29-X30(配列番号1)を含み、
式中、X1、X2、X3、X5、X6、X7、X9、X10、X11、X22、X23、X24、X26、X27、X28およびX29は互いに独立してアミノ酸であり、
C4、C8、C21、およびC25は互いに独立してシステインであり、
P12はプロリンであり、
I13はイソロイシンであり、
T14はスレオニンであり、
N15はアスパラギンであり、
D16はアスパラギン酸であり、
Q17はグルタミンであり、
K18およびK19は互いに独立してリジンであり、
L20はロイシンであり、
X30はアミノ酸または欠失であり、
かかるシステインC4およびC25は第1のジスルフィド結合を形成し、かかるシステインC8およびC21は第2のジスルフィド結合を形成する。
X1-X2-X3-C4-X5-X6-X7-C8-X9-X10-X11-P12-I13-T14-N15-D16-Q17-K18-K19-L20-C21-X22-X23-X24-C25-X26-X27-X28-X29-X30(配列番号1)を含み、
式中、X1、X2、X3、X5、X6、X7、X9、X10、X11、X22、X23、X24、X26、X27、X28およびX29は互いに独立してアミノ酸であり、
C4、C8、C21、およびC25は互いに独立してシステインであり、
P12はプロリンであり、
I13はイソロイシンであり、
T14はスレオニンであり、
N15はアスパラギンであり、
D16はアスパラギン酸であり、
Q17はグルタミンであり、
K18およびK19は互いに独立してリジンであり、
L20はロイシンであり、
X30はアミノ酸または欠失であり、
かかるシステインC4およびC25は第1のジスルフィド結合を形成し、かかるシステインC8およびC21は第2のジスルフィド結合を形成する。
第2の一態様では、本発明は、(a)リポペプチドビルディングブロックと、(b)環状ペプチドとを含むコンジュゲートを提供し、ここで、かかるリポペプチドビルディングブロックは、(i)少なくとも1つのコイルドコイルペプチド鎖セグメントを含むペプチド部分と、(ii)2つまたは3つ、好ましくは、2つのヒドロカルビル鎖を含む脂質部分とからなり;かかる環状ペプチドは、かかるリポペプチドビルディングブロックに対して直接的またはリンカーを介して連結され、かかる環状ペプチドは、アミノ酸配列(I)を含み、かかるアミノ酸配列(I)は、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-C4-X5-X6-X7-C8-X9-X10-X11-P12-I13-T14-N15-D16-Q17-K18-K19-L20-C21-X22-X23-X24-C25-X26-X27-X28-X29-X30(配列番号1)を含み、好ましくは、それらからなり、
式中、X1、X2、X3、X5、X6、X7、X9、X10、X11、X22、X23、X24、X26、X27、X28、およびX29は互いに独立してアミノ酸であり;C4、C8、C21、およびC25は互いに独立してシステインであり;P12はプロリンであり;I13はイソロイシンであり;T14はスレオニンであり;N15はアスパラギンであり;D16はアスパラギン酸であり;Q17はグルタミンであり;K18およびK19は互いに独立してリジンであり;L20はロイシンであり;ならびにX30はアミノ酸または欠失であり、
かかるシステインC4およびC25は第1のジスルフィド結合を形成し、かかるシステインC8およびC21は第2のジスルフィド結合を形成する。
X1-X2-X3-C4-X5-X6-X7-C8-X9-X10-X11-P12-I13-T14-N15-D16-Q17-K18-K19-L20-C21-X22-X23-X24-C25-X26-X27-X28-X29-X30(配列番号1)を含み、好ましくは、それらからなり、
式中、X1、X2、X3、X5、X6、X7、X9、X10、X11、X22、X23、X24、X26、X27、X28、およびX29は互いに独立してアミノ酸であり;C4、C8、C21、およびC25は互いに独立してシステインであり;P12はプロリンであり;I13はイソロイシンであり;T14はスレオニンであり;N15はアスパラギンであり;D16はアスパラギン酸であり;Q17はグルタミンであり;K18およびK19は互いに独立してリジンであり;L20はロイシンであり;ならびにX30はアミノ酸または欠失であり、
かかるシステインC4およびC25は第1のジスルフィド結合を形成し、かかるシステインC8およびC21は第2のジスルフィド結合を形成する。
別の態様では、本発明は、2、3、4、5、6、または7つの、好ましくは、2、3、4、または5つの、より好ましくは、3つの、本発明のコンジュゲートを含むコンジュゲートの束を提供する。
さらなる一態様では、本発明は、本発明の環状ペプチドを含む合成ウイルス様粒子を提供する。
別の態様では、本発明は、発明のコンジュゲートの少なくとも1つの束を含む合成ウイルス様粒子を提供する。
別の態様では、本発明は、薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤と共に免疫学的有効量の本発明の環状ペプチド、本発明のコンジュゲート、または本発明の合成ウイルス様粒子を含む薬学的組成物を提供し、好ましくは、かかる薬学的組成物はワクチンである。
さらなる別の態様では、本発明は、医薬として使用するための、本発明の環状ペプチド、本発明のコンジュゲート、または本発明の合成ウイルス様粒子を提供する。
さらなる別の態様では、本発明は、感染症を予防するための、または感染症の危険性を軽減するための方法において使用するための、好ましくは、呼吸器合胞体ウイルスに関連する、または呼吸器合胞体ウイルスにより引き起こされる感染症の危険性を予防または軽減するための方法において使用するための、本発明の環状ペプチド、本発明のコンジュゲート、本発明の合成ウイルス様粒子を提供する。
本発明のさらなる態様および実施形態は、本明細書を読み進めれば明らかとなるだろう。
他で定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書および以下に続く特許請求の範囲を通して、文脈により他のことが必要とされない限り、「含む(一人称)ならびに「含む(三人称)」および「含んでいる」などのそのバリエーションは、徹底的でない言い回しとして理解されるべきであり、述べられた特徴または要素を含むが、他の任意の特徴または要素を排除しないことを意味する。用語「含む」およびそのバリエーションは、用語「からなる」を包含する。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈が他のことを明確に規定しない限り、複数への指示を含む。本明細書で用いられるとき、用語「軽減する」、「阻害する」、または「減少する」は、単に検出可能な軽減のみでなく、ゼロへの軽減(100%の軽減)も含む。
本明細書で定義されるようなペプチドまたはペプチド部分は、長さ、2次および3次構造、サブユニットの数、または翻訳後修飾に関わらず、アミノ酸の任意のペプチド結合で連結した鎖である。故に、用語「ペプチド」は、用語「ポリペプチド」、「タンパク質」、「アミノ酸鎖」、および「ポリペプチド鎖」を包含することが理解されるべきである。本発明のペプチドに含まれるアミノ酸は、タンパク質新生、非タンパク質新生、および合成アミノ酸である。本発明に従うペプチドは、オープンな直鎖状ペプチド鎖または環状ペプチドであることができ;代替的に、または追加的に、本発明のペプチドは、脂質化、グリコシル化、およびリン酸化などの少なくとも1つの化学修飾を含んでもよい。本明細書で理解されるように、ペプチド、特に、本発明のペプチドは、単離されるか、または好ましくは、化学合成、RNA翻訳および/または組換えプロセスにより産生できる。好ましくは、本発明のペプチドは、化学合成されたペプチドである。
本明細書で用いられるとき、用語「環状ペプチド」は、アミノ酸鎖が共有結合により少なくとも1つの環構造を形成しているペプチドを指す。本発明の環状ペプチドは、各々ジスルフィド結合により形成された2つの環構造を含む:システインC4およびC25の側鎖は連結して、第1のジスルフィド結合を形成し、システインC8およびC21の側鎖は連結して、第2のジスルフィド結合を形成する。
本明細書で用いられるとき、用語「アミノ酸」は、典型的には、かつ好ましくは、各アミノ酸に特異的な側鎖と共に、官能基アミン(-NH2)およびカルボン酸(-COOH)およびその双生イオンを含む有機化合物を指す。用語「アミノ酸」は、典型的には、かつ好ましくは、天然に生じるアミノ酸、例えば、タンパク質新生アミノ酸(RNA翻訳により産生された)、非タンパク質新生アミノ酸(他の代謝機序、例えば、翻訳後修飾により産生された)、標準的または規準的なアミノ酸(遺伝暗号のコドンにより直接コードされている)、および非標準的または非規準的なアミノ酸(遺伝暗号により直接コードされていない)を含む。天然に生じるアミノ酸は、非真核生物および真核生物アミノ酸を含む。
本明細書で用いられるとき、用語「アミノ酸」は、化学的に合成された非天然アミノ酸;アルファ-(α-)、ベータ-(β-)、ガンマ-(γ-)、およびデルタ-(δ-)などのアミノ酸、ならびに任意の比率でのそれらの混合物;および適用可能な場合には、アミノ酸の任意の立体異性形態、すなわち、そのD-立体異性体(小文字イニシャル文字でラベルされる)およびL-立体異性体(大文字イニシャル文字でラベルされる)(代替的に、(R)および(S)の命名法により表記される)、ならびに任意の比率での、好ましくは、1:1のラセミ比率でのそれらの混合物も含む。本発明のアミノ酸は、D配置として具体的に言及されない限り、好ましくは、L配置である。用語「D-立体異性体」、「L-立体異性体」、「D-アミノ酸」、または「L-アミノ酸」は、アミノ酸のキラルアルファ炭素を指す。アミノ酸は、1つ以上の修飾および/または付着基、例えば、Boc、Fmoc、またはその両方などのペプチド合成のために使用される保護基を含むことができる。本明細書では、用語「欠失」は、アミノ酸によって占有されていないアミノ酸配列における位置を指す。
本明細書で用いられるとき、用語「N末端」は、遊離(-NH2)または修飾されたアミノもしくはアミン基を有するペプチドの末端部を指す。好ましいN末端修飾は、タンパク質分解からN末端を保護するものである。本発明に従うN末端修飾は、アセチル化、少なくとも1つのポリマーの、好ましくは、ポリエチレングリコール(PEG化)もしくはポリ(乳酸)の付着、または少なくとも1つのアミノ酸の、好ましくは少なくとも1つのD-アミノ酸の付着、または少なくとも1つの化合物の付着、例えば、細胞貫通ペプチド、核酸、カルバメート、例えば、フルオレニルメトキシカルバメートもしくはベンジルオキシカルバメート、アルデヒド、ヒドラジノニコチン酸、4-ホルミルベンズアミド、メチル、ミリストイル、プレニル基、パルミトイル、ユビキチン、7-メトキシクマリン酢酸(Mca)、ダンシル、ホルミル、4-ジニフェニル、ピログルタミル、尿素、カルバメート、スルホンアミド、アルキルアミン、脂肪酸、例えば、パルミチン酸、放射性リガンド、クエンチャー、蛍光または別の色素または標識、例えば、ビオチンの付着を含むが、これらに限定されない。
本明細書で用いられるとき、用語「C末端」は、遊離(-COOH)または修飾されたカルボキシル基を有するペプチドの末端部を指す。好ましいC末端修飾は、タンパク質分解からC末端を保護するものである。本発明に従うC末端修飾は、少なくとも1つのアミノ酸の、好ましくは、少なくとも1つのD-アミノ酸の付着、または少なくとも1つの化合物の付着、例えば、細胞貫通ペプチド、核酸、ポリエチレングリコール(PEG化)、チオール、エステル、アルデヒド、スルホンアミド、pNA(パラ-ニトロアニリド)、Amc(7-アミノ-4-メチルクマリニル)、ヒドラジド、ヒドロキサム酸、クロロメチルケトン、ビオチン、放射性リガンド、クエンチャー、Abz、または他の色素および標識の付着を含むが、これらに限定されない。本明細書および一般表記法により、ペプチド配列は、左側のN末端から右側のC末端へ表記される(翻訳の方向に従う)。
本明細書で用いられるとき、用語「コイルドコイルペプチド鎖セグメント」は、少なくとも1つの他のコイルドコイルペプチド鎖セグメントと共にコイルドコイル(スーパーコイル)を形成することのできるペプチド鎖の配列である。コイルドコイルは、好ましくは各々アルファらせん状2次構造を有する少なくとも2つのコイルドコイルペプチド鎖セグメントが束へと関連付けられるペプチド構造である。
第1の一態様では、本発明は、アミノ酸配列(I)を含む環状ペプチドを提供し、かかるアミノ酸配列(I)は、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-C4-X5-X6-X7-C8-X9-X10-X11-P12-I13-T14-N15-D16-Q17-K18-K19-L20-C21-X22-X23-X24-C25-X26-X27-X28-X29-X30(配列番号1)を含み、好ましくは、それらからなり、
式中、X1、X2、X3、X5、X6、X7、X9、X10、X11、X22、X23、X24、X26、X27、X28およびX29は互いに独立してアミノ酸であり、
C4、C8、C21、およびC25は互いに独立してシステインであり、
P12はプロリンであり、
I13はイソロイシンであり、
T14はスレオニンであり、
N15はアスパラギンであり、
D16はアスパラギン酸であり、
Q17はグルタミンであり、
K18およびK19は互いに独立してリジンであり、
L20はロイシンであり、
X30はアミノ酸または欠失であり、
かかるシステインC4およびC25は第1のジスルフィド結合を形成し、かかるシステインC8およびC21は第2のジスルフィド結合を形成する。
X1-X2-X3-C4-X5-X6-X7-C8-X9-X10-X11-P12-I13-T14-N15-D16-Q17-K18-K19-L20-C21-X22-X23-X24-C25-X26-X27-X28-X29-X30(配列番号1)を含み、好ましくは、それらからなり、
式中、X1、X2、X3、X5、X6、X7、X9、X10、X11、X22、X23、X24、X26、X27、X28およびX29は互いに独立してアミノ酸であり、
C4、C8、C21、およびC25は互いに独立してシステインであり、
P12はプロリンであり、
I13はイソロイシンであり、
T14はスレオニンであり、
N15はアスパラギンであり、
D16はアスパラギン酸であり、
Q17はグルタミンであり、
K18およびK19は互いに独立してリジンであり、
L20はロイシンであり、
X30はアミノ酸または欠失であり、
かかるシステインC4およびC25は第1のジスルフィド結合を形成し、かかるシステインC8およびC21は第2のジスルフィド結合を形成する。
自動化固相ペプチド合成を使用することにより、本発明の環状ペプチドは首尾よく産生された。システインC4およびC25とシステインC8およびC21との間のかかるジスルフィド結合は、有益ならせん構造をもたらす酸化的リフォールディングにより得られた。
好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、最大80アミノ酸の長さを有する。
さらなる好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、最大60アミノ酸の長さを有する。
さらなる好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、最大40アミノ酸の長さを有する。
さらなる好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、最大30アミノ酸の長さを有する。
さらなる好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、最大60アミノ酸の長さを有する。
さらなる好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、最大40アミノ酸の長さを有する。
さらなる好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、最大30アミノ酸の長さを有する。
好ましい一実施形態では、かかるX11は、ノルロイシン、6-ヒドロキシ-ノルロイシン、ノルバリン、5-オキソ-ノルロイシン、2-アミノヘプタン酸、メチオニン、エチオニン、ヒドロキシ-メチオニン、s-オキシメチオニン、メチオニンスルホン、またはメチオニンスルホキシドから選択され、好ましくは、X11はノルロイシンである。
別の好ましい実施形態では、かかるX23は、アスパラギン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-グルタミン、n-メチル-アスパラギン、n5-メチル-グルタミン、またはシステイン-s-アセトアミドから選択され、好ましくは、X23はアスパラギンである。
別の好ましい実施形態では、かかるX23は、アスパラギン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-グルタミン、n-メチル-アスパラギン、n5-メチル-グルタミン、システイン-s-アセトアミド;セリン、ホモセリン、アロ-スレオニン、3,3-ジヒドロキシ-アラニン、2-アミノ-5-ヒドロキシペンタン酸、4-ヒドロキシ-l-スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、6-ヒドロキシ-l-ノルロイシン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるX23は、セリン、ホモセリン、アロ-スレオニン、3,3-ジヒドロキシ-アラニン、2-アミノ-5-ヒドロキシペンタン酸、4-ヒドロキシ-l-スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、および6-ヒドロキシ-l-ノルロイシンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるX23は、グルタミン、グリシン、アスパラギン、またはセリンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるX23は、グルタミン、グリシン、またはセリンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるX23は、アスパラギン、またはセリンである。さらなる好ましい一実施形態では、かかるX23はセリンである。さらなる好ましい一実施形態では、かかるX23はグルタミンである。さらなる好ましい一実施形態では、かかるX23はグリシンである。さらなる好ましい一実施形態では、かかるX23はアスパラギンである。
別の好ましい実施形態では、かかるX24は、アスパラギン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-グルタミン、n-メチル-アスパラギン、n5-メチル-グルタミン、システイン-s-アセトアミド;リジン、2,4-ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノプロパン酸、2,8-ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ-アジピン酸、チアリジン;アスパラギン酸、2-アミノ-6-オキソピメリン酸、3-メチル-アスパラギン酸、l-2-アミノ-6-メチレン-ピメリン酸、4-ヒドロキシ-グルタミン酸、6-カルボキシリジン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン酸、3,3-ジメチルアスパラギン酸、2-アミノ-プロパン二酸、グルタメート、5-o-メチル-グルタミン酸、(3r)-3-メチル-l-グルタミン酸、(3s)-3-メチル-l-グルタミン酸、2s,4r-4-メチルグルタメート、または2-アミノアジピン酸から選択される。
別の好ましい実施形態では、かかるX24は、アスパラギン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-グルタミン、n-メチル-アスパラギン、n5-メチル-グルタミン、またはシステイン-s-アセトアミドから選択される。
別の好ましい実施形態では、かかるX24は、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノプロパン酸、2,8-ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ-アジピン酸、またはチアリジンから選択される。
別の好ましい実施形態では、X24は、アスパラギン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-グルタミン、n-メチル-アスパラギン、n5-メチル-グルタミン、システイン-s-アセトアミド;リジン、2,4-ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノプロパン酸、2,8-ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ-アジピン酸、チアリジン;アスパラギン酸、2-アミノ-6-オキソピメリン酸、3-メチル-アスパラギン酸、l-2-アミノ-6-メチレン-ピメリン酸、4-ヒドロキシ-グルタミン酸、6-カルボキシリジン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン酸、3,3-ジメチルアスパラギン酸、2-アミノ-プロパン二酸、グルタメート、5-o-メチル-グルタミン酸、(3r)-3-メチル-l-グルタミン酸、(3s)-3-メチル-l-グルタミン酸、2s,4r-4-メチルグルタメート、または2-アミノアジピン酸から選択され、好ましくは、X24は、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノプロパン酸、2,8-ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ-アジピン酸、アスパラギン、アスパラギン酸、またはチアリジンから選択され、より好ましくは、X24は、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、またはアスパラギンから選択される。
別の好ましい実施形態では、かかるX24は、2-アミノ-6-オキソピメリン酸、3-メチル-アスパラギン酸、l-2-アミノ-6-メチレン-ピメリン酸、4-ヒドロキシ-グルタミン酸、6-カルボキシリジン、アスパラギン酸、ベータ-ヒドロキシアスパラギン酸、3,3-ジメチルアスパラギン酸、2-アミノ-プロパン二酸、グルタメート、5-o-メチル-グルタミン酸、(3r)-3-メチル-l-グルタミン酸、(3s)-3-メチル-l-グルタミン酸、2s,4r-4-メチルグルタメート、または2-アミノアジピン酸から選択される。より好ましくは、X24は、3-メチル-アスパラギン酸、6-カルボキシリジン、アスパラギン酸、ベータ-ヒドロキシアスパラギン酸、3,3-ジメチルアスパラギン酸、または2-アミノ-プロパン二酸から選択される。
別の好ましい実施形態では、かかるX24は、アスパラギン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-グルタミン、n-メチル-アスパラギン、n5-メチル-グルタミン、システイン-s-アセトアミド;リジン、2,4-ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノプロパン酸、2,8-ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ-アジピン酸、アスパラギン酸、またはチアリジンから選択され、好ましくは、X24は、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノプロパン酸、2,8-ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ-アジピン酸、アスパラギン、アスパラギン酸、またはチアリジンから選択される。別の好ましい実施形態では、X24は、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、アスパラギン、オルニチンまたはアスパラギン酸から選択される。別の好ましい実施形態では、X24は、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、またはアスパラギンから選択される。別のより好ましい実施形態では、X24は、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、またはアスパラギンから選択される。別の好ましい実施形態では、X24はリジンである。別の好ましい実施形態では、X24は2,4-ジアミノ酪酸である。別の好ましい実施形態では、X24はアスパラギンである。別の好ましい実施形態では、X24はアスパラギン酸である。別の好ましい実施形態では、X24はオルニチンである。
別の好ましい実施形態では、このようなX24は、アスパラギン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-グルタミン、n-メチル-アスパラギン、n5-メチル-グルタミン、システイン-s-アセトアミド;リジン、2,4-ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノプロパン酸、2,8-ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ-アジピン酸、チアリジン;アスパラギン酸、2-アミノ-6-オキソピメリン酸、3-メチル-アスパラギン酸、l-2-アミノ-6-メチレン-ピメリン酸、4-ヒドロキシ-グルタミン酸、6-カルボキシリジン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン酸、3,3-ジメチルアスパラギン酸、2-アミノ-プロパン二酸、グルタメート、5-o-メチル-グルタミン酸、(3r)-3-メチル-l-グルタミン酸、(3s)-3-メチル-l-グルタミン酸、2s,4r-4-メチルグルタメート、2-アミノアジピン酸;セリン、ホモセリン、アロ-スレオニン、3,3-ジヒドロキシ-アラニン、2-アミノ-5-ヒドロキシペンタン酸、4-ヒドロキシ-l-スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、6-ヒドロキシ-l-ノルロイシン、またはグリシンから選択される。
別の好ましい実施形態では、このようなX24は、アスパラギン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-グルタミン、n-メチル-アスパラギン、n5-メチル-グルタミン、システイン-s-アセトアミド;リジン、2,4-ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノプロパン酸、2,8-ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ-アジピン酸、チアリジン;セリン、ホモセリン、アロ-スレオニン、3,3-ジヒドロキシ-アラニン、2-アミノ-5-ヒドロキシペンタン酸、4-ヒドロキシ-l-スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、6-ヒドロキシ-l-ノルロイシン、またはグリシンから選択される。
別の好ましい実施形態では、X24は、アスパラギン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-グルタミン、n-メチル-アスパラギン、n5-メチル-グルタミン、システイン-s-アセトアミド;セリン、ホモセリン、アロ-スレオニン、3,3-ジヒドロキシ-アラニン、2-アミノ-5-ヒドロキシペンタン酸、4-ヒドロキシ-l-スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、6-ヒドロキシ-l-ノルロイシン、またはグリシンから選択される。
別の好ましい実施形態では、X24は、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-グルタミン、n5-メチル-グルタミン;セリン、ホモセリン、アロ-スレオニン、3,3-ジヒドロキシ-アラニン、2-アミノ-5-ヒドロキシペンタン酸、4-ヒドロキシ-l-スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、6-ヒドロキシ-l-ノルロイシン、またはグリシンから選択される。
別の好ましい実施形態では、X24は、アスパラギン、リジン、オルニチン、2,4-ジアミノ酪酸(Dab)、グルタミン、グリシン、またはセリンから選択される。別の好ましい実施形態では、X24は、グリシン、グルタミン、またはセリンである。別の好ましい実施形態では、X24は、グルタミン、またはセリンである。別の好ましい実施形態では、X24はセリンである。別の好ましい実施形態では、X24はグルタミンである。別の好ましい実施形態では、X24はグリシンである。
別の好ましい実施形態では、X11は、ノルロイシン、6-ヒドロキシ-ノルロイシン、ノルバリン、5-オキソ-ノルロイシン、2-アミノヘプタン酸、メチオニン、エチオニン、ヒドロキシ-メチオニン、s-オキシメチオニン、メチオニンスルホン、またはメチオニンスルホキシドから選択され、X24は、アスパラギン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-グルタミン、n-メチル-アスパラギン、n5-メチル-グルタミン、システイン-s-アセトアミドリジン、2,4-ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノプロパン酸、2,8-ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ-アジピン酸、アスパラギン酸、またはチアリジンから選択され、好ましくは、X24は、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノプロパン酸、2,8-ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ-アジピン酸、アスパラギン、アスパラギン酸、またはチアリジンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11は、ノルロイシン、6-ヒドロキシ-ノルロイシン、ノルバリン、5-オキソ-ノルロイシン、2-アミノヘプタン酸、メチオニン、エチオニン、ヒドロキシ-メチオニン、s-オキシメチオニン、メチオニンスルホン、またはメチオニンスルホキシドから選択され、X24は、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、またはアスパラギンから選択され、好ましくは、X24は、リジンまたは2,4-ジアミノ酪酸である。
別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、かかるX24は、アスパラギン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-グルタミン、n-メチル-アスパラギン、n5-メチル-グルタミン、システイン-s-アセトアミド;リジン、2,4-ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノプロパン酸、2,8-ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ-アジピン酸、アスパラギン酸、またはチアリジンから選択され、好ましくは、X24は、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノプロパン酸、2,8-ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ-アジピン酸、アスパラギン、アスパラギン酸、またはチアリジンから選択される。
好ましい一実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はリジン、2,4-ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、オルニチン、またはアスパラギンであり、好ましくは、X24はオルニチン、アスパラギン酸、リジン、または2,4-ジアミノ酪酸である。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はオルニチン、アスパラギン酸、2,4-ジアミノ酪酸、またはアスパラギンである。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はオルニチン、リジン、アスパラギン、またはアスパラギン酸である。好ましい一実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はオルニチン、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、またはアスパラギンから選択される。好ましい一実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はリジン、2,4-ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、またはアスパラギンから選択される。
別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、オルニチン、セリン、グルタミン、グリシンまたはアスパラギンから選択され、好ましくは、X24はオルニチン、アスパラギン酸、リジン、または2,4-ジアミノ酪酸から選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は2,4-ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、オルニチンセリン、グルタミン、グリシンまたはアスパラギンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はオルニチン、リジン、アスパラギン、セリン、グルタミン、グリシンまたはアスパラギン酸から選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はオルニチン、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、セリン、グルタミン、グリシンまたはアスパラギンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はリジン、2,4-ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、セリン、グルタミン、グリシンまたはアスパラギンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はセリン、グルタミン、グリシンまたはアスパラギンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はセリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はセリン、またはグルタミンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はセリン、またはグルタミンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はセリンである。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はグルタミンである。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はアスパラギンである。
別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はアスパラギン酸、リジン、または2,4-ジアミノ酪酸である。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はアスパラギン酸、2,4-ジアミノ酪酸、またはアスパラギンである。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はアスパラギン酸、2,4-ジアミノ酪酸、またはオルニチンである。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はリジン、アスパラギン、またはアスパラギン酸である。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はリジン、アスパラギン、またはオルニチンである。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はリジン、オルニチン、またはアスパラギン酸である。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はオルニチン、アスパラギン、またはアスパラギン酸である。好ましい一実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、またはアスパラギンから好ましい一実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、またはオルニチンから選択される。好ましい一実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、アスパラギン、2,4-ジアミノ酪酸、またはオルニチンから選択される。
別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、アスパラギン酸、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、アスパラギン酸、2,4-ジアミノ酪酸、アスパラギン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、アスパラギン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、リジン、アスパラギン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、リジン、アスパラギン、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、オルニチン、アスパラギン、またはアスパラギン酸から選択される。好ましい一実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、アスパラギン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。好ましい一実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。好ましい一実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、アスパラギン、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。
より好ましい一実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はリジンまたは2,4-ジアミノ酪酸である。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は2,4-ジアミノ酪酸またはアスパラギンである。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は2,4-ジアミノ酪酸またはアスパラギン酸である。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は2,4-ジアミノ酪酸またはオルニチンである。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はリジンまたはアスパラギンである。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はリジンまたはオルニチンである。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はアスパラギン酸またはリジンである。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はアスパラギン酸またはアスパラギンである。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はオルニチンまたはアスパラギンである。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はアスパラギン酸またはオルニチンである。
より好ましい一実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はリジン、2,4-ジアミノ酪酸、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は2,4-ジアミノ酪酸、アスパラギン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は2,4-ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はリジン、アスパラギン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はリジン、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はアスパラギン酸、リジン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はアスパラギン酸、アスパラギン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はオルニチン、アスパラギン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はアスパラギン酸、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。
別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はアスパラギン酸である。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はアスパラギンである。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はオルニチンである。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は2,4-ジアミノ酪酸である。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はリジンである。
別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はアスパラギン酸、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はアスパラギン、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はオルニチン、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はリジン、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。
好ましい一実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)のC末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、2-アミノ酪酸、2-アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または2-アミノヘプタン酸から選択される。別の好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)のC末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、2-アミノ酪酸、2-アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、2-アミノヘプタン酸、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。
別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はオルニチン、アスパラギン酸、2,4-ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、2-アミノ酪酸、2-アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または2-アミノヘプタン酸から選択される。別のより好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は2,4-ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、より好ましくは、X24は2,4-ジアミノ酪酸、またはリジンであり、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、2-アミノ酪酸、2-アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または2-アミノヘプタン酸から選択される。
別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、セリン、グルタミン、グリシン、オルニチン、アスパラギン酸、2,4-ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンから選択され、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、2-アミノ酪酸、2-アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または2-アミノヘプタン酸から選択される。別のより好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、セリン、グルタミン、グリシン、2,4-ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンから選択され、より好ましくは、X24は、セリン、グルタミン、グリシン、2,4-ジアミノ酪酸、またはリジンから選択され、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、2-アミノ酪酸、2-アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または2-アミノヘプタン酸から選択される。
別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、セリン、グルタミン、グリシン、またはアスパラギンから、好ましくは、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択され;かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、2-アミノ酪酸、2-アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または2-アミノヘプタン酸から選択され;好ましくは、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、D-立体異性体である。別のより好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、セリン、グルタミン、グリシン、またはアスパラギンから、好ましくは、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択され;かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、2-アミノ酪酸、2-アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または2-アミノヘプタン酸から選択され;好ましくは、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、D-立体異性体である。
別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はオルニチン、アスパラギン酸、2,4-ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、D-アミノ酸である。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はオルニチン、アスパラギン酸、2,4-ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、2-アミノ酪酸、2-アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または2-アミノヘプタン酸のD-立体異性体から選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は2,4-ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、より好ましくは、X24は2,4-ジアミノ酪酸、またはリジンであり、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、D-アミノ酸である。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は2,4-ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、より好ましくは、X24は2,4-ジアミノ酪酸、またはリジンであり、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、2-アミノ酪酸、2-アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または2-アミノヘプタン酸のD-立体異性体から選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はオルニチン、アスパラギン酸、2,4-ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、アラニン、好ましくは、D-アラニンである。別のより好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は2,4-ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、より好ましくは、X24は2,4-ジアミノ酪酸、またはリジンであり、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、アラニン、好ましくは、D-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、セリン、グルタミン、グリシン、オルニチン、アスパラギン酸、2,4-ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンから選択され、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、D-アミノ酸である。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、セリン、グルタミン、グリシン、オルニチン、アスパラギン酸、2,4-ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンから選択され、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、2-アミノ酪酸、2-アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または2-アミノヘプタン酸のD-立体異性体から選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、セリン、グルタミン、グリシン、2,4-ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンから選択され、より好ましくは、X24は、セリン、グルタミン、グリシン、2,4-ジアミノ酪酸、またはリジンから選択され、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、D-アミノ酸である。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、セリン、グルタミン、グリシン、2,4-ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、より好ましくは、X24は、セリン、グルタミン、グリシン、2,4-ジアミノ酪酸、またはリジンから選択され、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、2-アミノ酪酸、2-アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または2-アミノヘプタン酸のD-立体異性体から選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、セリン、グルタミン、グリシン、オルニチン、アスパラギン酸、2,4-ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンから選択され、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、アラニン、好ましくは、D-アラニンである。別のより好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、セリン、グルタミン、グリシン、2,4-ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンから選択され、より好ましくは、X24は、セリン、グルタミン、グリシン、2,4-ジアミノ酪酸、またはリジンから選択され、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、アラニン、好ましくは、D-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、かかるX1は、極性または疎水性アミノ酸である。好ましくは、X1は、アスパラギン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-l-グルタミン、n-メチル-アスパラギン、n5-メチル-グルタミン、システイン-s-アセトアミド;ロイシン、アロロイシン、アロイソロイシン、ホモロイシン、イソロイシン、2-アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、またはバリンのうちから選択される。別のより好ましい実施形態では、X1はアスパラギン、またはロイシンである。別のさらにより好ましい実施形態では、X1はアスパラギンである。別のさらにより好ましい実施形態では、X1はロイシンである。
別の好ましい実施形態では、かかるX1は、アスパラギン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-l-グルタミン、n-メチル-アスパラギン、n5-メチル-グルタミン、システイン-s-アセトアミド;ロイシン、アロロイシン、アロイソロイシン、ホモロイシン、イソロイシン、2-アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、バリン;セリン、ホモセリン、アロ-スレオニン、3,3-ジヒドロキシ-アラニン、2-アミノ-5-ヒドロキシペンタン酸、4-ヒドロキシ-l-スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、6-ヒドロキシ-l-ノルロイシン;またはグリシンから選択される。
別の好ましい実施形態では、かかるX1は、グルタミン;セリン、ホモセリン、アロ-スレオニン、3,3-ジヒドロキシ-アラニン、2-アミノ-5-ヒドロキシペンタン酸、4-ヒドロキシ-l-スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、6-ヒドロキシ-l-ノルロイシン;またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるX1は、セリン、ホモセリン、アロ-スレオニン、3,3-ジヒドロキシ-アラニン、2-アミノ-5-ヒドロキシペンタン酸、4-ヒドロキシ-l-スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、または6-ヒドロキシ-l-ノルロイシンから選択される。
別の好ましい実施形態では、かかるX1は、アスパラギン、グルタミン、ロイシン、セリン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるX1は、アスパラギン、グルタミン、セリン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるX1は、アスパラギン、またはセリンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるX1は、アスパラギン、またはグルタミンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるX1は、グルタミン、セリン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるX1はグリシンである。別の好ましい実施形態では、かかるX1はグルタミンである。別の好ましい実施形態では、かかるX1はセリンである。
別の好ましい実施形態では、かかるX1、X23、およびX24はそれぞれ、オルニチン、アスパラギン酸、リジン、アスパラギン、2,4-ジアミノ酪酸(Dab)、グルタミン、ロイシン、セリン、およびグリシンからなる群から独立して選択される。別の好ましい実施形態では、かかるX1、X23、およびX24はそれぞれ、アスパラギン、2,4-ジアミノ酪酸(Dab)、グルタミン、ロイシン、セリン、およびグリシンからなる群から独立して選択される。別の好ましい実施形態では、かかるX1、X23、およびX24はそれぞれ、アスパラギン、グルタミン、セリン、およびグリシンからなる群から独立して選択される。別の好ましい実施形態では、かかるX1、X23、およびX24はそれぞれ、グルタミン、セリン、およびグリシンからなる群から独立して選択される。別の好ましい実施形態では、かかるX1は、アスパラギン、グルタミン、ロイシン、セリン、またはグリシンから選択され;かかるX23は、アスパラギン、またはセリンから選択され;かかるX24は、アスパラギン、2,4-ジアミノ酪酸(Dab)、グルタミン、またはセリンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるX1はグルタミン、セリン、またはグリシンから選択され、かかるX23はセリンであり、かかるX24はグルタミン、またはセリンである。
別の好ましい実施形態では、かかるX2、X6、およびX22は互いに独立して、極性アミノ酸である。好ましくは、X2、X6、およびX22は互いに独立して、2-アミノ-5-ヒドロキシペンタン酸、アロ-スレオニン、4-クロロ-スレオニン、3,3-ジヒドロキシ-アラニン、4-ヒドロキシ-L-イソロイシン、(2s,3r)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸、ベータ-ヒドロキシ-ロイシン、ホモセリン、3-ヒドロキシ-l-バリン、4,5-ジヒドロキシ-イソロイシン、6-ヒドロキシ-l-ノルロイシン、s-(2-ヒドロキシエチル)-l-システイン、ホスホセリン、セリン、4-ヒドロキシ-l-スレオニン、スレオニン、ホスホスレオニン、またはヒドロキシノルバリンのうちから選択される。さらにより好ましくは、X2、X6およびX22は互いに独立してセリンである。別の好ましい実施形態では、X2およびX6はセリンである。別の好ましい実施形態では、X6およびX22はセリンである。別の好ましい実施形態では、X2およびX22はセリンである。別の好ましい実施形態では、X2、X6およびX22はセリンである。
別の好ましい実施形態では、かかるX3は、生理学的pH(約pH7)において酸性または負に帯電した側鎖を有するアミノ酸である。好ましくは、X3は、グルタメート、5-o-メチル-グルタミン酸、(3r)-3-メチル-l-グルタミン酸、(3s)-3-メチル-l-グルタミン酸、2s,4r-4-メチルグルタメート、4-ヒドロキシ-グルタミン酸、2-アミノアジピン酸、l-2-アミノ-6-メチレン-ピメリン酸、2-アミノ-6-オキソピメリン酸;3-メチル-アスパラギン酸、6-カルボキシリジン、アスパラギン酸、ベータ-ヒドロキシアスパラギン酸、3,3-ジメチルアスパラギン酸、または2-アミノ-プロパン二酸のうちから選択される。より好ましくは、X3は、グルタメート、5-o-メチル-グルタミン酸、(3r)-3-メチル-l-グルタミン酸、(3s)-3-メチル-l-グルタミン酸、2s,4r-4-メチルグルタメート、4-ヒドロキシ-グルタミン酸、2-アミノアジピン酸、l-2-アミノ-6-メチレン-ピメリン酸、または2-アミノ-6-オキソピメリン酸のうちから選択される。別のさらにより好ましい実施形態では、X3はグルタメートである。
別の好ましい実施形態では、かかるX5およびX7は互いに独立して、疎水性アミノ酸である。好ましくは、X5およびX7は互いに独立して、ロイシン、アロロイシン、アロイソロイシン、ホモロイシン、イソロイシン、2-アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、またはバリンのうちから選択される。より好ましくは、X5またはX7はロイシンである。別のよりさらに好ましい実施形態では、X5およびX7はロイシンである。
別の好ましい実施形態では、かかるX9およびX23は互いに独立して、極性アミノ酸である。好ましくは、X9およびX23は互いに独立して、アスパラギン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-l-グルタミン、n-メチル-アスパラギン、n5-メチル-グルタミン、またはシステイン-s-アセトアミドのうちから選択される。別のより好ましい実施形態では、X9またはX23はアスパラギンである。別のさらにより好ましい実施形態では、X9およびX23はアスパラギンである。
好ましくは、X9およびX23は互いに独立して、アスパラギン、グルタミン、セリン、またはグリシンのうちから選択される。別のより好ましい実施形態では、X9またはX23は、アスパラギン、グルタミン、セリン、またはグリシンから選択される。別のさらにより好ましい実施形態では、X9およびX23は共に、アスパラギン、グルタミン、セリン、またはグリシンから選択される。
別の好ましい実施形態では、かかるX10は、生理学的pH(約pH7)において酸性または負に帯電した側鎖を有するアミノ酸である。好ましくは、X10は、2-アミノ-6-オキソピメリン酸、3-メチル-アスパラギン酸、l-2-アミノ-6-メチレン-ピメリン酸、4-ヒドロキシ-グルタミン酸、6-カルボキシリジン、アスパラギン酸、ベータ-ヒドロキシアスパラギン酸、3,3-ジメチルアスパラギン酸、2-アミノ-プロパン二酸、グルタメート、5-o-メチル-グルタミン酸、(3r)-3-メチル-l-グルタミン酸、(3s)-3-メチル-l-グルタミン酸、2s,4r-4-メチルグルタメート、または2-アミノアジピン酸のうちから選択される。より好ましくは、X10は、3-メチル-アスパラギン酸、6-カルボキシリジン、アスパラギン酸、ベータ-ヒドロキシアスパラギン酸、3,3-ジメチルアスパラギン酸、または2-アミノ-プロパン二酸から選択される。別のさらにより好ましい実施形態では、X10はアスパラギン酸である。
別の好ましい実施形態では、かかるX26は疎水性または極性アミノ酸である。好ましくは、X26は、ロイシン、アロロイシン、アロイソロイシン、ホモロイシン、イソロイシン、2-アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、バリン;2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-l-グルタミン、n5-メチル-グルタミン、アスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、またはn-メチル-アスパラギンのうちから選択される。より好ましくは、X26はロイシン、またはグルタミンである。
別の好ましい実施形態では、かかるX27は、極性もしくは疎水性アミノ酸であるか、または生理学的pH(約pH7)において酸性もしくは負に帯電した側鎖を有するアミノ酸である。好ましくは、X27は、2-アミノ-5-ヒドロキシペンタン酸、アロ-スレオニン、4-クロロ-スレオニン、3,3-ジヒドロキシ-アラニン、4-ヒドロキシ-L-イソロイシン、(2s,3r)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸、ベータ-ヒドロキシ-ロイシン、ホモセリン、3-ヒドロキシ-l-バリン、4,5-ジヒドロキシ-イソロイシン、6-ヒドロキシ-l-ノルロイシン、s-(2-ヒドロキシエチル)-l-システイン、ホスホセリン、セリン、4-ヒドロキシ-l-スレオニン、スレオニン、ホスホスレオニン、ヒドロキシノルバリン;ロイシン、アロロイシン、アロイソロイシン、ホモロイシン、イソロイシン、2-アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、バリン;ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノプロパン酸、(2s)-2,8-ジアミノオクタン酸、リジン、オルニチン、またはチアリジンのうちから選択されるのうちから選択される。より好ましくは、X27はセリン、イソロイシン、またはリジンである。
別の好ましい実施形態では、かかるX28は、極性または疎水性アミノ酸である。好ましくは、X28は、2-アミノ-5-ヒドロキシペンタン酸、アロ-スレオニン、4-クロロ-スレオニン、3,3-ジヒドロキシ-アラニン、4-ヒドロキシ-L-イソロイシン、(2s,3r)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸、ベータ-ヒドロキシ-ロイシン、ホモセリン、3-ヒドロキシ-l-バリン、4,5-ジヒドロキシ-イソロイシン、6-ヒドロキシ-l-ノルロイシン、s-(2-ヒドロキシエチル)-l-システイン、ホスホセリン、セリン、4-ヒドロキシ-l-スレオニン、スレオニン、ホスホスレオニン、ヒドロキシノルバリン;ロイシン、アロロイシン、アロイソロイシン、ホモロイシン、イソロイシン、2-アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、またはバリンのうちから選択される。より好ましくは、X28はバリン、またはセリンである。
別の好ましい実施形態では、かかるX29は、疎水性アミノ酸であるか、または生理学的pH(約pH7)において負に帯電した側鎖を有するアミノ酸である。好ましくは、X29は、2-アリル-グリシン、2-アミノ酪酸、2-アミノヘプタン酸、アラニン、tertロイシン、ジエチルアラニン、ホモロイシン、3-メチル-l-アロイソロイシン、アロ-イソロイシン、イソロイシン、ロイシン、ビニルグリシン、ノルロイシン、ノルバリン、バリン;5-メチル-アルギニン、アルギニン、c-ガンマ-ヒドロキシアルギニン、シトルリン、2-アミノ-4-グアニジノ酪酸(butryric acid)、2-アミノ-3-グアニジノプロピオン酸、カナバニン、ホモアルギニン、またはチオ-シトルリンのD-もしくはL-立体異性体、好ましくは、D-立体異性体のうちから選択される。別の好ましい実施形態では、X29はD-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-アルギニンである。別のより好ましい実施形態では、X29はD-アラニン、またはD-アルギニンである。
別の好ましい実施形態では、かかるX30は、欠失であるか、または疎水性もしくは極性D-もしくはL-アミノ酸であり、好ましくは、X30は、疎水性もしくは極性アミノ酸D-アミノ酸である。好ましくは、X30は欠失であるか、またはX30は、2-アリル-グリシン、2-アミノ酪酸、2-アミノヘプタン酸、アラニン、tertロイシン、ジエチルアラニン、ホモロイシン、3-メチル-l-アロイソロイシン、アロ-イソロイシン、イソロイシン、ロイシン、ビニルグリシン、ノルロイシン、ノルバリン、バリン;2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-l-グルタミン、n5-メチル-グルタミン、アスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、またはn-メチル-アスパラギンのD-もしくはL-立体異性体、好ましくは、D-立体異性体のうちから選択される。別の好ましい実施形態では、X30はD-もしくはL-グルタミン、またはD-もしくはL-アラニンである。別のより好ましい実施形態では、X30はD-グルタミン、またはD-アラニンである。別のさらにより好ましい実施形態では、X30はD-アラニンである。
好ましい一実施形態では、X30は欠失であり、X29はアラニン、好ましくは、D-アラニンである。別の好ましい実施形態では、X30はアラニン、好ましくは、D-アラニンであり、X29はアルギニンである。
別の好ましい実施形態では、X1はアスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートである。
別の好ましい実施形態では、X1はセリン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートである。別の好ましい実施形態では、X1はセリン、アスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートである。別の好ましい実施形態では、X1はセリンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートである。
別の好ましい実施形態では、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンである。
別の好ましい実施形態では、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニン、好ましくは、X11はノルロイシンである。
別の好ましい実施形態では、X22はセリン、X23はアスパラギンであり、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、X22はセリンであり、X23は、アスパラギン、セリン、グリシン、またはグルタミンから選択され、X24は、セリン、グリシン、グルタミン、Dab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンから選択される。別の好ましい実施形態では、X22はセリンであり、X23およびX24は、グルタミン、グリシン、セリン、またはアスパラギンから選択される。別の好ましい実施形態では、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリン、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、X30は、欠失、D-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、X1はアスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンである。別の好ましい実施形態では、X1はアスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンである。別の好ましい実施形態では、X1はアスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X22はセリンであり、X23はアスパラギンであり、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、X1はアスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、X30は、欠失、D-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、X1はアスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンである。別の好ましい実施形態では、X1はアスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンである。別の好ましい実施形態では、X1はアスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X22はセリンであり、X23はアスパラギンであり、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、X1はアスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、X30は、欠失、D-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンである。別の好ましい実施形態では、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X22はセリンであり、X23はアスパラギンであり、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X22はセリンであり、X23は、アスパラギン、セリン、グリシン、グルタミンから選択され、X24は、セリン、グリシン、グルタミン、Dab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンから選択され、好ましくは、X24およびX23は、アスパラギン、セリン、グリシン、またはグルタミンである。別の好ましい実施形態では、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、X30は、欠失、D-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンであり、X22はセリンであり、X23はアスパラギンであり、およびX24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンであり好ましくは、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンであり、X22はセリンであり、X23はセリン、グリシン、グルタミン、アスパラギンであり、およびX24は、セリン、グリシン、グルタミン、Dab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンから選択され、好ましくは、X23およびX24は、セリン、グリシン、グルタミン、アスパラギンから選択される。別の好ましい実施形態では、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンであり、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、およびX30はD-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30は欠失、D-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、X22はセリンであり、X23はアスパラギンであり、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、またはリジンであり、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、X30は、欠失、D-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、X22はセリンであり、X23はアスパラギン、セリン、グリシン、グルタミンであり、X24はセリン、グリシン、グルタミン、Dab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンであり、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、X30は欠失、D-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。別の好ましい実施形態では、X1はアスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンである。別の好ましい実施形態では、X1はアスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X22はセリンであり、X23はアスパラギンであり、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、X1はアスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、X30は欠失、D-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、X1はセリン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンである。別の好ましい実施形態では、X1はセリン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X22はセリンであり、X23はセリン、グリシン、グルタミン、アスパラギンであり、X24はセリン、グリシン、グルタミンDab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、X1はセリン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、X30は欠失、D-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、X1はアスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンであり、X22はセリンであり、X23はアスパラギンであり、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、X1はアスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンであり、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、X30はD-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30は欠失、D-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、X1は、セリン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、またはロイシンから選択され、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンであり、X22はセリンであり、X23は、セリン、グリシン、グルタミン、アスパラギンから選択され、X24は、セリン、グリシン、グルタミン、Dab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、X1は、セリン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、またはロイシンから選択され、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンであり、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、X30はD-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30は欠失、D-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンであり、X22はセリンであり、X23はアスパラギンであり、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンであり、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、X30はD-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。別の好ましい実施形態では、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X22はセリンであり、X23はアスパラギンであり、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、またはリジンであり、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、X30は欠失、D-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。別の好ましい実施形態では、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンであり、X22はセリンであり、X23はアスパラギンであり、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、またはリジンであり、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、X30は欠失、D-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30はD-もしくはL-アラニンであり、より好まし、X30はD-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンであり、X22はセリンであり、X23は、セリン、グリシン、グルタミン、アスパラギンから選択され、X24は、セリン、グリシン、グルタミン、Dab(2,4-ジアミノ酪酸),オルニチン、アスパラギン酸、アスパラギン、またはリジンから選択される。別の好ましい実施形態では、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X22はセリンであり、X23は、セリン、グリシン、グルタミン、アスパラギンから選択され、X24は、セリン、グリシン、グルタミン、オルニチン、アスパラギン酸、Dab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンから選択され、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、X30は欠失、D-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。別の好ましい実施形態では、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンであり、X22はセリンであり、X23は、セリン、グリシン、グルタミン、アスパラギンから選択され、X24は、セリン、グリシン、グルタミン、オルニチン、アスパラギン酸、Dab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンから選択され、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、X30は欠失、D-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、X1はアスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンであり、X22はセリンであり、X23はアスパラギンであり、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、またはリジンである。
別の好ましい実施形態では、X1は、グルタミン、セリン、グリシン、アスパラギン、またはロイシンから選択され、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンであり、X22はセリンであり、X23は、グルタミン、セリン、グリシン、アスパラギンから選択され、X24は、グルタミン、セリン、グリシン、オルニチン、アスパラギン酸、Dab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンから選択される。
別の好ましい実施形態では、X1はアスパラギンであり、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンであり、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、X30は欠失、D-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、X1は、グルタミン、セリン、グリシン、アスパラギン、またはロイシンから選択され、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンであり、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、X30は欠失、D-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、2-アミノ酪酸、2-アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または2-アミノヘプタン酸から選択される。
特定の一実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)のC末端アミノ酸は、D-アミノ酸であり、好ましくは、かかるC末端アミノ酸は、D-アラニン、D-ロイシン、D-バリン、D-ノルロイシン、D-ノルバリン、D-イソロイシン、D-ホモロイシン、D-ビニルグリシン、D-2-アミノ酪酸、D-2-アリルグリシン、D-アロロイシンD-アロイソロイシン、またはD-2-アミノヘプタン酸から選択される。
好ましい一実施形態では、かかるX2、X3、X5、X6、X7、X9、X10、X11、X22、X23、X24、X26、X27、X28、およびX29は互いに独立してL-アミノ酸である。
好ましい一実施形態では、プロリンP12、イソロイシンI13、スレオニンT14、アスパラギンN15、アスパラギン酸D16、グルタミンQ17、リジンK18およびK19、ならびにロイシンL20は互いに独立してL-アミノ酸である。
好ましい一実施形態では、C4、C8、C21、およびC25は互いに独立して、D-システイン、またはL-システイン、好ましくは、L-システインである。
好ましい一実施形態では、本発明の環状ペプチドは、かかるアミノ酸配列(I)からなる。
別の好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号1のかかるアミノ酸配列からなる。
別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、以下:
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Dab-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号2)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Lys-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号3)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asn-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号21)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asp-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号22)、または
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Orn-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号23)から選択されるアミノ酸である。
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Dab-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号2)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Lys-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号3)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asn-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号21)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asp-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号22)、または
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Orn-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号23)から選択されるアミノ酸である。
別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号2~5、21~36、または
配列番号39:NSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSS-Dab-CQSVRa、
配列番号40:NSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSNCQSVRa、
配列番号41:NSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSQCQSVRa、
配列番号42:NSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSSCQSVRa、
配列番号43:QSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSN-Dab-CQSVRa、
配列番号44:QSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSS-Dab-CQSVRa、
配列番号45:QSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSNCQSVRa、
配列番号46:QSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSQCQSVRa、
配列番号47:QSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSSCQSVRa、
配列番号48:SSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSN-Dab-CQSVRa、
配列番号49:SSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSS-Dab-CQSVRa、
配列番号50:SSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSNCQSVRa、
配列番号51:SSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSQCQSVRa、
配列番号52:SSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSSCQSVRa、
配列番号53:GSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSN-Dab-CQSVRa、
配列番号54:GSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSS-Dab-CQSVRa、
配列番号55:GSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSNCQSVRa、
配列番号56:GSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSQCQSVRa、または
配列番号57:GSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSSCQSVRaのいずれかから選択される。
配列番号39:NSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSS-Dab-CQSVRa、
配列番号40:NSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSNCQSVRa、
配列番号41:NSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSQCQSVRa、
配列番号42:NSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSSCQSVRa、
配列番号43:QSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSN-Dab-CQSVRa、
配列番号44:QSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSS-Dab-CQSVRa、
配列番号45:QSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSNCQSVRa、
配列番号46:QSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSQCQSVRa、
配列番号47:QSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSSCQSVRa、
配列番号48:SSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSN-Dab-CQSVRa、
配列番号49:SSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSS-Dab-CQSVRa、
配列番号50:SSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSNCQSVRa、
配列番号51:SSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSQCQSVRa、
配列番号52:SSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSSCQSVRa、
配列番号53:GSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSN-Dab-CQSVRa、
配列番号54:GSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSS-Dab-CQSVRa、
配列番号55:GSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSNCQSVRa、
配列番号56:GSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSQCQSVRa、または
配列番号57:GSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSSCQSVRaのいずれかから選択される。
別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号2または配列番号3から選択されるアミノ酸である。
別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号2のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号3のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号21のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号22のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号23のアミノ酸である。
別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号39のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号40のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号41のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号42のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号43のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号44のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号45のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号46のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号47のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号48のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号49のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号50のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号51のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号52のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号53のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号54のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号55のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号56のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号57のアミノ酸である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Dab-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号2)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Lys-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号3)、
Arg-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asn-Cys-Leu-Lys-Ser-ala(配列番号4)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Met-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asn-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号5)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asn-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号21)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asp-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号22)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Orn-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号23)、
Arg-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Lys-Cys-Leu-Lys-Ser-ala(配列番号24)、
Arg-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Dab-Cys-Leu-Lys-Ser-ala(配列番号25)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Met-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Lys-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号26)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Met-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Dab-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号27)、
Arg-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asp-Cys-Leu-Lys-Ser-ala(配列番号28)、
Arg-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Orn-Cys-Leu-Lys-Ser-ala(配列番号29)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Met-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asp-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号30)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Met-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Orn-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号31)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asn-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号32)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Lys-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号33)、または
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Dab-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号34)。
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asp-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号35)、または
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Orn-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号36)から選択される。
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Dab-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号2)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Lys-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号3)、
Arg-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asn-Cys-Leu-Lys-Ser-ala(配列番号4)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Met-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asn-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号5)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asn-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号21)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asp-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号22)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Orn-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号23)、
Arg-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Lys-Cys-Leu-Lys-Ser-ala(配列番号24)、
Arg-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Dab-Cys-Leu-Lys-Ser-ala(配列番号25)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Met-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Lys-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号26)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Met-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Dab-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号27)、
Arg-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asp-Cys-Leu-Lys-Ser-ala(配列番号28)、
Arg-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Orn-Cys-Leu-Lys-Ser-ala(配列番号29)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Met-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asp-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号30)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Met-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Orn-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号31)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asn-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号32)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Lys-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号33)、または
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Dab-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号34)。
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asp-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号35)、または
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Orn-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号36)から選択される。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号2~5、21-36、または配列番号39-57のいずれか1つから選択される。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、(配列番号2)、(配列番号3)、(配列番号4)、(配列番号5)、または(配列番号32)のいずれか1つから選択される。別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、(配列番号2)、(配列番号3)、(配列番号4)、または(配列番号32)のいずれか1つから選択される。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、(配列番号2)、(配列番号3)、(配列番号4)、(配列番号5)、(配列番号21)、(配列番号24)、(配列番号25)、(配列番号26)、(配列番号27)、(配列番号32)、(配列番号33)、または(配列番号34)のいずれか1つから選択される。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、(配列番号2)、(配列番号3)、(配列番号4)、(配列番号21)、(配列番号24)、(配列番号25)、(配列番号32)、(配列番号33)、または(配列番号34)のいずれか1つから選択される。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、(配列番号2)、(配列番号3)、(配列番号4)、(配列番号5)、(配列番号21)、(配列番号22)、(配列番号23)、(配列番号24)、(配列番号25)、(配列番号26)、(配列番号27)、(配列番号28)、(配列番号29)、(配列番号30)、(配列番号31)、(配列番号32)、(配列番号33)、(配列番号34)、(配列番号35)、または(配列番号36)のいずれか1つから選択される。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、(配列番号2)、(配列番号3)、(配列番号4)、(配列番号21)、(配列番号22)、(配列番号23)、(配列番号24)、(配列番号25)、(配列番号28)、(配列番号29(配列番号32)、(配列番号33)、(配列番号34)、(配列番号35)、または(配列番号36)のいずれか1つから選択される。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号2である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号3である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号4である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号5である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号21である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号22である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号23である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号24である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号25である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号26である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号27である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号28である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号29である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は配列番号30)である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号31である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号32である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号33である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号34である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号35である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号36である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号39である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号40である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号41である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号42である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号43である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号44である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号45である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号46である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号47である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号48である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号49である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号50である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号51である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号52である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号53である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号54である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号55である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号56である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号57である。特定の一実施形態では、本発明の環状ペプチドのかかるアミノ酸配列(I)は、(i)遊離アミノ基もしくはアセチル化されたN末端から選択されるN末端、および/または(ii)遊離カルボキシル基もしくはアミド化されたC末端から選択されるC末端、を含む。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号2である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号3である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号4である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号5である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号21である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号22である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号23である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号24である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号25である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号26である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号27である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号28である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号29である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は配列番号30)である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号31である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号32である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号33である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号34である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号35である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号36である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号39である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号40である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号41である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号42である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号43である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号44である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号45である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号46である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号47である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号48である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号49である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号50である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号51である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号52である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号53である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号54である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号55である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号56である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号57である。特定の一実施形態では、本発明の環状ペプチドのかかるアミノ酸配列(I)は、(i)遊離アミノ基もしくはアセチル化されたN末端から選択されるN末端、および/または(ii)遊離カルボキシル基もしくはアミド化されたC末端から選択されるC末端、を含む。
別の好ましい実施形態では、かかる環状ペプチドはさらにリンカーを含み、ここで、かかるリンカーは、かかるアミノ酸配列(I)に付着されており、かかるリンカーは、(i)少なくとも1つの付着部分、(ii)少なくとも1つのスペーサー部分、(iii)少なくとも1つの連結部分、または(iv)(i)、(ii)、および(iii)の任意の組み合わせ、を含む。
別の好ましい実施形態では、かかる環状ペプチドはさらにリンカーを含み、ここで、かかるリンカーは、かかるアミノ酸配列(I)に付着されており、かかるリンカーは、(i)1つの付着部分、(ii)1つのスペーサー部分、(iii)1つの連結部分、または(iv)(i)、(ii)、および(iii)の任意の組み合わせ、を含む。
別の好ましい実施形態では、かかる少なくとも1つの付着部分は、-O-NH2、-O-NH-(アミノオキシ部分)、-C(O)-CH2-O-NH2、-C(O)-CH2-O-NH-(アミノオキシアセチル部分)、-NH-NH2、-NH-NH-(ヒドラジン部分)、-E(O)-NH-NH2、または-E(O)-NH-NH-(ヒドラジド部分)を含むか、または好ましくはそれらからなり、式中、EはC、S(O)、またはPである。さらなる好ましい一実施形態では、かかる付着部分は、-O-NH2、-O-NH-(アミノオキシ部分)、-C(O)-CH2-O-NH2、-C(O)-CH2-O-NH-(アミノオキシアセチル部分)、-NH-NH2、-NH-NH-(ヒドラジン部分)、または(-C(O)-NH-NH2、-C(O)-NH-NH-(カルボヒドラジド部分)を含むか、または好ましくはそれらからなる。別のさらに好ましい実施形態では、かかる付着部分は、-O-NH2または-O-NH-(アミノオキシ部分)を含むか、または好ましくはそれらからなる。
別の好ましい実施形態では、かかる少なくとも1つのスペーサー部分は、NH2-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)n-C(O)-もしくは-NH-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)n-C(O)-(式中、nは、1~45、好ましくは、2~20、より好ましくは、6~8の整数である)、またはNH2-(CH2)m-C(O)-もしくは-NH-(CH2)m-C(O)-(式中、mは、2~45、好ましくは、2~20、より好ましくは、2~6の整数である)を含むか、または好ましくはそれらからなる。
別の好ましい実施形態では、かかる少なくとも1つの連結部分は、環状ペプチドと第2のペプチドとを架橋結合することができる。環状ペプチドと第2のペプチドとを架橋結合することのできる連結部分は当該技術分野においてよく知られている。本発明の一実施形態では、環状ペプチドと第2のペプチドとを架橋結合することのできるかかる連結部分は、グルタルアルデヒド部分、オクタンジアルデヒド部分、ジアルデヒド部分、スクシンアルデヒド部分などのアルデヒド部分;1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド部分などのカルボジイミド部分;グリオキソール部分;N-ヒドロキシ-スルホスクシンイミジル部分などのN-ヒドロキシ-スルホスクシンイミジル部分;カチオン性連結部分;ポリエチレングリコール部分;ベンゾイル安息香酸部分を含むか、またはそれらからなる。さらに好適な連結部分は、Pierce Catalog and Handbook、Pierce Chemical Company、Rockford(1997);Bioconjugate Techniques、Greg T.Hermanson、Pierce Biotechnology、Thermo Fisher Scientific、Rockford(2013)に列挙されており、かつEP 1321466 A1、DE 19821859 A1、US 6875737、US 5456911、US 5612036、US 5965532、WO 2001004135、WO 2001070685、US 20140302001 A1、US 6800728、US 20140171619 A1、US 8168190、WO 2012/166594 A1およびWO 2015/082501に記載されている。
一実施形態では、かかるリンカーは、少なくとも1つの、好ましくは、厳密に1つの付着部分である。別の実施形態では、かかるリンカーは、少なくとも1つの、好ましくは、厳密に1、2、または3つのスペーサー部分であり、1つより多いスペーサー部分の場合には、それらは、直接的または相互連絡基を介して、好ましく共に連結される。別の実施形態では、かかるリンカーは、少なくとも1つの、好ましくは、厳密に1つのスペーサー部分である。別の実施形態では、かかるリンカーは、少なくとも1つの、好ましくは、厳密に1つのリンク部分である。
別の実施形態では、かかるリンカーは、少なくとも1つの、好ましくは、厳密に1つの付着部分と、少なくとも1つの、好ましくは、厳密に1、2、または3つのスペーサー部分、さらに好ましくは、厳密に1つのスペーサー部分とを含む。別の実施形態では、かかるリンカーは、少なくとも1つの、好ましくは、厳密に1つの付着部分と、少なくとも1つの、好ましくは、厳密に1つの連結部分とを含む。別の実施形態では、かかるリンカーは、少なくとも1つの、好ましくは、厳密に1、2、または3つのスペーサー部分、さらに好ましくは、厳密に1つのスペーサー部分と、少なくとも1つの、好ましくは、厳密に1つの連結部分とを含む。別の実施形態では、かかるリンカーは、少なくとも1つの、好ましくは、厳密に1つの付着部分と、少なくとも1つの、好ましくは、厳密に1、2、または3つのスペーサー部分、さらに好ましくは、厳密に1つのスペーサー部分と、少なくとも1つの、好ましくは、厳密に1つの連結部分とを含む。
別の実施形態では、かかるリンカーは、少なくとも1つの付着部分と、少なくとも1つの、好ましくは、厳密に1つのスペーサー部分とを含み、ここで、少なくとも1つの付着部分は、かかるアミノ酸配列(I)のN末端に付着され、少なくとも1つのスペーサー部分は付着部分に付着される。
別の実施形態では、かかるリンカーは、少なくとも1つの付着部分と、少なくとも1つの、好ましくは、厳密に1つのスペーサー部分とを含み、ここで、少なくとも1つのスペーサー部分は、かかるアミノ酸配列(I)のN末端に付着され、少なくとも1つの付着部分はスペーサー部分に付着される。
別の実施形態では、かかる少なくとも1つのリンカーは、少なくとも1つの付着部分と、少なくとも1つの連結部分とを含み、ここで、少なくとも1つの付着部分は、かかるアミノ酸配列(I)のN末端に付着され、少なくとも1つの連結部分は付着部分に付着される。別の実施形態では、かかる少なくとも1つのリンカーは、少なくとも1つのスペーサー部分と、少なくとも1つの連結部分とを含み、ここで、少なくとも1つのスペーサー部分は、かかるアミノ酸配列(I)のN末端に付着され、少なくとも1つの連結部分は、少なくとも1つのスペーサー部分に付着される。
一実施形態では、かかる少なくとも1つのリンカーは、少なくとも1つの付着部分と、少なくとも1つのスペーサー部分と、少なくとも1つの連結部分とを含み、ここで、少なくとも1つの連結部分または少なくとも1つのスペーサー部分は、かかるアミノ酸配列(I)のN末端に付着される。別の実施形態では、少なくとも1つの付着部分は、かかるアミノ酸配列(I)のN末端に付着され、少なくとも1つのスペーサー部分は、付着部分に付着され、少なくとも1つの連結部分は、スペーサー部分に付着される。別の実施形態では、少なくとも1つのスペーサー部分は、アミノ酸配列(I)のN末端に付着され、少なくとも1つの付着部分は、スペーサー部分に付着され、少なくとも1つの連結部分は、付着部分に付着される。
好ましい一実施形態では、リンカーは、アミノ酸配列(I)に付着され、典型的には、かつ好ましくは、アミド結合を介してかかるアミノ酸配列(I)のN末端に、またはかかるアミノ酸配列(I)のアミノ酸の側鎖の遊離アミノ基に、好ましくは、かかるアミノ酸配列(I)のN末端に付着される。
好ましい一実施形態では、かかる連結部分は、かかる環状ペプチドと第2のペプチドのチオール基とを架橋結合することができる。好ましい一実施形態では、かかる連結部分は、マレイミド部分を含む。
好ましい一実施形態では、かかるリンカーは、かかるアミノ酸配列(I)に含まれるアミノ基に付着され、好ましくは、かかるリンカーは、(i)かかるアミノ酸配列(I)のN末端、または(ii)かかるアミノ酸配列(I)のアミノ酸の側鎖、の遊離アミノ基に付着される。好ましくは、リンカーは、アミド結合により、かかるアミノ酸配列(I)に含まれるかかるアミノ基に付着される。かかる側鎖は、好ましくは、アミノ酸リジンのものである。好ましい一実施形態では、X24はリジンであり、かかるリンカーは、X24の側鎖の遊離アミノ基に付着される。
環状ペプチドまたはコンジュゲートなどの、本明細書により本発明のリンカーを含む、本発明の化合物の場合、1つまたは複数の二重結合を含み、かかる二重結合は、(E)-または(Z)-配置、またはそれらの任意の比率での混合物のいずれかであり得る。同じことが、オキシム部分を含む本発明の好ましいリンカーについても当てはまる。故に、オキシム部分を含む本発明の好ましいリンカーは、故に、そのシン配置にかかるオキシム部分を有するかかるリンカー(および故にシン異性体として)、そのアンチ配置にかかるオキシム部分を有するかかるリンカー(および故にアンチ異性体として)、およびそれらの任意の比率での混合物のいずれかを含んでもよい。かかる二重結合またはかかるオキシム部分について本明細書にて提示される化学式では、これは、典型的には、かつ好ましくは、波線で表される。
さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(3)(配列番号16)、式(4)(配列番号17)、式(5)(配列番号18)、式(6)(配列番号19)、式(7)(配列番号20)、
のいずれか1つから選択された式を含み、好ましくは、それらである。
のいずれか1つから選択された式を含み、好ましくは、それらである。
さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(3)(配列番号16)を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(4)(配列番号17)を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(5)(配列番号18)を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(6)(配列番号19)を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(7)(配列番号20)を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(19)を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(20)を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(21)を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(22)を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(23)を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(24)を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(25)を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(26)を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(27)を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(28)を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(29)を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(30)を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(31)を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(32)を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(33)を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(34)を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(35)を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(36)を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(37)を含む、好ましくは、それである。
別の態様では、本発明は、(a)リポペプチドビルディングブロックと、(b)本発明の環状ペプチドとを含むコンジュゲートを提供し、ここで、かかるリポペプチドビルディングブロックは、(i)少なくとも1つのコイルドコイルペプチド鎖セグメントを含むペプチド部分と、(ii)2つまたは3つ、好ましくは、2つのヒドロカルビル鎖を含む脂質部分とからなり;かかる環状ペプチドは、かかるリポペプチドビルディングブロックに対して直接的またはリンカーを介して連結される。
別の態様では、本発明は、(a)リポペプチドビルディングブロックと、(b)環状ペプチドとを含むコンジュゲートを提供し、ここで、かかるリポペプチドビルディングブロックは、(i)少なくとも1つのコイルドコイルペプチド鎖セグメントを含むペプチド部分と、(ii)2つまたは3つ、好ましくは、2つのヒドロカルビル鎖を含む脂質部分とからなり;かかる環状ペプチドは、かかるリポペプチドビルディングブロックに対して直接的またはリンカーを介して連結され、かかる環状ペプチドは、アミノ酸配列(I)を含み、かかるアミノ酸配列(I)は、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-C4-X5-X6-X7-C8-X9-X10-X11-P12-I13-T14-N15-D16-Q17-K18-K19-L20-C21-X22-X23-X24-C25-X26-X27-X28-X29-X30(配列番号1)を含み、好ましくは、それらからなり、
式中、X1、X2、X3、X5、X6、X7、X9、X10、X11、X22、X23、X24、X26、X27、X28およびX29は互いに独立してアミノ酸であり、
C4、C8、C21、およびC25は互いに独立してシステインであり、
P12はプロリンであり、
I13はイソロイシンであり、
T14はスレオニンであり、
N15はアスパラギンであり、
D16はアスパラギン酸であり、
Q17はグルタミンであり、
K18およびK19は互いに独立してリジンであり、
L20はロイシンであり、
X30はアミノ酸または欠失であり、
かかるシステインC4およびC25は第1のジスルフィド結合を形成し、かかるシステインC8およびC21は第2のジスルフィド結合を形成する。
X1-X2-X3-C4-X5-X6-X7-C8-X9-X10-X11-P12-I13-T14-N15-D16-Q17-K18-K19-L20-C21-X22-X23-X24-C25-X26-X27-X28-X29-X30(配列番号1)を含み、好ましくは、それらからなり、
式中、X1、X2、X3、X5、X6、X7、X9、X10、X11、X22、X23、X24、X26、X27、X28およびX29は互いに独立してアミノ酸であり、
C4、C8、C21、およびC25は互いに独立してシステインであり、
P12はプロリンであり、
I13はイソロイシンであり、
T14はスレオニンであり、
N15はアスパラギンであり、
D16はアスパラギン酸であり、
Q17はグルタミンであり、
K18およびK19は互いに独立してリジンであり、
L20はロイシンであり、
X30はアミノ酸または欠失であり、
かかるシステインC4およびC25は第1のジスルフィド結合を形成し、かかるシステインC8およびC21は第2のジスルフィド結合を形成する。
環状ペプチドをリポペプチドビルディングブロックに対して付着させるために使用され得るコンジュゲーション手順は、当業者に周知である(例えば、Hermanson、G.T、Bioconjugate Techniques、2nd edition、Academic Press、2008を参照されたい)。担体タンパク質、ポリマー、デンドリマー、ナノ粒子、またはウイルス様粒子などの抗原送達系に対してペプチドまたは他の抗原をコンジュゲートするために使用される任意の方法は、かかる環状ペプチドをかかるリポペプチドビルディングブロックにコンジュゲートするために使用することができる。リポペプチドビルディングブロックのペプチド部分中のアミノ酸の側鎖の遊離アミノ基は、環状ペプチドまたはリンカーの反応性エステルにカップリングされ得る(例えば、N-ヒドロキシスクシンイミドエステルは、カルボン酸から調製される);ペプチド部分中のチオールは、リンカー中のマレイミド基にカップリングされ得る;アジドは、ペプチド部分中のアミノ酸残基の側鎖に組み込まれ、銅触媒の環化付加反応を用いて、アセチレン基を含有する環状ペプチドまたはリンカーにカップリングされ得る;およびペプチド部分中の他の求核剤(例えば、ヒドラジノ、ヒドロキシルアミノ、vic-アミノチオール基)は、環状ペプチドまたはリンカー中の求電子剤(例えば、アルデヒド、ケトン、活性エステル)にカップリングされ得る。選択的カップリングを達成するためにペプチド部分および環状ペプチドまたはリンカー中の2つの反応性基の位置を逆転させることが原理的には可能であることが明らかであろう。
本発明の環状ペプチドのすべての実施形態ならびに好ましいおよび非常に好ましい実施形態がさらに繰り返されるわけではないが、本明細書で記載される本発明の環状ペプチドのすべての実施形態ならびに好ましいおよび非常に好ましい実施形態は、本発明のすべての態様に対して、特に、本発明の環状ペプチドを含む本発明のコンジュゲートの態様に対して適用可能である。
好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、最大80アミノ酸の長さを有する。さらなる好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、最大60アミノ酸の長さを有する。さらなる好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、最大40アミノ酸の長さを有する。さらなる好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、最大30アミノ酸の長さを有する。
好ましい一実施形態では、かかるX11は、ノルロイシン、6-ヒドロキシ-ノルロイシン、ノルバリン、5-オキソ-ノルロイシン、2-アミノヘプタン酸、メチオニン、エチオニン、ヒドロキシ-メチオニン、s-オキシメチオニン、メチオニンスルホン、またはメチオニンスルホキシドから選択され、好ましくは、X11はノルロイシンである。
別の好ましい実施形態では、かかるX23は、アスパラギン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-グルタミン、n-メチル-アスパラギン、n5-メチル-グルタミン、またはシステイン-s-アセトアミドから選択され、好ましくは、X23はアスパラギンである。
別の好ましい実施形態では、かかるX23は、アスパラギン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-グルタミン、n-メチル-アスパラギン、n5-メチル-グルタミン、システイン-s-アセトアミド;セリン、ホモセリン、アロ-スレオニン、3,3-ジヒドロキシ-アラニン、2-アミノ-5-ヒドロキシペンタン酸、4-ヒドロキシ-l-スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、6-ヒドロキシ-l-ノルロイシン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるX23は、セリン、ホモセリン、アロ-スレオニン、3,3-ジヒドロキシ-アラニン、2-アミノ-5-ヒドロキシペンタン酸、4-ヒドロキシ-l-スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、および6-ヒドロキシ-l-ノルロイシンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるX23は、グルタミン、グリシン、アスパラギン、またはセリンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるX23は、グルタミン、グリシン、またはセリンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるX23は、アスパラギン、またはセリンである。さらなる好ましい一実施形態では、かかるX23はセリンである。さらなる好ましい一実施形態では、かかるX23はグルタミンである。さらなる好ましい一実施形態では、かかるX23はグリシンである。さらなる好ましい一実施形態では、かかるX23はアスパラギンである。
別の好ましい実施形態では、かかるX24は、アスパラギン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-グルタミン、n-メチル-アスパラギン、n5-メチル-グルタミン、システイン-s-アセトアミド;リジン、2,4-ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノプロパン酸、2,8-ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ-アジピン酸、チアリジン;アスパラギン酸、2-アミノ-6-オキソピメリン酸、3-メチル-アスパラギン酸、l-2-アミノ-6-メチレン-ピメリン酸、4-ヒドロキシ-グルタミン酸、6-カルボキシリジン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン酸、3,3-ジメチルアスパラギン酸、2-アミノ-プロパン二酸、グルタメート、5-o-メチル-グルタミン酸、(3r)-3-メチル-l-グルタミン酸、(3s)-3-メチル-l-グルタミン酸、2s,4r-4-メチルグルタメート、または2-アミノアジピン酸から選択される。
別の好ましい実施形態では、かかるX24は、アスパラギン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-グルタミン、n-メチル-アスパラギン、n5-メチル-グルタミン、またはシステイン-s-アセトアミドから選択される。
別の好ましい実施形態では、かかるX24は、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノプロパン酸、2,8-ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ-アジピン酸、またはチアリジンから選択される。
別の好ましい実施形態では、かかるX24は、2-アミノ-6-オキソピメリン酸、3-メチル-アスパラギン酸、l-2-アミノ-6-メチレン-ピメリン酸、4-ヒドロキシ-グルタミン酸、6-カルボキシリジン、アスパラギン酸、ベータ-ヒドロキシアスパラギン酸、3,3-ジメチルアスパラギン酸、2-アミノ-プロパン二酸、グルタメート、5-o-メチル-グルタミン酸、(3r)-3-メチル-l-グルタミン酸、(3s)-3-メチル-l-グルタミン酸、2s,4r-4-メチルグルタメート、または2-アミノアジピン酸から選択される。より好ましくは、X24は、3-メチル-アスパラギン酸、6-カルボキシリジン、アスパラギン酸、ベータ-ヒドロキシアスパラギン酸、3,3-ジメチルアスパラギン酸、または2-アミノ-プロパン二酸から選択される。
別の好ましい実施形態では、かかるX24は、アスパラギン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-グルタミン、n-メチル-アスパラギン、n5-メチル-グルタミン、システイン-s-アセトアミド;リジン、2,4-ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノプロパン酸、2,8-ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ-アジピン酸、アスパラギン酸、またはチアリジンから選択され、好ましくは、X24はリジン、2,4-ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノプロパン酸、2,8-ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ-アジピン酸、アスパラギン、チアリジンまたはアスパラギン酸から選択される。
別の好ましい実施形態では、X24は、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、アスパラギン、オルニチンまたはアスパラギン酸から選択される。別の好ましい実施形態では、X24は、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、またはアスパラギンから選択される。別のより好ましい実施形態では、X24は、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、またはアスパラギンから選択される。別の好ましい実施形態では、X24はリジンである。別の好ましい実施形態では、X24は2,4-ジアミノ酪酸である。別の好ましい実施形態では、X24はアスパラギンである。別の好ましい実施形態では、X24はアスパラギン酸である。別の好ましい実施形態では、X24はオルニチンである。
別の好ましい実施形態では、このようなX24は、アスパラギン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-グルタミン、n-メチル-アスパラギン、n5-メチル-グルタミン、システイン-s-アセトアミド;リジン、2,4-ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノプロパン酸、2,8-ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ-アジピン酸、チアリジン;アスパラギン酸、2-アミノ-6-オキソピメリン酸、3-メチル-アスパラギン酸、l-2-アミノ-6-メチレン-ピメリン酸、4-ヒドロキシ-グルタミン酸、6-カルボキシリジン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン酸、3,3-ジメチルアスパラギン酸、2-アミノ-プロパン二酸、グルタメート、5-o-メチル-グルタミン酸、(3r)-3-メチル-l-グルタミン酸、(3s)-3-メチル-l-グルタミン酸、2s,4r-4-メチルグルタメート、2-アミノアジピン酸;セリン、ホモセリン、アロ-スレオニン、3,3-ジヒドロキシ-アラニン、2-アミノ-5-ヒドロキシペンタン酸、4-ヒドロキシ-l-スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、6-ヒドロキシ-l-ノルロイシン、またはグリシンから選択される。
別の好ましい実施形態では、このようなX24は、アスパラギン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-グルタミン、n-メチル-アスパラギン、n5-メチル-グルタミン、システイン-s-アセトアミド;リジン、2,4-ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノプロパン酸、2,8-ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ-アジピン酸、チアリジン;セリン、ホモセリン、アロ-スレオニン、3,3-ジヒドロキシ-アラニン、2-アミノ-5-ヒドロキシペンタン酸、4-ヒドロキシ-l-スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、6-ヒドロキシ-l-ノルロイシン、またはグリシンから選択される。
別の好ましい実施形態では、X24は、アスパラギン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-グルタミン、n-メチル-アスパラギン、n5-メチル-グルタミン、システイン-s-アセトアミド;セリン、ホモセリン、アロ-スレオニン、3,3-ジヒドロキシ-アラニン、2-アミノ-5-ヒドロキシペンタン酸、4-ヒドロキシ-l-スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、6-ヒドロキシ-l-ノルロイシン、またはグリシンから選択される。
別の好ましい実施形態では、X24は、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-グルタミン、n5-メチル-グルタミン;セリン、ホモセリン、アロ-スレオニン、3,3-ジヒドロキシ-アラニン、2-アミノ-5-ヒドロキシペンタン酸、4-ヒドロキシ-l-スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、6-ヒドロキシ-l-ノルロイシン、またはグリシンから選択される。
別の好ましい実施形態では、X24は、アスパラギン、リジン、オルニチン、2,4-ジアミノ酪酸(Dab)、グルタミン、グリシン、またはセリンから選択される。別の好ましい実施形態では、X24は、グリシン、グルタミン、またはセリンである。別の好ましい実施形態では、X24は、グルタミン、またはセリンである。別の好ましい実施形態では、X24はセリンである。別の好ましい実施形態では、X24はグルタミンである。別の好ましい実施形態では、X24はグリシンである。
別の好ましい実施形態では、X11は、ノルロイシン、6-ヒドロキシ-ノルロイシン、ノルバリン、5-オキソ-ノルロイシン、2-アミノヘプタン酸、メチオニン、エチオニン、ヒドロキシ-メチオニン、s-オキシメチオニン、メチオニンスルホン、またはメチオニンスルホキシドから選択され、X24は、アスパラギン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-グルタミン、n-メチル-アスパラギン、n5-メチル-グルタミン、システイン-s-アセトアミドリジン、2,4-ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノプロパン酸、2,8-ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ-アジピン酸、アスパラギン酸、またはチアリジンから選択され、好ましくは、X24は、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノプロパン酸、2,8-ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ-アジピン酸、アスパラギン、アスパラギン酸、またはチアリジンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11は、ノルロイシン、6-ヒドロキシ-ノルロイシン、ノルバリン、5-オキソ-ノルロイシン、2-アミノヘプタン酸、メチオニン、エチオニン、ヒドロキシ-メチオニン、s-オキシメチオニン、メチオニンスルホン、またはメチオニンスルホキシドから選択され、X24は、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、またはアスパラギンから選択され、好ましくは、X24は、リジンまたは2,4-ジアミノ酪酸である。
別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、かかるX24は、アスパラギン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-グルタミン、n-メチル-アスパラギン、n5-メチル-グルタミン、システイン-s-アセトアミド;リジン、2,4-ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノプロパン酸、2,8-ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ-アジピン酸、アスパラギン酸、またはチアリジンから選択され、好ましくは、X24は、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノプロパン酸、2,8-ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ-アジピン酸、アスパラギン、アスパラギン酸、またはチアリジンから選択される。
好ましい一実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はリジン、2,4-ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、オルニチン、またはアスパラギンであり、好ましくは、X24はオルニチン、アスパラギン酸、リジン、または2,4-ジアミノ酪酸である。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はオルニチン、アスパラギン酸、2,4-ジアミノ酪酸、またはアスパラギンである。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、かつX24はオルニチン、リジン、アスパラギン、またはアスパラギン酸である。好ましい一実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はオルニチン、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、またはアスパラギンから選択される。好ましい一実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はリジン、2,4-ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、またはアスパラギンから選択される。
別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、オルニチン、セリン、グルタミン、グリシンまたはアスパラギンから選択され、好ましくは、X24はオルニチン、アスパラギン酸、リジン、または2,4-ジアミノ酪酸から選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は2,4-ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、オルニチンセリン、グルタミン、グリシンまたはアスパラギンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はオルニチン、リジン、アスパラギン、セリン、グルタミン、グリシンまたはアスパラギン酸から選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はオルニチン、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、セリン、グルタミン、グリシンまたはアスパラギンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はリジン、2,4-ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、セリン、グルタミン、グリシンまたはアスパラギンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はセリン、グルタミン、グリシンまたはアスパラギンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はセリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はセリン、またはグルタミンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はセリン、またはグルタミンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はセリンである。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はグルタミンである。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はアスパラギンである。
別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、 はアスパラギン酸、リジン、または2,4-ジアミノ酪酸である。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はアスパラギン酸、2,4-ジアミノ酪酸、またはアスパラギンである。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はアスパラギン酸、2,4-ジアミノ酪酸、またはオルニチンである。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はリジン、アスパラギン、またはアスパラギン酸である。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はリジン、アスパラギン、またはオルニチンである。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はリジン、オルニチン、またはアスパラギン酸である。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はオルニチン、アスパラギン、またはアスパラギン酸である。好ましい一実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、またはアスパラギンから好ましい一実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、またはオルニチンから選択される。好ましい一実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、アスパラギン、2,4-ジアミノ酪酸、またはオルニチンから選択される。
別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、アスパラギン酸、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、アスパラギン酸、2,4-ジアミノ酪酸、アスパラギン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、アスパラギン酸、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、リジン、アスパラギン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、リジン、アスパラギン、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、オルニチン、アスパラギン、またはアスパラギン酸から選択される。好ましい一実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、アスパラギン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。好ましい一実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。好ましい一実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、アスパラギン、2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。
より好ましい一実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はリジンまたは2,4-ジアミノ酪酸である。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は2,4-ジアミノ酪酸またはアスパラギンである。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は2,4-ジアミノ酪酸またはアスパラギン酸である。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は2,4-ジアミノ酪酸またはオルニチンである。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はリジンまたはアスパラギンである。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はリジンまたはオルニチンである。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はアスパラギン酸またはリジンである。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はアスパラギン酸またはアスパラギンである。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はオルニチンまたはアスパラギンである。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はアスパラギン酸またはオルニチンである。
より好ましい一実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はリジン、2,4-ジアミノ酪酸、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は2,4-ジアミノ酪酸、アスパラギン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は2,4-ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はリジン、アスパラギン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はリジン、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はアスパラギン酸、リジン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はアスパラギン酸、アスパラギン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はオルニチン、アスパラギン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はアスパラギン酸、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。
別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はアスパラギン酸である。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はアスパラギンである。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はオルニチンである。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は2,4-ジアミノ酪酸である。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はリジンである。
別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はアスパラギン酸、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はアスパラギン、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はオルニチン、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は2,4-ジアミノ酪酸、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はリジン、オルニチン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される。
別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はオルニチン、アスパラギン酸、2,4-ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、2-アミノ酪酸、2-アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または2-アミノヘプタン酸から選択される。別のより好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は2,4-ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、より好ましくは、X24は2,4-ジアミノ酪酸、またはリジンであり、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、2-アミノ酪酸、2-アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または2-アミノヘプタン酸から選択される。
別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、セリン、グルタミン、グリシン、オルニチン、アスパラギン酸、2,4-ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンから選択され、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、2-アミノ酪酸、2-アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または2-アミノヘプタン酸から選択される。別のより好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、セリン、グルタミン、グリシン、2,4-ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンから選択され、より好ましくは、X24は、セリン、グルタミン、グリシン、2,4-ジアミノ酪酸、またはリジンから選択され、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、2-アミノ酪酸、2-アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または2-アミノヘプタン酸から選択される。
別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、セリン、グルタミン、グリシン、またはアスパラギンから、好ましくは、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択され;かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、2-アミノ酪酸、2-アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または2-アミノヘプタン酸から選択され;好ましくは、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、D-立体異性体である。別のより好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、セリン、グルタミン、グリシン、またはアスパラギンから、好ましくは、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択され;かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、2-アミノ酪酸、2-アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または2-アミノヘプタン酸から選択され;好ましくは、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、D-立体異性体である。
別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はオルニチン、アスパラギン酸、2,4-ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、D-アミノ酸である。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はオルニチン、アスパラギン酸、2,4-ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、2-アミノ酪酸、2-アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または2-アミノヘプタン酸のD-立体異性体から選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は2,4-ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、より好ましくは、X24は2,4-ジアミノ酪酸、またはリジンであり、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、D-アミノ酸である。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は2,4-ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、より好ましくは、X24は2,4-ジアミノ酪酸、またはリジンであり、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、2-アミノ酪酸、2-アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または2-アミノヘプタン酸のD-立体異性体から選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24はオルニチン、アスパラギン酸、2,4-ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、アラニン、好ましくは、D-アラニンである。別のより好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は2,4-ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、より好ましくは、X24は2,4-ジアミノ酪酸、またはリジンであり、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、アラニン、好ましくは、D-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、セリン、グルタミン、グリシン、オルニチン、アスパラギン酸、2,4-ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンから選択され、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、D-アミノ酸である。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、セリン、グルタミン、グリシン、オルニチン、アスパラギン酸、2,4-ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンから選択され、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、2-アミノ酪酸、2-アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または2-アミノヘプタン酸のD-立体異性体から選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、セリン、グルタミン、グリシン、2,4-ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンから選択され、より好ましくは、X24は、セリン、グルタミン、グリシン、2,4-ジアミノ酪酸、またはリジンから選択され、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、D-アミノ酸である。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、セリン、グルタミン、グリシン、2,4-ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンであり、より好ましくは、X24は、セリン、グルタミン、グリシン、2,4-ジアミノ酪酸、またはリジンから選択され、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、2-アミノ酪酸、2-アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または2-アミノヘプタン酸のD-立体異性体から選択される。別の好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、セリン、グルタミン、グリシン、オルニチン、アスパラギン酸、2,4-ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンから選択され、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、アラニン、好ましくは、D-アラニンである。別のより好ましい実施形態では、X11はノルロイシンであり、X24は、セリン、グルタミン、グリシン、2,4-ジアミノ酪酸、リジンまたはアスパラギンから選択され、より好ましくは、X24は、セリン、グルタミン、グリシン、2,4-ジアミノ酪酸、またはリジンから選択され、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、アラニン、好ましくは、D-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、かかるX1は、極性または疎水性アミノ酸である。好ましくは、X1は、アスパラギン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-l-グルタミン、n-メチル-アスパラギン、n5-メチル-グルタミン、システイン-s-アセトアミド;ロイシン、アロロイシン、アロイソロイシン、ホモロイシン、イソロイシン、2-アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、またはバリンのうちから選択される。別のより好ましい実施形態では、X1はアスパラギン、またはロイシンである。別のさらにより好ましい実施形態では、X1はアスパラギンである。別のさらにより好ましい実施形態では、X1はロイシンである。
別の好ましい実施形態では、かかるX1は、アスパラギン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-l-グルタミン、n-メチル-アスパラギン、n5-メチル-グルタミン、システイン-s-アセトアミド;ロイシン、アロロイシン、アロイソロイシン、ホモロイシン、イソロイシン、2-アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、バリン;セリン、ホモセリン、アロ-スレオニン、3,3-ジヒドロキシ-アラニン、2-アミノ-5-ヒドロキシペンタン酸、4-ヒドロキシ-l-スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、6-ヒドロキシ-l-ノルロイシン;、またはグリシンから選択される。
別の好ましい実施形態では、かかるX1は、グルタミン;セリン、ホモセリン、アロ-スレオニン、3,3-ジヒドロキシ-アラニン、2-アミノ-5-ヒドロキシペンタン酸、4-ヒドロキシ-l-スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、6-ヒドロキシ-l-ノルロイシン;またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるX1は、セリン、ホモセリン、アロ-スレオニン、3,3-ジヒドロキシ-アラニン、2-アミノ-5-ヒドロキシペンタン酸、4-ヒドロキシ-l-スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、または6-ヒドロキシ-l-ノルロイシンから選択される。
別の好ましい実施形態では、かかるX1は、アスパラギン、グルタミン、ロイシン、セリン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるX1は、アスパラギン、グルタミン、セリン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるX1は、アスパラギン、またはセリンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるX1は、アスパラギン、またはグルタミンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるX1は、グルタミン、セリン、またはグリシンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるX1はグリシンである。別の好ましい実施形態では、かかるX1はグルタミンである。別の好ましい実施形態では、かかるX1はセリンである。
別の好ましい実施形態では、かかるX1、X23、およびX24はそれぞれ、オルニチン、アスパラギン酸、リジン、アスパラギン、2,4-ジアミノ酪酸(Dab)、グルタミン、ロイシン、セリン、およびグリシンからなる群から独立して選択される。別の好ましい実施形態では、かかるX1、X23、およびX24はそれぞれ、アスパラギン、2,4-ジアミノ酪酸(Dab)、グルタミン、ロイシン、セリン、およびグリシンからなる群から独立して選択される。別の好ましい実施形態では、かかるX1、X23、およびX24はそれぞれ、アスパラギン、グルタミン、セリン、およびグリシンからなる群から独立して選択される。別の好ましい実施形態では、かかるX1、X23、およびX24はそれぞれ、グルタミン、セリン、およびグリシンからなる群から独立して選択される。別の好ましい実施形態では、かかるX1は、アスパラギン、グルタミン、ロイシン、セリン、またはグリシンから選択され;かかるX23は、アスパラギン、またはセリンから選択され;かかるX24は、アスパラギン、2,4-ジアミノ酪酸(Dab)、グルタミン、またはセリンから選択される。別の好ましい実施形態では、かかるX1はグルタミン、セリン、またはグリシンから選択され、かかるX23はセリンであり、かかるX24はグルタミン、またはセリンである。
別の好ましい実施形態では、かかるX2、X6、およびX22は互いに独立して、極性アミノ酸である。好ましくは、X2、X6、およびX22は互いに独立して、2-アミノ-5-ヒドロキシペンタン酸、アロ-スレオニン、4-クロロ-スレオニン、3,3-ジヒドロキシ-アラニン、4-ヒドロキシ-L-イソロイシン、(2s,3r)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸、ベータ-ヒドロキシ-ロイシン、ホモセリン、3-ヒドロキシ-l-バリン、4,5-ジヒドロキシ-イソロイシン、6-ヒドロキシ-l-ノルロイシン、s-(2-ヒドロキシエチル)-l-システイン、ホスホセリン、セリン、4-ヒドロキシ-l-スレオニン、スレオニン、ホスホスレオニン、またはヒドロキシノルバリンのうちから選択される。さらにより好ましくは、X2、X6およびX22は互いに独立してセリンである。別の好ましい実施形態では、X2およびX6はセリンである。別の好ましい実施形態では、X6およびX22はセリンである。別の好ましい実施形態では、X2およびX22はセリンである。別の好ましい実施形態では、X2、X6およびX22はセリンである。
別の好ましい実施形態では、かかるX3は、生理学的pH(約pH7)において酸性または負に帯電した側鎖を有するアミノ酸である。好ましくは、X3は、グルタメート、5-o-メチル-グルタミン酸、(3r)-3-メチル-l-グルタミン酸、(3s)-3-メチル-l-グルタミン酸、2s,4r-4-メチルグルタメート、4-ヒドロキシ-グルタミン酸、2-アミノアジピン酸、l-2-アミノ-6-メチレン-ピメリン酸、2-アミノ-6-オキソピメリン酸;3-メチル-アスパラギン酸、6-カルボキシリジン、アスパラギン酸、ベータ-ヒドロキシアスパラギン酸、3,3-ジメチルアスパラギン酸、または2-アミノ-プロパン二酸のうちから選択される。より好ましくは、X3は、グルタメート、5-o-メチル-グルタミン酸、(3r)-3-メチル-l-グルタミン酸、(3s)-3-メチル-l-グルタミン酸、2s,4r-4-メチルグルタメート、4-ヒドロキシ-グルタミン酸、2-アミノアジピン酸、l-2-アミノ-6-メチレン-ピメリン酸、または2-アミノ-6-オキソピメリン酸のうちから選択される。別のさらにより好ましい実施形態では、X3はグルタメートである。
別の好ましい実施形態では、かかるX5およびX7は互いに独立して、疎水性アミノ酸である。好ましくは、X5およびX7は互いに独立して、ロイシン、アロロイシン、アロイソロイシン、ホモロイシン、イソロイシン、2-アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、またはバリンのうちから選択される。より好ましくは、X5またはX7はロイシンである。別のよりさらに好ましい実施形態では、X5およびX7はロイシンである。
別の好ましい実施形態では、かかるX9およびX23は互いに独立して、極性アミノ酸である。好ましくは、X9およびX23は互いに独立して、アスパラギン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-l-グルタミン、n-メチル-アスパラギン、n5-メチル-グルタミン、またはシステイン-s-アセトアミドのうちから選択される。別のより好ましい実施形態では、X9またはX23はアスパラギンである。別のさらにより好ましい実施形態では、X9およびX23はアスパラギンである。
好ましくは、X9およびX23は互いに独立して、アスパラギン、グルタミン、セリン、またはグリシンのうちから選択される。別のより好ましい実施形態では、X9またはX23は、アスパラギン、グルタミン、セリン、またはグリシンから選択される。別のさらにより好ましい実施形態では、X9およびX23は共に、アスパラギン、グルタミン、セリン、またはグリシンから選択される。
別の好ましい実施形態では、かかるX10は、生理学的pH(約pH7)において酸性または負に帯電した側鎖を有するアミノ酸である。好ましくは、X10は、2-アミノ-6-オキソピメリン酸、3-メチル-アスパラギン酸、l-2-アミノ-6-メチレン-ピメリン酸、4-ヒドロキシ-グルタミン酸、6-カルボキシリジン、アスパラギン酸、ベータ-ヒドロキシアスパラギン酸、3,3-ジメチルアスパラギン酸、2-アミノ-プロパン二酸、グルタメート、5-o-メチル-グルタミン酸、(3r)-3-メチル-l-グルタミン酸、(3s)-3-メチル-l-グルタミン酸、2s,4r-4-メチルグルタメート、または2-アミノアジピン酸のうちから選択される。より好ましくは、X10は、3-メチル-アスパラギン酸、6-カルボキシリジン、アスパラギン酸、ベータ-ヒドロキシアスパラギン酸、3,3-ジメチルアスパラギン酸、または2-アミノ-プロパン二酸から選択される。別のさらにより好ましい実施形態では、X10はアスパラギン酸である。
別の好ましい実施形態では、かかるX26は疎水性または極性アミノ酸である。好ましくは、Xは、ロイシン、アロロイシン、アロイソロイシン、ホモロイシン、イソロイシン、2-アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、バリン;2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-l-グルタミン、n5-メチル-グルタミン、アスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、またはn-メチル-アスパラギンのうちから選択される。より好ましくは、X26はロイシン、またはグルタミンである。
別の好ましい実施形態では、かかるX27は、極性もしくは疎水性アミノ酸であるか、または生理学的pH(約pH7)において酸性もしくは負に帯電した側鎖を有するアミノ酸である。好ましくは、X27は、2-アミノ-5-ヒドロキシペンタン酸、アロ-スレオニン、4-クロロ-スレオニン、3,3-ジヒドロキシ-アラニン、4-ヒドロキシ-L-イソロイシン、(2s,3r)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸、ベータ-ヒドロキシ-ロイシン、ホモセリン、3-ヒドロキシ-l-バリン、4,5-ジヒドロキシ-イソロイシン、6-ヒドロキシ-l-ノルロイシン、s-(2-ヒドロキシエチル)-l-システイン、ホスホセリン、セリン、4-ヒドロキシ-l-スレオニン、スレオニン、ホスホスレオニン、ヒドロキシノルバリン;ロイシン、アロロイシン、アロイソロイシン、ホモロイシン、イソロイシン、2-アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、バリン;ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノプロパン酸、(2s)-2,8-ジアミノオクタン酸、リジン、オルニチン、またはチアリジンのうちから選択されるのうちから選択される。より好ましくは、X27は、セリン、イソロイシン、またはリジンである。
別の好ましい実施形態では、かかるX28は、極性または疎水性アミノ酸である。好ましくは、X28は、2-アミノ-5-ヒドロキシペンタン酸、アロ-スレオニン、4-クロロ-スレオニン、3,3-ジヒドロキシ-アラニン、4-ヒドロキシ-L-イソロイシン、(2s,3r)-2-アミノ-3-ヒドロキシ-4-メチルペンタン酸、ベータ-ヒドロキシ-ロイシン、ホモセリン、3-ヒドロキシ-l-バリン、4,5-ジヒドロキシ-イソロイシン、6-ヒドロキシ-l-ノルロイシン、s-(2-ヒドロキシエチル)-l-システイン、ホスホセリン、セリン、4-ヒドロキシ-l-スレオニン、スレオニン、ホスホスレオニン、ヒドロキシノルバリン;ロイシン、アロロイシン、アロイソロイシン、ホモロイシン、イソロイシン、2-アミノ酪酸、ノルロイシン、ノルバリン、またはバリンのうちから選択される。より好ましくは、X28はバリン、またはセリンである。
別の好ましい実施形態では、かかるX29は、疎水性アミノ酸であるか、または生理学的pH(約pH7)において負に帯電した側鎖を有するアミノ酸である。好ましくは、X29は、2-アリル-グリシン、2-アミノ酪酸、2-アミノヘプタン酸、アラニン、tertロイシン、ジエチルアラニン、ホモロイシン、3-メチル-l-アロイソロイシン、アロ-イソロイシン、イソロイシン、ロイシン、ビニルグリシン、ノルロイシン、ノルバリン、バリン;5-メチル-アルギニン、アルギニン、c-ガンマ-ヒドロキシアルギニン、シトルリン、2-アミノ-4-グアニジノ酪酪酸(butryric acid)、2-アミノ-3-グアニジノプロピオン酸、カナバニン、ホモアルギニン、またはチオ-シトルリンのD-もしくはL-立体異性体、好ましくは、D-立体異性体のうちから選択される。別の好ましい実施形態では、X29はD-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-アルギニンである。別のより好ましい実施形態では、X29はD-アラニン、またはD-アルギニンである。
別の好ましい実施形態では、かかるX30は。欠失であるか、または疎水性もしくは極性D-もしくはL-アミノ酸であり、好ましくは、X30は、疎水性もしくは極性アミノ酸D-アミノ酸である。好ましくは、X30は欠失であるか、またはX30は、2-アリル-グリシン、2-アミノ酪酸、2-アミノヘプタン酸、アラニン、tertロイシン、ジエチルアラニン、ホモロイシン、3-メチル-l-アロイソロイシン、アロ-イソロイシン、イソロイシン、ロイシン、ビニルグリシン、ノルロイシン、ノルバリン、バリン;2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-l-グルタミン、n5-メチル-グルタミン、アスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、またはn-メチル-アスパラギンのD-もしくはL-立体異性体、好ましくは、D-立体異性体のうちから選択される。別の好ましい実施形態では、X30はD-もしくはL-グルタミン、またはD-もしくはL-アラニンである。別のより好ましい実施形態では、X30はD-グルタミン、またはD-アラニンである。別のさらにより好ましい実施形態では、X30はD-アラニンである。
好ましい一実施形態では、X30は欠失であり、X29はアラニン、好ましくは、D-アラニンである。別の好ましい実施形態では、X30はアラニン、好ましくは、D-アラニンであり、X29はアルギニンである。
別の好ましい実施形態では、X1はアスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートである。
別の好ましい実施形態では、X1はセリン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートである。別の好ましい実施形態では、X1はセリン、アスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートである。別の好ましい実施形態では、X1はセリンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートである。
別の好ましい実施形態では、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンである。
別の好ましい実施形態では、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニン、好ましくは、X11はノルロイシンである。
別の好ましい実施形態では、X22はセリン、X23はアスパラギンであり、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、X22はセリンであり、X23は、アスパラギン、セリン、グリシン、またはグルタミンから選択され、X24は、セリン、グリシン、グルタミン、Dab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンから選択される。別の好ましい実施形態では、X22はセリンであり、X23およびX24は、グルタミン、グリシン、セリン、またはアスパラギンから選択される。
別の好ましい実施形態では、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリン、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、X30は、欠失、D-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、X1はアスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンである。別の好ましい実施形態では、X1はアスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンである。別の好ましい実施形態では、X1はアスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X22はセリンであり、X23はアスパラギンであり、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、X1はアスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、X30は、欠失、D-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、X1はアスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンである。別の好ましい実施形態では、X1はアスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンである。別の好ましい実施形態では、X1はアスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X22はセリンであり、X23はアスパラギンであり、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、X1はアスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、X30は、欠失、D-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンである。別の好ましい実施形態では、X5はロイシン、X6はセリン、X7はロイシン、X22はセリン、X23はアスパラギン、およびX24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジン、好ましくは、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X22はセリンであり、X23は、アスパラギン、セリン、グリシン、グルタミンから選択され、X24は、セリン、グリシン、グルタミン、Dab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンから選択され、好ましくは、X24およびX23は、アスパラギン、セリン、グリシン、またはグルタミンである。別の好ましい実施形態では、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、X30は、欠失、D-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンであり、X22はセリンであり、X23はアスパラギンであり、およびX24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンであり好ましくは、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンであり、X22はセリンであり、X23はセリン、グリシン、グルタミン、アスパラギンであり、およびX24は、セリン、グリシン、グルタミン、Dab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンから選択され、好ましくは、X23およびX24は、セリン、グリシン、グルタミン、アスパラギンから選択される。別の好ましい実施形態では、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンであり、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、およびX30はD-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30は欠失、D-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、X22はセリンであり、X23はアスパラギンであり、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、またはリジンであり、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、およびX30は、欠失、D-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、X22はセリンであり、X23はアスパラギン、セリン、グリシン、グルタミンであり、X24はセリン、グリシン、グルタミン、Dab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンであり、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンでありX29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、およびX30は欠失、D-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、X1はアスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、およびX11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンである。別の好ましい実施形態では、X1はアスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X22はセリンであり、X23はアスパラギンであり、およびX24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、X1はアスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、およびX30は欠失、D-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、X1はセリン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、およびX11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンである。別の好ましい実施形態では、X1はセリン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X22はセリンであり、X23はセリン、グリシン、グルタミン、アスパラギンであり、およびX24はセリン、グリシン、グルタミン Dab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、X1はセリン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、およびX30は欠失、D-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、X1はアスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンであり、X22はセリンであり、X23はアスパラギンであり、およびX24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、X1はアスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンであり、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、およびX30はD-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30は欠失、D-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、X1は、セリン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、またはロイシンから選択され、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンであり、X22はセリンであり、X23は、セリン、グリシン、グルタミン、アスパラギンから選択され、およびX24は、セリン、グリシン、グルタミン、Dab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、X1は、セリン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、またはロイシンから選択され、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンであり、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、およびX30はD-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30は欠失、D-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンであり、X22はセリンであり、X23はアスパラギンであり、およびX24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、またはリジンである。別の好ましい実施形態では、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンであり、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、およびX30はD-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。別の好ましい実施形態では、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X22はセリンであり、X23はアスパラギンであり、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、またはリジンであり、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、およびX30は欠失、D-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。別の好ましい実施形態では、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンであり、X22はセリンであり、X23はアスパラギンであり、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、またはリジンであり、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、およびX30は欠失、D-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30はD-もしくはL-アラニンであり、より好まし、X30はD-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンであり、X22はセリンであり、X23は、セリン、グリシン、グルタミン、アスパラギンから選択され、およびX24は、セリン、グリシン、グルタミン、Dab(2,4-ジアミノ酪酸),オルニチン、アスパラギン酸、アスパラギン、またはリジンから選択される。別の好ましい実施形態では、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X22はセリンであり、X23は、セリン、グリシン、グルタミン、アスパラギンから選択され、X24は、セリン、グリシン、グルタミン、オルニチン、アスパラギン酸、Dab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンから選択され、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、およびX30は欠失、D-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。別の好ましい実施形態では、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンであり、X22はセリンであり、X23は、セリン、グリシン、グルタミン、アスパラギンから選択され、X24は、セリン、グリシン、グルタミン、オルニチン、アスパラギン酸、Dab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンから選択され、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、およびX30は欠失、D-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、X1はアスパラギン、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンであり、X22はセリンであり、X23はアスパラギンであり、およびX24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンであり、好ましくは、X24はDab(2,4-ジアミノ酪酸)、またはリジンである。
別の好ましい実施形態では、X1は、グルタミン、セリン、グリシン、アスパラギン、またはロイシンから選択され、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンであり、X22はセリンであり、X23は、グルタミン、セリン、グリシン、アスパラギンから選択され、およびX24は、グルタミン、セリン、グリシン、オルニチン、アスパラギン酸、Dab(2,4-ジアミノ酪酸)、アスパラギン、またはリジンから選択される。別の好ましい実施形態では、X1はアスパラギンであり、またはロイシンであり、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンであり、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、およびX30は欠失、D-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、X1は、グルタミン、セリン、グリシン、アスパラギン、またはロイシンから選択され、X2はセリンであり、X3はグルタメートであり、X5はロイシンであり、X6はセリンであり、X7はロイシンであり、X9はアスパラギンであり、X10はアスパラギン酸であり、X11はノルロイシン、またはメチオニンであり、好ましくは、X11はノルロイシンであり、X26はグルタミン、またはロイシンであり、X27はセリン、リジン、またはイソロイシンであり、X28はバリンであり、X29はD-もしくはL-アルギニン、またはD-もしくはL-アラニンであり、好ましくは、X29はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X29はD-アラニンであり、およびX30は欠失、D-もしくはL-アラニン、またはD-もしくはL-グルタミンであり、好ましくは、X30はD-もしくはL-アラニンであり、より好ましくは、X30はD-アラニンである。
別の好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)のかかるC末端アミノ酸は、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、2-アミノ酪酸、2-アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、または2-アミノヘプタン酸から選択される。
特定の一実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)のC末端アミノ酸は、D-アミノ酸であり、好ましくは、かかるC末端アミノ酸は、D-アラニン、D-ロイシン、D-バリン、D-ノルロイシン、D-ノルバリン、D-イソロイシン、D-ホモロイシン、D-ビニルグリシン、D-2-アミノ酪酸、D-2-アリルグリシン、D-アロロイシン、D-アロイソロイシン、またはD-2-アミノヘプタン酸から選択される。
好ましい一実施形態では、かかるX2、X3、X5、X6、X7、X9、X10、X11、X22、X23、X24、X26、X27、X28、およびX29は互いに独立してL-アミノ酸である。
好ましい一実施形態では、プロリンP12、イソロイシンI13、スレオニンT14、アスパラギンN15、アスパラギン酸D16、グルタミンQ17、リジンK18およびK19、ならびにロイシンL20は互いに独立してL-アミノ酸である。
好ましい一実施形態では、C4、C8、C21、およびC25は互いに独立して、D-システイン、またはL-システイン、好ましくは、L-システインである。
好ましい一実施形態では、本発明の環状ペプチドは、かかるアミノ酸配列(I)からなる。別の好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号1のかかるアミノ酸配列からなる。
別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1かかるアミノ酸配列は、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Dab-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号2)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Lys-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号3)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asn-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号21)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asp-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号22)、または
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Orn-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号23)から選択されるアミノ酸である。
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Dab-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号2)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Lys-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号3)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asn-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号21)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asp-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号22)、または
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Orn-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号23)から選択されるアミノ酸である。
別の非常に好ましい実施形態では、は、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号2または配列番号3から選択されるアミノ酸である。
別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号2~5、21~36、または
配列番号39:NSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSS-Dab-CQSVRa、
配列番号40:NSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSNCQSVRa、
配列番号41:NSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSQCQSVRa、
配列番号42:NSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSSCQSVRa、
配列番号43:QSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSN-Dab-CQSVRa、
配列番号44:QSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSS-Dab-CQSVRa、
配列番号45:QSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSNCQSVRa、
配列番号46:QSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSQCQSVRa、
配列番号47:QSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSSCQSVRa、
配列番号48:SSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSN-Dab-CQSVRa、
配列番号49:SSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSS-Dab-CQSVRa、
配列番号50:SSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSNCQSVRa、
配列番号51:SSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSQCQSVRa
配列番号52:SSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSSCQSVRa、
配列番号53:GSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSN-Dab-CQSVRa、
配列番号54:GSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSS-Dab-CQSVRa、
配列番号55:GSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSNCQSVRa、
配列番号56:GSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSQCQSVRa、または
配列番号57:GSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSSCQSVRaのいずれかから選択される。
配列番号39:NSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSS-Dab-CQSVRa、
配列番号40:NSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSNCQSVRa、
配列番号41:NSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSQCQSVRa、
配列番号42:NSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSSCQSVRa、
配列番号43:QSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSN-Dab-CQSVRa、
配列番号44:QSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSS-Dab-CQSVRa、
配列番号45:QSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSNCQSVRa、
配列番号46:QSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSQCQSVRa、
配列番号47:QSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSSCQSVRa、
配列番号48:SSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSN-Dab-CQSVRa、
配列番号49:SSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSS-Dab-CQSVRa、
配列番号50:SSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSNCQSVRa、
配列番号51:SSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSQCQSVRa
配列番号52:SSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSSCQSVRa、
配列番号53:GSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSN-Dab-CQSVRa、
配列番号54:GSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSS-Dab-CQSVRa、
配列番号55:GSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSNCQSVRa、
配列番号56:GSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSQCQSVRa、または
配列番号57:GSECLSLCND-Nle-PITNDQKKLCSSSCQSVRaのいずれかから選択される。
別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号2のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号3のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号21のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号22のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号23のアミノ酸である。
別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号39のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号40のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号41のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号42のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号43のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号44のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号45のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号46のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号47のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号48のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号49のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号50のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号51のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号52のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号53のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号54のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号55のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号56のアミノ酸である。別の非常に好ましい実施形態では、配列番号1のかかるアミノ酸配列は、配列番号57のアミノ酸である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Dab-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号2)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Lys-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号3)、
Arg-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asn-Cys-Leu-Lys-Ser-ala(配列番号4)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Met-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asn-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号5)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asn-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号21)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asp-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号22)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Orn-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号23)、
Arg-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Lys-Cys-Leu-Lys-Ser-ala(配列番号24)、
Arg-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Dab-Cys-Leu-Lys-Ser-ala(配列番号25)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Met-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Lys-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号26)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Met-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Dab-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号27)、
Arg-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asp-Cys-Leu-Lys-Ser-ala(配列番号28)、
Arg-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Orn-Cys-Leu-Lys-Ser-ala(配列番号29)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Met-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asp-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号30)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Met-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Orn-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号31)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asn-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号32)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Lys-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号33)、または
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Dab-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号34)。
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asp-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号35)、または
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Orn-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号36)から選択される。
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Dab-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号2)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Lys-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号3)、
Arg-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asn-Cys-Leu-Lys-Ser-ala(配列番号4)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Met-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asn-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号5)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asn-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号21)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asp-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号22)、
Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Orn-Cys-Gln-Ser-Val-Arg-ala(配列番号23)、
Arg-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Lys-Cys-Leu-Lys-Ser-ala(配列番号24)、
Arg-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Dab-Cys-Leu-Lys-Ser-ala(配列番号25)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Met-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Lys-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号26)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Met-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Dab-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号27)、
Arg-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asp-Cys-Leu-Lys-Ser-ala(配列番号28)、
Arg-Leu-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Orn-Cys-Leu-Lys-Ser-ala(配列番号29)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Met-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asp-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号30)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Met-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Orn-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号31)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asn-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号32)、
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Lys-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号33)、または
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Dab-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号34)。
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Asp-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号35)、または
Pro-Val-Ser-Thr-Tyr-Met-Leu-Thr-Asn-Ser-Glu-Cys-Leu-Ser-Leu-Cys-Asn-Asp-Nle-Pro-Ile-Thr-Asn-Asp-Gln-Lys-Lys-Leu-Cys-Ser-Asn-Orn-Cys-Gln-Ile-Val-Arg-Gln-Gln-ala(配列番号36)から選択される。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、(配列番号2)、(配列番号3)、(配列番号4)、(配列番号5)、または(配列番号32)のいずれか1つから選択される。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、(配列番号2)、(配列番号3)、(配列番号4)、または(配列番号32)のいずれか1つから選択される。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、(配列番号2)、(配列番号3)、(配列番号4)、(配列番号5)、(配列番号21)、(配列番号24)、(配列番号25)、(配列番号26)、(配列番号27)、(配列番号32)、(配列番号33)、または(配列番号34)のいずれか1つから選択される。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、(配列番号2)、(配列番号3)、(配列番号4)、(配列番号21)、(配列番号24)、(配列番号25)、(配列番号32)、(配列番号33)、または(配列番号34)のいずれか1つから選択される。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、(配列番号2)、(配列番号3)、(配列番号4)、(配列番号5)、(配列番号21)、(配列番号22)、(配列番号23)、(配列番号24)、(配列番号25)、(配列番号26)、(配列番号27)、(配列番号28)、(配列番号29)、(配列番号30)、(配列番号31)、(配列番号32)、(配列番号33)、(配列番号34)、(配列番号35)、または(配列番号36)のいずれか1つから選択される。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、(配列番号2)、(配列番号3)、(配列番号4)、(配列番号21)、(配列番号22)、(配列番号23)、(配列番号24)、(配列番号25)、(配列番号28)、(配列番号29(配列番号32)、(配列番号33)、(配列番号34)、(配列番号35)、または(配列番号36)のいずれか1つから選択される。別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号2~5、21-36、または配列番号39-57のいずれか1つから選択される。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号2である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号3である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号4である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号5である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号21である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号22である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号23である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号24である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号25である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号26である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号27である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号28である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号29である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は配列番号30)である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号31である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号32である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号33である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号34である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号35である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号36である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号39である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号40である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号41である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号42である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号43である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号44である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号45である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号46である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号47である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号48である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号49である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号50である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号51である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号52である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号53である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号54である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号55である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号56である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号57である。
別の好ましい実施形態では、かかる環状ペプチドはさらにリンカーを含み、かかるリンカーは、かかるアミノ酸配列(I)に付着され、かかるリンカーは、(i)少なくとも1つの付着部分、(ii)少なくとも1つのスペーサー部分、(iii)少なくとも1つの連結部分、または(iv)(i)、(ii)、および(iii)の任意の組み合わせ、を含む。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号3である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号4である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号5である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号21である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号22である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号23である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号24である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号25である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号26である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号27である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号28である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号29である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は配列番号30)である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号31である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号32である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号33である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号34である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号35である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号36である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号39である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号40である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号41である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号42である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号43である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号44である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号45である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号46である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号47である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号48である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号49である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号50である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号51である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号52である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号53である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号54である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号55である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号56である。
別の非常に好ましい実施形態では、かかるアミノ酸配列(I)は、配列番号57である。
別の好ましい実施形態では、かかる環状ペプチドはさらにリンカーを含み、かかるリンカーは、かかるアミノ酸配列(I)に付着され、かかるリンカーは、(i)少なくとも1つの付着部分、(ii)少なくとも1つのスペーサー部分、(iii)少なくとも1つの連結部分、または(iv)(i)、(ii)、および(iii)の任意の組み合わせ、を含む。
別の好ましい実施形態では、かかる少なくとも1つの付着部分は、-O-NH2、-O-NH-(アミノオキシ部分)、-C(O)-CH2-O-NH2、-C(O)-CH2-O-NH-(アミノオキシアセチル部分)、-N-NH2、-N-NH-(ヒドラジン部分)、-E(O)-NH-NH2、または-E(O)-NH-NH-(ヒドラジド部分)を含むか、または好ましくはそれらからなり、式中、EはC、S(O)、またはPである。さらなる好ましい一実施形態では、かかる付着部分は、-O-NH2、-O-NH-(アミノオキシ部分)、-C(O)-CH2-O-NH2、-C(O)-CH2-O-NH-(アミノオキシアセチル部分)、-N-NH2、-N-NH-(ヒドラジン部分)、または(-C(O)-NH-NH2、-C(O)-NH-NH-(カルボヒドラジド部分)を含むか、または好ましくはそれらからなる。別のさらに好ましい実施形態では、かかる付着部分は、-O-NH2または-O-NH-(アミノオキシ部分)を含むか、または好ましくはそれらからなる。
別の好ましい実施形態では、かかる少なくとも1つのスペーサー部分は、NH2-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)n-C(O)-もしくは-NH-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)n-C(O)-(式中、nは、1~45、好ましくは、2~20、より好ましくは、6~8の整数である)、またはNH2-(CH2)m-C(O)-もしくは-NH-(CH2)m-C(O)-(式中、mは、2~45、好ましくは、2~20、より好ましくは、2~6の整数である)を含むか、または好ましくはそれらからなる。
好ましい一実施形態では、かかるリンカーは、かかるアミノ酸配列(I)に含まれるアミノ基に付着され、好ましくは、かかるリンカーは、(i)かかるアミノ酸配列(I)のN末端、または(ii)かかるアミノ酸配列(I)のアミノ酸の側鎖、の遊離アミノ基に付着される。好ましくは、リンカーは、アミド結合により、かかるアミノ酸配列(I)に含まれるかかるアミノ基に付着される。かかる側鎖は、好ましくは、アミノ酸リジンのものである。好ましい一実施形態では、X24はリジンであり、かかるリンカーは、X24の側鎖の遊離アミノ基に付着される。
さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(3)(配列番号16)を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(4)(配列番号17)を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(5)(配列番号18)を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(6)(配列番号19)を含む、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(7)(配列番号20)を含む、好ましくは、それである。
さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチは、式(3)(配列番号16)、式(4)(配列番号17)、式(5)(配列番号18)、式(6)(配列番号19)、式(7)(配列番号20)、式(19)、式(20)、式(21)、式(22)、式(23)、式(24)、式(25)、式(26)、式(27)、式(28)、式(29)、式(30)、式(31)、式(32)、式(33)、式(34)、式(35)、式(36)、または式(37)のいずれか1つから選択される式を含むか、好ましくは、それである。
さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(19)を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(20)を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(21)を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(22)を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(23)を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(24)を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(25)を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(26)を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(27)を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(28)を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(29)を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(30)を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(31)を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(32)を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(33)を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(34)を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(35)を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(36)を含み、好ましくは、それである。さらに非常に好ましい一実施形態では、かかる環状ペプチドは、式(37)を含み、好ましくは、それである。
好ましい一実施形態では、かかるコンジュゲートのかかるペプチド部分は、12~200アミノ酸、より好ましくは、21~120アミノ酸、さらにより好ましくは、21~80アミノ酸の長さを有する。ヒトのワクチン接種中に適用される場合、好ましいペプチド部分は自己免疫疾患の危険性を回避するための非ヒト配列である。
一実施形態では、かかるコンジュゲートのかかるペプチド部分は、1つ以上のT-ヘルパー細胞エピトープ、および/または水中でのリポペプチドビルディングブロックの溶解性を促進する極性残基のストリングを含むアミノ酸配列を含む。好適なT-ヘルパー細胞エピトープは、例えば、Weberら(T cell epitope: Friend or Foe? Immunogenicity of biologics in context、Advanced Drug Delivery Reviews、2009、vol.61、no.11、965-976)、Caro-Aguilar(Plasmodium vivax Promiscuous T-Helper Epitopes Defined and Evaluated as Linear Peptide Chimera Immunogens、Infect.Immun.、2002、vol.70、no.7、3479-3492)、Mishraら(Human T-helper cell responses to a synthetic p eptide derived from the hepatitis B surface antigen、Immunology、1993、vol.79、no.3、362-367)、Kobayashiら(Defining Promiscuous MHC Class II Helper T-Cell Epitopes for the HER2/neu Tumor Antigen、Cancer Research、2000、vol.60、no.18、5228-523)、Fraserら(Generation of a universal CD4 memory T cell recall peptide effective in humans、mice and non-human primates、Vaccine、2014、vol.32、no.24、2896-2903)、Grabowskaら(Identification of promiscuous HPV16-derived T helper cell epitopes for therapeutic HPV vaccine design、Int.J.Cancer、2015、vol.136、no.1、212-224)、およびWO1998/023635 A1において見出すことができる。ペプチド部分に含まれるより好ましいT-ヘルパー細胞エピトープは、WO2015/082501に列挙されており、例えば、TT830-843、TT1064-1079、TT1084-1099、TT947-968、TT1174-1189、DTD271-290、DTD321-340、DTD331-350、DTD351-370、DTD411-430、DTD431-450、TT632-651、CTMOMP36-60、TraT1、TraT2、TraT3、HbcAg50-69、HbSAg19-33、HA307-319、MA17-31、MVF258-277、MVF288-302、CS.T3、SM Th、PADRE1、およびPADRE2、ならびに1、2、または3つのアミノ酸が挿入されているか、他のアミノ酸で置換されているか、または欠失しているそれらのバリアントである。
さらに非常に好ましい一実施形態では、T-ヘルパー細胞エピトープは、以下のアミノ酸配列:IEKKIAKMEKASSVFNVVNS(配列番号6)を含むか、または好ましくはそれらからなる。
さらなる一実施形態では、かかるペプチド部分は、
(i)N端アミノ酸配列であって、かかるN末端アミノ酸配列が、線維芽細胞刺激リポペプチドFSL-1(S-(2,3-ビスパルミトイルオキシプロピル)-またはPAM2-Cys-Gly-Asp-Pro-Lys-His-Pro-Lys-Ser-Phe;配列番号7)、FSL-2(S-(2,3-ビスパルミトイルオキシプロピル)-またはPAM2-Cys-Gly-Asp-Pro-Lys-His-Pro-Lys-Ser-Arg;配列番号8)、FSL-3(S-(2,3-ビスステアリルオキシプロピル)-Cys-Gly-Asp-Pro-Lys-His-Pro-Lys-Ser-Phe;配列番号9)、マイコプラズマファーメンタンス(Mycoplasma fermentans)由来ペプチドMALP-2(S-(2,3-ビスパルミトイルオキシプロピル)-またはPAM2-Cys-Gly-Asn-Asn-Asp-Glu-Ser-Asn-Ile-Ser-Phe-Lys-Glu-Lys;配列番号10)、またはGGを含むか、または好ましくはそれらからなる、N端アミノ酸配列;および/または
(ii)C末端アミノ酸配列であって、かかるC末端アミノ酸配列が、切断部位として酵素により認識される配列を含むか、または好ましくはそれらからなり、好ましくは、かかるC末端アミノ酸配列が、配列KKKCa(配列番号11)を含むか、または好ましくはそれらからなる、C末端アミノ酸配列、を含む。
(i)N端アミノ酸配列であって、かかるN末端アミノ酸配列が、線維芽細胞刺激リポペプチドFSL-1(S-(2,3-ビスパルミトイルオキシプロピル)-またはPAM2-Cys-Gly-Asp-Pro-Lys-His-Pro-Lys-Ser-Phe;配列番号7)、FSL-2(S-(2,3-ビスパルミトイルオキシプロピル)-またはPAM2-Cys-Gly-Asp-Pro-Lys-His-Pro-Lys-Ser-Arg;配列番号8)、FSL-3(S-(2,3-ビスステアリルオキシプロピル)-Cys-Gly-Asp-Pro-Lys-His-Pro-Lys-Ser-Phe;配列番号9)、マイコプラズマファーメンタンス(Mycoplasma fermentans)由来ペプチドMALP-2(S-(2,3-ビスパルミトイルオキシプロピル)-またはPAM2-Cys-Gly-Asn-Asn-Asp-Glu-Ser-Asn-Ile-Ser-Phe-Lys-Glu-Lys;配列番号10)、またはGGを含むか、または好ましくはそれらからなる、N端アミノ酸配列;および/または
(ii)C末端アミノ酸配列であって、かかるC末端アミノ酸配列が、切断部位として酵素により認識される配列を含むか、または好ましくはそれらからなり、好ましくは、かかるC末端アミノ酸配列が、配列KKKCa(配列番号11)を含むか、または好ましくはそれらからなる、C末端アミノ酸配列、を含む。
かかるペプチド部分は、少なくとも1つのコイルドコイルペプチド鎖セグメントを含む。本明細書で用いられるとき、用語「コイルドコイルペプチド鎖セグメント」は、少なくとも1つの他のコイルドコイルペプチド鎖セグメントと共にコイルドコイル(スーパーコイル)を形成することのできるペプチド鎖の配列である。コイルドコイルは、好ましくは各々アルファらせん状2次構造を有する少なくとも2つのコイルドコイルペプチド鎖セグメントが束へと関連付けられるペプチド構造である。
一実施形態では、かかるペプチド部分は、1つより多くのコイルドコイルペプチド鎖セグメントを含み、好ましくは、かかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは束を形成する。好ましくは、かかる束は単量体であり、すなわち、かかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、1つのペプチド鎖中に含まれる。
本発明のコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、好ましくは互いに連続して連結した、複数の繰り返し単位を含有する。コイルドコイルペプチド鎖セグメントの繰り返し単位は、同一であっても、異なっていてもよく、例えば、繰り返し単位内に少なくとも1つの、好ましくは、厳密に1、2、3、または4つのアミノ酸の挿入、欠失、または交換などの少なくとも1つの切れ目を含んでもよい。
好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは2、3、4、5、6、7、8、9、および10の繰り返し単位を含む2~10の繰り返し単位、好ましくは、3、4、5、6、7、8つの繰り返し単位、より好ましくは、4つの繰り返し単位を含む3~8つの繰り返し単位からなる。ペプチド部分中の繰り返し単位の上限の数は、コイルドコイルの安定性に影響する。長いペプチドの化学合成の実現可能性に主に起因して、それは限定されるが、3つを超える7つ組繰り返し(例えば、4、5、6、7、8の、または10の繰り返し単位)を含む配列が好ましい。
本発明によるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、規準的な繰り返し単位および非規準的な繰り返し単位に基づくことができる。右巻き両親媒性アルファヘリックスを形成し得る規準的な縦列の7つ組繰り返しが好ましく、これは、次いで、左巻きコイルドコイルとらせん状の束を形成するために集合する。必ずしも左巻きではなく、またはさらには通常のスーパーコイルであるコイルドコイルを形成する、非規準的な7つ組に基づかない繰り返しから構築されたペプチドも含まれる。
コイルドコイルペプチド鎖セグメントの繰り返し単位は、特定の数のアミノ酸を伴う配列を有し、アミノ酸の位置は、慣例上、小文字で標識される。設計規則は、例えば、Woolfson、D.N.、Adv.Prot.Chem.2005、70、79-112で、さらに詳細に記載される。
本発明の特定の一実施形態では、コイルドコイルペプチド鎖セグメントのかかる繰り返し単位は、7~15のアミノ酸、好ましくは、7~11のアミノ酸からなる。より好ましくは、かかる繰り返し単位は、7つのアミノ酸からなる7つ組モチーフであり、7つのアミノ酸位置は、a、b、c、d、e、f、およびgの文字を用いて設計される。好ましい一実施形態では、かかる7つ組モチーフは、IEKKIEA(配列番号12)またはIEKKIES(配列番号13)から選択される配列からなる。
好ましい一実施形態では、かかる7つ組モチーフは、位置aおよびdに疎水性残基を有し、好ましくは、他の残基に極性、ヘリックス支持(favoring)残基を有するアミノ酸を含む。
さらなる好ましい一実施形態では、かかる7つ組モチーフは、abcdefgの文字で示される7つのアミノ酸位置を有し、各7つ組モチーフ中の位置aおよびdは、互いに独立して:
疎水性側鎖および/または芳香環またはヘテロ-芳香環側鎖を伴うアルファ-アミノ酸と、
すべてのaおよびdの位置の0、1、2つにおいて、極性の非帯電残基を伴うアミノ酸と、
すべてのaおよびdの位置の0または1つにおいて、(i)極性カチオン性残基を伴うアミノ酸、またはそのアセチル化誘導体、または(ii)極性アニオン性残基を伴うアミノ酸、または(iii)グリシンと、を含む。
疎水性側鎖および/または芳香環またはヘテロ-芳香環側鎖を伴うアルファ-アミノ酸と、
すべてのaおよびdの位置の0、1、2つにおいて、極性の非帯電残基を伴うアミノ酸と、
すべてのaおよびdの位置の0または1つにおいて、(i)極性カチオン性残基を伴うアミノ酸、またはそのアセチル化誘導体、または(ii)極性アニオン性残基を伴うアミノ酸、または(iii)グリシンと、を含む。
3~8つのタンデムに連結した7つ組モチーフを含有するコイルドコイルペプチド鎖セグメントが好ましく、各7つ組モチーフ(abcdefg)中の位置aおよびdは、本明細書にて以下で定義されるような群1および/または群2に属するアルファ-アミノ酸を含有する。加えて、すべてのaおよびd位置の2つ以下は、群3に属する任意のアミノ酸残基により占有されてもよく、すべてのaおよびd位置の1つ以下は、群4もしくは群5に属する任意のアミノ酸残基またはグリシンにより占有されてもよい。加えて、位置b、c、e、f、およびgでは、群3、4、および5に属するアルファ-アミノ酸が好ましいが、群1および2に属するアミノ酸も許容され、さらに、任意の1つの7つ組モチーフ内のこれらの位置の1つ以下はグリシンであってもよいが、いずれもがプロリンとはなり得ない。
群1は、小~中程度の大きさの疎水性側鎖を伴うアルファ-アミノ酸残基を含む。疎水性残基は、生理学的pHで非帯電であるが、水溶液によりはじかれるアミノ酸側鎖を指す。これらの側鎖は一般的に、水素結合供与体、例えば、一級および二級アミド、一級および二級アミン、ならびに対応するそれらのプロトン化塩、チオール、アルコール、尿素、またはチオ尿素を含有しない。しかし、それらは、エーテル、チオエーテル、エステル、三級アミド、または三級アミンなどの水素結合受容体も含有してもよい。この基中の遺伝的にコードされたアミノ酸は、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、およびバリンを含む。好ましい疎水性残基は、WO 2008/068017、請求項6において言及されている。
群2は、芳香環または複素芳香環側鎖を伴うアミノ酸残基を含む。芳香環アミノ酸残基は、コンジュゲートした芳香環パイ電子系を有する少なくとも1つの環を含有する側鎖を有する疎水性アミノ酸を指す。加えて、それは、さらなる疎水性基、例えば、低級アルキル、アリール、またはハロゲン、水素結合供与体、例えば、一級および二級アミン、およびそれらの対応するプロトン化塩、一級および二級アミド、アルコール、ならびに水素結合受容体、例えば、エーテル、チオエーテル、エステル、三級アミド、または三級アミンを含み得る。遺伝的にコードされた芳香環アミノ酸は、フェニルアラニンおよびチロシンを含む。複素芳香環アミノ酸残基は、O、S、およびNなどの少なくとも1つのヘテロ原子を組み込むコンジュゲートした芳香環パイ系を有する少なくとも1つの環を含有する側鎖を有する疎水性アミノ酸を指す。加えて、かかる残基は、水素結合供与体、例えば、一級および二級アミド、一級および二級アミン、ならびにそれらの対応するプロトン化塩、アルコール、ならびに水素結合受容体、例えば、エーテル、チオエーテル、エステル、三級アミド、または三級アミンを含有し得る。遺伝的にコードされた複素芳香環アミノ酸は、トリプトファンおよびヒスチジンを含む。好ましい芳香環または複素芳香環側鎖は、WO2008/068017、請求項6において言及されている。
群3は、極性の非帯電残基を伴う側鎖を含有するアミノ酸を含む。極性の非帯電残基は、生理学的pHで非帯電であるが、水溶液によりはじかれない親水性側鎖を指す。かかる側鎖は、典型的には、一級および二級アミド、一級および二級アミン、チオール、およびアルコールなどの水素結合供与体を含有する。これらの基は、水分子と共に水素結合ネットワークを形成することができる。加えて、それらは、エーテル、チオエーテル、エステル、三級アミド、または三級アミンなどの水素結合受容体も含有してもよい。遺伝的にコードされた極性の非帯電アミノ酸は、アスパラギン、システイン、グルタミン、セリン、およびスレオニンを含む。好ましい極性非帯電残基は、WO 2008/068017、請求項6において言及されている。
群4は、極性カチオン性残基、およびそれらのアシル化誘導体、例えば、アシルアミノ誘導体化された残基、尿素誘導体化された残基を伴う側鎖を含有するアミノ酸を含む。極性カチオン性側鎖は、生理学的pHでプロトン化される塩基性側鎖を指す。遺伝的にコードされた極性カチオン性アミノ酸は、アルギニン、リジン、およびヒスチジンを含む。シトルリンは、尿素誘導体化されたアミノ酸残基についての一例である。好ましい極性カチオン性残基またはそのアシル化誘導体は、WO 2008/068017、請求項6において言及されている。
群5は、極性アニオン性残基を伴う側鎖を含有するアミノ酸を含む。極性アニオン性は、生理学的pHで脱プロトン化される酸性側鎖を指す。遺伝的にコードされた極性アニオン性アミノ酸は、アスパラギン酸およびグルタミン酸を含む。特定の極性カチオン性残基は、-(CH2)aCOOHであり、式中、「a」は1~4である。好ましい極性アニオン性残基は、WO2008/068017、請求項6において言及されている。
3~8つのタンデムに連結された7つ組モチーフを含有するコイルドコイルペプチド鎖セグメントがより好ましく、各7つ組モチーフ(abcdefg)は、以下の配列のいずれか1つを有し得る:
1xx1xxx(それぞれ位置abcdefgを指す);
1xx2xxx(それぞれ位置abcdefgを指す);
2xx1xxx(それぞれ位置abcdefgを指す);または
2xx2xxx(それぞれ位置abcdefgを指す);
式中、1は、群1に由来する遺伝的にコードされたアミノ酸であり;2は、群2に由来する遺伝的にコードされたアミノ酸であり;xは、群1、2、3、4、もしくは5、またはグリシンに由来する遺伝的にコードされたアミノ酸である。
1xx1xxx(それぞれ位置abcdefgを指す);
1xx2xxx(それぞれ位置abcdefgを指す);
2xx1xxx(それぞれ位置abcdefgを指す);または
2xx2xxx(それぞれ位置abcdefgを指す);
式中、1は、群1に由来する遺伝的にコードされたアミノ酸であり;2は、群2に由来する遺伝的にコードされたアミノ酸であり;xは、群1、2、3、4、もしくは5、またはグリシンに由来する遺伝的にコードされたアミノ酸である。
好ましくは、疎水性側鎖を伴うかかるアルファ-アミノ酸は、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、およびバリンであり;芳香環またはヘテロ-芳香環残基を伴うアルファ-アミノ酸は、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、およびヒスチジンであり;極性非帯電残基を伴うアルファ-アミノ酸は、アスパラギン、システイン、グルタミン、セリン、およびスレオニンであり;極性カチオン性残基を伴うアルファ-アミノ酸は、アルギニン、リジン、およびヒスチジンであり;極性アニオン性残基を伴うアルファ-アミノ酸は、アスパラギン酸およびグルタミン酸である。
天然に生じるペプチドおよびタンパク質において同定されたコイルドコイルペプチド配列も等しく好ましいが、ヒト起源のものを除く。これらは、例えば、WO2008/068017において言及されるような、ウイルスおよび細菌タンパク質において同定されたコイルドコイルである。
非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、2~10の繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなる。
さらに非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、3~8つの繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなる。
非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、4つの繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなる。
非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、2~10の繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなり、ここで、かかる繰り返し単位は、15、11、または7つのアミノ酸、好ましくは、7つのアミノ酸(7つ組モチーフ)からなる。
さらに非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、3~8つの繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなり、ここで、かかる繰り返し単位は、15、11、または7つのアミノ酸、好ましくは、7つのアミノ酸(7つ組モチーフ)からなる。
非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは4つの繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなり、ここで、かかる繰り返し単位は、15、11、または7つのアミノ酸、好ましくは、7つのアミノ酸(7つ組モチーフ)からなる。
非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、2~10の繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなり、ここで、かかる繰り返し単位は、15、11、または7つのアミノ酸、好ましくは、7つのアミノ酸(7つ組モチーフ)からなり、かかる繰り返し単位は、IEKKIEA(配列番号12)またはIEKKIES(配列番号13)から選択される配列を含むか、または互いに独立してそれらからなる。
さらに非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、3~8つの繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなり、ここで、かかる繰り返し単位は、15、11、または7つのアミノ酸、好ましくは、7つのアミノ酸(7つ組モチーフ)からなる。
非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは4つの繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなり、ここで、かかる繰り返し単位は、15、11、または7つのアミノ酸、好ましくは、7つのアミノ酸(7つ組モチーフ)からなる。
非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、2~10の繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなり、ここで、かかる繰り返し単位は、15、11、または7つのアミノ酸、好ましくは、7つのアミノ酸(7つ組モチーフ)からなり、かかる繰り返し単位は、IEKKIEA(配列番号12)またはIEKKIES(配列番号13)から選択される配列を含むか、または互いに独立してそれらからなる。
さらに非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、3~8つの繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなり、ここで、かかる繰り返し単位は、15、11、または7つのアミノ酸、好ましくは、7つのアミノ酸(7つ組モチーフ)からなり、かかる繰り返し単位は、IEKKIEA(配列番号12)またはIEKKIES(配列番号13)から選択される配列を含むか、または互いに独立してそれらからなる。
非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、4つの繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなり、ここで、かかる繰り返し単位は、15、11、または7つのアミノ酸、好ましくは、7つのアミノ酸(7つ組モチーフ)からなり、かかる繰り返し単位は、IEKKIEA(配列番号12)またはIEKKIES(配列番号13)から選択される配列を含むか、または互いに独立してそれらからなる。
非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、2~10の繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなり、ここで、かかる繰り返し単位は、15、11、または7つのアミノ酸、好ましくは、7つのアミノ酸(7つ組モチーフ)からなり、かかる繰り返し単位は、配列IEKKIEA(配列番号12)を含むか、またはそれらからなる。
さらに非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、3~8つの繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなり、ここで、かかる繰り返し単位は、15、11、または7つのアミノ酸、好ましくは、7つのアミノ酸(7つ組モチーフ)からなり、かかる繰り返し単位は、配列IEKKIEA(配列番号12)を含むか、またはそれらからなる。
非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、4つの繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなり、ここで、かかる繰り返し単位は、15、11、または7つのアミノ酸、好ましくは、7つのアミノ酸(7つ組モチーフ)からなり、かかる繰り返し単位は、配列IEKKIEA(配列番号12)を含むか、またはそれらからなる。
非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、2~10の繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなり、ここで、かかる繰り返し単位は、15、11、または7つのアミノ酸、好ましくは、7つのアミノ酸(7つ組モチーフ)からなり、かかる繰り返し単位は、配列IEKKIES(配列番号13)を含むか、またはそれらからなる。
さらに非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、3~8つの繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなり、ここで、かかる繰り返し単位は、15、11、または7つのアミノ酸、好ましくは、7つのアミノ酸(7つ組モチーフ)からなり、かかる繰り返し単位は、配列IEKKIES(配列番号13)を含むか、またはそれらからなる。
非常に好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、4つの繰り返し単位を含むか、または好ましくは、それらからなり、ここで、かかる繰り返し単位は、15、11、または7つのアミノ酸、好ましくは、7つのアミノ酸(7つ組モチーフ)からなり、かかる繰り返し単位は、配列IEKKIES(配列番号13)を含むか、またはそれらからなる。
脂質部分は、2つまたは3つ、好ましくは、2つのヒドロカルビル鎖を含む。好ましい脂質部分は、2つまたは3つの、好ましくは、2つの拡張したヒドロカルビル鎖を含有する脂質である。
ある一実施形態では、かかる脂質部分は、リン脂質である。好ましくは、かかるリン脂質は、エステル-またはエーテル結合した拡張したアルキルまたはアルケニル鎖のいずれか、例えば、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミンのエナンチオマー、またはアキラルアナログ、例えば、1,3-ジパルミトイル-グリセロ-2-ホスホエタノールアミンのいずれかを保有する。
好ましくは、かかる脂質部分は、式LM1~LM8の1つである:
式中、式LM1およびLM2のR1およびR2は互いに独立して、ヒドロカルビルまたはヒドロカルビル-C=Oであり、YはHまたはCOOHである;
式中、式LM3のR1、R2、およびR3は互いに独立して、ヒドロカルビルもしくはヒドロカルビル-C=Oであるか;またはR1およびR2は互いに独立して、ヒドロカルビルもしくはヒドロカルビル-C=Oであり、R3は、Hもしくはアセチルもしくは低級アルキル-C=Oである;
式中、式LM4およびLM5のR1およびR2は互いに独立して、ヒドロカルビルもしくはヒドロカルビル-C=Oであり、nは、1、2、3、もしくは4である;
式中、式LM6のR1およびR2は互いに独立して、ヒドロカルビルであり、Xは、OもしくはNHであり、nは、1、2、3、もしくは4であり、または
式中、式LM7およびLM8のR1およびR2は互いに独立して、ヒドロカルビルである。好ましい脂質部分は、式LM3のジ-パルミトイル-S-グリセリルシステイニルであり、式中、R1およびR2は、パルミトイルであり、R3は、Hもしくはアセチルである。
式中、式LM1およびLM2のR1およびR2は互いに独立して、ヒドロカルビルまたはヒドロカルビル-C=Oであり、YはHまたはCOOHである;
式中、式LM3のR1、R2、およびR3は互いに独立して、ヒドロカルビルもしくはヒドロカルビル-C=Oであるか;またはR1およびR2は互いに独立して、ヒドロカルビルもしくはヒドロカルビル-C=Oであり、R3は、Hもしくはアセチルもしくは低級アルキル-C=Oである;
式中、式LM4およびLM5のR1およびR2は互いに独立して、ヒドロカルビルもしくはヒドロカルビル-C=Oであり、nは、1、2、3、もしくは4である;
式中、式LM6のR1およびR2は互いに独立して、ヒドロカルビルであり、Xは、OもしくはNHであり、nは、1、2、3、もしくは4であり、または
式中、式LM7およびLM8のR1およびR2は互いに独立して、ヒドロカルビルである。好ましい脂質部分は、式LM3のジ-パルミトイル-S-グリセリルシステイニルであり、式中、R1およびR2は、パルミトイルであり、R3は、Hもしくはアセチルである。
好ましい一実施形態では、かかるヒドロカルビルまたはヒドロカルビル鎖は、少なくとも7つの炭素原子、好ましくは、8~50の炭素原子、より好ましくは、8~25の炭素原子、場合により、1、2、もしくは3つの二重結合からなる、直鎖または分岐したアルキルまたはアルケニル鎖である。アルケニルは、鎖中に、好ましくは、1、2、もしくは3つの二重結合を有し、慣例的に天然脂肪酸および脂肪酸アルコールにおいて見出されるように、各々EまたはZの幾何を伴う。「ヒドロカルビル」または「ヒドロカルビル鎖」の定義には、分岐したアルキルもしくはアルケニル、例えば、2-エチル-へキシルのように、例えば、鎖の端部から数えて第2または第3の炭素原子においてメチルまたはエチル置換基を有するアルキルも含まれる。
好ましくは、用語「低級アルキル」は、1~7つの炭素原子、より好ましくは、1~4つの炭素原子を伴うアルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、またはtert-ブチルを意味する。
一実施形態では、脂質部分はペプチド部分に連結され、環状ペプチドはリポペプチドビルディングブロックのペプチド部分に連結される。代替的な一実施形態では、脂質部分は環状ペプチドに連結され、ここで、環状ペプチドは次にペプチド部分に連結される。しかし、第1の選択肢が好ましい。
一実施形態では、脂質部分は、直接的またはカップリング部分を介して、環状ペプチド、または好ましくはペプチド部分に連結される。好ましくは、脂質部分は、1つの末端、すなわち、N末端またはC末端、好ましくは、N末端またはその近くで、環状ペプチド、または好ましくはペプチド部分に連結される。好ましい一実施形態では、脂質部分は、ペプチド部分のN末端またはC末端から数えて、環状ペプチドまたは好ましくはペプチド部分の第1、第2、第3、第4、または第5のアミノ酸に連結される。脂質部分は、環状ペプチド、または好ましくはペプチド部分のアミノ酸の1つの骨格または側鎖に、直接的またはカップリング部分を介して連結され、好ましくは、かかるアミノ酸は末端の近くにあり、より好ましくは、それは、環状ペプチド、または好ましくはペプチド部分の第1、第2、第3、第4、または第5のアミノ酸である。
脂質部分は、ペプチド部分または環状ペプチドに(1)直接的、または(2)カップリング部分を介して付着され得る。ペプチド部分および脂質部分が直接連結する場合、これは、好ましくは、脂質部分のカルボニル官能基とアミノ官能基、例えば、ペプチド部分のN末端アミノ官能基との間のアミド結合を介して成し遂げられる。しかし、特定の脂質部分LM1、LM2、およびLM8は、好ましくは、それらのアミン官能基およびカルボキシル官能基、例えば、ペプチド部分のC末端カルボキシル官能基の間のアミド結合を介して連結される。当該技術分野の知識を有する者には明らかであろうが、多種多様な好適なカップリング部分およびカップリング戦略が存在し、それらは、ジカルボン酸誘導体に基づくリンカー、1つもしくは複数のエチレングリコール単位、アミノ酸残基(アルファ-、ベータ-、ガンマ-、オメガ-アミノ酸を含む)、または糖(炭水化物)単位を含有するか、または複素環を含有するリンカーを含むが、これらに限定されない。熟慮される特定のカップリング部分は、カップリング部分CM1~CM19であり、式中、nは、1~45であり、mは、1~45であり、例えば、nは、1~20であり、mは、1~20であり、連結する官能基C=Oおよび/またはXと共に示され、式中、Xは、OまたはNHである。
好ましい一実施形態では、かかるカップリング部分は、式CM1~CM19の1つを含むか、または好ましくは、それらからなる:
式中、XはOまたはNHであり、mは1~45であり、nは1~45であり、好ましくは、nは1~20である。
式中、XはOまたはNHであり、mは1~45であり、nは1~45であり、好ましくは、nは1~20である。
好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分(PM)は、以下の2つの式の1つにあるようなカップリング部分(CM)を介して、かかる脂質部分(LM)に共有結合し:
式中、Xは、OまたはNHであり、好ましくは、カップリング部分(CM)は、式CM1~CM19の1つである。
式中、Xは、OまたはNHであり、好ましくは、カップリング部分(CM)は、式CM1~CM19の1つである。
CM1~CM19について示されるカルボニル官能基は、好適な脂質部分のアミノ官能基および/またはペプチド鎖のアミノ官能基、例えば、N末端アミノ官能基に、アミド結合を介して連結され得る。代替的に、CM1~CM19について示されるカルボニル官能基は、特定の脂質部分LM3~LM7の対応するカルボニル官能基の置換により脂質部分に連結され得る。
CM1~CM19について示される官能基X(NHまたはOの意味を伴う)は、好適な脂質部分(LM)のカルボニル官能基および/またはペプチド鎖(PC)のカルボキシル官能基、例えば、C末端カルボキシル官能基に、アミド結合(X=NHについて)またはエステル結合(X=Oについて)を介して連結され得る。
好ましい一実施形態では、CM11の末端CH2基は、好適な脂質部分のアミノ官能基、ペプチド鎖のアミノ官能基、例えば、N末端アミノ官能基、または好適な脂質部分のカルボニル官能基に連結する。
別の態様では、本発明は、2、3、4、5、6、または7つの本発明のコンジュゲートを含むコンジュゲートの束を提供する。
別の態様では、本発明は、2、3、4、または5つの本発明のコンジュゲートを含むコンジュゲートの束を提供する。
別の非常に好ましい態様では、本発明は、3つの本発明のコンジュゲートを含むコンジュゲートの束を提供する。
別の態様では、本発明は、2、3、4、5、6、または7つの本発明のコンジュゲートを含むコンジュゲートの束を提供し、かかるコンジュゲートは、式(12)、(13)、(14)、(15)、または(16)のいずれか1つから選択され、好ましくは、かかるコンジュゲートは、式(12)、(13)、または(15)のいずれか1つから選択され、さらに好ましくは、かかるコンジュゲートは、式(12)である。
別の態様では、本発明は、2、3、4、または5つの本発明のコンジュゲートを含むコンジュゲートの束を提供し、かかるコンジュゲートは、式(12)、(13)、(14)、(15)、または(16)のいずれか1つから選択され、好ましくは、かかるコンジュゲートは、式(12)、(13)、または(15)のいずれか1つから選択され、さらに好ましくは、かかるコンジュゲートは、式(12)である。
別の非常に好ましい態様では、本発明は、3つの本発明のコンジュゲートを含むコンジュゲートの束を提供し、かかるコンジュゲートは、式(12)、(13)、(14)、(15)、または(16)のいずれか1つから選択され、好ましくは、かかるコンジュゲートは、式(12)、(13)、または(15)のいずれか1つから選択され、さらに好ましくは、かかるコンジュゲートは、式(12)である。
一実施形態に従うと、かかる束では、かかるコンジュゲートに含まれるかかるペプチド部分のコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、共に巻き付き、好ましくは、かかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、らせん状に共に巻き付き、より好ましくは、かかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、アルファらせん状に共に巻き付く。
さらなる好ましい一実施形態では、かかる束では、かかるコンジュゲートに含まれるかかるペプチド部分のコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、共に巻き付く。
さらなる好ましい一実施形態では、かかる束では、かかるコンジュゲートに含まれるかかるペプチド部分のコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、共に巻き付き、かかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、らせん状に共に巻き付く。
さらなる好ましい一実施形態では、かかる束では、かかるコンジュゲートに含まれるかかるペプチド部分のコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、共に巻き付き、かかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、らせん状に共に巻き付く。
さらなる好ましい一実施形態では、かかる束では、かかるコンジュゲートに含まれるかかるペプチド部分のコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、共に巻き付き、かかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、アルファらせん状に共に巻き付く。
好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、左巻きまたは右巻きで共に巻き付く。
さらなる好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、左巻きで共に巻き付く。
さらなる好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、右巻きで共に巻き付く。
好ましい一実施形態によれば、かかる束では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、アルファらせん状の左巻きコイルを形成する。
一実施形態では、かかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは平行な配向を有し、すなわち、それらは同じ方向に進む;またはそれらは逆平行な配向を有し、すなわち、それらは互いに逆の方向で進む;ここでは、第1の選択肢が好ましい。用語「方向」は、一方の側でN末端および他方の側でC末端を有するペプチド鎖の方向に基づく。
かかる本発明の束の好ましい一実施形態では、かかるペプチド部分のかかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは左巻きアルファらせん状コイルドコイルを形成し、このコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、かかるコイルドコイル中で平行な配向を有する。
好ましくは、かかる束は、かかるコイルドコイル中で平行な配向を有する、2~7つ(例えば、二量体、三量体、四量体、五量体、六量体、または七量体)の、より好ましくは、2、3、4、または5つの、さらにより好ましくは、3つのらせん状にねじれたコイルドコイルペプチド鎖セグメントを含む。
好ましい一実施形態では、かかるコイルドコイルペプチド鎖セグメントは、同じ配列(ホモ-)または異なる配列(ヘテロ-)を有する。
さらなる一態様では、本発明は、本発明の環状ペプチドを含む合成ウイルス様粒子を提供する。
別の態様では、本発明は、発明のコンジュゲートの少なくとも1つの束を含む合成ウイルス様粒子を提供する。
別の態様では、本発明は、本発明のコンジュゲートの少なくとも1つの束を含む合成ウイルス様粒子を提供し、かかるコンジュゲートは、式(12)、(13)、(14)、(15)、または(16)のいずれか1つから選択され、好ましくは、かかるコンジュゲートは、式(12)、(13)、または(15)のいずれか1つから選択され、さらに好ましくは、かかるコンジュゲートは、式(12)である。
本発明はまた、本発明の合成ウイルス様粒子を調製する方法に関する。合成ウイルス様粒子(SVLP)は、例えば、水溶液中で、自己集合プロセスにより産生され得る。この方法は、好適な担体中、好ましくは、水性緩衝液系(例えば、緩衝生理食塩水または非緩衝生理食塩水)中にリポペプチドビルディングブロックを溶解することを含み得る。溶媒は、合成ウイルス様粒子の調製後、例えば、凍結乾燥またはスプレー乾燥により除去され得る。
本発明の環状ペプチドの特定の組み合わせおよび本発明のリポペプチドビルディングブロックを含むコンジュゲートは、束、さらには、合成ウイルス様粒子(SVLPs)へと自己集合する。自己集合プロセスは、(1)束、好ましくは、らせん状の束、より好ましくは、定義されたオリゴマー化状態の平行ならせん状の束、好ましくは、三量体の束を形成するための、リポペプチドビルディングブロックのペプチド部分のコイルドコイルドメインのオリゴマー化;および(2)SVLPへの束のオリゴマー化、を含む。脂質部分がリポペプチドビルディングブロック内でペプチド部分に付着する場合、脂質部分は、束またはSVLPの一端で凝集する。さらに、次いで、環状ペプチドの複数のコピーは、束またはSVLPの表面上、すなわち、束またはSVLPの他の非親油性の端に提示される。プロセスは、各リポペプチドビルディングブロックに付着した脂質部分の自己会合により駆動され、これは、次いで、SVLPの中心脂質コアを占める。この方法において、各らせん状の束中のペプチド鎖は、外向きに配向し、バルク溶媒に向いている。したがって、リポペプチドビルディングブロックの大きさおよび組成は、SVLPの最終的な大きさおよび形状を決定し、その直径は、典型的には、ナノメーター範囲(10~30nm)である。
したがって、本発明のSVLPは、潜在的に有害なアジュバントの使用を伴うことなく、対象においてRSVに対する効果的な免疫応答を引き起こす目的のための、環状ペプチドのための特定の高分子担体または送達用ビヒクルとしてみなされてもよい。環状ペプチドおよびリポペプチドビルディングブロックの特性の独特の組み合わせにより、本発明のSVLPは、対象においてRSVに対する効果的な免疫応答を誘発するために理想的となり、それ故に、RSVワクチン接種における用途のために理想的となる。
B細胞応答は、標的B細胞上の特定のB細胞受容体と抗原との相互作用により、特に、多価抗原の結合を介するB細胞の表面上の複数のB細胞受容体のクラスター化により、開始される。故に、本発明のSVLPの表面上に環状ペプチドの複数のコピーを有することは、アビディティ(avidity)効果を介して受容体親和性を高め、かつ細胞表面上に抗原結合B細胞受容体のクラスターを作製すると考えられる。本発明では、定義されたオリゴマー化状態のらせん状の束を形成するためのコイルドコイルペプチド鎖セグメントの能力は、付着した環状ペプチドの多価表示を可能とするために開拓される。免疫応答を増大させるために、T-細胞エピトープは、設計または天然のコイルドコイル配列へ組み込まれるか、または添付され得る。
膜に関連する抗原は、B細胞の活性化およびB細胞駆動T細胞活性化の促進において特に効果的であることが知られているので、脂質部分の別の効果は、B細胞に対するエピトープの提示を促進することである。コンジュゲートの集合した束およびSVLP内の脂質部分の高い局所濃度は、アセンブリと膜との相互作用を促進し、抗原のB細胞に対する提示を促進すると考えられており、故に、それは、強力な抗体に基づく免疫応答を誘発することができる。これは、免疫付与の間に毒性アジュバントの使用を回避することができるというさらなる利点をもたらす。
界面活性剤、極性頭部および非極性、疎水性脂質尾部を有する洗剤様分子が、極性頭部は溶媒と相互作用する一方で、ミセルコア中にクラスター化し、水との接触から隔離される拡張した疎水性領域を伴って、水溶液中にミセルおよびベシクルなどの熱力学的に好適な凝集体を形成するということは、界面活性剤、極性頭部および非極性、疎水性脂質尾部を有する洗剤様分子の一般的な特徴である。しかし、本発明のコンジュゲートの束およびSVLPは単純なミセルではない。それらの高分子構造は、粒子内部にある脂質尾部の隔離を駆動する疎水性の力と連結した、非共有結合的な力、すなわち、コイルドコイルペプチドドメインのらせん状の束へとアセンブリを駆動する力の独特な組み合わせにより維持される。ミセルが形成し始める濃度は、遊離モノマーが溶液中に存在する最大濃度に対応し、臨界ミセル濃度であり、またはより一般的には、臨界凝集濃度である。臨界ミセル濃度は、ミセルの熱力学的安定性の尺度を提供する。臨界ミセル濃度の値は、両親媒性分子の疎水性および親水性部分の構造ならびに温度および溶媒組成などの外因子に依存する。低い臨界ミセル濃度は、低い界面活性剤濃度において安定なミセルを示し、それは、生物学的用途において重要であり、全体的な高希釈後でさえも所望の活性(例えば、細胞標的および送達)は、ミセル様構造の保持力に依存する。本発明によるSVLPは、低いナノモル領域にて、依然として熱力学的に安定であり、これは、ワクチン送達の目的のために理想的である。高い安定性は、SVLPの独特の分子構造から生じる。さらに、SVLPは、比較的均一な大きさおよび形状の分布を伴って作製されることができる。本発明によるSVLPは、コア中に水溶液を封入する二重膜構造を保有するリポソームのようではない。SVLPは、それらが水性外部に対して広領域の脂質膜をさらさないので、インビボでリポソームより安定である。
別の態様では、本発明は、薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤と共に免疫学的有効量の本発明の環状ペプチド、本発明のコンジュゲート、または本発明の合成ウイルス様粒子を含む薬学的組成物を提供し、好ましくは、かかる薬学的組成物はワクチンである。
本明細書で用いられるとき、用語「有効量」は、所望の生物学的効果を実現するのに必須または十分な量を指す。好ましくは、用語「有効量」は、(i)特定の疾患、医学的状態、もしくは障害を治療する、もしくは予防する、(ii)特定の疾患、医学的状態、もしくは障害の1つ以上の症状を減弱化する、緩和する、もしくは排除する、または(iii)本特定の疾患、医学的状態、もしくは本明細書に記載の障害の1つ以上の症状の開始を予防する、もしくは遅延させる、本発明の環状ペプチド、本発明のコンジュゲート、または本発明の合成ウイルス様粒子の量を指す。
本明細書で理解されるように、免疫学的有効量は、抗原または病原体に対する対象の免疫系の応答を調整する、好ましくは、それを高めることができる量である。
本発明はさらに、ワクチンとして使用するための本発明の環状ペプチド、コンジュゲート、または合成ウイルス様粒子に関する。本明細書で用いられるとき、ワクチンは、特定の抗原または病原体に対する身体免疫系の応答を調整、好ましくは、刺激するために使用される薬学的組成物である。
好ましい一実施形態では、本発明のワクチンは、アジュバントを含む。本明細書で用いられるとき、アジュバントは、ワクチン、または抗原に対する所望の免疫応答を調整する、好ましくは、それを高める構成成分である。
好ましい一実施形態では、薬学的組成物、または好ましくはワクチンは、対象において、好ましくは、ヒト、より好ましくは、小児または高齢者においてRSV感染の危険性を予防するか、または軽減するために使用される。
ワクチンは、1つ以上のアジュバント、例えば、鉱物塩(例えば、水酸化アルミニウム、リン酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、リン酸カルシウム)、モノホスホリル脂質A(MPL)、サポニン含有植物抽出物(例えば、QS-21)、イミダゾ-キノリン(例えば、イミキモド)、ムラミルジペプチド、およびトリペプチド、リポペプチド、水中油エマルジョン(例えば、モンタニド(Montanide)ISA720)、サイトカイン(例えば、IL-2またはGM-CSF)、マイコバクテリアおよび細菌誘導体(例えば、Freund完全アジュバント)、BCG、核酸誘導体(例えば、ポリLC)、ならびに当業者に周知である他のアジュバントを含んでもよい。
薬学的組成物またはワクチンのいくつかの成分は、例えば、制御放出のために有用である、例えば、ポリ乳酸、ポリ-エプシロン-カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール乳酸、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびハイドロゲルの架橋結合もしくは両親媒性ブロックコポリマーなどの、ポリマー中に封入されるか、またはポリマーに付着されてもよく、あるいはリポソーム中で製剤化されてもよい。薬学的組成物またはワクチンは、それ自体周知の様式で、例えば、慣用的な溶解および凍結乾燥プロセスにより調製され、および/または賦形剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、等張化剤および/または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を制御するための塩、および/またはpHを安定化するための緩衝物質を含み得る。薬学的組成物またはワクチンは、液体形態または固体(例えば、凍結乾燥された)形態であってもよく、慣用的およびよく知られた殺菌技法により滅菌されるか、滅菌濾過されることができる。得られた水溶液は、そのまま使用のためにパッケージされるか、または凍結乾燥、スプレー乾燥されるか、または別の方法で溶媒を除去することができる。固体形態は、投与前に滅菌希釈剤(例えば、水)と合わされてもよく、またはそのまま投与されてもよい。同様に、薬学的組成物またはワクチンは、乳化液、分散液、懸濁液、または意図する投与形態に好適な任意の他の形態を含んでもよい。
薬学的組成物またはワクチンは、任意の好適な経腸または非経口経路、例えば、経鼻、経口、舌下、筋内、皮内、および皮下により投与され得る。利用することのできる他の経路は、当該技術分野において知られている。投与形態および投与経路に応じて、投与のために、慣用的なニードルおよびシリンジ、マイクロニードル、スプレーデバイスなどのデバイスが使用されてもよい。デバイスは、薬学的組成物またはワクチンで予め充填され得る。
環状ペプチド、コンジュゲート、または合成ウイルス様粒子の有効投与量は、意図するレシピエント(例えば、種)、その年齢、体重、その個々の状態、および投与経路に依存する。特定の標的集団についての環状ペプチド、コンジュゲート、または合成ウイルス様粒子の最適投与量は、対象における適切な免疫応答の観察に関わる標準的な研究により決定することができる。免疫応答を喚起するか、もしくは調整するのに十分な、または病原菌、好ましくは、RSVに対する免疫を付与するために十分な、かかる薬学的組成物またはかかるワクチンの量は、当業者によく知られた方法により決定される。この量は、レシピエントの特性、および免疫性、例えば、RSV感染に対する免疫性の所望のレベルに基づいて決定することができる。
かかる薬学的組成物またはかかるワクチンは、単一用量として投与されてもよく、または投与レジメン中、例えば、十分に時間間隔をあけた2回以上の用量として投与されてもよい。かかる薬学的組成物またはかかるワクチンは、他の活性剤、薬学的組成物、またはワクチンと共に投与されてもよい。好ましくは、本発明のワクチンは、他のワクチンと組み合わせたプライムブーストレジメンにて使用されてもよい。
さらなる別の態様では、本発明は、医薬としての使用のための、好ましくは、感染症を予防するか、または感染症の危険性を軽減するための、より好ましくは、呼吸器合胞体ウイルスに関連するか、または呼吸器合胞体ウイルスにより引き起こされる感染症を予防するか、またはその危険性を軽減するための、本発明の環状ペプチド、本発明のコンジュゲート、本発明の合成ウイルス様粒子を提供する。本発明は、医薬としての使用のための、好ましくは、感染症を予防するための、または感染症の危険性を軽減するための方法において使用するための、より好ましくは、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)に関連するか、または呼吸器合胞体ウイルス(RSV)により引き起こされる感染症を予防するための、またはその危険性を軽減するための方法において使用するための、本発明の環状ペプチド、本発明のコンジュゲート、本発明の合成ウイルス様粒子、本発明の薬学的組成物を提供する。
本発明は、医薬としての使用のための、好ましくは、感染を予防するための、または感染の危険性を軽減するための方法において使用するための、より好ましくは、呼吸器合胞体ウイルスにより引き起こされる感染を予防するための、またはその危険性を軽減するための方法において使用するための、本発明の環状ペプチド、本発明のコンジュゲート、本発明の合成ウイルス様粒子、本発明の薬学的組成物を提供する。
本発明は、医薬としての使用のための、好ましくは、感染を予防するための、または感染の危険性を軽減するための方法において使用するための、より好ましくは、RSV感染を予防するための、またはその危険性を軽減するための方法において使用するための、本発明の環状ペプチド、本発明のコンジュゲート、本発明の合成ウイルス様粒子、本発明の薬学的組成物を提供する。
本発明はさらに、免疫応答を誘発するか、または調整する方法に関し、または、疾患、好ましくは、感染、より好ましくは、RSVに関連するか、もしくはRSVにより引き起こされる感染を発症する危険性を制限する方法に関し、ここで、免疫学的有効量の本発明の環状ペプチド、コンジュゲート、または合成ウイルス様粒子が、対象、好ましくは、ヒト、より好ましくは、小児または高齢者に投与される。本発明はさらに、疾患、好ましくは、感染、より好ましくは、RSVに関連するか、もしくはRSVにより引き起こされる感染を治療するための方法であって、免疫学的有効量の本発明の環状ペプチド、コンジュゲート、または合成ウイルス様粒子を対象、好ましくは、ヒト、より好ましくは、小児または高齢者へ投与することを含む方法に関する。さらに、本発明は、疾患、好ましくは、RSVに関連するか、もしくはRSVにより引き起こされる感染の治療において使用するための、本発明の環状ペプチド、コンジュゲート、または合成ウイルス様粒子に関する。
本発明はさらに、免疫応答を誘発するか、または調整する方法に関し、または、疾患、好ましくは、感染、より好ましくは、RSVにより引き起こされる感染を発症する危険性を制限する方法に関し、ここで、免疫学的有効量の本発明の環状ペプチド、コンジュゲート、または合成ウイルス様粒子が、対象、好ましくは、ヒト、より好ましくは、小児または高齢者に投与される。本発明はさらに、疾患、好ましくは、感染、より好ましくは、RSVにより引き起こされる感染を治療するための方法であって、免疫学的有効量の本発明の環状ペプチド、コンジュゲート、または合成ウイルス様粒子を対象、好ましくは、ヒト、より好ましくは、小児または高齢者へ投与することを含む方法に関する。さらに、本発明は、疾患、好ましくは、RSVにより引き起こされる感染の治療において使用するための本発明の環状ペプチド、コンジュゲート、または合成ウイルス様粒子に関する。
本発明はさらに、免疫応答を誘引するか、または調整する方法に関し、または、疾患、好ましくは、感染、より好ましくは、RSV感染を発症する危険性を制限する方法に関し、ここで、免疫学的有効量の本発明の環状ペプチド、コンジュゲート、または合成ウイルス様粒子が、対象、好ましくは、ヒト、より好ましくは、小児または高齢者に投与される。本発明はさらに、疾患、好ましくは、感染、より好ましくは、RSV感染を治療するための方法であって、免疫学的有効量の本発明の環状ペプチド、コンジュゲート、または合成ウイルス様粒子を対象、好ましくは、ヒト、より好ましくは、小児または高齢者へ投与することを含む方法に関する。さらに、本発明は、疾患、好ましくは、RSV感染の治療において使用するための本発明の環状ペプチド、コンジュゲート、または合成ウイルス様粒子に関する。
実施例1
RSVペプチドの設計および合成
マレイミド-ペプチド1
マレイミド-ペプチド1(配列番号14)の合成において、リポペプチドに対するコンジュゲーションを可能とするために、3-(マレイミド)プロピオン酸は、21-アミノ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘンエイコサン-21-オイックアミドリンカーを介してN末端にカップリングされる。A D-Ala(「a」として表示される)は、エキソプロテアーゼに対して安定性を付与するために、アミドとしてC末端にカップリングされる。
RSVペプチドの設計および合成
マレイミド-ペプチド1
マレイミド-ペプチド1(配列番号14)の合成において、リポペプチドに対するコンジュゲーションを可能とするために、3-(マレイミド)プロピオン酸は、21-アミノ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘンエイコサン-21-オイックアミドリンカーを介してN末端にカップリングされる。A D-Ala(「a」として表示される)は、エキソプロテアーゼに対して安定性を付与するために、アミドとしてC末端にカップリングされる。
以下のように、Fmoc固相ペプチド合成(SPPS)方法を用いて、マレイミド-ペプチド1の合成を実施した:ペプチドNSELLSLIND-Nle-PITNDQKKL-Nle-SNNVQSVRaは、標準的なFmoc固相ペプチド合成方法を用いて、0.5mmolのスケールのTentagel R Ram樹脂上でアセンブリされた。以下のアミノ酸が(正確な順序で)使用された:Fmoc-D-Ala-OH、Fmoc-21-アミノ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘンエイコサン-21-オイック酸(Fmoc-PEO6-OH)、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Nle-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、およびFmoc-Val-OH。3-マレイミド-プロピオン酸は、活性化のためにPyBOPを用いてN末端にカップリングされた。アセンブリの完了後、ペプチドは樹脂から剥離され、TFA/TIS/TA/フェノール85:5:5:5を用いて側鎖の保護基を除去した。ペプチドを沈殿させ、iPr2Oで洗浄し、真空下で乾燥し、調製用C18カラム上のRP-HPLCにより精製し、凍結乾燥して、白色粉末として1を得た。マレイミド-ペプチド1は、Agilent Zorbax Eclipse分析用カラム(C8、5μm、4.6mmx250mm)および25分にわたるH2O中12.5~60.0%のMeCN(+0.1%のTFA)の直線勾配を用いて、RP-HPLCにより分析した:純度:80.9%;tR=17.73分。ESI-MS:C165H281N45O58について計算されたMW:3823.26Da;見出されたMW:3822.35Da(±0.01%)。
(アミノオキシ)アセチルペプチド2
(アミノオキシ)アセチルペプチド2(配列番号15)において、エキソプロテアーゼに対して安定性を付与するために、(アミノオキシ)アセチル部分(「AOAc」として表示される)は、21-アミノ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘンエイコサン-21-オイックアミドリンカーを介してペプチドのN末端にカップリングされ、D-Ala(「a」として表示される)は、アミドのC末端にカップリングされる。(アミノオキシ)アセチルペプチドは、2つのCys残基の間に1つのジスルフィド結合を含有する。
(アミノオキシ)アセチルペプチド2(配列番号15)において、エキソプロテアーゼに対して安定性を付与するために、(アミノオキシ)アセチル部分(「AOAc」として表示される)は、21-アミノ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘンエイコサン-21-オイックアミドリンカーを介してペプチドのN末端にカップリングされ、D-Ala(「a」として表示される)は、アミドのC末端にカップリングされる。(アミノオキシ)アセチルペプチドは、2つのCys残基の間に1つのジスルフィド結合を含有する。
ペプチド2は、ペプチド1について上記されたように、標準的なFmoc固相ペプチド合成を用いて合成された。AOAcは、Bis-Boc-アミノオキシ-酢酸N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(Boc2-Aoa-OSu)としてカップリングされた。アセンブリの完了後、ペプチドは樹脂から剥離され、87.5%のTFA、5%のTA、5%のH2O、2.5%のEDTを用いた2.5時間の処理により、側鎖の保護基を除去した。空気酸化による環化のために、還元したペプチドを0.33Mの重炭酸アンモニウム緩衝液、pH7.8中に溶解し、一晩攪拌した。次いで、環状ペプチドを、調製用C18カラム上のRP-HPLCにより精製し、凍結乾燥し、白色粉末として2を得た。分析用RP-HPLC(Agilent Eclipse XDB C18、5μm、4.6mmx250mmカラム、H2O中12.5~60.0%のMeCN(+0.1%のTFA)、25分にわたって):純度:80.4%;tR=14.53分。ESI-MS:C154H267N45O56S2について計算されたMW:3709.21Da;見出されたMW:3707.57Da(±0.01%)。
(アミノオキシ)アセチルペプチド3
(アミノオキシ)アセチルペプチド3(配列番号16)において、エキソプロテアーゼに対して安定性を付与するために、(アミノオキシ)アセチル部分(「AOAc」として表示される)は、21-アミノ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘンエイコサン-21-オイックアミドリンカーを介してペプチドのN末端にカップリングされ、D-Ala(「a」として表示される)は、アミドのC末端にカップリングされる。(アミノオキシ)アセチルペプチドは、式(3)で示されるように、2つのジスルフィド結合を含有した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド3(配列番号16)において、エキソプロテアーゼに対して安定性を付与するために、(アミノオキシ)アセチル部分(「AOAc」として表示される)は、21-アミノ-3,6,9,12,15,18-ヘキサオキサヘンエイコサン-21-オイックアミドリンカーを介してペプチドのN末端にカップリングされ、D-Ala(「a」として表示される)は、アミドのC末端にカップリングされる。(アミノオキシ)アセチルペプチドは、式(3)で示されるように、2つのジスルフィド結合を含有した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド3は、本質的にペプチド2について上記されたように合成され、精製された。分析用RP-HPLC(Agilent Eclipse XDB C18、5μm、4.6mmx250mmカラム、H2O中12.5~60%のMeCN(+0.1%のTFA)、25分にわたって):純度:98.7%;tR=12.13分。ESI-MS:C149H255N45O56S4について計算されたMW:3701.18Da;見出されたMW:3701.3Da(±0.01%)。
(アミノオキシ)アセチルペプチド4
(アミノオキシ)アセチルペプチド4(配列番号17)では、エキソプロテアーゼに対する安定性を付与するために、(アミノオキシ)アセチル部分(「AOAc」として表示される)は、ペプチドのN末端にカップリングされ、D-Ala(「a」として表示される)は、アミドとしてC末端にカップリングされる。(アミノオキシ)アセチルペプチドは、式(4)で示されるように、2つのジスルフィド結合を含有した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド4(配列番号17)では、エキソプロテアーゼに対する安定性を付与するために、(アミノオキシ)アセチル部分(「AOAc」として表示される)は、ペプチドのN末端にカップリングされ、D-Ala(「a」として表示される)は、アミドとしてC末端にカップリングされる。(アミノオキシ)アセチルペプチドは、式(4)で示されるように、2つのジスルフィド結合を含有した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド4は、本質的に(アミノオキシ)アセチルペプチド2について上記されたように合成および精製された。分析用RP-HPLC(Vydac 218TP54、5μm、4.6mmx250mmカラム、H2O中0~60%のMeCN(+0.1%のTFA)、40分にわたって):純度:90.4%;tR=25.07分.MALDI-MS:C134H226N44O49S4について計算されたMW:3365.78Da;見出されたMW:3365.80Da(±0.01%)。
(アミノオキシ)アセチルペプチド5
(アミノオキシ)アセチルペプチド5(配列番号18)では、エキソプロテアーゼに対する安定性を付与するために、(アミノオキシ)アセチル部分(「AOAc」として表示される)は、ペプチド中のリジン側鎖にカップリングされ、N末端はアセチル化され、D-Ala(「a」として表示される)は、アミドとしてC末端にカップリングされる。(アミノオキシ)アセチルペプチドは、式(5)で示されるように、2つのジスルフィド結合を含有した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド5(配列番号18)では、エキソプロテアーゼに対する安定性を付与するために、(アミノオキシ)アセチル部分(「AOAc」として表示される)は、ペプチド中のリジン側鎖にカップリングされ、N末端はアセチル化され、D-Ala(「a」として表示される)は、アミドとしてC末端にカップリングされる。(アミノオキシ)アセチルペプチドは、式(5)で示されるように、2つのジスルフィド結合を含有した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド5は、本質的に(アミノオキシ)アセチルペプチド2について上記されたように合成および精製された。Lys(AOAc)のカップリングのために、Fmoc-Lys(Trt)-OHの代わりに、Fmoc-Lys(Mtt)-OHを用い、Mtt保護基は、DCM中3%のTFAを用いて選択的に分解し、Boc2-Aoa-OSuは、遊離したLys側鎖アミノ基にカップリングされた。ペプチド鎖のアセンブリおよび末端Fmoc保護基の除去の後、NMP中の0.5MのAc2O、0.05MのHOBtおよび0.136MのDIEAを用いて、N末端をアセチル化した。分析用RP-HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18、5μm、4.6mmx250mmカラム、H2O中0~60%のMeCN(+0.1%のTFA)、40分にわたって):純度:95.4%;tR=25.12分。ESI-MS:C138H232N44O50S4について計算されたMW:3435.87Da;見出されたMW:3435.40Da(±0.01%)。
(アミノオキシ)アセチルペプチド6
(アミノオキシ)アセチルペプチド6(配列番号19)では、エキソプロテアーゼに対する安定性を付与するために、(アミノオキシ)アセチル部分(「AOAc」として表示される)は、ペプチドのN末端にカップリングされ、D-Ala(「a」として表示される)は、アミドとしてC末端にカップリングされる。(アミノオキシ)アセチルペプチドは、式(6)で示されるように、2つのジスルフィド結合を含有した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド6(配列番号19)では、エキソプロテアーゼに対する安定性を付与するために、(アミノオキシ)アセチル部分(「AOAc」として表示される)は、ペプチドのN末端にカップリングされ、D-Ala(「a」として表示される)は、アミドとしてC末端にカップリングされる。(アミノオキシ)アセチルペプチドは、式(6)で示されるように、2つのジスルフィド結合を含有した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド6は、本質的に(アミノオキシ)アセチルペプチド2について上記されたように合成および精製された。分析用RP-HPLC(Agilent Eclipse XDB-C18、5μm、4.6mmx250mmカラム、H2O中0~60%のMeCN(+0.1%のTFA)、25分にわたって):純度:93.1%;tR=13.5分。ESI-MS:C138H235N43O48S4について計算されたMW:3390.62Da;見出されたMW:3390.86Da(±0.01%)。
(アミノオキシ)アセチルペプチド7
(アミノオキシ)アセチルペプチド7(配列番号20)では、エキソプロテアーゼに対する安定性を付与するために、(アミノオキシ)アセチル部分(「AOAc」として表示される)は、ペプチドのN末端にカップリングされ、D-Ala(「a」として表示される)は、アミドとしてC末端にカップリングされる。(アミノオキシ)アセチルペプチドは、式(7)で示されるように、2つのジスルフィド結合を含有した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド7(配列番号20)では、エキソプロテアーゼに対する安定性を付与するために、(アミノオキシ)アセチル部分(「AOAc」として表示される)は、ペプチドのN末端にカップリングされ、D-Ala(「a」として表示される)は、アミドとしてC末端にカップリングされる。(アミノオキシ)アセチルペプチドは、式(7)で示されるように、2つのジスルフィド結合を含有した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド7は、本質的に(アミノオキシ)アセチルペプチド2について上記されるように、0.5mmolのスケールにて合成され、酸化され、精製された。分析用RP-HPLC(Vydac 218TP54、5μm、4.6mmx250mmカラム、H2O中0~60%のMeCN(+0.1%のTFA)、40分にわたって):純度:90.1%;tR=28.16分。MALDI-MS:C187H308N56O65S6について計算されたMW:4573.24Da;見出されたMW:4573.05Da(±0.01%)。
実施例2
免疫付与のための本発明のコンジュゲートの調製
コンジュゲートに免疫付与するために、一般的なスキームA-B-Cに従い、「A」は、抗原を示す。特に、抗原A1は配列番号37を含み、抗原A2は配列番号38を含み、抗原A3は本発明の配列番号2を含み、抗原A4は本発明の配列番号3を含む。それぞれ、「B」はリンカーを示し、「C」はリポペプチドビルディングブロックを示す。「X」は、リポペプチドビルディングブロックCに対する付着を示す。さらに、特定の使用されたリンカーおよびリポペプチド中間体はさらに以下に示される。
免疫付与のための本発明のコンジュゲートの調製
コンジュゲートに免疫付与するために、一般的なスキームA-B-Cに従い、「A」は、抗原を示す。特に、抗原A1は配列番号37を含み、抗原A2は配列番号38を含み、抗原A3は本発明の配列番号2を含み、抗原A4は本発明の配列番号3を含む。それぞれ、「B」はリンカーを示し、「C」はリポペプチドビルディングブロックを示す。「X」は、リポペプチドビルディングブロックCに対する付着を示す。さらに、特定の使用されたリンカーおよびリポペプチド中間体はさらに以下に示される。
マレイミドPEG6アルデヒドリンカー化合物8の合成
H2O中でSM-PEG6(Thermo Fisher Scientific)とアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールとを反応させることにより、リンカー化合物8を合成した。SM-PEG6(7.6mg、12.6μmol)を0.3mlのH2O中に懸濁し、17μlのH2O中のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールの1:10(v/v)溶液を添加した。混合物は、90分間室温で攪拌した。架橋剤を、C8カラム上のRP-HPLCにより精製し、凍結乾燥した。ESI-MS:C26H45N3O12について計算されたMW:591.66;見出されたMW:591.32(±0.05%)。ジメチルアセタールの加水分解のために、リンカー8(20mg)を、95%のTFA、5%のH2Oで5分間処理した。TFAを真空下で除去した。ESI-MS C24H39N3O11:545.59Da;見出されたMW:545.28Da(±0.05%)。
H2O中でSM-PEG6(Thermo Fisher Scientific)とアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールとを反応させることにより、リンカー化合物8を合成した。SM-PEG6(7.6mg、12.6μmol)を0.3mlのH2O中に懸濁し、17μlのH2O中のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールの1:10(v/v)溶液を添加した。混合物は、90分間室温で攪拌した。架橋剤を、C8カラム上のRP-HPLCにより精製し、凍結乾燥した。ESI-MS:C26H45N3O12について計算されたMW:591.66;見出されたMW:591.32(±0.05%)。ジメチルアセタールの加水分解のために、リンカー8(20mg)を、95%のTFA、5%のH2Oで5分間処理した。TFAを真空下で除去した。ESI-MS C24H39N3O11:545.59Da;見出されたMW:545.28Da(±0.05%)。
マレイミドC3アルデヒドリンカー化合物9の合成
H2O中で3-(マレイミド)-プロピオン酸N-ヒドロキシスクシンイミドエステルとアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールとを反応させることにより、リンカー化合物9を合成し、リンカーは、8について上記したように精製した。ESI-MS:C11H16N2O5について計算されたMW:256.26;見出されたMW:256.39(±0.05%)。アセタールは、本質的に8について上記したように分解される。ESI-MS C9H10N2O4:210.19;見出されたMW:210.23(±0.02%)。
H2O中で3-(マレイミド)-プロピオン酸N-ヒドロキシスクシンイミドエステルとアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールとを反応させることにより、リンカー化合物9を合成し、リンカーは、8について上記したように精製した。ESI-MS:C11H16N2O5について計算されたMW:256.26;見出されたMW:256.39(±0.05%)。アセタールは、本質的に8について上記したように分解される。ESI-MS C9H10N2O4:210.19;見出されたMW:210.23(±0.02%)。
リポペプチド10
本質的にWO2008/068017において記載されているように、リポペプチド10の合成を実施し、生成物をRP-HPLCにより精製した。リポペプチド10は、分析用RP-HPLCおよびMALDI-TOFにより分析された。分析用RP-HPLC(Agilent VariTide RPC、H2O中0~95%のMeCN(+0.1%のTFA)、63分にわたって):純度=96.9%、tR=22.71分。MALDI-TOF:C312H552N74O85S3について計算されたMW:6796.46Da;見出されたMW:6796.42Da(±0.05%)。
本質的にWO2008/068017において記載されているように、リポペプチド10の合成を実施し、生成物をRP-HPLCにより精製した。リポペプチド10は、分析用RP-HPLCおよびMALDI-TOFにより分析された。分析用RP-HPLC(Agilent VariTide RPC、H2O中0~95%のMeCN(+0.1%のTFA)、63分にわたって):純度=96.9%、tR=22.71分。MALDI-TOF:C312H552N74O85S3について計算されたMW:6796.46Da;見出されたMW:6796.42Da(±0.05%)。
リポペプチド11は、リポペプチド10について記載されているように合成され、かつRP-HPLCにより精製され、分析用RP-HPLCおよびMALDI-MSにより分析された。分析用RP-HPLC(Agilent VariTide RPC、H2O中0~95%のMeCN(+0.1%のTFA)、63分にわたって):純度97.0%、tR=45.58分。MALDI-MS:C312H552N74O89S3について計算されたMW:6860.46Da;見出された6860.61Da(±0.05%)。
コンジュゲート12(抗原A3+リンカーB3+リポペプチドビルディングブロックC1)
コンジュゲート12を調製するために、(アミノオキシ)アセチルペプチド4(12mg、3.6μmol)の0.25mlの0.1Mの酢酸ナトリウム緩衝液、pH3.5中の溶液を、0.25mlの0.1Mの酢酸ナトリウム緩衝液、pH3.5中のリンカー化合物8(3.8mg、7.2μmol)へ添加した。混合物を2.5時間攪拌し、オキシムを調製用C8カラム上のRP-HPLCにより精製した。中間体を分析用UPLCにより分析した(ACQUITY UPLC BEH C8、1.7μm、2.1x150mm、H2O中10~70%のMeCN(+0.1%のTFA)、60分にわたって、70℃):純度95%、tR=16.59分。ESI-MS:C158H263N47O59S4について計算されたMW:3893.35Da;見出されたMW:3892.35(±0.01%)。オキシム(4.0mg、1.0μmol)を0.5mlのH2O中に溶解し、リポペプチド11(6.2mg、0.9μmol)の2mlの50%のMeCN中溶液へ添加した。0.1NのNaOH/0.1NのHClを用いてpHをpH=6.5に調整し、混合物を室温で2.5時間攪拌した。コンジュゲート12をC8カラム上のHPLCにより精製した。AG-X2アニオン交換樹脂(アセテート形態)を用いてTFAを除去した。分析用UPLCおよびMSによりコンジュゲートを分析した。UPLC(ACQUITY UPLC BEH C、8、1.7μm、2.1x150mm H2O中40~80%のMeCN(+0.1%のTFA)、50分にわたって、40℃):純度94%、tR=20.75分。ESI-MS:C470H815N121O148S7について計算されたMW:10753.81Da;見出された10751.1Da(±0.05%).コンジュゲート12をPBS中に懸濁し、30分間平衡化し、1.0mg/mlに希釈し、Wyatt DynaPro Nanostar装置にて25℃で動的光散乱法(DLS)により分析した。規則化分析によるサイズ分布は、単一モードであり、サイズ分散度は小さかった。それぞれ平均流体力学的半径(Rh)は13.1nmであり、Pd指標は0.038であった。同様の値は他の濃度および温度でも得られた。
コンジュゲート12を調製するために、(アミノオキシ)アセチルペプチド4(12mg、3.6μmol)の0.25mlの0.1Mの酢酸ナトリウム緩衝液、pH3.5中の溶液を、0.25mlの0.1Mの酢酸ナトリウム緩衝液、pH3.5中のリンカー化合物8(3.8mg、7.2μmol)へ添加した。混合物を2.5時間攪拌し、オキシムを調製用C8カラム上のRP-HPLCにより精製した。中間体を分析用UPLCにより分析した(ACQUITY UPLC BEH C8、1.7μm、2.1x150mm、H2O中10~70%のMeCN(+0.1%のTFA)、60分にわたって、70℃):純度95%、tR=16.59分。ESI-MS:C158H263N47O59S4について計算されたMW:3893.35Da;見出されたMW:3892.35(±0.01%)。オキシム(4.0mg、1.0μmol)を0.5mlのH2O中に溶解し、リポペプチド11(6.2mg、0.9μmol)の2mlの50%のMeCN中溶液へ添加した。0.1NのNaOH/0.1NのHClを用いてpHをpH=6.5に調整し、混合物を室温で2.5時間攪拌した。コンジュゲート12をC8カラム上のHPLCにより精製した。AG-X2アニオン交換樹脂(アセテート形態)を用いてTFAを除去した。分析用UPLCおよびMSによりコンジュゲートを分析した。UPLC(ACQUITY UPLC BEH C、8、1.7μm、2.1x150mm H2O中40~80%のMeCN(+0.1%のTFA)、50分にわたって、40℃):純度94%、tR=20.75分。ESI-MS:C470H815N121O148S7について計算されたMW:10753.81Da;見出された10751.1Da(±0.05%).コンジュゲート12をPBS中に懸濁し、30分間平衡化し、1.0mg/mlに希釈し、Wyatt DynaPro Nanostar装置にて25℃で動的光散乱法(DLS)により分析した。規則化分析によるサイズ分布は、単一モードであり、サイズ分散度は小さかった。それぞれ平均流体力学的半径(Rh)は13.1nmであり、Pd指標は0.038であった。同様の値は他の濃度および温度でも得られた。
コンジュゲート13(抗原A3+リンカーB3+リポペプチドC2)
11の代わりにリポペプチド10を用いたことを除いて、本質的にコンジュゲート12について記載されたように、コンジュゲート13を調製し、かつ精製した。分析用UPLC(ACQUITY UPLC BEH C8、1.7μm、2.1x150mm H2O中10~90%のMeCN(+0.1%のTFA)、45分にわたって、40℃):純度79%、tR=32.43分。MALDI-MS:C470H815N121O144S7について計算されたMW:10689.8Da;見出された10687.7Da(±0.05%)。DLS(PBS、25℃):Rh=20.4nm、およびPd指標=0.034。
11の代わりにリポペプチド10を用いたことを除いて、本質的にコンジュゲート12について記載されたように、コンジュゲート13を調製し、かつ精製した。分析用UPLC(ACQUITY UPLC BEH C8、1.7μm、2.1x150mm H2O中10~90%のMeCN(+0.1%のTFA)、45分にわたって、40℃):純度79%、tR=32.43分。MALDI-MS:C470H815N121O144S7について計算されたMW:10689.8Da;見出された10687.7Da(±0.05%)。DLS(PBS、25℃):Rh=20.4nm、およびPd指標=0.034。
コンジュゲート14(抗原A3+リンカーB4+リポペプチドC1)
8の代わりにリンカー化合物9を用いたことを除いて、本質的にコンジュゲート12について記載されたように、コンジュゲート14を調製し、かつ精製した。分析用UPLC(ACQUITY UPLC BEH C8、1.7μm、2.1x150mm H2O中40~80%のMeCN(+0.1%のTFA)、50分にわたって、40℃):純度75%、tR=19.37分。ESI-MS:C456H788N120O141S7について計算されたMW:10432.44Da;見出された10433.66Da(±0.01%)。DLS(PBS、25℃):Rh=13.7nm、およびPd指標=0.033。
8の代わりにリンカー化合物9を用いたことを除いて、本質的にコンジュゲート12について記載されたように、コンジュゲート14を調製し、かつ精製した。分析用UPLC(ACQUITY UPLC BEH C8、1.7μm、2.1x150mm H2O中40~80%のMeCN(+0.1%のTFA)、50分にわたって、40℃):純度75%、tR=19.37分。ESI-MS:C456H788N120O141S7について計算されたMW:10432.44Da;見出された10433.66Da(±0.01%)。DLS(PBS、25℃):Rh=13.7nm、およびPd指標=0.033。
コンジュゲート15(抗原A3+リンカーB2+リポペプチドC1)
(アミノオキシ)アセチルペプチド4およびリンカー化合物8の代わりにそれぞれ(アミノオキシ)アセチルペプチド3およびリンカー化合物3-マレオイル-ベータ-アラニンNHSエステルを用いたことを除き、本質的にコンジュゲート12について記載されたように、コンジュゲート15を調製し、精製した。分析的UPLC(ACQUITY UPLC BEH C8、1.7μm、2.1x150mm H2O中10~90%のMeCN(+0.1%のTFA)、45分にわたって、40℃):純度:80%、tR=37.97分。ESI-MS:C468H812N120O148S7について計算されたMW:10712.8Da;見出された10713.8Da(±0.05%)。DLS(PBS、25℃):Rh=14.53nm、およびPd指標=0.022。
(アミノオキシ)アセチルペプチド4およびリンカー化合物8の代わりにそれぞれ(アミノオキシ)アセチルペプチド3およびリンカー化合物3-マレオイル-ベータ-アラニンNHSエステルを用いたことを除き、本質的にコンジュゲート12について記載されたように、コンジュゲート15を調製し、精製した。分析的UPLC(ACQUITY UPLC BEH C8、1.7μm、2.1x150mm H2O中10~90%のMeCN(+0.1%のTFA)、45分にわたって、40℃):純度:80%、tR=37.97分。ESI-MS:C468H812N120O148S7について計算されたMW:10712.8Da;見出された10713.8Da(±0.05%)。DLS(PBS、25℃):Rh=14.53nm、およびPd指標=0.022。
コンジュゲート16(抗原A4+リンカーB3+リポペプチドC1)
(アミノオキシ)アセチルペプチド4の代わりに(アミノオキシ)ペプチド5を用いたことを除き、本質的にコンジュゲート12について記載されたように、コンジュゲート16を調製し、精製した。分析用UPLC(ACQUITY UPLC BEH C8、1.7μm、2.1x150mm H2O中10~90%のMeCN(+0.1%のTFA)、45分にわたって、40℃):純度79%、tR=32.43分。ESI-MS:C474H821N121O149S7について計算されたMW:10823.9Da;見出された10822.7Da(±0.05%)。DLS(PBS、25℃):Rh=13.7nm、およびPd指標=0.033。
(アミノオキシ)アセチルペプチド4の代わりに(アミノオキシ)ペプチド5を用いたことを除き、本質的にコンジュゲート12について記載されたように、コンジュゲート16を調製し、精製した。分析用UPLC(ACQUITY UPLC BEH C8、1.7μm、2.1x150mm H2O中10~90%のMeCN(+0.1%のTFA)、45分にわたって、40℃):純度79%、tR=32.43分。ESI-MS:C474H821N121O149S7について計算されたMW:10823.9Da;見出された10822.7Da(±0.05%)。DLS(PBS、25℃):Rh=13.7nm、およびPd指標=0.033。
コンジュゲート17(抗原A1+リンカーB1+リポペプチドC1)
コンジュゲート17を調製するために、マレイミド-ペプチド1(2.5mg、0.65μmol)を1mlのH2O中に溶解し、リポペプチド11(3.0mg、0.44μmol)の3mlの50%のMeCN中溶液へ添加した。0.1NのNaOH/0.1NのHClを用いてpHをpH=6.5に調整し、混合物を室温で2.5時間攪拌した。コンジュゲート17をC8カラム上のHPLCにより精製し、UPLCおよびMSにより分析した。分析用UPLC(ACQUITY UPLC BEH C8、1.7μm、2.1x150mm H2O中10~90%のMeCN(+0.1%のTFA)、45分にわたって、40℃):純度80%、tR=32.43分。MALDI-MS:C477H833N119O147S3について計算されたMW:10683.78Da;見出された10684.2Da(0.05%)。DLS(PBS、25℃):Rh=10.4nm、Pd指標=0.034。
コンジュゲート17を調製するために、マレイミド-ペプチド1(2.5mg、0.65μmol)を1mlのH2O中に溶解し、リポペプチド11(3.0mg、0.44μmol)の3mlの50%のMeCN中溶液へ添加した。0.1NのNaOH/0.1NのHClを用いてpHをpH=6.5に調整し、混合物を室温で2.5時間攪拌した。コンジュゲート17をC8カラム上のHPLCにより精製し、UPLCおよびMSにより分析した。分析用UPLC(ACQUITY UPLC BEH C8、1.7μm、2.1x150mm H2O中10~90%のMeCN(+0.1%のTFA)、45分にわたって、40℃):純度80%、tR=32.43分。MALDI-MS:C477H833N119O147S3について計算されたMW:10683.78Da;見出された10684.2Da(0.05%)。DLS(PBS、25℃):Rh=10.4nm、Pd指標=0.034。
コンジュゲート18(抗原A2+リンカーB2+リポペプチドC1)
4および8の代わりにそれぞれ(アミノオキシ)アセチルペプチド2および3-マレオイル-ベータ-アラニンNHSエステルを用いたことを除き、本質的にコンジュゲート12について記載されたように、コンジュゲート18を調製し、精製した。分析用UPLC(ACQUITY UPLC BEH C8、1.7μm、2.1x150mm H2O中10~90%のMeCN(+0.1%のTFA)、45分にわたって、40℃):純度>79%、tR=35.76分。ESI-MS:C472H822N120O148S6について計算されたMW:10738.82Da;見出された10757.51Da(±0.05%)(M+H2O)。%)。DLS(PBS、25℃):Rh=8.4nm、Pd指標=0.032。
4および8の代わりにそれぞれ(アミノオキシ)アセチルペプチド2および3-マレオイル-ベータ-アラニンNHSエステルを用いたことを除き、本質的にコンジュゲート12について記載されたように、コンジュゲート18を調製し、精製した。分析用UPLC(ACQUITY UPLC BEH C8、1.7μm、2.1x150mm H2O中10~90%のMeCN(+0.1%のTFA)、45分にわたって、40℃):純度>79%、tR=35.76分。ESI-MS:C472H822N120O148S6について計算されたMW:10738.82Da;見出された10757.51Da(±0.05%)(M+H2O)。%)。DLS(PBS、25℃):Rh=8.4nm、Pd指標=0.032。
実施例3
免疫原性研究
コンジュゲートを、マウスにおけるRSVに対する免疫原性について試験した。すべての実験は、動物の権利保護についての一般的な規則および規制に従って実施され、担当当局により認可された。
免疫原性研究
コンジュゲートを、マウスにおけるRSVに対する免疫原性について試験した。すべての実験は、動物の権利保護についての一般的な規則および規制に従って実施され、担当当局により認可された。
抗体応答の分析については、表2に示される0.1mlの製剤を皮下的に用いて、6~8週齢の雌BALB/cマウス(1群あたり5~6匹の動物)を3週間間隔で3回皮下免疫付与した。表2に示されるように、対照動物は、PBS(ビヒクル)またはホルマリン不活性化RSV(FI-RSV)を用いて免疫付与された。
第1の免疫付与前、および第3の免疫付与の10日後に、血液を収集し、配列番号2に対する抗体結合については酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)により、およびRSV A2およびA/ロング株に対する中和抗体についてはRSV中和抗体アッセイ(60%のプラーク軽減中和試験)により、血清を分析した。
本質的にWO2008/068017にて記載されているようにELISAを実施した。簡潔に言うと、5μl/mlのPBS中のペプチド4の溶液、50mMの炭酸ナトリウム緩衝液中でpH7.2を用いて、MaxiSorp 96-ウェルマイクロタイタープレート(Nunc、Fischer Scientific)を4℃で一晩コーティングした。ウェルを、0.05%のTween 20(PBST)を含有するPBSで洗浄し、5%の粉末スキムミルクを含有するPBSで1時間、室温でブロッキングした。ブロッキング後、ウェルをPBSTで3回洗浄し、0.05%のTween20および0.5%の粉末スキムミルク(MPBST)を含有するPBS中の連続4倍希釈のマウス血清と共に2時間室温でインキュベートし、次いで、PBSTで3回洗浄した。次いで、プレートを、ヤギ中で産生された抗-マウスIgG(Fc特異的)-ペルオキシダーゼ抗体(Sigma、St.Louis、MO)と共にインキュベートし、MPBST中で1時間室温で1:15’000に希釈し、PBSTでさらに3回洗浄し、暗所で3,3′,5,5′-テトラメチルベンジジン(TMB)溶液(T0440、Sigma)と共に15分間インキュベートした。0.16MのH2SO4を添加することにより色素反応を停止させ、ウェル中の吸光度をプレートリーダーにて450nmにて読み取った。最大半量結合濃度(EC50)に対応する相互的血清希釈として、IgG力価を計算した。各群についての平均力価±一標準誤差を表3に要約する。
RSV中和抗体アッセイ(60%のプラーク軽減中和試験)のために、血清を30分間、56℃で熱不活性化し、EMEMを用いて1:10に希釈し、さらに1:4に連続希釈した。希釈した血清試料を等量のRSV/A2(25-50のPFU)と共に1時間室温でインキュベートし、24ウェルプレート中のコンフルエントなHEp-2単層へとデュプリケートで播種した。5%のCO2インキュベータ中、37℃で1時間インキュベーションした後、0.75%のメチルセルロース培地を用いてウェルを積層した。4日間のインキュベーションの後、積層を除去し、細胞を固定し、0.1%のクリスタルバイオレットで1時間染色し、次いで、リンスし、空気乾燥した。ウイルス対照ウェルに対して60%のプラーク軽減に到達するために必要とされる相互的血清希釈として、中和力価を計算した。平均力価±一標準誤差を表3に要約する。
攻撃に対する保護を測定するために、上記したように0.1mlのPBS中の150μgのコンジュゲートを皮下的に用いて、6匹のマウスの群に免疫付与した。対照群は、FI-RSVまたはPBSを用いて筋内に免疫付与された。最後の免疫付与の10日後、動物1匹あたり105 PFUでの50μlのRSV A2を経鼻的に用いて、動物を攻撃した。攻撃の5日後、動物を安楽死させ、上記したような60%のプラーク軽減中和試験による中和抗体の測定のために末端から採血し、肺を回収し、ウイルス力価測定および組織病理学分析のために二等分した。
ウイルス力価測定のために、肺ホモジネートを遠心分離により清澄化して、EMEM中に希釈した。24ウェルプレート中で、希釈したホモジネートを用いて、コンフルエントなHEp-2単層をデュプリケートで感染させた。5%のCO2インキュベータ中、37℃で1時間インキュベーションした後、0.75%のメチルセルロース培地を用いてウェルを積層した。4日間のインキュベーションの後、積層を除去し、細胞を固定し、0.1%のクリスタルバイオレットで1時間染色し、次いで、リンスし、空気乾燥した。プラークをカウントし、ウイルス力価を、組織1グラムあたりのプラーク形成単位として表した。群中のすべての動物についての幾何学的な平均ウイルス力価±一標準誤差を表4に示す。検出不能なウイルスは、<2.30のLog10PFU/グラムとして表した。
肺組織病理学のために、肺を解剖し、10%の中性緩衝化ホルマリンを用いてその通常の容積まで膨張させ、次いで、同じ固定溶液中に浸した。固定後、肺をパラフィン中に包埋し、切片化し、ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)を用いて染色した。肺の感染症の4つのパラメータを評価した:細気管支周囲炎(細気管支周囲の炎症性細胞湿潤)、血管周囲炎(小血管周囲の炎症性細胞湿潤)、間質性肺炎(肺胞壁の炎症性細胞湿潤および肥厚)、および肺胞炎(肺胞腔内の細胞)。0~4の重篤度スケールにて盲検でスライドをスコア付けした。続いて、スコアを、0~100%の組織病理学スケールに変換した。各群についての平均病理学スコア±一標準誤差を表4に示す。
結果は、コンジュゲート12、13、および15を用いた免疫付与が、アジュバントの共投与を伴うことなく、血清中で高い中和力価を誘発することを実証している。コンジュゲート14および16を用いて免疫付与した動物からの血清中では、低いが検出可能な力価が見出されたが、対応する直鎖状または単環状ペプチド抗原(コンジュゲート17および18)を用いて免疫付与された動物からの血清中では、見出されなかった。
コンジュゲート12を用いた免疫付与は、肺の完全な保護をもたらし(PBS免疫付与した対照動物に対して0.002のP値、ログランク検定)、攻撃後の肺の組織病理学を軽減したが、一方で、FI-RSVを用いた免疫付与後の攻撃では、肺中のウイルスの部分的な軽減のみおよび強い病理組織学が観察された。13での免疫付与も、肺中のウイルス複製および肺病理組織学を有意に軽減する。
実施例4
アジュバントの筋内免疫付与および共投与
この実験のために、0.1mlのPBS中の異なる用量のコンジュゲート12(表5、第1、3、および4)を用いて、6~8週齢の雌BALB/cマウス(1群あたり12匹の動物)に筋内経路により2または3回免疫付与した。さらなる一群は、リン酸アルミニウムアジュバント、Adju-Phos(登録商標)(Brenntag)(表5、第2)に吸着させた15μgのコンジュゲート12を受けた。FI-RSVおよびPBSをそれぞれ用いて、2つの対照群(1群あたり6匹の動物)に2回免疫付与した(表5、第5および6)。
アジュバントの筋内免疫付与および共投与
この実験のために、0.1mlのPBS中の異なる用量のコンジュゲート12(表5、第1、3、および4)を用いて、6~8週齢の雌BALB/cマウス(1群あたり12匹の動物)に筋内経路により2または3回免疫付与した。さらなる一群は、リン酸アルミニウムアジュバント、Adju-Phos(登録商標)(Brenntag)(表5、第2)に吸着させた15μgのコンジュゲート12を受けた。FI-RSVおよびPBSをそれぞれ用いて、2つの対照群(1群あたり6匹の動物)に2回免疫付与した(表5、第5および6)。
動物を0および21日目に免疫した。第1の免疫付与前(D0)および42日目(D42)に血液を収集した。D42にさらなるブースター用量を受けた群1~4からの6匹の動物と残りの動物は、106pfuのRSV A2生ウイルスを用いて経鼻的に攻撃を受けた。5日後、47日目(D47)に、動物を犠牲にし、肺を回収し、ウイルス力価測定および組織病理学分析のために二等分した。63日目(D63)に、ブーストされた動物は採血され、攻撃され、68日目(D68)に犠牲にされた。
D0、D42、およびD63からの血清は、RSV A2株に対する中和抗体についての60%のプラーク軽減中和試験(PRNT)により分析された。血清を、熱不活性化し、EMEMを用いて1:10に希釈し、さらに1:4まで連続希釈した。希釈した血清試料をRSV/A2(25-50のPFU)と共に1時間室温でインキュベートし、24ウェルプレート中のコンフルエントなHEp-2単層へとデュプリケートで播種した。5%のCO2インキュベータ中、37℃で1時間インキュベーションした後、0.75%のメチルセルロースを用いてウェルを積層した。4日間のインキュベーションの後、積層を除去し、細胞を固定し、0.1%のクリスタルバイオレットで1時間染色し、次いで、リンスし、空気乾燥した。PRNT力価を、ウイルス対照の60%の軽減エンドポイントにて測定した。幾何的な平均力価±一標準誤差を表6に要約する。
コンジュゲート12を用いる2回の免疫付与は、≧150μgの用量で高い力価の中和抗体を誘発した。低用量の15μgは、より低い力価の中和抗体を生じ、これは、アジュバントの共投与により増大され得る。PRNT力価における増大は、D68血清中で観察され、これは用量依存性であった。Adju-Phos(登録商標)は、ブースター免疫付与に対して利益を有さなかった。
ウイルス力価測定のために、D47およびD68からの肺ホモジネートを遠心分離により清澄化して、EMEM中に希釈した。24ウェルプレート中で、希釈したホモジネートをデュプリケートで用いて、コンフルエントなHEp-2単層を感染させた。5%のCO2インキュベータ中、37℃で1時間インキュベーションした後、0.75%のメチルセルロース培地を用いてウェルを積層した。4日間のインキュベーションの後、積層を除去し、細胞を固定し、0.1%のクリスタルバイオレットで1時間染色し、次いで、リンスし、空気乾燥した。プラークをカウントし、組織1グラムあたりのプラーク形成単位を計算した。幾何的な平均ウイルス力価を、D47試料については表7に、D63試料については表8に、下記のように要約する。
肺の組織病理学分析のために、上記したように、肺を切片化し、ホルマリン固定し、パラフィン包埋した。肺感染の4つのパラメータ:細気管支周囲炎、血管周囲炎、間質性肺炎、および肺胞炎の分析のために、肺切片をヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)で染色した。0~4の重篤度スケールにて盲検でスライドをスコア付けした。続いて、スコアを、0~100%の組織病理学スケールに変換した。平均病理学スコアを、D47試料については表7に、D63試料については表8に、下記のように要約する。
PBSを用いて免疫付与したすべての動物は、攻撃後5日で肺中で最大ウイルス力価を示した(平均力価 約5.8Log10PFU/g)。150μgまたは300μgのコンジュゲート12を用いて免疫付与した動物は、PBS対照群と比較して、ウイルス力価の強力な軽減(約3xLog10)を示した。大部分の動物は、肺中に検出可能なウイルスを有さなかった(Log10力価≦2.6PFU/g)。FI-RSV、15μgまたは15μg+Adju-Phos(登録商標)を用いてワクチン接種した動物は、より低い保護(約2xLog10の軽減)を示した。アジュバントは、保護を高めなかったようだ。PBSを用いて免疫付与した動物は、RSV一次感染に典型的に関連する病理学を示した。FI-RSVを用いてワクチン接種した動物は、ワクチン関連疾患亢進の指標となる、強い病理学を示した。コンジュゲート12を用いて免疫付与したすべての動物は、ワクチン関連疾患亢進の徴候をまったく示さず、PBS対照動物に対して同等かまたはより低い病理学スコアを示した。
結果は、アジュバントの共投与を伴わないコンジュゲート12を用いた2回の筋内免疫付与が、高レベルの保護的中和抗体に対して十分であり、コンジュゲート12を用いた免疫付与が、広い用量範囲にわたって呼吸器疾患の亢進を引き起こさないことを示す。
実施例5
モノクローナル抗体の産生
1匹のマウスを、コンジュゲート12で2回免疫した。第2の免疫付与後の21日目、脾臓を外科的に除去し、リンパ球を単離し、さらにミエローマ Sp2/0Ag 14(ATCC CRL 8287)と融合した。ヒポキサンチン-アミノプテリン-チミジン(HAT)培地中、所望のハイブリッド細胞を選択した。(アミノオキシ)アセチルペプチド4特異的IgGを分泌するB細胞ハイブリドーマをペプチドELISAにより同定し、RSV A2ウイルスに対するプラーク軽減中和試験(PRNT)により、さらなるスクリーニングを実施した。mAb産生のために、1つのハイブリドーマを選択した。650mlの培地を含有するローラボトル(Greiner)を用いて、クローニングしたハイブリドーマ細胞株を懸濁液中で培養し、Protein G High Performance(GE Healthcare)により精製した。精製したmAb 10D10を滅菌濾過した。
モノクローナル抗体の産生
1匹のマウスを、コンジュゲート12で2回免疫した。第2の免疫付与後の21日目、脾臓を外科的に除去し、リンパ球を単離し、さらにミエローマ Sp2/0Ag 14(ATCC CRL 8287)と融合した。ヒポキサンチン-アミノプテリン-チミジン(HAT)培地中、所望のハイブリッド細胞を選択した。(アミノオキシ)アセチルペプチド4特異的IgGを分泌するB細胞ハイブリドーマをペプチドELISAにより同定し、RSV A2ウイルスに対するプラーク軽減中和試験(PRNT)により、さらなるスクリーニングを実施した。mAb産生のために、1つのハイブリドーマを選択した。650mlの培地を含有するローラボトル(Greiner)を用いて、クローニングしたハイブリドーマ細胞株を懸濁液中で培養し、Protein G High Performance(GE Healthcare)により精製した。精製したmAb 10D10を滅菌濾過した。
製造元の指示に従って、単一サイクルの運動学およびマウス抗体捕獲キット(GE Healthcare)を用いる捕獲アッセイプロトコルを用いて、CM5チップ上のBiacore T-100装置(GE Healthcare)にて、表面プラズモン共鳴(SPR)を実施して、(アミノオキシ)アセチルペプチド4に対する結合についての運動速度定数を決定した。ナノモル以下の範囲のKDをもたらす速いkオン速度および遅いkオフ速度を伴って、mAb 10D10は(アミノオキシ)アセチルペプチド4を結合した(表9)。
RSV A/Tracyに対する40μg/mlでのmAbの中和能力を評価するために、ミクロ中和試験(MNT)を実施した。40μg/mlのパリビズマブストックを正対照として取り出し、アイソタイプ適合させたmAbの40μg/mlのストックを負対照として取り出した(表10)。
結果は、ナノモル以下の範囲のKDを伴い、かつパリビズマブのものと同様のまたはそれより良好な中和効力を伴う抗体が、コンジュゲート12を用いた免疫付与後にマウス中で産生され得ることを示す。
実施例6
配列バリアントの産生
(アミノオキシ)アセチルペプチド19
(アミノオキシ)アセチルペプチド19(配列番号39を伴う)は、位置23のアミノ酸がAsnの代わりにSerであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド4に対応する。ペプチド19は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
配列バリアントの産生
(アミノオキシ)アセチルペプチド19
(アミノオキシ)アセチルペプチド19(配列番号39を伴う)は、位置23のアミノ酸がAsnの代わりにSerであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド4に対応する。ペプチド19は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド20
(アミノオキシ)アセチルペプチド20(配列番号40を伴う)は、位置24のアミノ酸がDabの代わりにAsnであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド19に対応する。ペプチド20は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド20(配列番号40を伴う)は、位置24のアミノ酸がDabの代わりにAsnであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド19に対応する。ペプチド20は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド21
(アミノオキシ)アセチルペプチド21(配列番号41を伴う)は、位置24のアミノ酸がAsnの代わりにGlnであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド20に対応する。ペプチド21は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド21(配列番号41を伴う)は、位置24のアミノ酸がAsnの代わりにGlnであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド20に対応する。ペプチド21は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド22
(アミノオキシ)アセチルペプチド22(配列番号42を伴う)は、位置24のアミノ酸がGlnの代わりにSerであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド21に対応する。ペプチド22は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド22(配列番号42を伴う)は、位置24のアミノ酸がGlnの代わりにSerであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド21に対応する。ペプチド22は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド23
(アミノオキシ)アセチルペプチド23(配列番号43を伴う)は、位置1のアミノ酸がAsnの代わりにGlnであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド4に対応する。ペプチド23は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド23(配列番号43を伴う)は、位置1のアミノ酸がAsnの代わりにGlnであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド4に対応する。ペプチド23は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド24
(アミノオキシ)アセチルペプチド24(配列番号44を伴う)は、位置1のアミノ酸がAsnの代わりにGlnであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド19に対応する。ペプチド24は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド24(配列番号44を伴う)は、位置1のアミノ酸がAsnの代わりにGlnであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド19に対応する。ペプチド24は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド25
(アミノオキシ)アセチルペプチド25(配列番号45を伴う)は、位置1のアミノ酸がAsnの代わりにGlnであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド20に対応する。ペプチド25は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド25(配列番号45を伴う)は、位置1のアミノ酸がAsnの代わりにGlnであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド20に対応する。ペプチド25は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド26
(アミノオキシ)アセチルペプチド26(配列番号46を伴う)は、位置1のアミノ酸がAsnの代わりにGlnであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド21に対応する。ペプチド26は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド26(配列番号46を伴う)は、位置1のアミノ酸がAsnの代わりにGlnであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド21に対応する。ペプチド26は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド27
(アミノオキシ)アセチルペプチド27(配列番号47を伴う)は、位置1のアミノ酸がAsnの代わりにGlnであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド22に対応する。ペプチド27は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド27(配列番号47を伴う)は、位置1のアミノ酸がAsnの代わりにGlnであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド22に対応する。ペプチド27は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド28
(アミノオキシ)アセチルペプチド28(配列番号48を伴う)は、位置1のアミノ酸がGlnの代わりにSerであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド23に対応する。ペプチド28は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド28(配列番号48を伴う)は、位置1のアミノ酸がGlnの代わりにSerであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド23に対応する。ペプチド28は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド29
(アミノオキシ)アセチルペプチド29(配列番号49を伴う)は、位置1のアミノ酸がGlnの代わりにSerであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド24に対応する。ペプチド29は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド29(配列番号49を伴う)は、位置1のアミノ酸がGlnの代わりにSerであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド24に対応する。ペプチド29は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド30
(アミノオキシ)アセチルペプチド30(配列番号50を伴う)は、位置1のアミノ酸がGlnの代わりにSerであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド25に対応する。ペプチド30は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド30(配列番号50を伴う)は、位置1のアミノ酸がGlnの代わりにSerであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド25に対応する。ペプチド30は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド31
(アミノオキシ)アセチルペプチド31(配列番号51を伴う)は、位置1のアミノ酸がGlnの代わりにSerであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド26に対応する。ペプチド27は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド31(配列番号51を伴う)は、位置1のアミノ酸がGlnの代わりにSerであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド26に対応する。ペプチド27は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド32
(アミノオキシ)アセチルペプチド32(配列番号52を伴う)は、位置1のアミノ酸がGlnの代わりにSerであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド27に対応する。ペプチド27は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド32(配列番号52を伴う)は、位置1のアミノ酸がGlnの代わりにSerであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド27に対応する。ペプチド27は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド33
(アミノオキシ)アセチルペプチド33(配列番号53を伴う)は、位置1のアミノ酸がSerの代わりにGlyであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド28に対応する。ペプチド33は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド33(配列番号53を伴う)は、位置1のアミノ酸がSerの代わりにGlyであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド28に対応する。ペプチド33は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド34
(アミノオキシ)アセチルペプチド34(配列番号54を伴う)は、位置1のアミノ酸がSerの代わりにGlyであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド29に対応する。ペプチド34は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド34(配列番号54を伴う)は、位置1のアミノ酸がSerの代わりにGlyであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド29に対応する。ペプチド34は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド35
(アミノオキシ)アセチルペプチド35(配列番号55を伴う)は、位置1のアミノ酸がSerの代わりにGlyであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド30に対応する。ペプチド35は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド35(配列番号55を伴う)は、位置1のアミノ酸がSerの代わりにGlyであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド30に対応する。ペプチド35は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド36
(アミノオキシ)アセチルペプチド36(配列番号56を伴う)は、位置1のアミノ酸がSerの代わりにGlyであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド31に対応する。ペプチド36は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
(アミノオキシ)アセチルペプチド36(配列番号56を伴う)は、位置1のアミノ酸がSerの代わりにGlyであることを除き、(アミノオキシ)アセチルペプチド31に対応する。ペプチド36は、(アミノオキシ)アセチルペプチド2について本質的に上記したように、合成、環化、および精製した。
Claims (15)
- アミノ酸配列(I)を含む環状ペプチドであって、前記アミノ酸配列(I)が、アミノ酸配列:
X1-X2-X3-C4-X5-X6-X7-C8-X9-X10-X11-P12-I13-T14-N15-D16-Q17-K18-K19-L20-C21-X22-X23-X24-C25-X26-X27-X28-X29-X30(配列番号1)を含み、好ましくは、それらからなり、
式中、X1、X2、X3、X5、X6、X7、X9、X10、X11、X22、X23、X24、X26、X27、X28およびX29は互いに独立してアミノ酸であり、
C4、C8、C21、およびC25は互いに独立してシステインであり、
P12はプロリンであり、
I13はイソロイシンであり、
T14はスレオニンであり、
N15はアスパラギンであり、
D16はアスパラギン酸であり、
Q17はグルタミンであり、
K18およびK19は互いに独立してリジンであり、
L20はロイシンであり、
X30はアミノ酸または欠失であり、
前記システインC4およびC25が第1のジスルフィド結合を形成し、前記システインC8およびC21が第2のジスルフィド結合を形成する、環状ペプチド。 - 前記環状ペプチドが、最大80アミノ酸の、好ましくは、最大60アミノ酸の、より好ましくは、最大40アミノ酸の、さらにより好ましくは、最大30アミノ酸の長さを有する、請求項1に記載の環状ペプチド。
- X11が、ノルロイシン、6-ヒドロキシ-ノルロイシン、ノルバリン、5-オキソ-ノルロイシン、2-アミノヘプタン酸、メチオニン、エチオニン、ヒドロキシ-メチオニン、s-オキシメチオニン、メチオニンスルホン、またはメチオニンスルホキシドから選択され、好ましくは、X11がノルロイシンである、請求項1または請求項2に記載の環状ペプチド。
- X23が、アスパラギン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-グルタミン、n-メチル-アスパラギン、n5-メチル-グルタミン、システイン-s-アセトアミド;セリン、ホモセリン、アロ-スレオニン、3,3-ジヒドロキシ-アラニン、2-アミノ-5-ヒドロキシペンタン酸、4-ヒドロキシ-l-スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、6-ヒドロキシ-l-ノルロイシン、またはグリシンから選択され、好ましくは、X23が、アスパラギン、セリン、グルタミン、またはグリシンである、請求項1~3のいずれか1項に記載の環状ペプチド。
- X24が、アスパラギン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン、2,5-ジアミノ-4-ヒドロキシ-5-オキソペンタン酸、グルタミン、グルタミンヒドロキサメート、3-メチル-グルタミン、n-メチル-アスパラギン、n5-メチル-グルタミン、システイン-s-アセトアミド;リジン、2,4-ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノプロパン酸、2,8-ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ-アジピン酸、チアリジン;アスパラギン酸、2-アミノ-6-オキソピメリン酸、3-メチル-アスパラギン酸、l-2-アミノ-6-メチレン-ピメリン酸、4-ヒドロキシ-グルタミン酸、6-カルボキシリジン、ベータ-ヒドロキシアスパラギン酸、3,3-ジメチルアスパラギン酸、2-アミノ-プロパン二酸、グルタメート、5-o-メチル-グルタミン酸、(3r)-3-メチル-l-グルタミン酸、(3s)-3-メチル-l-グルタミン酸、2s,4r-4-メチルグルタメート2-アミノアジピン酸、セリン、ホモセリン、アロ-スレオニン、3,3-ジヒドロキシ-アラニン、2-アミノ-5-ヒドロキシペンタン酸、4-ヒドロキシ-l-スレオニン、スレオニン、ヒドロキシノルバリン、6-ヒドロキシ-l-ノルロイシン、またはグリシンから選択され、好ましくは、X24が、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、2,3-ジアミノプロパン酸、2,8-ジアミノオクタン酸、オルニチン、アミノ-アジピン酸、アスパラギン、アスパラギン酸、チアリジン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択され、より好ましくは、X24が、リジン、2,4-ジアミノ酪酸、アスパラギン酸、アスパラギン、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される、請求項1~4のいずれか1項に記載の環状ペプチド。
- 前記アミノ酸配列(I)のC末端アミノ酸が、アラニン、ロイシン、バリン、ノルロイシン、ノルバリン、イソロイシン、ホモロイシン、ビニルグリシン、2-アミノ酪酸、2-アリルグリシン、アロロイシン、アロイソロイシン、2-アミノヘプタン酸、セリン、グルタミン、またはグリシンから選択される、請求項1~5のいずれか1項に記載の環状ペプチド。
- 前記アミノ酸配列(I)が、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号16~配列番号36、または配列番号39~57のいずれか1つから選択されるアミノ酸配列である、請求項1~6のいずれか1項に記載の環状ペプチド。
- リンカーをさらに含み、前記リンカーが前記アミノ酸配列(I)に付着され、前記リンカーが、(i)少なくとも1つの付着部分、(ii)少なくとも1つのスペーサー部分、(iii)少なくとも1つの連結部分、または(iv)(i)、(ii)、および(iii)の任意の組み合わせを含み、好ましくは、前記少なくとも1つの付着部分が、-O-NH2、-O-NH-、-C(O)-CH2-O-NH2、-C(O)-CH2-O-NH-、-N-NH2、-N-NH-、-E(O)-NH-NH2、または-E(O)-NH-NH-を含むか、または、より好ましくはそれらからなり、式中、EはC、S(O)、またはPであり、好ましくは、前記少なくとも1つのスペーサー部分が、NH2-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)n-C(O)-もしくは-NH-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)n-C(O)-(式中、nは、1~45、好ましくは、2~20、より好ましくは、6~8の整数である)、またはNH2-(CH2)m-C(O)-もしくは-NH-(CH2)m-C(O)-(式中、mは、2~45、好ましくは、2~20、より好ましくは、2~6の整数である)を好ましくは含むか、またはより好ましくはそれらからなり、好ましくは、前記少なくとも1つの連結部分が、前記環状ペプチドと第2のペプチドとを架橋結合することができる、請求項1~7のいずれか1項に記載の環状ペプチド。
- (a)リポペプチドビルディングブロックと、
(b)請求項1~7のいずれか1項に記載の環状ペプチドと、を含むコンジュゲートであって、
前記リポペプチドビルディングブロックが、
(i)少なくとも1つのコイルドコイルペプチド鎖セグメントを含むペプチド部分と、
(ii)2つまたは3つ、好ましくは、2つのヒドロカルビル鎖を含む脂質部分と、からなり、
前記環状ペプチドが、直接的またはリンカーを介して前記リポペプチドビルディングブロックに連結している、コンジュゲート。 - 2、3、4、5、6、または7つの、好ましくは、2、3、4、または5つの、より好ましくは、3つの、請求項10に記載のコンジュゲートを含むコンジュゲートの束であって、好ましくは、前記束中、前記ペプチド部分の前記コイルドコイルペプチド鎖セグメントが、左巻きアルファらせん状コイルドコイルを形成し、前記コイルドコイルペプチド鎖セグメントが、前記コイルドコイル中で平行な配向を有する、コンジュゲートの束。
- 請求項11に記載のコンジュゲートの少なくとも1つの束を含む、合成ウイルス様粒子。
- 薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤と共に、免疫学的有効量の請求項1~9のいずれか1項に記載の環状ペプチド、請求項10もしくは11のいずれか1項に記載のコンジュゲート、または請求項13に記載の合成ウイルス様粒子を含む薬学的組成物であって、好ましくは、ワクチンである、薬学的組成物。
- 医薬としての使用のための、好ましくは、感染症を予防するため、または感染症の危険性を軽減するための方法において使用するための、より好ましくは、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染の危険性を予防または軽減するための方法において使用するための、請求項1~9のいずれか1項に記載の環状ペプチド、請求項10もしくは11のいずれか1項に記載のコンジュゲート、請求項13に記載の合成ウイルス様粒子、または請求項14に記載の薬学的組成物。
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