CN110887825A - 一种基于可控磁场的生物力学参数测量方法 - Google Patents

一种基于可控磁场的生物力学参数测量方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种基于可控磁场的生物力学参数测量方法，包括下列步骤：磁性物体与生物样品接触；通过磁场对多个磁性物体同时产生作用力，磁性物体受到磁场作用，对作为生物样品产生作用力；检测记录磁性物体的运动轨迹；通过分析磁性物体所受磁场力与其运动轨迹的关系，获得作为测量对象的生物样品有关的力学参数的表征。在本发明提供的基于可控磁场的生物力学参数测量方法中，磁场源产生磁场对磁性物体产生作用力，磁性物质受力对生物样品产生形变，通过测试磁性物体的运动轨迹，从而获得生物样品的形变，最终获得生物样品的受力的力学参数。

Description

一种基于可控磁场的生物力学参数测量方法
技术领域
本发明涉及生物力学性质检测领域，且特别涉及平行大通量生物样品力学参数测量方法及其相应的测量装置。
背景技术
细胞与组织的力学特性与多种生理功能息息相关，其性质的改变往往是疾病等非正常现象的表象之一。例如，已有研究表明，细胞力学性质的改变与关节炎、哮喘、贫血、疟疾等在内的多种疾病直接相关。而近年的研究也表明肿瘤细胞较之正常细胞其力学性质也有着明显不同，而其转移侵染性更是与细胞本身的刚度直接相关；同时肿瘤活检组织中癌细胞的弹性特征也与相邻的正常细胞有明显不同。由此可见，生物样品的力学检测具有重要的生物学意义与临床价值。而力学参数的重要特征之一，就是不需要特定的标记与非生物环境，因此，是实现无标记、智能化的癌症临床定量检测与判断的重要途径之一。但是，生物样品，尤其是临床样本，通常由多种不同的细胞组成，结构复杂、不均匀性高，宏观尺度测量的局限性高，难以获得具有临床价值的有效信息。因此，为准确获得这些样品的核心力学性质，就需要在亚细胞尺度对大量不同细胞进行独立、精确和可重复的测量，并通过统计聚类等手段，构建样本的精确力学参数图谱。而这些高信息含量的数据是基础研究和临床诊断的必要基础。
目前单细胞力学性质测量方法主要包括：光镊、磁镊、原子力显微镜、微吸管等。其基本原理是在纳米至微米区域内对样品(细胞、组织等)施加一定力，观察样品形变，从而得到样品表面弹性模量等力学性质。这些方法进行力学测量时通常每次只能使用单个探针(如：磁珠、微球等)测量样品表面一个位置的力学参数。因此，获得具有统计意义的大量、准确、相同条件下的实验结果可行性低，过程冗长，可控性困难。同时，细胞、组织等样品的测量往往需要几十皮牛至几纳牛的作用力以使样品产生明显、稳定、信噪比较高的形变,而目前的大部分可实现单细胞力学平行测量的方法(如：光镊、流体控制等)均是在传统的单分子力谱技术基础上发展而来，相较于细胞与组织测量的要求，所产生的作用力需要有1至3个数量级提高。另一方面，已有的单细胞力学参数测量方法多使用透射光明场照明的显微光学方法探测样品形变，但是细胞以及组织等临床样品，厚度无法控制、透明度不高、背景复杂，使得形变测量难度提高、精度大大降低，很难达到纳米级定位精度；特别是光镊、磁镊等方法中使用透射光照射探针微球后形成的干涉条纹进行微球轴向定位进而获得样品形变的方法在临床样品的检测中更是难以实现。
发明内容
本发明提出一种基于可控磁场的生物力学参数测量方法，具备可以同时对多个磁性物体施加可控作用力，并可准确确定其空间位置变化的特点。从而实现对与磁性物体接触的生物样品(如：活检组织及切片、活细胞等)的有关力学参量(如应变、力谱、弹性模量、动态应答、粘弹性等)的精确、高效表征。
为了达到上述目的，本发明提出一种基于可控磁场的生物力学参数测量方法，用于测量生物样品的力学参数，包括：产生磁场的磁场源、磁性物体、包含柱透镜的磁性物体位移的检测光路以及生物样品的成像光路。
可选的，在所述的基于可控磁场的生物力学参数测量方法中，通过磁场对磁场内多个磁性物体同时产生相同、定量和可调节的作用力。
可选的，在所述的基于可控磁场的生物力学参数测量方法中，生物样品包含活检组织及切片和活细胞。
可选的，在所述的基于可控磁场的生物力学参数测量方法中，包括下列步骤：
磁性物体与生物样品接触；
通过磁场对多个磁性物体同时产生作用力，磁性物体受到磁场作用，对作为生物样品产生作用力；
检测记录磁性物体的运动轨迹；
通过分析磁性物体所受磁场力与其运动轨迹的关系，获得作为测量对象的生物样品有关的力学参数的表征。
可选的，在所述的基于可控磁场的生物力学参数测量方法中，该方法通过产生磁场，对磁性物体产生作用力，进而使磁性物体对与其接触的生物样品施加一个恒定或可控变化的力；通过控制磁场使磁性物体对生物样品起到拉伸、压缩、滚动碾压等作用。
可选的，在所述的基于可控磁场的生物力学参数测量方法中，磁性物体可以为微米级超顺磁珠，磁性物体表面可以不修饰，实现与待测生物样品无标记、非特异性作用。
可选的，在所述的基于可控磁场的生物力学参数测量方法中，可控制多个磁性物体对生物样品施加作用力，磁性物体数量能达到一千以上，磁性物体能对生物样品施加皮牛至纳牛的作用力，并且磁性物体施加作用力的方向与生物样品的平面垂直，作用力的大小相同。
可选的，在所述的基于可控磁场的生物力学参数测量方法中，系统同时精确、实时测量多个磁性物体的空间位置变化，记录磁性物体的运动轨迹，获得与其接触的生物样品受力后的实时形变，从而计算分析得到生物样品有关的力学参量的表征。
可选的，在所述的基于可控磁场的生物力学参数测量方法中，使用显微系统记录磁性物体反射光或发射荧光的图像，在成像光路中整合柱透镜使得获取的磁性物体的运动轨迹的图像随其与显微系统中的物镜距离变化而变化，并且记录变化规律，获得磁性物体在受到磁场力后在光路中的轴向高精度位移，从而获得磁性物体所接触的生物样品的表面受力后的形变。
可选的，在所述的基于可控磁场的生物力学参数测量方法中，获得磁性物体所接触的生物样品的表面受力后的形变后，每个生物样品的检测点的力学参数与生物样品形变后的形貌结构相对应。
在本发明提供的基于可控磁场的生物力学参数测量方法中，磁场源产生磁场对磁性物体产生作用力，磁性物质受力对生物样品产生形变，通过测试磁性物体的运动轨迹，从而获得生物样品的形变，最终获得生物样品的受力的力学参数。
附图说明
图1所示为本发明实施例的基于磁场力生物样品力学参数测量装置的结构示意图；
图2所示为本发明实施例的基于磁场力生物样品力学参数测量方法流程图；
图中：110-电磁线圈、120-磁性物体、140-显微镜、180-相机、170-柱透镜、190-直流稳压电源、300-生物样品。
具体实施方式
请参考图1和图2，图1所示为本发明实施例的的基于磁场力生物样品力学参数测量装置的结构示意图；图2所示为本发明较佳实施例的基于可控磁场的生物力学参数测量方法流程图。
本发明提出一种基于可控磁场的生物力学参数测量方法，包括下列步骤：
步骤S100：磁性物体120(数量可能为几千个，这里为了方便表示，只画出了一部分)与生物样品300准备；磁性物体120可以为微米级超顺磁珠，准备方法包括：将荧光分子掺入微米级超顺磁珠中，使微米级超顺磁珠可以产生均匀荧光；将微米级超顺磁珠接触固定于活检组织、切片或活细胞等生物样品表面；将微米级超顺磁珠与生物样品置于磁场源附近特定区域；
步骤S200：通过开启与调节磁场源，对大量磁性物体120(大通量)同时产生作用力，例如：通过直流稳压电源190对特定设计的电磁线圈110供电，使电磁线圈110产生一个稳定磁场，可以对毫米级区域内的数千个微米级超顺磁珠同时产生方向基本一致、大小基本相同的作用力，并可通过调节电磁线圈110内电流大小使磁珠所受作用力在皮牛至纳牛级范围内变化；
步骤S300：大量磁性物体120同时对生物样品300不同位点施加作用力，该作用力可以为恒定或可控变化的力，通过调节磁场可控制该作用力的大小与方向，从而对生物样品300起到拉伸、压缩或滚动碾压等作用(例如：随机分散在活检组织等生物样品表面不同位点的数千个微米级磁珠受到磁场作用后对活检组织表面产生相同的皮牛至纳牛级的、垂直于样品表面的压力，该压力使样品表面每一位点产生纳米级的內陷形变)；
步骤S400：同时测量多个磁性物体120的空间位置变化，从而获得与其接触的生物样品300区域受力后形变量(例如：使用配有柱透镜170的倒置荧光显微镜140和相机180追踪记录荧光标记的磁性物体120在光路中的轴向位置变化，从而获得生物样品300与磁性物体120接触区域的轴向形变量)；
步骤S500：通过测量生物样品300多个位点在特定外力下的形变，结合生物样品300的形貌位置信息，计算机210计算统计归类生物样品300不同区域的力学参量(例如：通过使用微米级磁珠同时测量活检组织表面数千个位点在相同的几十皮牛压力下的形变，从而计算统计获得生物样品的不同细胞类型区域的弹性模量、动态应答等力学参数)。
进一步的，显微成像系统例如显微镜140采集磁性物体120反射光或发射荧光进行成像，成像光路中加入柱透镜170，所得磁性物体120运动轨迹的图像形状随磁性物体与显微镜140中的物镜距离变化而改变，通过磁性物体120轨迹的图像的变化情况可以判断磁性物体120在显微成像光路光轴方向的移动距离，记录磁性物体120图像形状与磁性物体120和物镜距离的变化规律，获得磁性物体120在受到磁场力后与物镜间的距离变化，从而获得与磁性物体120接触的生物样品300受力后的形变。
通过使用连接于倒置显微镜之上的相机180间隔设定时间成像，同时得到成像区域内生物样品300上多个位点在受到特定外力下随时间的形变过程，结合每一位点对应的位置与形貌信息，通过计算统计归类获得生物样品表面具有空间定位的弹性模量、动态应答等力学参数。
根据本发明较佳实施例，所述生物样品300为贴壁培养于盖玻片上的3T3细胞，将掺入罗丹明6G荧光分子的2.8微米直径磁珠通过多聚赖氨酸黏连在细胞表面，样品整体处于DMEM细胞培养液环境中。
将样品放置于5000匝电磁线圈110下方，使用直流稳压电源190提供0.8A电流，在电磁线圈110产生稳定磁场，即可对所用磁珠产生约30pN作用力，使磁珠挤压细胞。
使用倒置荧光显微镜140对磁珠进行成像，使用相机180连接到显微镜上采集图像，在相机180与显微镜间加入焦距为1米的柱透镜170。相机以每10ms记录一次图像的速度追踪观察黏连于细胞表面的荧光磁珠在磁场开启前后的运动过程。在10X物镜下，约有600个磁珠可以同时被记录，其中约400个运动轨迹可以被准确识别。将测量所得数据使用赫兹模型计算，可得到3T3细胞表面杨氏模量约148Pa，该测量结果与光镊等测量结果一致。
综上所述，本发明提出的基于可控磁场的生物力学参数测量方法，以活检组织及切片、活细胞为测量对象，通过产生特定设计的磁场对大量磁性物体(如：微米超顺磁珠)同时产生相同的作用力，从而对与其接触的生物样品多个位点进行定量的拉伸、压缩或滚动碾压；通过对磁性物体位移的精确、实时测量表征生物样品在外力下产生的局部微量形变，从而得到具有统计意义与样品定位信息的弹性模量、动态应答等力学参数。
由于使用磁性物反射光或发射荧光作为采集信号，并在磁性物体位移的检测光路中加入柱透镜170，可以更好的排除成像中细胞组织等样品带来的背景干扰，从而提高了对于磁性物体120空间位置定位的精度，提升了生物样品300受力形变测量的准确性，实现了对非均一、非透明样品形变的高灵敏测量。本发明可在各种生理溶液中，使用微米级磁珠，在毫米级范围内对样品表面多达数千个位置同时进行随机、无标记的重复测量，为生物样品/材料力学表型的自动化标定、临床样品的测量(如：通过力学表型进行临床切片癌变判定)提供了有效的技术方法基础。
本发明实施例中，另一路光路为生物样品300的成像光路，用于获取生物样品300的成像。
在本发明实施例提供的基于可控磁场的生物力学参数测量方法中，本发明以传统磁镊为基础，通过设计制作特殊的磁场，实现可对毫米范围内同类微米级超顺磁珠产生基本相同的作用力，其大小从皮牛至纳牛级可调。本发明还使用磁性物质反射光或发射荧光作为采集信号，排除细胞组织等样品带来的背景干扰；并在成像光路中加入柱透镜，使获得的磁性物质图像形状与其位置变化相关，从而改善了对于磁性物质空间位置定位的准确性，即测量样品形变的精度，进而提高了非透明临床样品力学参数测量的可靠性。通过上述改进本发明实现了在同一时间对多个样品位置进行纳米力学测量，大幅提升检测效率与检测精度。而磁性物质可以无需进行表面修饰，从而实现了生理条件下的无标记测量。同时，本专利可在进行力学检测同时获得样品形貌结构信息，从而使每个检测点的结构与力学信息直接对应。因此，本专利实现了生理条件下，对非透明生物样品的随机、大通量、无标记和可重复纳米力学测量，测量作用力范围宽、测量点可分选定位，实现样品空间结构与力学特性的直接结合，从而为生物样品/材料力学表型的自动化标定、临床样品的测量(如：通过力学表型进行临床切片癌变判定)提供方法基础。

Claims (10)

1.一种基于可控磁场的生物力学参数测量方法，用于测量生物样品的力学参数，其特征在于，其装置包括：产生磁场的磁场源、磁性物体、包含柱透镜的磁性物体位移的检测光路以及生物样品的成像光路。
2.根据权利要求1所述的基于可控磁场的生物力学参数测量方法，其特征在于，通过磁场对磁场内多个磁性物体同时产生相同、定量和可调节的作用力。
3.根据权利要求1所述的基于可控磁场的生物力学参数测量方法，其特征在于，生物样品包含活检组织及切片和活细胞。
4.根据权利要求2所述的基于可控磁场的生物力学参数测量方法，其特征在于，包括下列步骤：
磁性物体与生物样品接触；
通过磁场对多个磁性物体同时产生作用力，磁性物体受到磁场作用，对作为生物样品产生作用力；
检测记录磁性物体的运动轨迹；
通过分析磁性物体所受磁场力与其运动轨迹的关系，获得作为测量对象的生物样品有关的力学参数的表征。
5.根据权利要求4所述的基于可控磁场的生物力学参数测量方法，其特征在于，该方法通过产生磁场，对磁性物体产生作用力，进而使磁性物体对与其接触的生物样品施加一个恒定或可控变化的力；通过控制磁场使磁性物体对生物样品起到拉伸、压缩、滚动碾压等作用。
6.根据权利要求5所述的基于可控磁场的生物力学参数测量方法，其特征在于，磁性物体可以为微米级超顺磁珠，磁性物体表面可以不修饰，实现与待测生物样品无标记、非特异性作用。
7.根据权利要求5所述的基于可控磁场的生物力学参数测量方法，其特征在于，可控制多个磁性物体对生物样品施加作用力，磁性物体数量能达到一千以上，磁性物体能对生物样品施加皮牛至纳牛的作用力，并且磁性物体施加作用力的方向与生物样品的平面垂直，作用力的大小相同。
8.根据权利要求7所述的基于可控磁场的生物力学参数测量方法，其特征在于，系统同时精确、实时测量多个磁性物体的空间位置变化，记录磁性物体的运动轨迹，获得与其接触的生物样品受力后的实时形变，从而计算分析得到生物样品有关的力学参量的表征。
9.根据权利要求8所述的基于可控磁场的生物力学参数测量方法，其特征在于，使用显微系统记录磁性物体反射光或发射荧光的图像，在成像光路中整合柱透镜使得获取的磁性物体的运动轨迹的图像随其与显微系统中的物镜距离变化而变化，并且记录变化规律，获得磁性物体在受到磁场力后在光路中的轴向高精度位移，从而获得磁性物体所接触的生物样品的表面受力后的形变。
10.根据权利要求9所述的基于可控磁场的生物力学参数测量方法，其特征在于，获得磁性物体所接触的生物样品的表面受力后的形变后，每个生物样品的检测点的力学参数与生物样品形变后的形貌结构相对应。
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