CN110879822A - 一种基于关联规则分析的药品不良反应信号检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种基于关联规则分析的药品不良反应信号检测方法，所述检测方法以我国药品不良反应ADR自发报告数据为基础，对原始的数据记录进行汇总并整理成表格，计算各项集中需要计算的参数；然后以MHRA信号检测方法得出的阳性信号数量作为参照，确定支持度和置信度两个最小阈值的大致范围与调整步长；接着以MHRA法产生的信号集作为参考标准，计算不同支持度和置信度阈值条件下的召回率、精度、F指标值以及KS值；从所有组合测试的结果中，选择KS最大值时所对应的支持度阈值和置信度阈值，为本方法的最小支持度阈值和最小置信度阈值，在这种情况下药品和不良反应之间存在关联关系。

Description

一种基于关联规则分析的药品不良反应信号检测方法

技术领域

本发明涉及一种信号检测方法，具体涉及一种基于关联规则分析的药品不良反应信号检测方法，属于药品安全数据挖掘领域。

背景技术

药品安全问题自提出以来，一直都是受到重视的热点问题之一，它同人民健康、社会安稳密切相关。当今，国内已建立起系统性的药品不良反应(Adverse Drug Reaction,ADR)自发呈报数据库。作为药物安全监测的主要部分，它能定期收集病人和保健专业人员的不良事件报告，从分析中获取最全面的药物与不良反应之间的关系，为临床运用与实际研究提供重要的支持。ADR信号挖掘是从ADR自发呈报系统的数据库中，通过信号挖掘技术，高效、精确地挖掘ADR发生的规则和信号。

药品不良反应信号检测是指通过各类信号检测技术找出药品与不良反应事件之间可能存在因果关系，这种关系是未知的或者以前的文献资料不能充分证实的。关联规则是一种经典的数据挖掘方法，现在已经被广泛应用于医学领域。关联规则挖掘中，支持度置信度是两个最重要的参数，支持度表示同时包含事务A和事务B的事务占所有事务的比例，表示规则的实用性；置信度表示包含事务A的事务中同时包含事务B的比例，表示规则的确定性。但是，支持度置信度的阈值是由人为设定的，这将可能导致得出的规则拟合度高或者信号缺失严重。

关联规则的挖掘算法大都在用户设置的支持度阈值的限制条件下，挖掘出数据属性之间的关系。但是如果没有相关领域的专门知识，很难人为设置合适的支持度阈值。如果阈值设置得过高,一些隐含于数据中非频繁特征或稀少特征项中的规则就可能被忽略掉,难以发现足够的分类规则；如果设置得过小，又可能会产生过多的分类规则,甚至是无意义规则,最终导致过拟合问题。

发明内容

本发明将关联规则分析方法应用于药品不良反应信号检测，基于我国药品不良反应监测数据和药品说明书数据，设计了信号检测性能的评价指标并提出了支持度和置信度阈值的确定方法。本发明提供了一种基于关联规则分析的药品不良反应信号检测方法，采用以下技术方案：

步骤1、基于我国药品不良反应ADR自发报告数据进行数据预处理，将原始数据汇总并整理成表格；所述表格包含药品名称、不良反应名称、该药物产生目标不良反应的记录数a、该药物产生其它不良反应的记录数b、其它药物产生目标不良反应的记录数c、其它药物产生其它不良反应的记录数d、PRR、卡方值χ²、MHRA、支持度Sup、置信度Con、信号标志SC11、目标药物产生所有不良反应的记录数ab、所有药物产生目标不良反应的记录数ac和该数据集的总记录数abcd；

步骤2、计算步骤1整理的表格中每条药品记录需要计算的参数值；所述参数值包括b、c、d、PRR值、χ²值、MRHA值、支持度和置信度，

步骤3、以MHRA法产生的阳性信号数量作为参考，确定支持度和置信度两个最小阈值的大致范围与调整步长；

步骤4、以MHRA法产生的信号集作为参考，计算每次设定支持度和置信度条件下的召回率、精度、F指标值和KS值；

步骤5、找到KS值最大的记录并分析。

优选地，步骤1中所述MHRA为经MRHA法判别后的信号阳/阴性判断，设阳性为“1”，阴性为“0”；所述SC11为支持度与置信度是否均大于所设定的阈值，当支持度和置信度均大于设为“1”，否则为“0”。

优选地，步骤2的操作步骤包括：

步骤2.1、原始数据中可得到a，对表格中的数据进行分析处理后可以得到ab、ac和abcd，通过公式b＝ab-a,c＝ac-a,d＝abcd-a-b-c，计算得出b、c和d；

计算PRR值，计算公式为：

计算χ²值，计算公式为：

其中n＝a+b+c+d；

计算MRHA值，当同时满足条件a≥3，PRR≥2，χ²≥4时，MRHA值为阳性，设为“1”；当不满足条件时MRHA值为阴性，设为“0”；

步骤2.2、计算支持度值，计算公式为：Sup＝a/(a+b+c)，数据中保留小数点后五位；

步骤2.3、计算置信度值，计算公式为：Con＝a/(a+b)，数据中保留小数点后五位。

优选地，步骤3的操作步骤包括：

以MHRA法得出的阳性信号数量作为参考，即MHRA值为“1”的记录数，划定出支持度置信度阈值的范围与调整步长。

优选地，步骤4的操作步骤包括：

步骤4.1、通过步骤3划定的支持度置信度阈值范围与调整步长不断调节支持度和置信度的大小，根据每一次阈值条件下MHRA和SC11的值得到TP、FN、FP、TN的值：

MHRA为“1”，SC11为“1”记录总数为TP，TP代表MHRA为阳性的药品-不良反应组合被本方法检测为阳性信号的数量；

MHRA为“1”，SC11为“0”的记录总数为FN，FN代表MHRA为阳性的药品-不良反应组合被本方法检测为阴性信号的数量；

MHRA为“0”，SC11为“1”的记录总数为FP，FP代表MHRA为阴性的药品-不良反应组合被本方法检测为阳性信号的数量；

MHRA为“0”，SC11为“0”的记录总数为TN，TN代表MHRA为阴性的药品-不良反应组合被本方法检测为阴性信号的数量；

步骤4.2、计算不同支持度和置信度条件下的精度Precision、召回率Recall、F指标值、真阳性率TPR、假阳性率FPR和KS值，计算公式为：

KS(KS值)＝TPR-FPR

与现有技术相比，本发明的有益效果为：本方法基于我国药品不良反应监测数据和药品说明书数据，设计了信号检测性能的评价指标，通过MHRA法产生的信号集作为参考，求出最大KS值从而找出最佳的支持度和置信度用于关联规则检测药品不良反应信号。

附图说明

图1为本发明的技术路线图。

图2为实施例中部分不同支持度置信度条件下的指标值。

具体实施方式

步骤1：基于我国药品不良反应ADR自发报告数据进行数据预处理：将数据汇总并整理成表格。

PZMC

BLFYMC

a

b

c

d

PRR

KAFANG

MHRA

Sup

Con

SC11

ab

ac

abcd

。

其中：

PZMC：药品的品种名称；

BLFYMC：不良反应名称

a：该药物产生目标不良反应的记录数；

b：该药物产生其它不良反应的记录数；

c：其它药品产生目标不良反应的记录数；

d：其它药品产生其它不良反应的记录数；

PRR：运用PRR法计算得出的数值结果；

KAFANG：该条数据的χ2(卡方)值；

MHRA：经MRHA法判别后的信号阳/阴性判断，阳性为“1”，阴性为“0”；

Sup：支持度，设置数据格式为最小至小数点后五位；

Con：置信度，设置数据格式为最小至小数点后五位；

SC11：信号标志，支持度与置信度是否均大于所设定的阈值，均大于设为“1”，否则为“0”；

ab：a值与b值的和，即为目标药物产生所有不良反应的记录数；

ac：a值与c值的和，即为所有药物产生目标不良反应的记录数；

abcd：a值、b值、c值、d值的总和，即为该数据集的总记录数。

步骤2：计算步骤1整理的表格中每条记录需要计算的参数值

步骤2.1：原始数据中可得到a，对表格中的数据进行分析处理后可以得到ab、ac和abcd，通过公式b＝ab-a,c＝ac-a,d＝abcd-a-b-c，计算得出b、c和d，完成表1。

表1：四格表

	目标不良反应	其它不良反应	总数
				该药品	a	b	a+b
其它药品	c	d	c+d
				总数	a+c	b+d	n＝a+b+c+d

。

比例报告比法(PRR)最早应用于英国的ADR监测系统，是一种用来对自发呈报系统收集的药品不良反应记录数据进行定量式分析的方法。PRR的分析计算主要建立在四格表(表1)的基础上，如果存在某种药品与某种不良反应之间的特征指标的运算结果能够大于或等于所规定的阈值(一般设定为PRR值≥2)，则认为可以生成一个信号。

计算PRR值，计算公式为：

计算χ²值(卡方值)：卡方检验用于衡量样本的实际观测值与理论推断值之间的偏离程度。实际观测值与理论推断值之间的偏离程度决定卡方值的大小，如果卡方值越大，二者偏差程度越大；反之，二者偏差越小；当两个值完全相等时，卡方值就为0，表明理论值完全符合。χ²值的计算公式为：

其中n＝a+b+c+d。

计算MHRA：也称MCA法，现由英国药品和保健产品管理局(MHRA)等采用，其对PRR方法的检测标准做出了一些调整，它用三个指标评估信号的关联程度，包括PRR值、该药品的目标不良反应报告数(a值)及皮尔森χ²值或校正χ²值。当满足a≥3，PRR≥2，χ²≥4三个条件同时成立时，则可认为信号存在，表明特定药物与特定不良反应间可能存在因果关系，MRHA值为阳性，设为“1”；当不满足条件时MRHA值为阴性，设为“0”。

步骤2.2：计算支持度

由于数据库中绝大部分记录a值过小，与d值数量级相差过大，所以计算支持度时采用的计算公式为：Sup＝a/(a+b+c)，而不是Sup＝support＝a/(a+b+c+d)。在数据表中以“Sup”项记录计算结果，数据中保留小数点后五位。

步骤2.3：计算置信度

计算公式为：Con＝a/(a+b)，在数据表中以“Con”项记录计算结果，数据中保留小数点后五位。

步骤3：以MHRA法得出的阳性信号数量作为参考，划定出支持度置信度阈值的范围与调整步长

因为最佳支持度置信度阈值检测到的信号数量最好与常用的MHRA法得到的阳性信号数量接近，所以将MHRA法得出的阳性信号数量(即MHRA记录为“1”的记录数)作为参考，通过分别统计支持度和置信度在不同的最小阈值下所得到的阳性信号记录数，首先要大致确定支持度和置信度阈值的大致范围。本数据集中包含MHRA记录为“1”(即阳性信号)的记录数为3791。表2为支持度置信度分别在10个不同阈值下统计结果，其中支持度阈值的取值范围在[0.0005,0.0014]，得到的阳性信号数为2670～4991，步长取0.0001；置信度阈值的取值范围在[0.0005，0.00500]，得到的阳性信号数为3020～5742，步长取0.0005。由于关联规则产生的信号必须满足以下条件：置信度和支持度均要大于各自给定的最小阈值。因此，为确定最佳的阈值组合，需要将对10*10种不同阈值情况进行实验仿真。

表2：不同支持度置信度阈值下阳性信号数量统计

步骤4：以MHRA法产生的信号集作为参考，计算每次设定支持度和置信度条件下的召回率、精度、F指标值、真阳性率、假阳性率和KS值

运用关联规则法进行信号检测时，以参考信号集(MHRA法生成的信号集)作为评价的客观标准，主要用到的参数如下：

①召回率(Recall)：在实际为正的样本中被预测为正样本的概率；

②精度(Precision)：在被所有预测为正的样本中实际为正样本的概率；

③F指标值：召回率和精度的调和平均值；

④真阳性率(TPR)：表示真实的正样本所占所有正样本的比例；

⑤假阳性率(FPR)：表示被错误分到正样本类别中真实的负样本所占所有负样本总数的比例；

⑥KS值：真阳性率(TPR)与假阳性率(FPR)之差的最大值。

六者的计算依赖性能评估列联表：

表3：性能评估列联表

其中TP(True Positive)代表MHRA为阳性的药品-不良反应组合被本方法检测为阳性信号的数量；FN(False Negative)代表MHRA为阳性的药品-不良反应组合被本方法检测为阴性信号的数量；FP(False Positive)表示MHRA为阴性的药品-不良反应组合被本方法检测为阳性信号的数量；TN(True Negative)表示MHRA为阴性的药品-不良反应组合被本方法检测为阴性信号的数量。

步骤4.1：根据步骤3划定的支持度置信度阈值范围与调整步长不断调节支持度与置信度的大小，通过每一次阈值条件下的选项MHRA的值和选项SC11的值得到TP、FN、FP、TN的值：

MHRA为“1”，SC11为“1”的记录总数为TP；

MHRA为“1”，SC11为“0”的记录总数为FN；

MHRA为“0”，SC11为“1”的记录总数为FP；

MHRA为“0”，SC11为“0”的记录总数为TN。

步骤4.2：根据每种支持度置信度条件下TP、FN、FP、TN的值计算精度、召回率、F指标值、真阳性率、假阳性率和KS值，计算公式为：

KS(KS值)＝TPR-FPR。

步骤5：找到KS值最大的记录并分析

图2为每种支持度置信度条件下的各项指标值并按照KS值的大小降序排序。可以看出，当支持度设置为0.0013，置信度设置为0.0005时，KS值为0.33007为最大。

此时，它的精度达到0.74929，召回率达到0.57058，F指标值达到0.64784，TPR达到0.57058，FPR达到0.24051。

精度召回率以及二者的调和—F指标值用于评估分类模型的效果，这三者越高说明分类的效果越好。KS值越大，也说明分类模型的性能就越好，一般认为KS>0.2即表示分类模型有较好的预测准确性。

当支持度为0.0013，置信度为0.0005时，不仅KS值最大，精度和召回率也均大于0.5，并且F指标值也接近最大，所以认为此时设置的支持度置信度阈值最适合用来检测该数据集的不良反应信号。

结论：本方法产生阳性信号条件为：最小支持度为0.0013，最小置信度为0.0005。即如果一个项集{药品，不良反应}满足条件：支持度大于等于0.0013且置信度大于等于0.0005时，则表明该药品与该不良反应之间存在关联关系。特别指出：该支持度与置信度仅仅适用于本数据集，不具有普遍性。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本领域的技术人员应该了解，本发明不受上述具体实施例的限制，上述具体实施例和说明书中的描述只是为了进一步说明本发明的原理，在不脱离本发明精神范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。所以，如果本领域的普通技术人员受其启示，在不脱离本创造宗旨的情况下，不经创造性的设计出与该技术方案相似的结构方式及实施例，均应属于本专利的保护范围。

Claims (5)

1.一种基于关联规则分析的药品不良反应信号检测方法，其特征在于：包括如下步骤：

步骤1、基于我国药品不良反应ADR自发报告数据进行数据预处理，将原始数据汇总并整理成表格；所述表格包含药品名称、不良反应名称、该药物产生目标不良反应的记录数a、该药物产生其它不良反应的记录数b、其它药物产生目标不良反应的记录数c、其它药物产生其它不良反应的记录数d、PRR、卡方值χ²、MHRA、支持度Sup、置信度Con、信号标志SC11、目标药物产生所有不良反应的记录数ab、所有药物产生目标不良反应的记录数ac和该数据集的总记录数abcd；

步骤2、计算步骤1整理的表格中每条药品记录需要计算的参数值；所述参数值包括b、c、d、PRR值、χ²值、MRHA值、支持度和置信度；

步骤3、以MHRA法产生的阳性信号数量作为参考，确定支持度和置信度两个最小阈值的大致范围与调整步长；

步骤4、以MHRA法产生的信号集作为参考，计算每次设定支持度和置信度条件下的召回率、精度、F指标值和KS值；

步骤5、找到KS值最大的记录并分析。

2.根据权利要求1所述的一种基于关联规则分析的药品不良反应信号检测方法，其特征在于：步骤1中所述MHRA为经MRHA法判别后的信号阳/阴性判断，设阳性为“1”，阴性为“0”；所述SC11为支持度与置信度是否均大于所设定的阈值，当支持度和置信度均大于设为“1”，否则为“0”。

3.根据权利要求1所述的一种基于关联规则分析的药品不良反应信号检测方法，其特征在于，步骤2的操作步骤包括：

步骤2.1、原始数据中可得到a，对表格中的数据进行分析处理后可以得到ab、ac和abcd，通过公式b＝ab-a,c＝ac-a,d＝abcd-a-b-c，计算得出b、c和d；

计算PRR值，计算公式为：

计算χ²值，计算公式为：

其中n＝a+b+c+d；

计算MRHA值，当同时满足条件a≥3，PRR≥2，χ²≥4时，MRHA值为阳性，设为“1”；当不满足条件时MRHA值为阴性，设为“0”；

步骤2.2、计算支持度，计算公式为：Sup＝a/(a+b+c)，数据中保留小数点后五位；

步骤2.3、计算置信度，计算公式为：Con＝a/(a+b)，数据中保留小数点后五位。

4.根据权利要求1所述的一种基于关联规则分析的药品不良反应信号检测方法，其特征在于：步骤3的操作步骤包括：以MHRA法得出的阳性信号数量作为参考，即MHRA值为“1”的记录数，划定出支持度置信度阈值的范围与调整步长。

5.根据权利要求1所述的一种基于关联规则分析的药品不良反应信号检测方法，其特征在于：步骤4的操作步骤包括：

步骤4.1根据步骤3划定的支持度置信度范围与调整步长不断调节支持度与置信度的大小根据每一次阈值条件下MHRA和SC11的值得到TP、FN、FP、TN的值：

MHRA为“1”，SC11为“1”记录总数为TP，TP代表MHRA为阳性的药品-不良反应组合被本方法检测为阳性信号的数量；

MHRA为“1”，SC11为“0”的记录总数为FN，FN代表MHRA为阳性的药品-不良反应组合被本方法检测为阴性信号的数量；

MHRA为“0”，SC11为“1”的记录总数为FP，FP代表MHRA为阴性的药品-不良反应组合被本方法检测为阳性信号的数量；

MHRA为“0”，SC11为“0”的记录总数为TN，TN代表MHRA为阴性的药品-不良反应组合被本方法检测为阴性信号的数量；

步骤4.2、计算不同支持度和置信度条件下的精度Precision、召回率Recall、F指标值、真阳性率TPR、假阳性率FPR和KS值，计算公式为：

KS(KS值)＝TPR-FPR 。

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