CN110872280A - 黄酮碳苷单体化合物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了黄酮碳苷单体化合物牡荆苷、异牡荆苷、荭草苷、异荭草苷在制备镇痛药物和促伤口愈合药物中的应用,其中异荭草苷的镇痛活性显著强于阿司匹林和罗通定,荭草苷与牡荆苷具有较强的促伤口愈合的作用。
Description
技术领域
本发明属于药物领域,具体涉及黄酮碳苷单体化合物在制备镇痛药物中的应用、以及黄酮碳苷单体化合物在制备促伤口愈合药物中的应用。
背景技术
黄酮类化合物泛指具有C6-C3-C6结构母核的一系列天然产物。根据C3的氧化程度、官能团取代情况被具体划分为黄酮、黄酮醇、黄烷酮、黄烷酮醇、异黄酮、异样黄烷酮、查尔酮、二氢查尔酮等。黄酮碳苷类化合物是指黄酮母核结构的碳原子以糖苷键的形式直接连接糖基分子的一类特殊的糖苷化合物。黄酮碳苷类化合物结构稳定,相较于氧苷类化合物更不易于被降解,并且显示出较好的水溶性以及较低的毒性。
黄酮碳苷类化合物具有多种多样的药理活性。根据报道,黄酮碳苷类化合物具有显著的抗氧化作用,可以显著性抑制外源性以及内源性自由基;同时,其具有一定程度抑制细菌病毒的作用;黄酮碳苷类化合物也具有调节血脂的作用,可以显著性地降低血液中总胆固醇的含量,并且具有治疗心脑血管疾病的药物活性;同时黄酮碳苷类化合物具有显著性抗辐射以及神经保护的作用;有调查表明黄酮碳苷类化合物具有相关抗代谢疾病的作用,对于糖尿病、肥胖等疾病均具有一定的治疗效果。
荭草苷(orientin)、异荭草苷(isoorientin)、牡荆苷(vitexin)、异牡荆苷(isovitexin)是分别以黄酮化合物芹菜素和木犀草素为母核的黄酮碳苷类化合物,存在于单子叶植物水稻、玉米、竹子中以及双子叶豆科、龙胆科等植物的花、叶中。这类化合物在植物中总体含量偏低,不易从复杂的植物提取物中分离获得单体成分。目前该四种化合物的单体报价约为3000~12000元/g。单体制备成本的高昂使得这一类化合物各自单体的药理活性并没有被完全探究,尤其是对于自然界中含量相对更稀少的异荭草苷(isoorientin),之前尚无系统性的研究报道其镇痛相关活性。
发明内容
发明人经研究发现,一组黄酮碳苷化合物异荭草苷、荭草苷、牡荆苷、异牡荆苷单体在镇痛和/或促进伤口愈合方面具有潜在的药物开发前景。采用小鼠福尔马林足底致痛模型与小鼠醋酸致痛模型对该四种单体进行镇痛活性测试,发现了异荭草苷、荭草苷、牡荆苷、异牡荆苷均具有明显的镇痛活性,其中异荭草苷具有的镇痛活性显著性强于市场主流药物阿司匹林与罗通定。另一方面,通过对大鼠切割伤口模型进行伤口愈合实验发现了荭草苷与牡荆苷具有较强的促进伤口愈合的作用。上述研究结果构成了本发明的基础。具体而言,本发明包含如下技术方案。
黄酮碳苷单体化合物在制备镇痛药物中的应用,所述黄酮碳苷单体化合物选自结构式如下所示的牡荆苷、异牡荆苷、荭草苷、异荭草苷、或者它们两种以上的混合物:
优选地,上述黄酮碳苷单体化合物是异荭草苷。
上述镇痛药物可以是注射剂型、口服剂型、栓剂、或者外用药。
优选上述镇痛药物除了包含作为活性药物成分的黄酮碳苷单体化合物之外,还包含药学上可接受的载体。
上述药学上可接受的载体包括、但不限于佐剂、赋形剂、防腐剂、吸收延迟剂、填充剂、粘合剂、吸附剂、缓冲剂、崩解剂、增溶剂、pH缓冲剂、其它载剂、其它惰性成分、或它们两种以上的组合。
根据本发明的另一个方面,提供了上述黄酮碳苷单体化合物在制备促伤口愈合药物中的应用。
优选地,上述黄酮碳苷单体化合物是荭草苷、牡荆苷、或者它们的混合物。
上述促伤口愈合药物可以是外用药。
上述外用药可以是软膏、涂液、凝胶剂、或者喷雾剂。
优选上述外用药除了包含作为活性药物成分的黄酮碳苷单体化合物之外,还包含药学上可接受的外用药辅料。
上述外用药辅料包括、但不限于用于保持黄酮碳苷单体化合物的生理活性的药学可接受的辅料、促进黄酮碳苷单体化合物分子经皮吸收的皮肤渗透促进剂、用于制备外用药剂型的药学可接受的填充剂和赋形剂、水比如去离子水、纯化水、蒸馏水、或双蒸水等。
本发明使用四种高纯度的单体化合物异荭草苷、荭草苷、牡荆苷、异牡荆苷,通过小鼠福尔马林足底致痛模型与小鼠醋酸致痛模型进行镇痛活性测试,分别以罗通定与阿司匹林作为阳性对照,发现四种化合物均具有显著镇痛活性。在小鼠福尔马林足底致痛模型中,异荭草苷的一期及二期镇痛活性均显著性强于阳性药物罗通定;在小鼠醋酸致痛模型实验中,异荭草苷的镇痛活性显著性强于阳性药物阿司匹林。采用上述四种化合物,以大鼠切割伤口模型进行伤口愈合实验发现:牡荆苷与荭草苷在伤口愈合初期显著性强于空白对照,牡荆苷与荭草苷具有较强的促进伤口愈合的作用。显示出四种单体化合物可以开发成镇痛药物和促伤口愈合药物的应用潜力。
附图说明
图1是受试物A、B、C、D单次腹腔注射对小鼠醋酸致痛模型扭体次数的统计柱形图。显示了四种化合物和阳性药物(阿司匹林)的镇痛效果差异(**p<0.01,***p<0.001相对于空白对照)。
图2是受试物A、B、C、D单次腹腔注射对小鼠醋酸致痛模型扭体次数抑制率的统计柱形图。
图3是显示受试物A、B、C、D连续外用涂抹10天对实验大鼠切割伤口面积的影响的曲线图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。应理解,以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度,其中所述的百分含量,除特别说明外,皆指质量百分含量。
本文的实施例中,如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明,则该温度通常指室温(20-30℃)。
异荭草苷、荭草苷、牡荆苷、异牡荆苷可以在本发明的镇痛药物和促伤口愈合药物中作为唯一的或者主要的活性药物成分(API),还可以与其他镇痛药物组分或促愈药物组分配伍使用。
本发明的镇痛药物的剂型可以为多种形式,只要适合于达到镇痛效果、并且恰当地保持黄酮碳苷单体化合物的活性和释药。比如,对于注射用给药系统,剂型可以是冻干粉;对于皮肤给药,剂型可以选择软膏、涂液、凝胶剂、或者喷雾剂等;作为口腔给药药物,可以呈片剂、胶囊、微胶囊、丸剂、微丸剂、粉剂、缓释调配物、溶液、悬浮液形式等;作为无菌溶液、悬浮液或乳液用于非经肠注射;作为栓剂用于直肠给药。
本发明的促伤口愈合药物的剂型优选为外用药,比如可以选择软膏、涂液、凝胶剂、或者喷雾剂等。
任选地,上述药物的剂型中除了包含作为活性药物成分(API)的黄酮碳苷单体化合物之外,还可以包含药学上可接受的载体,只要该载体适合于相应的给药体系、并且恰当地保持黄酮碳苷单体化合物的活性、并且/或者有利于黄酮碳苷单体化合物的释放。例如,所述药学上可接受的载体包括、但不限于佐剂、赋形剂、防腐剂、吸收延迟剂、填充剂、粘合剂、吸附剂、缓冲剂、崩解剂、增溶剂、pH缓冲剂、其它载剂、其它惰性成分、或它们两种以上的组合。
这些药学上可接受的载体的具体种类和用量可以由技术人员根据本领域公知常识来筛选、或者通过简单实验来确定。这些药学上可接受的载体不应当影响黄酮碳苷单体化合物的药理活性或者导致药物不良反应。
本发明的药物可以制成本领域技术人员公知的常规形式,选择的制备方法取决于预期的给药途径。在另外一些实施方式中,药物呈适于单次投予准确剂量的单位剂型。
为使本发明更明显易懂,兹以优选实施例,并配合附图作详细说明如下。
实施例
材料和方法:
荭草苷(批号M0201AS)、异荭草苷(批号M0104AS)、牡荆苷(批号A0806AS)、异牡荆苷(批号A0303AS)单体购买自大连美仑生物技术有限公司。
在下述各实施例中,分别编号为:A:异牡荆苷;B:荭草苷;C:牡荆苷;D:异荭草苷。
镇痛实验采用ICR小鼠,级别为SPF级,性别为雄性,购买自上海斯莱克实验动物有限责任公司与上海西普尔-必凯实验动物有限公司,购买80只,选择健康状况良好的60只用于后续实验;在实验前进行7天的环境适应时间,与实验时期采用相同的饲养条件;动物房环境保持温度23±2C,湿度40~70%,12小时明暗交替。动物每笼5只饲养,每周更换两次垫料(玉米芯垫料,苏州埭川商贸有限公司)。
阳性药物阿司匹林肠溶片购买自拜耳医药保健有限公司,批号为BJ39436;罗通定购买自上海宝曼生物科技有限公司,批号为0215868010;DMSO溶剂购自国药集团化学试剂有限公司;甲醛购买自国药集团化学试剂有限公司;生理盐水购自华裕(无锡)制药有限公司;冰乙酸购自上海晶纯试剂有限公司;灭菌注射用水购买自广东艾希德药业有限公司;CMC-Na购买自上海晶纯试剂有限公司。
本实验采用旋涡混合器(上海青浦沪西仪器厂,XW-80A)与超声仪(BRANSONIC,5510E-DTH)进行注射液的配置。
实施例1小鼠醋酸致痛模型镇痛效果评价
将各个化合物(受试物)分别编号为:
A:异牡荆苷;B:荭草苷;C:牡荆苷;D:异荭草苷
空白对照(Vehicle):2g/L生理盐水;
阳性药物:阿司匹林肠溶片。
适应期过后,60只ICR小鼠随机分成6组,每组10只,进行小鼠醋酸致痛模型镇痛实验,结果见表1。
表1、小鼠醋酸致痛模型实施方案
根据表1,各组分别腹腔注射给予空白对照或受试物A、B、C、D,经口灌胃给予阳性药。给药1h后动物按照10mL/kg给药体积腹腔注射0.6%醋酸溶液。记录注射后15min内小鼠的扭体次数,按下式计算药物对扭体反应的抑制率:
抑制率(%)=(对照组扭体均数-实验组扭体均数)/对照组扭体均数×100%。
观察实验开始和实验过程中每个动物所有的临床症状。有异常时记录。
实验动物在实验结束后采用吸入过量CO2的方法实施安乐死。
实验数据以Mean±SEM(平均数±标准差)表示;两组间数据采用非配对t检验,p<0.05认为是有显著性差异。
实验结果显示,空白对照组(空白对照组)动物腹腔注射0.6%醋酸溶液后15min扭体次数为39.80±3.55。阿司匹林肠溶片200mg/kg组与空白对照组相比扭体次数显著减少(p<0.001)。受试物A(30mg/kg)、B(30mg/kg)、C(30mg/kg)、D(30mg/kg)组与空白对照组相比扭体次数均显著减少(p<0.01~0.001)。其中受试物C和D组平均扭体次数低于阿司匹林阳性药组,参见表2和图1。
(**p<0.01,***p<0.001v.s.空白对照)。
实验结果显示,阿司匹林肠溶片(200mg/kg)组G2扭体次数抑制率为61.1%。受试物A(30mg/kg)组G3小鼠扭体次数抑制率略低于阳性药组G2,为55.3%。受试物B(30mg/kg)组G4小鼠扭体次数抑制率较低,为43.2%。受试物C(30mg/kg)组G5小鼠扭体次数抑制率接近并略高于阳性药组G2,为63.6%。受试物D(30mg/kg)组G6小鼠扭体次数抑制率最高,达到89.4%,参见表3和图2。
表3、受试物A、B、C、D单次腹腔注射对小鼠醋酸致痛模型扭体次数抑制率的影响(n=10,%)
以上实验结果显示,与空白对照组G1相比,阿司匹林肠溶片(200mg/kg)、受试物A(30mg/kg)、B(30mg/kg)、C(30mg/kg)、D(30mg/kg)组的小鼠扭体次数均显著减少。其中受试物C和D组平均扭体次数还要低于阿司匹林阳性药组。
阿司匹林肠溶片200mg/kg组G2小鼠扭体次数抑制率为61.1%。受试物A(30mg/kg)组G3扭体次数抑制率略低于阳性药组,为55.3%。受试物B(30mg/kg)组G4小鼠扭体次数抑制率较低,为43.2%。受试物C(30mg/kg)组G5小鼠扭体次数抑制率接近并略高于阳性药组,为63.6%。受试物D(30mg/kg)组G6扭体次数抑制率最高,达到89.4%。
初步结论:受试物A、B、C和D均对小鼠醋酸致痛模型有显著的镇痛作用,其中受试物D(异荭草苷)的镇痛效果最显著。
实施例2福尔马林足底致痛模型镇痛效果评价
将各个化合物(受试物)分别编号为:
A:异牡荆苷;B:荭草苷;C:牡荆苷;D:异荭草苷
空白对照(Vehicle):2g/L生理盐水;
阳性药物:罗通定。
适应期过后,60只小鼠随机分成6组,每组10只进行以下实验。参见表4。
表4、福尔马林足底致痛模型镇痛实施方案
根据表4,各组分别腹腔注射给予空白对照或受试物A、B、C、D,经口灌胃给予阳性药物。1小时后,动物足底注射1.5%甲醛溶液10μL。注射甲醛溶液后分别在0~10min,10~30min,30~60min和60~90min四个时间段内,对动物按照如下标准进行评分:
0:无舔足行为,
1:舔足时间<50s,
2:50s<舔足时间<150s,
3:150s<舔足时间<250s,
4:舔足时间≥250s。
观察实验开始和实验过程中的每个动物所有的临床症状,有异常时记录。
实验数据采用ridit统计分析,U>1.96(p<0.05):U>2.58(p<0.01),认为有显著性差异。
实验结果显示,小鼠注射1.5%甲醛溶液后,表现出以下规律:注射后即开始舔足。维持3~4min后舔足时间逐渐降低。20min开始舔足时间逐渐增加,30min左右舔足时间达到高峰,30~40min后逐渐降低,60min后舔足时间减少至基本消失。足底注射1.5%甲醛溶液后0~10min内为I相疼痛反应,主要由直接刺激C类神经纤维所引起。10-60min内为II相疼痛反应,涉及炎症机制。阿片类镇痛药对I相和II相疼痛反应均有镇痛作用,而非甾体抗炎药仅对II相疼痛有抑制作用。
本研究结果显示,空白对照模型组动物足底注射1.5%甲醛溶液后0~10min(I相)和10~60min(II相)舔足时间均达到3分钟或以上。罗通定(20mg/kg)组与空白对照组相比,舔足时间在0~10min显著减少(U>2.58,p<0.01)。受试物A(30mg/kg)、B(30mg/kg)、C(30mg/kg)、D(30mg/kg)组与空白对照组相比,舔足时间在0~10min(I相)和10~60min(II相)均显著减少(U>2.58,p<0.01);且与罗通定(20mg/kg)组相比,舔足时间在10~60min显著减少。结果参见表5。
表5、福尔马林足底致痛模型镇痛实验实施结果
判断标准:*U>1.96,p<0.05;**U>2.58,p<0.01v.s.空白对照
#U>1.96,p<0.05;##U>2.58,p<0.01v.s.罗通定20mg/kg
罗通定20mg/kg:0~10min U=3.87;10~60min U=1.94;60~90min U=0v.s.空白对照
A 20mg/kg:0~10min U=3.87;10~60min U=3.87;60~90min U=0v.s.空白对照
B 20mg/kg:0~10min U=3.87;10~60min U=3.87;60~90min U=0v.s.空白对照
C 20mg/kg:0~10min U=3.87;10~60min U=3.87;60~90min U=0v.s.空白对照
D 20mg/kg:0~10min U=3.87;10~60min U=3.87;60~90min U=0v.s.空白对照
A 20mg/kg:0~10min U=0.39;10~60min U=2.90;60~90min U=0v.s.罗通定20mg/kg
B 20mg/kg:0~10min U=0.39;10~60min U=2.90;60~90min U=0v.s.罗通定20mg/kg
C 20mg/kg:0~10min U=1.16;10~60min U=3.29;60~90min U=0v.s.罗通定20mg/kg
D 20mg/kg:0~10min U=1.16;10~60min U=3.49;60~90min U=0v.s.罗通定20mg/kg
初步结论:根据结果分析,四个受试物均应该具有中枢性镇痛作用,其镇痛强度依次为:受试物D>受试物C>受试物A和B,A和B基本等效。
实施例3大鼠切割伤口愈合作用效果评价
将各个化合物(受试物)分别编号为:
A:异牡荆苷;B:荭草苷;C:牡荆苷;D:异荭草苷
空白对照(Vehicle):2g/L生理盐水。
适应期过后,70只大鼠经10%水合氯醛(300mg/kg,腹腔注射)麻醉后背部剃毛消毒,用手术刀在大鼠背部将皮肤全层切割一长度为2cm的伤口,拍照并描记伤口,使用Image-Pro软件计算伤口面积。根据伤口面积选取50只动物随机分成5组,每组10只。结果列于表6中。
表6、大鼠切割伤口愈合作用评价实施方案
根据表6,各组分别给予实验大鼠空白对照或受试物A、B、C、D,分别于给药后第1,2,3,6,8,10天拍照并计算伤口面积。
观察实验开始和实验过程中每个动物所有的临床症状,有异常时记录。
实验数据以Mean±SEM(平均数±标准差)表示;两组间数据采用非配对t检验,p<0.05认为是有显著性差异。
伤口面积结果显示,空白对照组动物随着伤口愈合伤口面积逐渐降低。A和D组与空白对照组相比,伤口面积无明显降低,甚至高于空白对照组。C组与空白对照组相比,伤口面积从第6天开始略有降低,但无统计学的显著性差异。B组与空白对照组相比,伤口面积在第1天显著降低(p<0.05),第2~10天伤口面积均低于空白对照组,但无统计学的显著性差异。结果参见表7和图3。
*p<0.05v.s.空白对照
本研究结果显示,受试物A和D组与空白对照组相比伤口面积无明显降低。C组与空白对照组相比伤口面积从第6天开始略有降低,但无统计学的显著性差异。B组与空白对照组相比伤口面积在第1天显著降低(p<0.05),第2~10天伤口面积均低于空白对照组,但无统计学的显著性差异。
初步结论:受试物B和C对切割伤口愈合有促进作用,其中受试物B较C效果更显著。
综上所述,异荭草苷、荭草苷、牡荆苷、异牡荆苷均具有明显的镇痛活性,其中荭草苷和牡荆苷还具有较强的促伤口愈合的作用,显示出这几种黄酮碳苷单体类化合物具有开发成镇痛药物和/或促伤口愈合药物的应用潜力。应理解,在阅读了本发明的上述内容之后,本领域的技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
2.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述黄酮碳苷单体化合物是异荭草苷。
3.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述镇痛药物是注射剂型、口服剂型、栓剂、或者外用药。
4.如权利要求3所述的应用,其特征在于,所述镇痛药物除了包含作为活性药物成分的黄酮碳苷单体化合物之外,还包含药学上可接受的载体。
5.如权利要求4所述的应用,其特征在于,所述药学上可接受的载体选自佐剂、赋形剂、防腐剂、吸收延迟剂、填充剂、粘合剂、吸附剂、缓冲剂、崩解剂、增溶剂、pH缓冲剂、载剂、或它们两种以上的组合。
6.如权利要求1中所述黄酮碳苷单体化合物在制备促伤口愈合药物中的应用。
7.如权利要求6所述的应用,其特征在于,所述黄酮碳苷单体化合物是荭草苷、牡荆苷、或者它们的混合物。
8.如权利要求6所述的应用,其特征在于,所述促伤口愈合药物是外用药。
9.如权利要求8所述的应用,其特征在于,所述外用药是软膏、涂液、凝胶剂、或者喷雾剂。
10.如权利要求8所述的应用,其特征在于,所述外用药除了包含作为活性药物成分的黄酮碳苷单体化合物之外,还包含药学上可接受的外用药辅料。
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